CN102355898B - 能量消耗促进剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供安全性高、具有优异的能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、糖质燃烧促进作用或者运动效果提高作用的，且对于预防·改善肥胖或代谢综合症、提高运动机能有效的医药品、准药品、饮食品、宠物食品以及饲料等。本发明涉及含有以绿原酸类或者其盐作为有效成分的能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂、运动效果提高剂、运动机能提高剂、乙酰‑CoA羧化酶2抑制剂以及丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂。

Description

能量消耗促进剂
技术领域
本发明涉及能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂、运动效果提高剂、运动机能提高剂、乙酰-CoA羧化酶2(ACC2)抑制剂以及丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)抑制剂。
背景技术
肥胖是指由于糖质、脂质等摄入能量以脂肪形式过剩存积于皮下或者内脏周围，导致相比较于普通人体重大的状态。另外，近年来，代谢综合症的概念备受关注，这是以肥胖为基础、处于兼有糖耐量降低(高血糖)、高甘油三酯(高脂血症)、高血压三者的动脉硬化易发症状态，因而导致罹患生活习惯病风险极高的一种状态。
在日本，根据2005年发表的代谢综合症诊断标准，男性腰围85cm以上，女性90cm以上的，(1)血中甘油三酯150mg/dl以上或者HDL胆固醇不足40mg/dl、(2)高血糖(空腹时血糖110mg/dl以上)、(3)高血压(130/85mHg以上)三项中符合两项的人，诊断为代谢综合症。根据日本厚生劳动省基于这一标准的调查(2006年5月)，日本人中有1300万人患有代谢综合症，如果包含准患者群可达2700万人。
肥胖和代谢综合症的患者增加也导致医疗费用的增大，肥胖和代谢综合症已成为不仅仅是日本而且是整个世界规模的大问题。
由于肥胖是由摄入能量超过消耗能量所引起，所以为改善肥胖，可以考虑减少脂质和糖质等摄入能量的量、通过什么方法促进身体的代谢，增加消耗能量的量的方法。也就是可以认为对于肥胖和代谢综合症的预防·改善来说，改善饮食生活和运动是有效的方法。
作为促进能量消耗的化合物，已知具有交感神经活化作用的咖啡因和辣椒(非专利文献1～3)。具体来说，已知在咖啡中的咖啡因可以增加热量产生(非专利文献4)。但是。咖啡因除了人们已知的令交感 神经兴奋作用和咖啡因中毒、利尿作用、对胎儿的影响等种种副作用之外，由于咖啡因的苦味，也不能满足安全性和呈味等实用性的要求。
另外，在近些年来，发现了没有辣味的辣椒素类似物辣椒素酯，确认了其对于能量消耗亢进的作用(非专利文献5)。
一方面，运动主要是在肌肉中活化能量代谢，因为能够增加能量消耗，所以对于肥胖和代谢综合症的预防·改善来说是有效的方法，但是，在现代社会中，现实中很难做到定期进行运动，这成为肥胖和代谢综合症人口增加的很大原因。因此，希望开发出能够安全地连用，有效地促进能量消耗的物质和方法。
另外，如果能够提高运动作用，可以认为是对于肥胖和代谢综合症的预防·改善很有效的方法。虽然有报道过作为提高运动效果的原料的茶儿茶素(专利文献1)，但除此之外却基本都不知道。
进一步，可以认为活化能量代谢、促进糖质、脂质燃烧也和提高运动机能相关。
绿原酸(5-咖啡酰奎宁酸)是一种在咖啡中含有的多酚，至今报道有着种种生理作用。例如，已知有脂肪酸合成酶阻碍作用(非专利文献6)，含有绿原酸的咖啡具有抑制吸收血中葡萄糖的作用以及抑制体重的作用(非专利文献7)。
另外，已知绿原酸类具有对葡萄糖-6-磷酸酶的阻碍作用(非专利文献8)、通过活化PPAR(过氧化物酶体增殖剂活化受体)来活化脂质代谢的作用、预防改善高胰岛素血症和高瘦素血症的作用(专利文献2)、通过降低氧化应激的降压作用(非专利文献9)，3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、3，4，5-三绿原酸具有麦芽糖酶阻碍作用(非专利文献10)，新绿原酸以及阿魏酰奎宁酸具有肉碱棕榈酰转移酶活化作用(专利文献3)。
然而，这些之前的知识只讨论了酶的活性和酶的阻碍作用、血液成分变化，但是与能量消耗、脂质或者糖质的燃烧量并不相关。
关于咖啡，如上面所述，虽然报道了其能够增加热量产生，但是人们认为这是由于咖啡中大量含有的咖啡因是能引发热量产生的活性成分(非专利文献4)。
即，关于绿原酸类或者其盐是否具有能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、糖质燃烧促进作用或者提高运动效果作用的问题至今还不知道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利申请公开号第2006/0173070号说明书
专利文献2：特开2003-34636号公报
专利文献3：特开2006-342145号公报
非专利文献
非专利文献1：Dulloo AG.Am J Clin Nutr.1989 49(1)：44-50.
非专利文献2：Kawada T.Proc Soc Exp Biol Med.1986183(2)：250-6.
