JPS61172870A - キノン化合物、その製造方法及び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、特に、レトロウィルスによって起こされる疾
患の治療のための３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１
，２−ｂ）ビラン−５，６−ジオン化合物の用途に関す
る。

Ｃ型のレトロウィルス（又はオンコルナウイルス）並び
にこのようなウィルスに対して特徴的であり、その複製
サイクルに必要な逆転写酵素の証明〔バルチモア（Ｂａ
ｌｔｉｍｏｒｅ　）著、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　
２２６巻、１２０９頁（１９７０）　　；並びにチミン
（Ｉｅｍｉｎ　）及びミズタニ著、ネイチャー、２２６
巻、１２１１頁（１９７０）は、人間の場合に、最初は
Ｔ−細胞白血病との関連で行われた。従って、このウィ
ルスは「ヒトＴ−細胞白血病ウィルスＪ　　（ＨＴＬＶ
−１）と言われた。

別のＴ−細胞白血病及びリンパ腫との関連でも、同じウ
ィルス及びそれに類僚のレトロウィルス（ＨＴＬＶ−■
）が発見された〔ガロ（Ｇａｌｌｏ　）、カンサー・サ
ーベイス（Ｃａｎｃｅｒ　５ｕｒｖｅｙｓ）　　（Ｂｄ
。

Ｆｒａｎｋｓ、　Ｗｙｋｅ　ｕｎｄ％１ｅｔｓｓ）　、
３巻１１３〜１６０頁（Ｏｘｆｏｒｄ　Ｕｎｉｖ、　Ｐ
ｒｅｓｓｓ　１９８４）　）。

これらの、ＨＴＬＶ−族に属するレトロウィルスは、細
胞ゲノム中に組み込まれ、悪性変換を起こしうる二本鎖
−ＤＮＡの形成のために逆転写酵素を必要とする〔スト
レイヤー（Ｓｔｒａｙｅｒ　）及びギレスビー（Ｇｉｌ
ｌｅｓｐｉｅ　）著：動物の細胞中のレトロウィルス遺
伝子の性質及び機構（Ｉｈｅ　Ｎａｔｕｒｅａｎｄ　Ｏ
ｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ
　Ｇｅｎｅｓ　ｉｎＡｎｉｍａｌ　Ｃｅ１ｌｓ　）　、
ヴイロロジ４”モノグラフス（Ｖｉｒｏｌｏｇｙ　Ｍｏ
ｎｏｇｒａｐｈｓ　）　、１７巻（ＳｐｒｉｎｇｅｒＥ
ｄ、、１９８０）　］。

レトロウィルスによって悪性白血病、リンパ腫又は腫瘍
の新生を誘発させた後、逆転写酵素及びウィルスＨＴＬ
Ｖ−Ｉ及び■の減少が起こり、これらのウィルスによっ
て誘発される第二の腫瘍形成遺伝子が悪性細胞の複製を
制御することが証明されている。従って、ＨＴＬＶ−１
及びＨＴＬＶ−■型のレトロウィルスにより白血病及び
リンパ腫を誘発させる場合、相応して誘発した肉腫又は
乳癌と同様に、容易にかつ広範に実施しうる診断法によ
って危険な患者を把握することができる限り、特に、逆
転写酵素の抑制因子の予防的適用が指示される。

一般式（１）の化合物のうち、特にインド及びブラジル
において種々の熱帯樹木からβ−ラパコン（３，４−ジ
ヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ
）ピラン−５，６−ジオン）が単離され、例えばフッカ
−（Ｈｏｏｋｅｒ）によってＪ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、
　Ｓｏｃ、　、５８巻１１８１頁（１９３６）に記載さ
れた方法によって製造することができる。更に、β−ラ
パコンが試験管内試験でダラム陽性菌、例えば枯草菌（
Ｂａｃｉｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉｌｉｓ　）及び黄色ブド
ウ状球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａｕｒｅｕ
ｓ　）並びにダラム陰性菌、例えばブタ流産菌（Ｂｒｕ
ｃｅｌｌａ　５ｕｉｓ　）翫つシ流産菌（Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａ　ａｂｏｒｔｕｓ）及びマルタ熱菌（Ｂｒｕｃｅｌ
ｌａ　ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ　）に対して一定の抑制作
用を有することが知られているＣＧｏｎｃａｌｖｅｓ　
ｄｅＬｉｍａ　ら著、Ｒｅｖ、　Ｉｎ５ｔ、　Ａｎｔｉ
ｂｉｏｔ、　（Ｕｎｉｖ。

