JPWO2013153821A1 - Pdk4阻害剤及びその利用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、インフルエンザ重症化の治療薬又は予防薬を提供することを目的とし、具体的には新規ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4(PDK4)阻害剤を提供することを目的とする。本発明は、下記一般式(I)〜(III)のいずれか一つで表わされる化合物はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDK4阻害剤、医薬組成物、又は化粧品組成物に関する。【選択図】 なし
Description
本発明は、新規のピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ4(以下「PDK4」という)を阻害する化合物及びその薬理学的に許容されるエステル誘導体並びにそれらの薬理学的に許容される塩に関する。また、本発明はPDK4の発現又は活性化が発症若しくは増悪化に関与する疾患群の、治療法又は予防法に関する。より具体的には、本発明は、インフルエンザ感染後の重症化、食欲不振、ミトコンドリア病、又はATP産生の低下を伴う疾患又は障害、糖尿病、又は癌の治療薬又は予防薬、あるいはその治療方法又は予防方法に関する。更に、本発明は、新規のPDK4を阻害する化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を含有する化粧品組成物に関する。
健常な成人がインフルエンザウイルスに感染しても大事には至らずに回復し、感染したウイルスに対する免疫が獲得される。しかし、高齢者や小児がインフルエンザウイルスに感染すると多臓器不全(MOF:Multiple organ failure)やインフルエンザ脳症(IAE:Influenza−associated encephalopathy)を来すことがあり、死に至るケースも稀ではない。最近ではインフルエンザウイルスに感染した患者にノイラミニダーゼ阻害剤などの1990年代後半に開発された抗ウイルス薬が投与されている。しかし、2012年に臨床試験データの大規模解析からオセルタミビル(タミフル)およびザナミビル(リレンザ)などの投与により、初期症状の軽減(インフルエンザの症状が1日ほど早く収まる効果)は確認されたが、感染後の重症化を防ぐ効果は確認できないとする報告書が発表されている。(非特許文献1)
ミトコンドリアに局在するピルビン酸デヒドロゲナーゼ(以下、「PDH」という)は糖代謝の制御に重要な酵素であり、PDKによるリン酸化により不活化される。ヒトやマウスでは4種のPDKアイソザイム(PDK1−4)が存在する。PDK4が糖尿病及び癌の発症、増悪化にも関与していることが知られている(非特許文献2及び3参照)。癌や糖尿病でPDKの過剰発現によるPDHの低下が起きていることからPDK阻害剤は癌や糖尿病の薬剤の分子標的として注目され、探索が行われてきた。
しかし、これまでPDK4を100μM以下のIC50で阻害できる化合物は見出されていない。例えばAZD7545、Compound K、Novartis 3rなどはPDKのアイソザイム1,2及び3をサブμMオーダーのIC50で阻害するが、PDK4は逆に活性を促進することが報告されている。PDK4はPDK1−3と異なり準活性化状態で存在しており、このことがPDK4阻害剤の開発を困難にしている一因と考えられている。またPDK4の阻害剤として報告されているジクロル酢酸は阻害活性が弱く、また神経毒性など副作用が大きいため、医薬として使用することができなかった(非特許文献4参照)。
Published Online: 18 JAN 2012 DOI:10.1002/14651858.CD008965.pub3
Int. J. Cancer 2011:128:1001−1008
Biochem. J.(2009)423:243−252
J. Biol Chem.(2008)283:25305−25315
本発明は、従来の化合物よりも阻害活性の強い新規のPDK4を阻害する化合物を提供することを目的とする。
発明者の木戸らはインフルエンザ重症化の発症機序を解析し、IAEやMOFを併発する患者では、ウイルス感染によって末梢血中のアデノシン三リン酸(以下、「ATP」という)レベルが低値を示すこと、及び、ミトコンドリアの脂肪酸代謝酵素(Carnitine palmitoyl transferase 2:CPT2)に温度感受性の遺伝子多型が存在することを報告してきた(Mol Cell Biochem(2007)299:85−92;Hum Mutat(2008)29:718−27)。本発明者らは、さらに、3週齢のマウスにインフルエンザウイルスを感染させてミトコンドリアのエネルギー産生系遺伝子の発現量の網羅的解析を行った結果、インフルエンザウイルス感染後、サイトカイン産生の上昇、発熱に伴いPDK4遺伝子の発現誘導が起こることを見出した。これらの研究結果から、インフルエンザ感染患者が重症化するときに、急性のミトコンドリア機能の活性低下による全身性のATPの枯渇があり、PDK4阻害剤によりこの急性重症化を防止できると推定した。
発明者の中野、大村らは1980年代から蛋白リン酸化酵素の阻害剤(Protein Kinase:PK)、Staurosporineおよびその関連物質などを見出してきた(J.Antibiotics(2009)62:17−26)。そこで本発明者らは、上記木戸らの推定に基づき、インフルエンザ感染患者の重症化防止の新規薬剤を提供するために新たなPDK4阻害剤の探索を行った。PDKはSer/Thr kinaseであるが、強力な汎Kinase阻害剤として知られているStaurosporineでは全く阻害されない。PDK4のATP結合部位の構造を解析した結果、StaurosporineはPDK4のATP結合部位に入れないことが明らかとなった。そこで、Staurosporineより小さい分子の天然物を中心に、PDK4をμMオーダーで阻害する化合物を探索した結果、本発明の化合物を見出した。本発明の化合物について、インフルエンザ感染マウスモデルを用いて実験した結果、食欲不振、体重減少等の重症化や死亡を抑制する作用を有することを確認し、本発明を完成した。