非专利文献3：Diepvens K.Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.2007292(1)：R77-85
非专利文献4：Greenberg JA.Am.J.Clin.Nutr.84，682-693，2006
非专利文献5：Ohnuki K.Biosci Biotechnol Biochem.200165(12)：2735-40
非专利文献6：Li BH.IUBMB Life，58(1)，39-46，2006
非专利文献7：Thom E.J.Int.Med.Res.35(6)，900-908，2007
非专利文献8：Arion WJ.Arch.Biochem.Biophys.339(2)315-322，1997
非专利文献9：Suzuki A.Hypertens.Res.24(6)，1065-1073，2006
非专利文献10：Matsui T.Biol.Pharm.Bull.27(11)1797-1803，2004
即本发明涉及以下发明。
1)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的能量消耗促进剂。
2)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的脂质燃烧促进剂。
3)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的糖质燃烧促进剂。
4)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的脂质燃烧以及糖质燃烧促进剂。
5)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的运动效果提高剂。
6)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的运动机能提高剂。
7)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的乙酰-CoA羧化酶2抑制剂。
8)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂。
9)以绿原酸类或者其盐作为有效成分的乙酰-CoA羧化酶2以及丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂。
10)含有0.01～1质量％的绿原酸类或者其盐的用于能量消耗促进、脂质燃烧促进、糖质燃烧促进、运动效果提高或者运动机能提高的咖啡饮料组合物以及容器装饮料。
11)绿原酸类或者其盐在制造能量消耗促进剂中的用途。
12)绿原酸类或者其盐在制造脂质燃烧促进剂中的用途。
13)绿原酸类或者其盐在制造糖质燃烧促进剂中的用途。
14)绿原酸类或者其盐在制造脂质燃烧以及糖质燃烧促进剂中的用途。
15)绿原酸类或者其盐在制造运动效果提高剂中的用途。
16)绿原酸类或者其盐在制造运动机能提高剂中的用途。
17)绿原酸类或者其盐在制造乙酰-CoA羧化酶2抑制剂中的用途。
18)绿原酸类或者其盐在制造丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂中的用途。
19)绿原酸类或者其盐在制造乙酰-CoA羧化酶2以及丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂中的用途。
20)一种促进能量消耗的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
21)一种促进脂质燃烧的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
22)一种促进糖质燃烧的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
23)一种促进脂质燃烧以及糖质燃烧方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
24)一种提高运动效果的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
25)一种提高运动机能的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
26)一种抑制乙酰-CoA羧化酶2的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
27)一种抑制丙酮酸脱氢酶激酶4的方法，其特征在于，
将绿原酸类或者其盐进行给药或者摄取。
附图说明
[图1]表示持续摄取时的平均能量消耗量、平均脂质燃烧量以及平均糖质燃烧量的图。
[图2]表示单次摄取时的平均能量消耗量以及平均脂质燃烧量的图。
[图3]表示运动时的能量消耗量以及脂质燃烧量的图。
[图4]表示绿原酸类对ACC2 mRNA以及PDK4 mRNA表达抑制作用的图。
[图5]绿原酸类和9种奎尼酸衍生物对ACC2 mRNA以及PDK4mRNA表达抑制作用的图。图中，CQA表示咖啡酰奎宁酸；FQA表示阿魏酰奎尼酸；diCQA表示二咖啡酰奎尼酸。
[图6]表示含有绿原酸类的容器装饮料的能量消耗促进效果的图
[图7]表示含有绿原酸类的容器装饮料对无氧阈值的影响的图。
具体实施方式