Ｒｅｃｉｆｅ）　、４　（１／　２　）巻、３頁（１９
６２）　）　、しかし、黄色ブドウ球菌に、　３２２　
、ＩＯＢ　（１０７Ｂ）及び２９９９　（１０７２）並
びに大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ）２０
５　（１０７５）に感染させたマウスでの独自の試験は
、β−ラパコンが生体内で抗菌作用を有しないことを示
す。

β−ラパコンは、吉田肉腫及びラットのウォーカー（Ｗ
ａｌｋｅｒ）　２５６−療における有効性も既に試験さ
れている。Ｆｅｒｒｅｉｒａ　ｄｅ　５ａｎｔａｎａ　
ら著、Ｒｅｖ。

Ｉｎ５ｔ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、　　（Ｕｎｉｖ、　Ｒ
ｅｃｉｆｅ）　８　（１−２）巻、８９〜９４頁（１９
６Ｂ）及びトリスコル（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ）ら著、カン
サー・ヘモセラピー・リポーツ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｈｅ
＋＋ｏｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅｐｏｒｔｓ　）　％　２部
４巻、磁２．１〜３６２頁（特に４．７．１１．３２５
及び３５０頁参照）参照。β−ラパコンは再現可能な効
果について有意とみなされる効果水準に到達せず、カン
サー・ヘモセラピー・リポーッ、２部、４巻１１ｈ４．
１１〜１７頁（１９７４）においてラオ（Ｒａｏ　）に
よってストレプトニグリン及びラバコール（２−ヒドロ
キシ−３−（３−メチル−２−ブテニル）−ナフタリン
−１，４−ジオン）における構造及び作用に関してまと
められた解説に、既に以前に〔例えばライター（Ｌｅｉ
ｔｅｒ）ら著、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ、　、２３巻補遺
、１４８３〜１７３０頁（１９６３）参照〕、前記のよ
うな種々の固定又は移植可能な腫瘍で著しく有効と認め
られたラバコール（２−ヒドロキシ−３−（イソベント
−２−エニル）−１，４−ナフトキノン）の無効な誘導
体の下に１４頁に分類されている。β−ラパコンは付加
的にピラン環を有するにもかかわらず、ラバコールの誘
導体と見なされる。それというのはラバコールは濃硫酸
で処理すると、閉環してβ−ラパコンになるからである
。β−ラパコンは、独自の所見によればＤＭＢＡ誘発乳
癌（ＤＭＢＡ＝７゜１２−ジメチル−ベンズ（ａ）アン
トラセン）、並びに移植可能な前立腺痛及び移植可能な
白血病Ｌ　１２１０　、　　ＥＬ　４及びＭＣＤＶ　１
２ニおイテ顕著な抑制作用を示さない。この所見は、ラ
ットの吉田肉腫及びウォーカー２５６瘍における公知の
結果と一致する。従って、β−ラパコンは従来の抗腫瘍
活性物質とは異なる、既に生成した腫瘍細胞の増加を抑
制しないことが判明した。

β−ラパコンの薬理試験又は臨床試験、従って、ウィル
ス、特にレトロウィルス、例えばＨＴＬＶ−１及びＨＴ
ＬＶ−Ｉｆの作用に原因を求めることのできる疾病に投
与するための投与形式の製造は、前記の刊行物に含まれ
ている所見及びそれに属する解説によって、決して類推
されない。

ところで、生体内試験に基づいて一般式（１）％式％ Ｃ式中Ｒ７及びＲ２はそれぞれ独立に水素、低級アルキ
ル基又はアリール基を表すか、これらが−緒に低級アル
キレン基を表し、環Ａは置換されていないか、又は低級
アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲンで置
換されている〕の化合物、例えばβ−ラパコン（Ｒ＋　
＝Ｒ２＝メチル；環Ａは非置換）が逆転写酵素を抑制し
、従って対応して使用しうろことが確認された。