また、上述の通り、インフルエンザ感染患者が重症化した場合、PDK4遺伝子の発現の誘導の他、ウイルス感染によって末梢血中のATPレベルが低値を示すこと、ミトコンドリアの脂肪酸代謝酵素(CPT2)に温度感受性の遺伝子多型が存在することから、本発明のPDK4阻害剤は、CPT又はミトコンドリアATP産生酵素群に変異を持つ疾患の治療にも有用であると考えられる。
更に、インフルエンザ感染患者の重症化防止や食欲不振の改善に加えて、PDK4が糖尿病及び癌の発症、増悪化にも関与していることが上述の通り知られている(Int.J.Cancer(2011)128:1001−1008;及びBiochem.J.(2009)423:243−252参照)ことから、本発明のPDK4阻害剤はこれらの疾患の治療にも有用であると考えられる。
よって、本発明は、インフルエンザ重症化の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。また、本発明は、別の態様において、新規PDK4阻害剤を提供することを目的とする。更に、本発明は、新規PDK4阻害剤を有効成分とする、ミトコンドリア機能および食欲不振の改善、癌あるいは糖尿病などの疾患の治療薬、代謝改善による化粧品を提供することを課題とする。
よって、一態様において、本発明は、下記一般式(I)〜(III)のいずれか一つで表わされる化合物(以下、総称して「本発明の化合物」という)又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDK4阻害剤、医薬組成物、又は化粧品組成物に関する:
具体的には、前記医薬組成物は、PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療薬又は予防薬である。より具体的には、これに限定されるものではないが、PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害には、インフルエンザ感染後の重症化、食欲不振、ミトコンドリア病、又はATP産生の低下を伴う疾患又は障害、糖尿病、又は癌が含まれる。
本明細書において、「直鎖又は分岐状のC1〜6アルキル基」とは、直鎖又は分岐状の炭素数が1〜6個の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、2,3−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、及びシクロヘキシル基などが挙げられ、好ましくは、C1〜5アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、又は2,3−ジメチルプロピル基である。更に好ましくは、C1〜4アルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、及びイソブチル基である。R3、R4、及びR7〜R11における直鎖又は分岐状のC1〜6アルキル基として、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基(例えば、n−プロピル基)であり、より好ましくは、メチル基である。R5及びR6における直鎖又は分岐状のC1〜6アルキル基として、好ましくは、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、及びイソブチル基であり、より好ましくは、i−プロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、及びイソブチル基であり、最も好ましくは、i−プロピル基である。例えば、一般式(I)において、R1及びR2は、同一又は異なって、ホルミル基又は2−カルボキシフェニルイミノメチル基を示し、R3及びR4は、同一又は異なって、メチル基、エチル基、又はプロピル基(例えば、n−プロピル基)(好ましくは、メチル基)を示し、R5及びR6は、同一又は異なって、n−プロピル基、i−プロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、及びイソブチル基(好ましくは、i−プロピル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、及びイソブチル基、より好ましくは、i−プロピル基)である。また、一般式(II)において、実線と破線で表わされる結合は単結合又は二重結合を示し、R7及びR8は同一又は異なって、メチル基、エチル基、又はプロピル基(例えば、n−プロピル基)(好ましくは、メチル基)を示し、R9はメチル基、エチル基、又はプロピル基(例えば、n−プロピル基)(好ましくは、メチル基)を示す。一般式(III)において、R10及びR11は同一又は異なって、メチル基、エチル基、又はプロピル基(例えば、n−プロピル基)(好ましくは、メチル基)を示す。
好ましい態様において、本発明の一般式(II)で表わされる化合物は、以下の(II−a)又は(II−b)で表わされる。下記一般式(II−a)及び(II−b)においては、実線と破線で表わされる結合が二重結合を示す場合、R8は存在しない。
また、好ましい態様において、本発明の一般式(III)で表わされる化合物は、以下の(III−a)で表わされる。
特に、本願発明者らは、酵素阻害実験や動物実験において、それぞれ以下の式で表わされるKIS7、KIS28、KIS37、KIS116、及びKIS24がPDK4を阻害し、急性のインフルエンザ重症化を防止する強い活性があることが確認した。
本発明の化合物は、上記化合物の他、これらの化合物の薬理学的に許容されるエステル誘導体を包含する。ここで、「薬理学的に許容されるエステル誘導体」は、生体内において代謝されて、本願発明の化合物を与える基を含む化合物であって、医薬として体内に投与することが許容可能なエステルのことである。本明細書において、エステルは、エステル結合した化合物の他、アミド結合した化合物を含む。エステルは、生体内のエステラーゼにより分解されて活性型の化合物を与えてもよい。例えば、エステルとしては、置換され又は置換されていない、低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキルアミノ低級アルキルエステル、アシルアミノ低級アルキルエステル、アシルオキシ低級アルキルエステル、アリールエステル、アリール低級アルキルエステル、アミド、低級アルキルアミド、水酸化アミドを挙げることができる。エステルとして、好ましくは、プロピオオン酸エステル又はアシルエステルである。また、本明細書において「一般式(I)〜(III)で表わされる化合物」又は「本発明の化合物」とは、それが明らかに適さない場合を除き、明示されていない場合にも、それぞれ、一般式(I)〜(III)で表わされる化合物又は本発明の化合物の薬理学的に許容されるエステル誘導体をも含む。