本发明涉及提供安全性高，有着优异的能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、糖质燃烧促进作用、运动效果提高作用或者运动机能提高作用，且对降低·预防·改善肥胖和代谢综合症的发病风险、提高运动机能等有效的医药品、准药品、饮食品、宠物食品等饲料等。
本发明人通过针对能量消耗、脂质燃烧、糖质燃烧以及运动效果讨论之后，发现绿原酸类能够在明显促进能量消耗、脂质燃烧、糖质 燃烧的同时，也具有抑制乙酰-CoA羧化酶2(ACC2)作用、抑制丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)作用，能够有效提高运动效果和运动机能。
本发明的能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂、运动效果提高剂以及运动机能提高剂具有优异的能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、糖质燃烧促进作用、运动效果提高作用、运动机能提高作用。因此，根据本发明可以提供用于降低·预防·改善肥胖和代谢综合症的发病风险、提高运动效果以及提高运动机能的医药品、准药品、饮食品、宠物食品等饲料。
在本发明中，作为绿原酸可以举用在奎尼酸的3位、4位以及5位中任选1～2个羟基与咖啡酸和/或者阿魏酸进行酯结合的化合物，具体来说，可以举用3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸(绿原酸)、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸等，也可以将这些以2种以上混合使用。另外，也可以含有3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸、5-阿魏酰奎宁酸等阿魏酰奎宁酸类。
作为绿原酸类的盐，可以举用和钠、钾等碱金属构成的盐，和镁、钙等碱土金属构成的盐，和单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机胺构成的盐、和精胺酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸构成的盐等。本发明中的绿原酸类也包括羧基为游离羧基的绿原酸类。
绿原酸类或其盐，可以是一般的化学合成制造而来的、也可以是天然中离析·精制所得的提取物、或者也可以直接使用含有这些的天然物。所述提取方法，可以用通常方法，作为提取物可举用例如来自于咖啡豆、苹果、葡萄、洋葱、山芋等的提取物，其中优选来自于咖啡豆的提取物。
作为含绿原酸类或其盐较多的市售制剂，可以举例Flavor Holder-RC-30R(长谷川香料(株))、生咖啡豆提取物P(COFFEE BEAN EXTRACT P)(Oryza油化株式会社)、OXCH100(东洋发酵株式会社)等，将这些市售品进一步精制，可以提高绿原酸类或者其盐的纯度。作为绿原酸类或者其盐的制造方法，可以使用例如特开2006-241006公报、特开2006-306799公报、特开2008-94758公报、特开2008-94759公报等公开的方法。
一般，因为生物体能量代谢是通过严密地调节，来保持能量产生量/平衡的恒定性，所以在观察个体水平场合下，特定的分子的表达量和活性变化能直接反映其能量代谢的情况很少。即，只从特定的基因表达量和酶活性的结果来看，不能正确掌握个体水平的宏观能量状态。本发明是基于在个体水平上进行比测定能量代谢更加真正有效的素材探索时，发现绿原酸类作为能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质促进剂、运动效果提高剂、运动机能提高剂有效这个发现而完成的。
在本发明中所说的能量消耗，是指营养素(能量源)在生物体各组织中代谢，被转换为化学能或者热能，能量消耗可以通过这个过程中消耗的氧的量算出，指个体水平的宏观物理化学能量产出量。也即，能量消耗促进作用是指增加如上述定义一样的能量消耗量的作用。脂质燃烧是指脂肪酸在生物体各组织中代谢，转化为化学能或者热能的过程。
脂质燃烧量是通过由此氧化代谢过程中消耗的氧的量和排出的二氧化碳的量通过例如下面所述Peronnet等的公式算出来的，是指来源于个体水平的脂质的能量产生量。也即，促进脂肪燃烧作用是指增加以上定义所述的脂肪燃烧量的作用。
糖质燃烧是指糖质在生物体各组织内代谢，转化为化学能或者热能的过程，糖质燃烧量是指在这个过程中消耗的氧的量和排出二氧化碳的量通过例如下面所述Peronnet等的公式计算出来的，它是指来源于个体水平的糖质的能量产生量。也即，促进糖质燃烧作用是指增加上述定义的糖质燃烧量的作用。
脂质燃烧量＝1.695×(1-1.701/1.695×呼吸商)×氧消耗量
糖质燃烧量＝(4.585×呼吸商-3.226)×氧消耗量
(但是，呼吸商＝二氧化碳排出量/氧消耗量)
在本发明中，运动效果提高作用是指，通过运动获得的优选效果(能量消耗促进效果、脂质燃烧促进效果、糖质燃烧促进效果、抗肥胖效果、抗代谢综合症效果等)与只进行运动的情况相比具有更好的效果。
另外，运动机能提高作用是指使如无氧阈值所表示的运动时有氧代谢能等、身体能力提高的作用。