一般式（Ｉ）の化合物は、動物実験で、ＲＮＡ−ｎｔｉ
ウィルスによって起こるか、又はＲＮＡ−腫瘍ウィルス
が検出される、ある種の新生物疾患において強い効果を
有する。これらの化合物は、例えばラウス肉腫ウィルス
（Ｒ３Ｖ、ＲＮＡ−腫瘍ウィルス）に感染した後のひよ
この平均寿命並びにラウシャー白血病ウィルス（ＲＬＶ
、ＲＮＡ−腫瘍ウィルス）に感染した後のマウスの平均
寿命を延長する。ラウス肉腫での試験は、シュミット（
Ｓｃｈｍｉｄｔ　）によりアルツナイミッテルフォルシ
ュング（Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏｒｓｃｈｕｎｇ
　）　　４巻１４６頁（１９５４）に記載された方法に
よって実施し、その際試験法を下記のように変更した：
生後３日のひよこをラウス肉腫Ｓ−Ｒウィルス製剤０．
２５ｍ１を腹腔内に与えて感染させる。その際、凍結乾
燥した腫瘍材料を１０倍量の生理的塩化ナトリウム溶液
で希釈して使用する。感染の３０分前に試験物質の最初
の経口投与を行い、感染後４時間、２４時間、２８時間
、４８時間、５２時間等に更に物質を投与する。１投与
量当たりそれぞれ１０匹の動物に合計、６回又は１２回
投与を行う。その都度、１０匹の対照動物に溶剤又は懸
濁剤を与える。作用の基準として、処置をした動物の平
均寿命の著しい延長を対照動物のそれと対比して使用す
る。例えばこの試験法でβ−ラパコンについて測定した
平均寿命を下記の表にまとめる。

（以下余白） （ａ）　　感染前３０分に処置を開始し、その後−日２
回処置した。

（ｂ）１グループ当たりの動物数１０゜ラウシャー白血
病４Ｑ（ＮＩＨ）で試験する際に、Ｂａ１ｂ／ｃ−マウ
ス（生後２８〜３４日）を、予め４〜６週間前に感染さ
せたマウスの牌臓からの１０−１の希釈（ハンクス溶液
）のウィルス懸濁液０．２ｍｌで感染させる。１回の試
験において、それぞれ１５匹の動物に一般式（Ｉ）の試
験化合物を経口投与するか、又は対照として偽薬を連続
的に経口投与する。最初の投与は感染前３０分に行い、
その後の投与は２４時間毎に行う。作用に関する基準と
しては、白血球数の調節及び生存時間の延長を使用する
。対照では感染後３０日以後に５００００　／ｗ３以上
の白血病性血球を有する白血病が認められ、動物は死亡
し始めるが、例えばβ−ラパコンを１２５■／ｋｇ経口
投与した雄のマウスでは、白血球数は感染後２０週間に
も正常範囲にあり、鑑別血液像でわずかに左への偏倚を
示すにすぎない。感染しやすい雌のマウスにおける作用
は比較的弱い。対照動物と比較して、処置した雌の動物
の試験物質の作用の尺度としての生存時間を下記の表に
示す。

跋腋貫！ 酊 ロ　　！　　　１ ［Ｉ　　　　ＦＬ２ 物質ｌ　：　Ｒ＋　＝Ｒ２＝ＣＨ３；　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ
；物質２　：　Ｒ＋　＝Ｒ２＝Ｃ２Ｈｌｌ　　；　Ｒ３
＝Ｒ＊　＝Ｈ；物質３：Ｒ１＝Ｈ；Ｒ２＝Ｃｔ、Ｈｓ　
　；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈｉ 物質４：Ｒｓ　＝ＣＨ３１Ｒ２＝Ｃｅ　Ｒ５ｉＲａ　＝
Ｒ４＝Ｈ； 物質５　：　Ｒ１＝Ｒ２＝ＣＨ３；　Ｒ３−Ｈ；　Ｒ４
＝Ｃ１； 物質６　：　Ｒ＋　”　Ｒ２”　ＣＲ３；　Ｒ３＝Ｈ；
　Ｒ４”ＣＨ３； 物質７　：　Ｒ＋　＝Ｒ２＝ＣＨ３；　Ｒ３＝Ｒ４＝Ｏ
ＣＨ３。

試験物質を１２５■／ｋｇの投与量で４週間経口投与し
、対照動物と比較して、平均寿命を測定する。その都度
１グループ当たり１０匹の雌マウスを使用する。結果を
下記の表にまとめる。

（以下余白） （１）　：　ｐ≦０．０５（スチューデントのｔ検定）
；（２）　：　１）≦０．０１（スチューデントのｔ検
定）一般式（１）の化合物の薬理作用は、良好な相溶性
を伴う０例えばβ−ラパコンの最大許容投与量はひよこ
で１回の経口投与で（ラウス肉腫ウィルス試験参照）、
１２５０■／ｋｇである。マウスにおける対応する投与
量は１回の投与及び続いて７日の観察によって測定する
。結果を下記の表に示す。

ラットは、例えば１日３００■／瞳のβ−ラパコンを１
０回経口投与されても症状を示さない。

犬に２８日間、１日１００■／ｋｇを経口投与しても死
亡例はなく、生じた副作用は可逆的であることが判った
。

はとんどの公知の腫瘍抑制物質とは異なる、一般式（Ｉ
）の化合物は更に、例えばβ−ラパコンについて生体内
で、３種の異なる試験方法で証明することができるよう
に、細胞増殖抑制作用及び免疫抑制作用を示さない。