本明細書において「薬理学的に許容される塩」とは、本発明の化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体が、無機又は有機の塩基又は酸と結合して形成した塩であって、医薬として体内に投与することが許容可能な塩のことである。このような塩は、例えば、Bergeら、J.Pharm.Sci.66:1−19(1977)等に記載されている。塩としては、例えば、カルボン酸基等の酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩;アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、N,N−ビス(ヒドロキシエチル)ピペラジン、2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルカミン、L−グルカミン等のアミンの塩;又はリジン、δ−ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩を形成することができる。塩基性基が存在する場合には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩;メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸塩、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩;又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩などを挙げることができる。なお、本発明の化合物の水和物又は溶媒和物及び本発明の化合物の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。また、本明細書において「一般式(I)〜(III)で表わされる化合物」又は「本発明の化合物」とは、それが明らかに適さない場合を除き、明示されていない場合にも、一般式(I)〜(III)で表わされる化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、並びに一般式(I)〜(III)で表わされる化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物、又は本発明の化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体の薬理学的に許容される塩、水和物及び溶媒和物、並びに本発明の化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体の薬理学的に許容される塩の水和物又は溶媒和物をも含む。
本発明の化合物は不斉炭素を有することがあることから、光学異性体が存在することがある。本発明の化合物としては、右旋性(+)又は左旋性(−)の何れの化合物であってもよいし、ラセミ体などのこれらの異性体の混合物であってもよい。また、本発明の化合物は、特に断らない限り、いずれの互変異性体、又は幾何異性体(例えば、E体、Z体など)も含むものである。
本明細書において、PDK4阻害剤とは、PDK4の阻害を目的として使用される薬剤であれば特に限定されない。好ましくは、本発明のPDK4阻害剤は医薬組成物として提供されるものである。そのような医薬組成物は、PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療又は予防用とすることができる。PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害としては、例えば、インフルエンザ感染後の重症化(インフルエンザ感染後の体重減少、摂食障害、及び/又は摂水障害を含む)、食欲不振、ミトコンドリア病、ATP産生の低下を伴う疾患又は障害、糖尿病、又は癌を挙げることができる。ここで、ミトコンドリア病とは、ミトコンドリアATP合成酵素群に変異を有することに基づく疾患又は障害のことであり、例えば、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、MELAS等を含む。また、ATP産生の低下を伴う疾患又は障害としては、例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼの変異に基づく疾患又は障害を挙げることができる。
また、本発明の医薬組成物においては、その種類は特に限定されるものではなく、剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、座剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤、吸入剤、注射剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。また、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な溶媒に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、本発明の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて生理食塩水或いはブドウ糖溶液に溶解させてもよく、また緩衝剤や保存剤を添加してもよい。経口投与用又は非経口投与用の任意の製剤形態で提供される。例えば、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の形態の経口投与用医薬組成物、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用などの注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤などの形態の非経口投与用医薬組成物として調製することができる。注射剤や点滴剤などは、凍結乾燥形態などの粉末状の剤形として調製し、用時に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。