本发明中的乙酰-CoA羧化酶2抑制作用，具体的可举例如抑制ACC2mRNA表达的作用、抑制ACC2蛋白质表达的作用、抑制ACC2活性的作用等。ACC2是大量表达于肌肉和肝脏中，具有将乙酰基CoA转化为丙二酸单酰CoA的作用。从ACC2敲除小鼠的研究中，显示ACC2的抑制可促进脂质以及糖质的燃烧、促进能量的消耗(Choi CS.et al.Proc Natl Acad SciUSA 2007；104：16480-16485)。另外再结合考虑关于ACC2阻碍剂的研究知识(Savage DB etal.J Clin Invest 2006；116：817-824)等的话，可以说ACC2抑制剂对于促进能量代谢是有效的。
在本发明中，丙酮酸脱氢酶激酶4(PDK4)抑制作用具体来说可举例抑制PDK4 mRNA表达作用、抑制PDK4蛋白质表达作用、抑制PDK4活性的作用等。PDK4通过将丙酮酸复合体磷酸化，是作为生物体能量源开关的酶。抑制PDK4是指通过提高丙酮酸脱氢酶复合体的活性来提高从葡萄糖到乙酰基CoA的产生，所述丙酮酸脱氢酶复合体是负责从丙酮酸到乙酰基CoA的脱羧基反应(Sugden，M.C.，and Holness，M.J.(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.284，E855-E862)。即由此可见PDK4的抑制与糖质的利用(氧化)的促进相关。
这些作用于此前报道的脂肪酸合成酶阻碍作用(在体外阻碍作为在肝脏和脂肪组织中负责脂肪酸合成的酶的脂肪酸合成酶的作用)、抑制血中葡萄糖吸收作用(将含有绿原酸的咖啡和蔗糖同时饮用，会抑制葡萄糖的吸收量的作用)、葡萄糖-6-磷酸酶的阻碍作用(在体外阻碍作为掌管糖新生成的酶的葡萄糖-6-磷酸酶的活性的作用)、PPAR活化作用(促进PPAR依存性基因转录的作用)、预防改善高胰岛素血症和高瘦素血症的作用(预防改善由于胰岛素抵抗性和瘦蛋白抵抗性的结果产生的高胰岛素血症和高瘦素血症的作用)、麦芽糖阻碍作用(体外阻碍麦芽糖加水分解酶的麦芽糖酶的作用)、活化肉碱棕榈酰转移酶的作用(促进肝脏肉碱棕榈酰转移酶的酶活性，其中肉碱棕榈酰转移酶是从肉毒碱和酰基-CoA生成酰基肉碱的酶)是从本质上不同的作用。
如后述实施例中所示，绿原酸类或其盐具有能量消耗促进作用、 糖质燃烧促进作用、运动效果提高作用、运动机能提高作用、ACC2抑制作用以及PDK4抑制作用。因此，本发明的绿原酸类或其盐，可以用于向包括人在内的动物摄取或给药，从而以期实现能量消耗促进、脂质燃烧促进、糖类燃烧促进、运动效果提高、ACC2抑制、DPK4抑制、肥胖和代谢综合症的发病风险的降低·预防·改善、运动机能提高的方法。另外本发明的绿原酸类或者其盐可以作为能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂、运动效果提高剂、运动机能提高剂、ACC2抑制剂、PDK4抑制剂(以下称为“能量消耗促进剂等”)得到，另外还可以在制造这些能量消耗促进剂等中使用。此时，在这些能量消耗促进剂等中可以单独使用该绿原酸类或者其盐，也可以除此之外，使用根据必要适当选择的载体等在应配合的后述对象中允许的物质。另外，该制剂可以对应于应配合的对象物采用通常方法制造。所述的能量消耗促进剂等，可以作为以促进能量消耗、促进脂质燃烧、促进糖质燃烧、提高运动效果、提高运动机能、抑制ACC2、抑制PDK4、降低·预防·改善肥胖和代谢综合症的发病风险、提高运动机能为目的的医药品、准药品、饮食品、宠物食品等饲料的有效成分来配合使用。
在将本发明的能量消耗促进剂等作为医药制剂的有效成分使用的情况下，可以将该医药制剂以任意给药形态给药。给药形态可以举用经口、经肠、经粘膜、注射等，优选为经口给药。作为经口给药的制剂的剂型，可以举例如片剂、包衣片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、散剂、粉剂、缓释性制剂、悬浊液、乳状液、含片、内服液、糖衣剂、丸剂、细颗粒剂、糖浆、酏剂、乳液等。作为非经口给药，可以举用静脉内注射、肌肉注射剂、吸入、输液、坐药、吸入药、经皮吸收剂、滴眼剂、滴鼻剂、乳脂剂、啫哩、洗液、贴片剂、凝胶、膏剂等。
另外，上述医药品，可以单独使用本发明的能量消耗促进剂等，也可以与其他的在药学上所允许的载体配合使用。作为所允许的载体，可以举例如：赋形剂、结合剂，崩解剂、润滑剂、稀释剂、渗透压调节剂、流动性促进剂、吸收助剂、PH调节剂、乳化剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、紫外线吸收剂、保湿剂、增粘剂、光泽剂、活性增强剂、抗炎症剂、杀菌剂、调味剂、矫味剂、膨胀剂、表面活 性剂、分散剂、缓冲剂、防腐剂、胶黏剂、香料、被膜剂等。
作为上述载体的具体例子，可以举用乳糖、高岭土、蔗糖、结晶纤维素、玉米淀粉、滑石粉、琼脂、果胶、硬脂酸、硬脂酸镁、卵磷脂、氯化钠等固态载体，甘油、花生油、聚乙烯吡咯烷酮、橄榄油、乙醇、苯甲醇、丙二醇、水等液状载体。
另外，上述制剂中还可以配合咖啡因等能量消耗促进物质。配合咖啡因的时候，按绿原酸换算，绿原酸类或其盐和咖啡的含量质量之比绿原酸类/咖啡因优选为20/1～1/1，进一步优选为15/1～1/1，更进一步优选为10/1～2/1。
上述制剂中的绿原酸类或其盐的含量根据制剂的种类不同而不同，在经口给药的情况下，按绿原酸换算，优选为制剂总质量的1～100质量％，进一步优选为5～95质量％、更进一步优选为10～70质量％。
在将本发明中的能量消耗促进剂等作为各种饮食品的有效成分使用的情况下，除了作为一般饮食品，还可以应用于以促进能量消耗、促进脂质燃烧、促进糖质燃烧、提高运动效果、抑制ACC2、抑制PDK4、降低·预防·改善肥胖和代谢综合症的发病风险、提高运动机能为概念的，且根据必要表示这种功能的美容饮食品、患者用饮食品、营养机能饮食品或者特定保健用饮食品等机能性饮食品。