Ｃ５７Ｂ１マウス及びＢａ１ｂ／ｃマウスに同遺伝子型
リンパ腫細胞（１動物当たり１０’　ＥＬ−４又は１０
’　ＭＣＶＤ−細胞、腹腔内）を接種し、β−ラパコン
を１日２５〜１２５■／　ｋｇの投与量で経口投与又は
腹腔内に投与する。いずれの場合にも腫瘍の成長の抑制
は達成されないので、β−ラパコンが移植されたリンパ
腫細胞の増殖に影響しな６）と結論することができる。

β−ラパコンは、エールリッヒ腹水癌並びに前立腺癌１
１０９５及びラットのＤＭＢＡ−誘発乳癌の治療には経
口投与で同様に無効である。更に、本来はラウス肉腫ウ
ィルスＳ−Ｒで誘発させたラットの移植可能な肉ＩＩ！
　（ウィルスは既に細胞ゲノム中に組み込まれ、もはや
検出されない）においても、作用を証明することはでき
ない。

他方、ＮＭＲＩ−マウスでは、抗原投与の日に始めて５
回、５００■／ｋｇまでのβ−ラパコンを皮下投与する
ことによって、合計４５日の観察期間の間、羊の赤血球
に対する凝集性抗体の形成は抑制されない。

最後に、例えばβ−ラパコンはＣ３Ｈ−マウスにおいて
６２５■／　ｋｇまでの経口投与量（Ｐ、８１５肥満細
胞腫細胞で免疫する前５日間又は免疫後５日間若しくは
１４日間投与）でＤＢＡ２−標的細胞に対する細胞毒性
リンパ細胞の形成を抑制することはできない。

従って、例えばβ−ラパコンが選択した試験法で体液性
免疫も、細胞性免疫も抑制されないことが分り、これら
の免疫減少に基づくリンパ球増殖は阻害されないと考え
られる。従って、一般式（１）の化合物はリンパ性及び
癌性腫瘍を抑制すると結論することができる。このこと
は移植可能なＩ！瘍での前記の所見を確認し、既に生じ
た腫瘍細胞の増殖は抑制されないことを示し、一般式（
１）の化合物の抑制作用が一般的制細胞機構に基づくの
でなく、むしろ逆転写酵素の抑制又はレトロウィルス−
複製の抑制と特異的に密接に関係すると考えられる。

従って、一般式（Ｉ）の化合物は特にＣ型−レトロウイ
ルスによって起こされるか又は併発する悪？１疾患の予
防に使用することができる。特に予防処置に適当な腫瘍
疾病としては、特にこのようなレトロウィルスによって
起こる白血病、リンパ腫及びリンパ肉腫、並びに骨肉腫
及び乳癌が該当する。

本発明は、特に、逆転写酵素の抑制因子としての、Ｒｔ
　、Ｒ２及び環Ａが前記のものを表す一般式（Ｉ）の化
合物、特にその複製が逆転写酵素と関係するレトロウィ
ルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こるか又
は併発する疾病の、好ましくは予防処置のための逆転写
酵素の抑制因子としての該化合物の用途、更に該化合物
を含む医薬製剤、特にその複製が逆転写酵素と関係する
レトロウィルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって
起こるか又は併発する疾病の、好ましくは予防処置の際
に、逆転写酵素の抑制に適当な製剤、並びにこのような
医薬製剤の製造方法に関する。

本発明は更に、一般式（Ｉ）の新規化合物及びその製造
方法に関する。

本明細書において、前記及び後記の「低級」と示した有
機基及び化合物は７個以下、好ましくは４個以下、特に
１又は２個の炭素原子を含み、低級アルキレン基は４個
又は５個の炭素原子を含むのが好ましい。

低級アルキル基は、特に、メチル基及びエチル基を表す
が、また、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチ
ル基、イソブチル基又はｔｅｒ　ｔ−ブチル基、更にｎ
−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及びｎ−ヘプチル基を表
すこともできる。

アリール基は特に単環式炭素同素環式アリール基、即ち
、場合により置換されたフェニル基であり、その際置換
基は殊に低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲ
ンであってもよい。

低級アルコキシ基は、特にメトキシ基又はエトキシ基、
更にｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基又はイソブトキシ基、及びｎ−ペンチルオキシ基で
ある。