本発明により、本発明の化合物は以下のように新規な酵素阻害活性と動物モデルでの薬効を示すことが明らかにされた。本発明の化合物はPDK4をμMオーダーで阻害する初めての薬剤である。具体的には本発明の化合物は唯一の既存薬であるジクロロ酢酸と比べて100倍以上低い投与量で強い効果を示すことが確認された。よって、本発明の化合物は、新規で阻害活性の強いPDK4阻害剤を提供することができる。より具体的には、インフルエンザ感染マウスモデルに本発明の化合物を投与した場合には、マウスを体重減少さらに死亡から守る作用が確認された。また摂食、摂水が非感染マウスに近いレベルまで回復するとともに生化学的な解析からATPレベルなどが改善することが観察された。本発明の化合物はインフルエンザ感染による急性の重症化を防止する作用が示された。よって、本発明の化合物は、インフルエンザの重症化、特には体重減少、摂食障害、及び/又は摂水障害を治療し又は予防することができる。具体的には、本発明の化合物にはインフルエンザ感染による体重減少を抑制する効果があることから、本発明の化合物はインフルエンザ感染による体重減少の抑制剤として利用できる。また、本発明の化合物は、インフルエンザ感染による摂水量の減少を抑制することができることから、本発明の化合物はインフルエンザ感染による摂水量減少の抑制剤として利用できる。更に、本発明の化合物は摂食量の減少が抑えられていた。よって、KIS7は、インフルエンザ感染によるインフルエンザ感染による摂食量の減少を抑制する効果があることから、本発明の化合物はインフルエンザ感染による摂食量減少の抑制剤として利用できる。更には、本発明の化合物は、ATPレベルの低下に依存する疾患又は障害の治療又は予防に有効である。また、本発明の化合物は、インフルエンザ感染による重症化防止に加え、PDK4を阻害することにより期待される疾患での効果が認められており、このような疾患の治療又は予防に有効である。更に、本発明の化合物は、ミトコンドリア機能の活性化に伴う細胞の代謝改善により、化粧品としての効果が認められており、化粧品としても有用である。
本発明の化合物は、市販の化合物を出発物質として適宜当業者周知の化学合成の方法を採用して合成することができる。
本発明の医薬組成物は、通常の薬学的に許容される担体を用いて、常法により製剤化することができる。経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に賦形剤、更に必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤等を加えた後、常法により溶剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等とする。注射剤を調製する場合には、主薬に必要によりpH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤等を添加し、常法により皮下又は静脈内用注射剤とすることができる。
別の態様において本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与することを含む、PDK(特には、PDK4)の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療方法又は予防方法に関する。あるいは、本発明は、PDK(特には、PDK4)が発症又は増悪化に関係する疾患又は障害の治療又は予防のための本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物及び医薬組成物は、経口投与形態、又は注射剤、点滴剤等の非経口投与形態で投与することができる。本化合物を哺乳動物等に投与する場合、錠剤、散剤、顆粒剤、シロップ剤等として経口投与してもよいし、又は、注射剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は症状の程度、年齢、体重、性別、投与ルート、投与形態、薬剤への反応性、疾患の種類等により適宜設定することができ、例えば、通常成人1日当たり50〜500mgを1日1〜数回に分けて投与する。
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。なお、本願全体を通して引用される全文献は参照によりそのまま本願に組み込まれる。また、本願は米国特許仮出願第US61/623,501号の優先権を主張する。本願が優先権を主張する米国特許仮出願第US61/623,501号記載の内容は全て参照によりそのまま本願に組み込まれる。
(実施例1)PDK阻害活性の測定
(1)被験物質とその溶液の調製
被験物質KIS7(ゴシポール)とKIS24(ベータラパコン)はEnzo LifeSciences(USA)、KIS37(クリプトタンシノン)はAbcam(USA)、KIS116(ジヒドロタンシノンI)はSigma−Aldrich (USA)、KIS28はナミキ商事(日本)、陽性対照物質ジクロロ酢酸(DCA)は和光純薬(日本)より購入した。
被験物質(KIS7、KIS28、KIS24、KIS37、及びKIS116)および陽性対照物質(ジクロロ酢酸:DCA)はジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、希釈して試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。
(2)Off−chip mobility shift assayによるPDK2及びPDK4阻害活性の測定
PDK2及びPDK4阻害活性は、100μMATP存在下でPDHのE1サブユニットのリン酸化を測定することで決定した。
1)アッセイバッファー(20mM HEPES,0.01%Triton X−100,2mM DTT,pH7.5)にて調製した5μLの4倍濃度被験物質溶液、5μLの4倍濃度基質(組換ヒトPDH)/ATP/金属溶液および10μLの2倍濃度ヒト組換PDK溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて5時間反応させた。
2)60μLのTermination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences)を添加して反応を停止させた。
3)反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip3000 system(Caliper Life Science)にて分離し、定量した(ゲルシフトアッセイ)。基質ペプチドピーク高さ(S)とリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比(P/(P+S))にてリン酸化活性を評価した。