作为饮食品的形态，可以是固体、半固体或者液体状。作为饮食品的例子，可以举用面包类、面类、饼干等点心类、小吃类、果冻类、乳制品、冷冻食品、粉末咖啡等方便食品、淀粉加工制品、加工肉制品、其他加工食品、咖啡饮料等饮料、罐装咖啡饮料和清凉饮料水、果汁饮料等容器装饮料、汤类、调味料、营养辅助食品等、以及这些的原料。另外，与上面所述经口给药的制剂相同，也可以是片状形态、丸剂形态、胶囊形态、液剂形态、糖浆形态、粉末形态、颗粒形态等。
上述形态的饮食品，除了绿原酸类或其盐之外，还可以与其他饮食品材料、软化剂、油、乳化剂、防腐剂、香料、稳定剂、着色剂、抗氧化剂、增粘剂、胶黏剂、分散剂、湿润剂等、以及如前面所述的咖啡因以合适的组合配合调制。
另外，饮食品中的绿原酸类或者其盐的含量，根据使用形态不同而不同，按绿原酸类换算，通常在饮料形态中为0.01～5质量％，优选为0.05～3质量％，进一步优选为0.1～2质量％，更进一步优选为0.1～1质量％。另外，在果冻类中，通常含有0.01～1质量％、优选为0.02～0.5质量％，更进一步优选为0.05～0.3质量％。另在咖啡饮料中，通常含有0.01～1质量％，优选为0.05～1质量％，进一步优选为0.1～1质量％，更进一步优选为0.15～1质量％。
另外，以本发明中的能量消耗促进剂作为饲料的有效成分使用的情况下，作为所述饲料，可以举例如牛、猪、鸡、羊、马等食用的家畜用饲料、兔子、大鼠、小鼠等食用的小动物用饲料、金枪鱼、鳗鱼、鲷鱼、幼黄狮鱼、虾等食用的水产类用饲料、狗、猫、小鸟、松鼠等食用的宠物食品等。
而且，制造饲料的情况下，可以单独使用能量消耗促进剂等，又可以在除此之外根据必要配合牛、猪、羊等的肉类、蛋白质、谷物类、糠类、渣类、糖类、蔬菜、维生素类、矿物质类等一般使用的饲料原料、还有一般用于饲料的凝胶化剂、保形剂、PH调节剂、调味料、防腐剂、营养补强剂等，通过常用方法加工制造该饲料。
使用以本发明的能量消耗促进剂等作为医药品和机能性食品的有效成分的情况下，只要是能取得效果的量，则给药量·摄取量都没有特别的限定。另外，此给药量·摄取量可以根据对象者的状态、体重、性别、年龄以及其他重要因素变动，但是在经口给药的情况下通常成人每人每日的给药量，作为绿原酸类优选为100～3000mg，进一步优选300～2000mg，特别优选300～1000mg。另外，上述制剂可按任意给药计划进行给药，但是优选每日一次～数次分开给药。
作为本发明中的能量消耗促进剂等的给药或者摄取对象者来说，只要是对此有需要的人都没有特别的限定，但是优选肥胖和代谢综合症患者和准患者。作为肥胖的标准，在日本，主要是BMI＝25以上的人、在欧美为BMI＝30以上的人。代谢综合症的诊断标准为，在日本，男性腰围85cm以上、女性90cm以上的人，(1)血中甘油三酯150mg/dl以上或者HDL胆固醇不足40mg/dl、(2)高血糖(空腹时血糖110mg/dl以上)、(3)高血压(130/85mHg以上)三项中满足一项以上的诊断为准患者、满足两项以上的诊断为代谢综合症患者，优选这些人为本发明的对象者。在美国，腹围(男性102cm以上、女性88cm以上)、 高中性脂肪、低HDL、高血压、高空腹血糖中满足3项以上的诊断为代谢综合症患者，也包括满足2项以上的准患者在内，为本发明的优选对象者。
实施例
制造例1
通过用热水提取法从焙煎咖啡粉碎豆(2kg)中，得到固形物浓度约为25％的咖啡提取物1.45kg。将所得的咖啡提取物减压浓缩至固形物含量约35％，之后在195℃下喷雾干燥，得到粉末状的咖啡提取物300g。将270g此粉末咖啡提取物溶解于9L纯水中。将所得的9L咖啡溶解液通液于填充了合成吸附剂(SEPABEADS SP70，三菱化学公司制造)的3L色谱柱中，用3L的纯水将色谱柱通水清洗之后，再用33L0.1％的氢氧化钠水溶液洗提绿原酸类，并立即用离子交换树脂(AMBERLITE 200CT，Organo公司)将其中和至弱酸性，进行回收。将含有回收的绿原酸类的调制液经减压浓缩，浓缩至固形物成分浓度约为10％，之后进行喷雾干燥，得到高纯度的绿原酸类制剂(40g)。
制造得到的绿原酸类制剂中的绿原酸类含有比例(下述各种含量的总合)为77.1％，组成如下面所述。
3-咖啡酰奎宁酸(7.7％)、4-咖啡酰奎宁酸(15.5％)、5-咖啡酰奎宁酸(31.9％)、3，4-二咖啡酰奎尼酸(9.0％)、3，5-二咖啡酰奎尼酸(8.9％)、4，5-二咖啡酰奎尼酸(5.3％)、3-阿魏酰奎宁酸(7.6％)、4-阿魏酰奎宁酸(5.6％)、5-阿魏酰奎宁酸(8.5％)。而且，本绿原酸类制剂中不包含咖啡因。
制造例2
将100g咖啡原豆在98℃的1L热水中搅拌·提取4小时。冷却后进行固液分离，在40℃下减压浓缩提取液至固形物成分浓度为20％(w/w)，之后通过喷雾干燥得到绿原酸制剂。所得到的咖啡豆提取物中的绿原酸类量为，咖啡酰奎宁酸(CQA)26.3质量％、阿魏酰奎尼酸(FQA)5.1质量％、二咖啡酰奎尼酸(di-CQA)6.65质量％。
制造例3
将上述绿源酸制剂用离子交换水溶解至其中的绿原酸类为1质量％之后，向165g该溶解液中添加2N盐酸调节pH至1.3，然后通过离心分离使固液分离，得到上层部分164g。之后，将所采用的54g上层液通液于填充了7.7ml合成吸附剂(商品名SEPABEADS SP207，三菱化学公司制造)的色谱柱中。之后用116g 0.1％氢氧化钠溶液对色谱柱通液，再用离子交换树脂(AMBERLITE 200CT，Organo公司)将其中和至弱酸性，进行回收。对回收得到的含有绿原酸类的调制液进行减压浓缩，得到高纯度绿原酸类制剂。所得的绿原酸类组合物纯度为80％，单咖啡酰奎尼酸类70％，阿魏酰奎尼酸类40％，二咖啡酰奎尼酸类16％。