4)阻害率は次のように計算した。全ての反応成分を含むウェルのリン酸化活性を阻害0%、酵素非添加のリン酸化活性を阻害100%とし、各被験物質試験ウェルのリン酸化活性から阻害率を計算した。
(1)被験物質とその溶液の調製
被験物質KIS7(ゴシポール)とKIS24(ベータラパコン)はEnzo LifeSciences(USA)、KIS37(クリプトタンシノン)はAbcam(USA)、KIS116(ジヒドロタンシノンI)はSigma−Aldrich (USA)、KIS28はナミキ商事(日本)、陽性対照物質ジクロロ酢酸(DCA)は和光純薬(日本)より購入した。
被験物質(KIS7、KIS28、KIS24、KIS37、及びKIS116)および陽性対照物質(ジクロロ酢酸:DCA)はジメチルスルフォキシド(DMSO)に溶解し、希釈して試験濃度の100倍濃度の溶液を調製した。
(2)Off−chip mobility shift assayによるPDK2及びPDK4阻害活性の測定
PDK2及びPDK4阻害活性は、100μMATP存在下でPDHのE1サブユニットのリン酸化を測定することで決定した。
1)アッセイバッファー(20mM HEPES,0.01%Triton X−100,2mM DTT,pH7.5)にて調製した5μLの4倍濃度被験物質溶液、5μLの4倍濃度基質(組換ヒトPDH)/ATP/金属溶液および10μLの2倍濃度ヒト組換PDK溶液をポリプロピレン製384ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて5時間反応させた。
2)60μLのTermination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA;Carna Biosciences)を添加して反応を停止させた。
3)反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをLabChip3000 system(Caliper Life Science)にて分離し、定量した(ゲルシフトアッセイ)。基質ペプチドピーク高さ(S)とリン酸化ペプチドピーク高さ(P)から計算される生成物比(P/(P+S))にてリン酸化活性を評価した。
4)阻害率は次のように計算した。全ての反応成分を含むウェルのリン酸化活性を阻害0%、酵素非添加のリン酸化活性を阻害100%とし、各被験物質試験ウェルのリン酸化活性から阻害率を計算した。
(3)結果
KIS7及びKIS28のPDK4阻害活性を図3に示す。また、PDK2阻害活性、及びPDK4阻害活性について、KIS7と既知のPDK阻害物質とを比較した結果を図4に示す。AZD7545、化合物K、ノバルティス3rがPDK4を活性化するのに対し、KIS7はPDK4を阻害することが示された。また、KIS7によるPDK4阻害は、DCAやRadicicolと比較して顕著に低用量で達成された。また、KIS24、KIS37及びKIS116のPDK2及びPDK4阻害活性を、図12(KIS24)、及び図13(KIS37及びKIS116)に示す。
以上の図にも示す通り、KIS7、KIS28、KIS24、KIS37、及びKIS116は、それぞれ、4.0μM、13.2μM、3μM、11μM、及び<4μMという、強いPDK4阻害活性を示した。
KIS7及びKIS28のPDK4阻害活性を図3に示す。また、PDK2阻害活性、及びPDK4阻害活性について、KIS7と既知のPDK阻害物質とを比較した結果を図4に示す。AZD7545、化合物K、ノバルティス3rがPDK4を活性化するのに対し、KIS7はPDK4を阻害することが示された。また、KIS7によるPDK4阻害は、DCAやRadicicolと比較して顕著に低用量で達成された。また、KIS24、KIS37及びKIS116のPDK2及びPDK4阻害活性を、図12(KIS24)、及び図13(KIS37及びKIS116)に示す。
以上の図にも示す通り、KIS7、KIS28、KIS24、KIS37、及びKIS116は、それぞれ、4.0μM、13.2μM、3μM、11μM、及び<4μMという、強いPDK4阻害活性を示した。
(実施例2)インフルエンザ感染マウスモデルでのKIS7の効果(7日間投与)
(1)マウス、インフルエンザウイルス、及び試薬
5週齢のメスC57BL/6Jマウス(日本SLC)を購入し、6週目(体重16.4−18.1g)に麻酔(ケタラール62.5mg/kgとセラクタール12.5μg/kgの混合)を筋肉注射後、Influenza A/Puerto Rico 8/34 株(influenza A/PR8/8/34株)を10PFU/20μL/mouseで経鼻感染させた。非感染群として、ウイルスを希釈する際に用いた生理食塩水(大塚製薬)を20μL/mouseで経鼻で投与した。感染させた日を0日目(Pre−0)とした。KIS7は、2.8mg/kg/dayの投与量で、溶媒であるDMSOが5%になるように生理食塩水で希釈した溶液として、感染翌日(1日目:Day1)から7日目(Day7)まで1日2回腹腔内に投与した。各実験における群分けは、以下の計4群とし、各群10匹(1ケージ5匹)のマウスを用いた:
1)非感染マウスに5%DMSO生理食塩水を腹腔内投与した群、
2)感染マウスに5%DMSO生理食塩水を腹腔内投与した群、
3)感染マウスに5%DMSO生理食塩水中の各KIS化合物(KIS7)を2.8mg/kg/dayで腹腔内投与した群、
4)比較として、感染マウスに5%DMSO生理食塩水中のジクロロ酢酸(DCA)を56mg/kg/dayで腹腔内投与した群。
(1)マウス、インフルエンザウイルス、及び試薬
5週齢のメスC57BL/6Jマウス(日本SLC)を購入し、6週目(体重16.4−18.1g)に麻酔(ケタラール62.5mg/kgとセラクタール12.5μg/kgの混合)を筋肉注射後、Influenza A/Puerto Rico 8/34 株(influenza A/PR8/8/34株)を10PFU/20μL/mouseで経鼻感染させた。非感染群として、ウイルスを希釈する際に用いた生理食塩水(大塚製薬)を20μL/mouseで経鼻で投与した。感染させた日を0日目(Pre−0)とした。KIS7は、2.8mg/kg/dayの投与量で、溶媒であるDMSOが5%になるように生理食塩水で希釈した溶液として、感染翌日(1日目:Day1)から7日目(Day7)まで1日2回腹腔内に投与した。各実験における群分けは、以下の計4群とし、各群10匹(1ケージ5匹)のマウスを用いた:
1)非感染マウスに5%DMSO生理食塩水を腹腔内投与した群、
2)感染マウスに5%DMSO生理食塩水を腹腔内投与した群、
3)感染マウスに5%DMSO生理食塩水中の各KIS化合物(KIS7)を2.8mg/kg/dayで腹腔内投与した群、
4)比較として、感染マウスに5%DMSO生理食塩水中のジクロロ酢酸(DCA)を56mg/kg/dayで腹腔内投与した群。
(2)体重、摂食量、摂水量の測定
体重は、1日1回、個別に測定した。摂食量と摂水量は、1ケージに5匹入っているマウスの、餌の量、水の量を1日1回測定し、その変化量を5匹でわることで、1匹あたりの平均値として算出した。
体重は、1日1回、個別に測定した。摂食量と摂水量は、1ケージに5匹入っているマウスの、餌の量、水の量を1日1回測定し、その変化量を5匹でわることで、1匹あたりの平均値として算出した。
(3)末梢血中の生化学的パラメーターの測定
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスを各群5匹ずつ用い、頸部より血液を採取後、各パラメーターを測定した。
(3−1)血糖値の測定
血糖値は、メディセーフ(登録商標)ミニGR−102(TERUMO CORPOLATION JAPAN)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、血液をチップ先端より吸引すると、血液は試験紙に展開され、血液中のグルコースは、試験紙に含まれるグルコースオキシダーゼの作用により、過酸化水素とグルコン酸を生成する。更に生成した過酸化水素は、ペルオキシダーゼの作用により、反応試験部に含まれる4−アミノアンチピリンとN−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−m−トルイジンと反応し、キノン系色素が生成される。この赤紫色の呈色を比色定量し、血液中のグルコース量を算出した。
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスを各群5匹ずつ用い、頸部より血液を採取後、各パラメーターを測定した。
(3−1)血糖値の測定
血糖値は、メディセーフ(登録商標)ミニGR−102(TERUMO CORPOLATION JAPAN)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、血液をチップ先端より吸引すると、血液は試験紙に展開され、血液中のグルコースは、試験紙に含まれるグルコースオキシダーゼの作用により、過酸化水素とグルコン酸を生成する。更に生成した過酸化水素は、ペルオキシダーゼの作用により、反応試験部に含まれる4−アミノアンチピリンとN−エチル−N−(2−ヒドロキシ−3−スルホプロピル)−m−トルイジンと反応し、キノン系色素が生成される。この赤紫色の呈色を比色定量し、血液中のグルコース量を算出した。
(3−2)乳酸値の測定
乳酸値は、ラクテート・プロ LT−1710(株式会社ARKRAY)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、血液を電極に供給すると反応層中の電子伝達体であるフェリシアン化カリウム(酸化型)が溶け、ラクテートオキシダーゼ(LOD)との間で酵素反応が行われ、フェロシアン化カリウム(還元型)を生成する。次に電極に一定電圧を印加してフェロシアン化カリウムを酸化し、その時発生する酸化電流を計測する。この酸化電流を、生成したフェロシアン化カリウム量、すなわち乳酸濃度に換算し、算出した。
乳酸値は、ラクテート・プロ LT−1710(株式会社ARKRAY)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、血液を電極に供給すると反応層中の電子伝達体であるフェリシアン化カリウム(酸化型)が溶け、ラクテートオキシダーゼ(LOD)との間で酵素反応が行われ、フェロシアン化カリウム(還元型)を生成する。次に電極に一定電圧を印加してフェロシアン化カリウムを酸化し、その時発生する酸化電流を計測する。この酸化電流を、生成したフェロシアン化カリウム量、すなわち乳酸濃度に換算し、算出した。
(3−3)β−ヒドロキシ酪酸の測定
血液中のケトン体の代表としてβ−ヒドロキシ酪酸値を測定した。β−ヒドロキシ酪酸値は、プレシジョン エクシード(Abott Japan)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、電極に血液を滴下すると、血液中のβ−ヒドロキシ酪酸(β−OHB)が電極中のβ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼと反応し、電子伝達物質を介して微弱な電流を生じる。電流の強さは、滴下した血液中のβ−OHB濃度によることから、この電流を測定し、β−ヒドロキシ酪酸値を算出した。
血液中のケトン体の代表としてβ−ヒドロキシ酪酸値を測定した。β−ヒドロキシ酪酸値は、プレシジョン エクシード(Abott Japan)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従って血液を数滴用いて測定した。測定原理は、電極に血液を滴下すると、血液中のβ−ヒドロキシ酪酸(β−OHB)が電極中のβ−ヒドロキシ酪酸デヒドロゲナーゼと反応し、電子伝達物質を介して微弱な電流を生じる。電流の強さは、滴下した血液中のβ−OHB濃度によることから、この電流を測定し、β−ヒドロキシ酪酸値を算出した。
(3−4)ATP値の測定
ATP値は、AMERIC−ATP kit(応用酵素医学研究所株式会社)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従い、血液からATPを抽出し、ルシフェラーゼ反応を用いて測定した。
ATP値は、AMERIC−ATP kit(応用酵素医学研究所株式会社)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従い、血液からATPを抽出し、ルシフェラーゼ反応を用いて測定した。
(4)マウスの各組織中のATP値の測定