制造例4：9种绿原酸类的调制
通过用中压柱色谱系统(Yamazen：Ultra Pack ODS-A-40D column，UV detectorPREP-UV-10V，fraction collector FR 50N，gradient mixerGR200，degassing unit，pumpPUMP-600A)，从制造例1中所得的绿原酸类制剂调制出9种绿原酸类。将绿原酸类制剂(2g)溶解于20ml的A液中(醋酸-甲醇-水＝1∶20∶80)后，应用于色谱柱，以10ml/min的流速，0～100分钟内用A液，100～600分钟内用B液(甲醇)梯度(0→100％)洗提。通过这个操作可以以单一化合物的形式得到3-咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸。4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、3-阿魏酰奎宁酸、4-阿魏酰奎宁酸、5-阿魏酰奎宁酸的混合物可以进一步使用Inertsil ODS-3column(GL Science Inc.)通过preparative HPLC system(LC-908：Japan Analytical Industry Co.，Ltd.)精制得到。使用三氟乙酸-甲醇-水(1∶300∶700)作为洗提液，流速为9ml/min。绿原酸类的洗提是通过测定在325nm处的吸收来观测。各化合物的构造通过1H-NMR(JEOL 500NMR spectrometer：JEOL)来确认。
试验例1：持续摄取时的能量消耗促进作用，脂质燃烧促进作用以及糖质燃烧促进作用的评价
C57BL/6J小鼠(7周年龄、雄性：Charles river)，用标准固态饲料CE-2(Oriental酵母工业)饲养一周(室温23±2℃、湿度：55±10％、照射期：7时～19时，自由摄水)之后，分为两群，两群体重平均。之后，用对照食品(25％玉米油、5％猪油、13％蔗糖、20％干酪素、28.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素(商品名：维生素混合AIN-76、OrientalBioService)、1％矿物质(商品名：矿物质混合AIN-76、OrientalBioService))以及含有绿原酸类的试验食品(25％植物油、5％猪油、13％蔗糖、20％干酪素、27.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素、1％矿物质、1％绿原酸类制剂(制造例1所述))喂养8周，在第9周进行呼气分析。
将小鼠移至呼气分析用腔室中，用Arco-2000system(Arco System制造)进行经过24小时的呼气分析。在呼气分析中通过测定腔室中氧浓度和二氧化碳浓度来算出各小鼠的氧消耗量(能量消耗量)，同时使用Peronnet的公式(Peronnet F，and Massicotte D(1991)Can J Sport Sci16：23-29.)算出脂质燃烧量和糖质燃烧量。图1显示平均能量消耗量、平均脂质燃烧量以及平均糖质燃烧量的结果。
摄取含绿原酸类制剂的试验食品摄取群，相比于对照群，能量消耗量、脂质燃烧量、糖质燃烧量明显增加。因此，绿原酸类作为能量消耗促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂是有效的。
试验例2：单次摄取时的能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用
C57BL/6J小鼠(7周年龄、雄性：Charles river)，用标准固态饲料CE-2(Oriental酵母工业)饲养一周(室温23±2℃、湿度：55±10％、照射期：7时～19时，自由摄水)之后，分为两群，两群体重平均。再绝食8小时之后乙醚麻醉，用含有制造例1制造的绿原酸类制剂的试验水溶液(2％(w/v)总绿原酸类)和不含绿原酸类的对照水，按10ml/kg体重的比例经口给药，然后再用下面所述方法调制的糖/脂质混合乳剂按20ml/kg体重的比例经口给药。将小鼠立即移入呼气分析用腔室中，用Arco-2000system(Arco System制造)进行经过1小时的呼气分析。在呼气分析中通过测定腔室中的氧浓度和二氧化碳浓度来算出各鼠的氧消耗量(能量消耗量)，同时使用Peronnet的公式(Peronnet F，and Massicotte D(1991)Can JSport Sci 16：23-29.)算出脂质燃烧量。
<糖/脂质混合乳剂的调制>
在预先溶解于水的蔗糖溶液中按以下组成加入卵磷脂(商品名：卵磷脂，卵制，和光纯药制造)和玉米油，使总量为10ml，通过超声波处理乳化得到乳剂。
[表1]
蔗糖 2g
玉米油 2g
卵磷脂 0.08g
DW 定容至10ml
图2显示了平均能量消耗量(氧消耗量)和平均脂质燃烧量的结果。
在绿原酸类给药群中，可见脂肪燃烧量明显增多。因此，本发明的绿原酸类作为脂质燃烧促进剂是有效果的。另外，通过本实验可知绿原酸类对于促进食用性脂质的燃烧是有效的。