ATP値は、AMERIC−ATP kit(応用酵素医学研究所株式会社)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従い、各組織からATPを抽出し、ルシフェラーゼ反応を用いて測定した。具体的には、心臓は全量、脳、肝臓は約半分、筋肉は右後ろ脚の筋肉部位をインフルエンザウイルス感染7日後のマウスから全量摘出し、ホモジナイザー(ウルトラタラックス T25 デジタル:IKAジャパ株式会社)にてATP抽出液中で粉砕後、そのホモジナイズ液を、遠心分離した後、その上清を回収することで各組織中のATPを抽出した。各組織中のATP値は、用いる組織の量によって値が変わるので、用いた各組織湿重量あたりのATP値として算出した。
ATP値は、AMERIC−ATP kit(応用酵素医学研究所株式会社)を用い、製造者により提供された取扱説明書に従い、各組織からATPを抽出し、ルシフェラーゼ反応を用いて測定した。具体的には、心臓は全量、脳、肝臓は約半分、筋肉は右後ろ脚の筋肉部位をインフルエンザウイルス感染7日後のマウスから全量摘出し、ホモジナイザー(ウルトラタラックス T25 デジタル:IKAジャパ株式会社)にてATP抽出液中で粉砕後、そのホモジナイズ液を、遠心分離した後、その上清を回収することで各組織中のATPを抽出した。各組織中のATP値は、用いる組織の量によって値が変わるので、用いた各組織湿重量あたりのATP値として算出した。
(5)マウス肝臓組織中のPyruvate dehydrogenase(PDH)酵素活性の測定
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスを各群5匹ずつ用い、肝臓のPDH酵素活性を測定した。PDHの活性測定は、Pyruvate Dehydrogenase(PDH)Enzyme Activity Microplate Assay Kit MSP18(Mitoscience社)を用いて製造者により提供されたプロトコールに従い測定した。測定原理は、マイクロプレートにPDHがイムノキャプチャーされ、そのPDH上でPDHの活性化とともにNAD+からNADHに還元される反応を利用し、そこにレポーターを共役して反応させ、その吸光度を測定することにより活性の高さを測定した。具体的には、肝臓を約半分ダウンス型ホモジナイザーにてPBS(−)中で粉砕後、まずBCAアッセイ法にてタンパク量を測定し、23.7mg/mLに合わせた。ホモジナイズ液を調整した後、プロトコールに従い、マイクロプレートに充填した。1ウェルあたり、800μg充填した。最後に色試薬と反応させ、吸光度の変化を測定することにより、PDH酵素活性とし、活性の強さは、1分間あたりのOD値の変化として表した。
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスを各群5匹ずつ用い、肝臓のPDH酵素活性を測定した。PDHの活性測定は、Pyruvate Dehydrogenase(PDH)Enzyme Activity Microplate Assay Kit MSP18(Mitoscience社)を用いて製造者により提供されたプロトコールに従い測定した。測定原理は、マイクロプレートにPDHがイムノキャプチャーされ、そのPDH上でPDHの活性化とともにNAD+からNADHに還元される反応を利用し、そこにレポーターを共役して反応させ、その吸光度を測定することにより活性の高さを測定した。具体的には、肝臓を約半分ダウンス型ホモジナイザーにてPBS(−)中で粉砕後、まずBCAアッセイ法にてタンパク量を測定し、23.7mg/mLに合わせた。ホモジナイズ液を調整した後、プロトコールに従い、マイクロプレートに充填した。1ウェルあたり、800μg充填した。最後に色試薬と反応させ、吸光度の変化を測定することにより、PDH酵素活性とし、活性の強さは、1分間あたりのOD値の変化として表した。
(6)結果
体重変化に関する結果を図6に示す。対照である感染マウスにDMSOのみ投与した群及び感染マウスにDCAを投与した群では、それぞれ、5日目及び6日目からマウスの体重が減少したのに対し、KIS7投与群では非感染マウスと同等に全く体重減少が観察されなかった。よって、DCAはインフルエンザ感染による体重減少をほとんど抑制できないにもかかわらず、KIS7にはインフルエンザ感染による体重減少を抑制する効果があることが示された。
体重変化に関する結果を図6に示す。対照である感染マウスにDMSOのみ投与した群及び感染マウスにDCAを投与した群では、それぞれ、5日目及び6日目からマウスの体重が減少したのに対し、KIS7投与群では非感染マウスと同等に全く体重減少が観察されなかった。よって、DCAはインフルエンザ感染による体重減少をほとんど抑制できないにもかかわらず、KIS7にはインフルエンザ感染による体重減少を抑制する効果があることが示された。
摂食、摂水の変化に関する結果を図7に示す。図7の左に示す摂水量の変化においては、比較対照である感染マウスにDCAを投与した群が7日目に明らかに摂水量が大きく減少しているのに対し、KIS7投与群では摂水量の減少が抑えられていた。また、図7の右に示す摂食量の変化においては、比較対照である感染マウスにDCAを投与した群が6日目から摂食量が急激に減少するのに対し、KIS7投与群では摂食量の減少が抑えられていた。よって、KIS7は、インフルエンザ感染による摂食量及び摂水量の減少を抑制する効果があることが示された。
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスの血液パラメーターを測定した結果を図8に示す。いずれの血液パラメーターにおいても、KIS7投与群では非感染マウスと同等の数値を示した。特に、血糖値及びβ−ヒドロキシ酪酸はDCA投与群でほとんど改善されていないにもかかわらず、KIS7投与群では非感染群と同等の数値を示した。
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスの各組織中のATP値を測定した結果を図9に示す。心臓及び肝臓において、KIS7投与群では非感染マウスと同等のATP値を示し、インフルエンザウイルス感染によるATPの減少を抑制した。
インフルエンザウイルス感染7日後のマウスの肝臓組織中のPDH酵素活性を測定した結果を図10に示す。KIS7投与群及びDCA投与群において、非感染マウスと同等のPDH活性が確認され、KIS7及びDCAがインフルエンザウイルス感染によるPDH活性の低下を抑制することが示された。
(実施例3)インフルエンザ感染マウスモデルにおけるKIS7、KIS37、及びKIS24の効果(14日間投与)
マウス及びウイルスは実施例2と同じものを使用し、KIS化合物として、KIS7に加えて、KIS37及びKIS24についても実験を行った。KIS24及びKIS37の投与量をそれぞれ1.3mg/kg、1.6mg/kgとする以外は実施例2と同様の方法により感染及び投与を行った。感染時のマウスの体重は、15.8−17.8gであった。ウイルス感染後14日間投与を続け、その間の生存率、体重、摂食量、摂水量の測定を実施例2と同様に行った。また、ウイルス感染後14日間の生存率を測定した。
マウス及びウイルスは実施例2と同じものを使用し、KIS化合物として、KIS7に加えて、KIS37及びKIS24についても実験を行った。KIS24及びKIS37の投与量をそれぞれ1.3mg/kg、1.6mg/kgとする以外は実施例2と同様の方法により感染及び投与を行った。感染時のマウスの体重は、15.8−17.8gであった。ウイルス感染後14日間投与を続け、その間の生存率、体重、摂食量、摂水量の測定を実施例2と同様に行った。また、ウイルス感染後14日間の生存率を測定した。
KIS7、KIS24、及びKIS37投与について、インフルエンザ感染後14日間の生存率の結果をそれぞれ図11、図12、及び図13に示す。KIS化合物非投与群では8日目からマウスが死亡し始め、14日目には半数以上のマウスが死亡した。一方で、KIS7投与群は、11日目まで生存率100%を維持し、14日目においても生存率70%を達成した。また、KIS24投与群では、6日目に死亡例が出た者の、14日目において生存率90%を達成した。更に、KIS37投与群は10日目まで生存率100%を維持し、14日目においても生存率80%を維持した。
なお、体重、摂食量、摂水量の改善効果は、KIS7と同様の結果が得られた(非図示)。よって、KIS7、KIS24及びKIS37は、インフルエンザ感染における体重減少、摂食及び摂水障害の改善、各種パラメーターを改善するのみならず、死亡を抑制し、生存率を高める効果を奏することが示された。
なお、体重、摂食量、摂水量の改善効果は、KIS7と同様の結果が得られた(非図示)。よって、KIS7、KIS24及びKIS37は、インフルエンザ感染における体重減少、摂食及び摂水障害の改善、各種パラメーターを改善するのみならず、死亡を抑制し、生存率を高める効果を奏することが示された。
(実施例4)KIS7、KIS24、及びKIS37の癌細胞足場非依存性増殖に対する作用
(1)実験方法
がん細胞HeLaS3の軟寒天中でのコロニー形成試験は常法を用いた(C.Oneyama et.al.Genes to Cells2008;13:1−129)。HeLaS3細胞(4×104)を3mlの軟寒天培地(Dulbecco modified Eagle’s培地、10%子牛血清、0.36%寒天)に混ぜて6cmの細胞培養用プレートウェルに投入した。プレートウェルには5mlの基層寒天培地(Dulbecco modified Eagle’s培地、10%子牛血清、0.7%寒天)を予め投入した。37度の炭酸ガスインキュベーター中で8日間培養後生成したコロニーをMTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide)で染色した。
がん細胞HeLaS3の軟寒天中でのコロニー形成試験は常法を用いた(C.Oneyama et.al.Genes to Cells2008;13:1−129)。HeLaS3細胞(4×104)を3mlの軟寒天培地(Dulbecco modified Eagle’s培地、10%子牛血清、0.36%寒天)に混ぜて6cmの細胞培養用プレートウェルに投入した。プレートウェルには5mlの基層寒天培地(Dulbecco modified Eagle’s培地、10%子牛血清、0.7%寒天)を予め投入した。37度の炭酸ガスインキュベーター中で8日間培養後生成したコロニーをMTT(3−(4,5−dimethylthiazol−2−yl)−2,5−diphenyltetrazolium bromide)で染色した。
(2)結果
KIS7、KIS24、及びKIS37の癌細胞足場非依存性増殖に対する作用を図14に示す。KIS7、KIS37、K及びKIS24はPDK4阻害と同じオーダーの3μMでがん細胞HeLaS3の軟寒天中でのコロニー形成を阻害した。
KIS7、KIS24、及びKIS37の癌細胞足場非依存性増殖に対する作用を図14に示す。KIS7、KIS37、K及びKIS24はPDK4阻害と同じオーダーの3μMでがん細胞HeLaS3の軟寒天中でのコロニー形成を阻害した。
Claims (9)
- 下記一般式(I)〜(III)のいずれか一つで表わされる化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するPDK4阻害剤:
- 下記一般式(I)〜(III)のいずれか一つで表わされる化合物又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物:
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害の治療薬又は予防薬である、請求項2に記載の医薬組成物。
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害が、インフルエンザ感染後の重症化である、請求項3に記載の医薬組成物。
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害が、食欲不振である、請求項3に記載の医薬組成物。
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害が、ミトコンドリア病、又はATP産生の低下を伴う疾患又は障害である、請求項3に記載の医薬組成物。
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害が、糖尿病である、請求項3に記載の医薬組成物。
- PDK4の発現又は活性化が発症又は増悪化に関係し又は寄与する疾患又は障害が、癌である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 下記一般式(I)〜(III)のいずれか一つで表わされる化合物、又はその薬理学的に許容されるエステル誘導体あるいはそれらの薬理学的に許容される塩を配合してなる化粧品組成物:
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