试验例3：运动时的能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、运动效果提高作用
C57BL/6J小鼠(6周年龄、雄性：Charles river)，用标准固态饲料CE-2(Oriental酵母工业)饲养一周(室温23±2℃、湿度：55±10％、照射期：7时～19时，自由摄水)，使其适应环境。在7周年龄时，对小鼠进行5天下面所述的训练以使小鼠习惯在跑步机上跑行运动。第一天：5m/min(10min)→10m/min(10min)→15m/min(10min)第二天：10m/min(10min)→15m/min(10min)→20m/min(10min)第三天：15m/min(10min)→20m/min(10min)→25m/min(10min)第四天：15m/min(10min)→20m/min(10min)→25m/min(10min)第五天：15m/min(5min)→20m/min(5min)→25m/min(20min)
在8周年龄时，将小鼠按体重均等的分为对照食品(Cont)群和绿原酸群。之后，用对照食品(5％玉米油、20％干酪素、66.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素(商品名：维生素混合AIN-76、OrientalBioService)、1％矿物质(商品名：矿物质混合AIN-76、OrientalBioService))或含绿原酸类的试验食品(5％玉米油、20％干酪素、65.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素、1％矿物质、1％绿原酸类制剂(制造例1记载))喂养8周。另外，在此喂养期间，每周进行3次18m/min(30min)的跑步训练。
在试验食品摄取开始后第8周，实施运动时呼气测定。运动时呼气测定是使用Arco-2000system(Arco System公司)进行。将小鼠放入运动时呼气测定用的跑步机型腔室中，每腔一只，先在安静状态下使小鼠熟悉环境。之后启动跑步机，测定30分钟内的运动时呼气测定。跑步机的程序设定为：10m/min(5min)、然后15m/min(5min)、最后18m/min(20min)。从测定的氧消耗量和二氧化碳排出量求出呼吸交换比(RER)，再通过Peronnet等的公式(Peronnet F，and Massicotte D(1991)Can J Sport Sci 16：23-29.)算出脂质燃烧量。但是，关于在测定过程中拒绝跑行的个体以及跑不动的个体，都中止测定将其排除在外。
运动时的能量消耗量(氧消耗量)、脂质燃烧量的结果如图3所示。可见，在含有绿原酸类的试验食品群中，能量消耗量、脂肪燃烧量明显较多。因此，本发明中的绿原酸类作为能量代谢促进剂、脂肪燃烧促进剂是有效果的。另外，通过本实验可知绿原酸类对于促进积蓄体脂肪的燃烧有效。
进一步，一般运动可以增加能量消耗，但是从本结果可以得知，通过将绿原酸类与运动并用，可以进一步增加脂质燃烧量和能量消耗量，因而具有进一步提高运动效果的作用，可以说作为运动效果增强剂也是有效的。由此进一步显示，在为了预防·改善肥胖和代谢综合症而进行运动的情况下，并用本发明中的绿原酸类，可以达到更好的效果。
试验例4：小鼠中的绿原酸类对能量代谢关联分子的表达调节作用
C57BL/6J小鼠(7周年龄、雄性：Charles river)，用标准固态饲料CE-2(Oriental酵母工业)饲养一周(室温23±2℃、湿度：55±10％、照射期：7时～19时，自由摄水)，分为两群，两群体重平均。之后用对照食品(25％玉米油、5％猪油、13％蔗糖、20％干酪素、28.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素(商品名：维生素混合AIN-76、 OrientalBioService)、1％矿物质(商品名：矿物质混合AIN-76、OrientalBioService))和含绿原酸类的试验食品(25％植物油、5％猪油、13％蔗糖、20％干酪素、27.5％马铃薯淀粉、4％纤维素、3.5％维生素、1％矿物质、1％绿原酸类制剂(制造例1记载))喂养2周之后解剖，取其肝脏。按照平常的方法调制总RNA，之后使用SuperScript first-strand synthesis system(Invitrogen)调制cDNA。将所得到的cDNA使用Power SYBR Green Master Mix(Applied Biosystems)，通过ABIPRISM 7500 Sequence Detection System(Applied Biosystems)进行定量PCR。另外各基因的表达量以作为内部标准的36B4的表达量进行补正，并以对照群的表达量作为100的相对表达量表示。在PCR中所用的引物的序列如以下所示。
ACC2-F：ACGAGCACACACAGTCCATG(序列号1)
ACC2-R：GATGACCTCTGGATGTTCTTG(序列号2)
36B4-F：CTGATCATCCAGCAGGTGTT(序列号3)
36B4-R：CCAGGAAGGCCTTGACCTTT(序列号4)
PDK4-F：AGGGAGGTCGAGCTGTTCTC(序列号5)
PDK4-R：GGAGTGTTCACTAAGCGGTCA(序列号6)
结果如图4所示，在摄取了绿原酸类的小鼠的肝脏中，负调节能量代谢的ACC2mRNA的表达明显较低。因为ACC2的抑制与能量消耗、脂质燃烧、糖质燃烧等的促进相关，所以可以说绿原酸类作为能量代谢促进剂是有效果的。另外，在摄取了绿原酸类的小鼠中，因为负调节糖质代谢的PDK4 mRNA的表达明显较低，所以可知绿源酸类具有促进糖质燃烧、能量代谢的作用。
试验例5：肝细胞中的绿原酸类对能量代谢关联分子的表达调节作用
将小鼠培养肝细胞株(Hepa1-6细胞)在含有10％牛血清的Dulbeco’s ModifiedEagle’s Medium(DMEM)培养基中，以37℃、5％CO2条件进行培养。将细胞播撒于6孔培养板上，达到亚融合状态之后，交换到无血清培养基(DMEM，-FBS)中，再培养12小时。之后添加各种样品(最终浓度：绿原酸类(制造例1)2.5×10-4％(W/V)、各绿原酸类(制造例4)5mM)，培养24小时后按常用方法调制总RNA。调制进行逆转录反应的cDNA之后，使用Power SYBR GreenMaster Mix(Applied Biosystems)，通过ABI PRISM 7000 Sequence Detection System(Applied Biosystems)进行定量PCR。各基因的表达量，以作为内部标准的36B4的表达量进行补正，以对照群的表达量作为100的相对表达量来表示。
结果如图5所示，绿原酸类明显抑制了负调节能量代谢的ACC2mRNA，以及负调节糖质代谢的PDK4mRNA的表达。另外，针对绿源酸类制剂中所含有的9种绿原酸类(3-咖啡酰奎宁酸(3-CQA)、4-咖啡酰奎宁酸(4-CQA)、5-咖啡酰奎宁酸(5-CQA)、3，4-二咖啡酰奎尼酸(3，4-diCQA)、3，5-二咖啡酰奎尼酸(3，5-diCQA)、4，5-二咖啡酰奎尼酸(4，5-diCQA)、3-阿魏酰奎宁酸(3-FQA)、4-阿魏酰奎宁酸(4-FQA)、5-阿魏酰奎宁酸(5-FQA))进行同样的评价结果发现，3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸、3，5-二咖啡酰奎尼酸、4，5-二咖啡酰奎尼酸这6种绿源酸类明显降低ACC2mRNA的表达。因为ACC2的抑制与能量消耗、脂质燃烧、糖质燃烧等的促进相关，因此可见，绿原酸类，特别是上述6种化合物作为能量代谢促进剂、脂质燃烧促进剂、糖质燃烧促进剂是有效的。另外，PDK4mRNA的表达被3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎尼酸明显控制。因为PDK4的抑制与糖质利用的促进相关，所以可见绿原酸类，特别是上述4种化合物作为能量代谢促进剂、糖质燃烧促进剂是有效的。
试验例6：含有绿原酸类的容器装饮料对人的能量消耗促进效果
使用不含绿原酸类的容器装咖啡类饮料作为对照饮料，检测作为试验饮料的含有绿原酸类的容器装咖啡饮料中的绿原酸类对人的能量代谢促进效果。试验作为双盲测验、交叉试验实施。
·试验饮料(185ml)：绿原酸类(3-，4-，5-咖啡酰奎宁酸合计：306mg(0.165质量％))、羟基氢醌：0.11mg、热量：24kcal
·对照饮料(185ml)：绿原酸类(0mg)、羟基氢醌：0.006mg、热量：24kcal
将上述饮料给7名受试者，7名受试者分为两群，饮用任意饮料一天一支，饮用一周。一周洗脱之后，各受试者再饮用另一种饮料，一天一支。饮用一周。各饮料饮用一周后，用呼气分析装置(ARCO2000：Arco System)进行呼气分析(测定氧消耗量(VO2)以及二氧化碳排出量(VCO2))，评价能量消耗量。
呼气分析按以下方法进行：
受试者进行15分钟安静·适应环境之后，摄取被检测品(试验饮料或对照饮料)以及三明治(540kcal)，30分钟之后进行安静状态下的呼气分析(15分钟)，以后每30分钟进行一次15分钟的呼气分析(直至2小时的平均氧消耗量(能量消耗量)的测定结果如图6所示)。摄取被检测品4小时后，用握力计3分钟，进行运动的准备活动(20W，3分钟)，一边以15W/分钟的速度渐增运动负荷至心率达最大心率的60％(最大心率数＝220-年龄(Achtew，Metabolism，52：747-752，2003))，一边进行运动中的呼气分析。通过呼气分析结果算出无氧阈(anaerobic threshold：AT)的结果如图7所示。
如图6所示，与对照饮料群相比，试验饮料群的氧消耗(能量消耗)量明显增多，确认了含有本发明的绿原酸类的容器装饮料的能量消耗促进效果。
无氧阈是指在进行运动强度渐渐提高的运动的情况下，对肌肉的氧供给从完全充足的状态到不足的状态转变的变化点的运动强度，也就是指有氧运动的上限运动强度。根据图7所示，因为无氧阈在试验饮料群中明显较高，所以可知通过摄取含有本发明的绿原酸类的容器装饮料，可以提高运动时的有氧代谢能力，也就是提高运动机能。
这样，本发明中的绿原酸类具有能量消耗促进作用、脂质燃烧促进作用、糖质燃烧促进作用、运动效果提高作用、ACC2抑制作用、PDK4抑制作用、以及运动机能提高作用。

Claims (1)

1.绿原酸类或者其盐在制造丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂中的用途，其中，
所述丙酮酸脱氢酶激酶4抑制剂中的绿原酸类或者其盐的含量，按绿原酸换算为10～70质量％，
所述绿原酸类是从3-咖啡酰奎宁酸、4-咖啡酰奎宁酸、5-咖啡酰奎宁酸、3，4-二咖啡酰奎宁酸中选择的一种以上物质。
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