ハロゲンは、最高３５の原子番号を有するハロゲン、即
ち弗素、塩素又は臭素であるのが好ましい。

低級アルキレン基は、例えば１，４−ブチレン基、１，
５−ペンチレン基又は１．６−ヘキシレン基である。

本発明は特に、Ｒ＋が水素又は低級アルキル基を表し、
Ｒ２が水素、低級アルキル基又はフェニル基を表し、環
Ａが置換されていないか、又は低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基及び／又はハロゲンで１個又は２個置換され
ており、「低級」と示した基が好ましくは１又は２個の
炭素原子を含み、ハロゲンが最高３５の原子番号を有す
る逆転写酵素の抑制因子としての一般式（１）の化合物
、又は特にその複製が逆転写酵素と関係するレトロウィ
ルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こるか又
は併発する疾病の、好ましくは予防処置のための逆転写
酵素の抑制因子としての該化合物の用途、更に該化合物
を含む医薬製剤、特にその複製が逆転写酵素と関係する
レトロウィルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって
起こるか又は併発する疾病の治療、好ましくは予防処置
の際に、逆転写酵素の抑制に適当な製剤に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が水素又は低級アルキル基を表し
、Ｒ２が低級アルキル基又はフェニル基を表し、環Ａが
置換されていず、「低級」と示した基が好ましくは１又
は２個の炭素原子を含む逆転写酵素の抑制因子としての
一般式（Ｉ）の化合物、又は特にその複製が逆転写酵素
と関係するレトロウィルス、例えばＣ型−レトロウイル
スによって起こるか又は併発する疾病の、好ましくは予
防処置のための逆転写酵素の抑制因子としての該化合物
の用途、更に該化合物を含む医薬製剤、特にその複製が
逆転写酵素と関係するレトロウィルス、例えばＣ型−レ
トロウイルスによって起こるか又は併発する疾病の治療
、好ましくは予防処置の際に、逆転写酵素の抑制に適当
な製剤に関する。

本発明は、特に、Ｒ１が水素又は低級アルキル基、例え
ばメチル基を表し、Ｒ２が低級アルキル基、例えばメチ
ル基又はフェニル基を表し、環Ａが置換されていず、「
低級」と示した基が特に１個、更に２個の炭素原子を含
む逆転写酵素の抑制因子としての一般式（Ｉ）の化合物
、又は特にその複製が逆転写酵素と関係するレトロウィ
ルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こるか又
は併発する疾病の治療、好ましくは予防処置のための逆
転写酵素の抑制因子としての該化合物の用途、更に該化
合物を含む医薬製剤、特にその複製が逆転写酵素と関係
するレトロウィルス、例えばＣ型−レトロウイルスによ
って起こるか又は併発する疾病の治療、好ましくは予防
処置の際に、逆転写酵素の抑制に適当な製剤に関する。

本発明は、特に、逆転写酵素の抑制因子としてのβ−ラ
パコン又は特にその複製が逆転写酵素と関係するレトロ
ウィルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こる
か又は併発する疾病の治療、好ましくは予防処置のため
の逆転写酵素の抑制因子としての該化合物の用途、更に
β−ラパコンを含む医薬製剤、特に蔓の複製が逆転写酵
素と関係するレトロウィルス、例えばＣ型−レトロウイ
ルスによって起こるか又は併発する疾病の治療、好まし
くは予防処置の際に、逆転写酵素の抑制に適当な製剤に
関する。

有効成分として一般式（１）の化合物を含む医薬製剤は
、腸管内、例えば経口若しくは直腸内投与用の製剤並び
に非腸管内投与用の製剤である。

製剤は該化合物、例えばβ−ラパコンを単独で又は好ま
しくは、医薬に使用しうる賦形剤と一緒に含む。一般式
（Ｉ）の有効成分の投与量は、治療すべき種、年齢及び
個々の状態、並びに投与方法に左右される。

新規医薬製剤は、有効成分として一般式（Ｉ）の化合物
を約５％〜約９５％含み、その際１回量の投与形態は好
ましくは約２０％〜約９０％の有効成分を含み、１回量
でない投与形態は好ましくは約５％〜約２０％の有効成
分を含む。本発明による単位投与形態、例えば糖衣錠、
錠剤、カプセル剤、坐剤又はアンプル剤は、一般式（１
）の化合物、例えばβ−ラパコンを約０．０５ｇ〜約１
．５ｇ、好ましくは約０．１ｇ〜約１．０ｇ含む。

医薬製剤は、自体公知の方法で、例えば常用の混合法、
造粒法、糖衣掛け、溶解法又は凍結乾燥法により製造す
ることができる。経口投与用の医薬製剤は、有効成分、
例えばβ−ラパコンを固体賦形剤と混合し、得られた混
合物を場合により造粒し、混合物又は顆粒を所望の場合
及び／又は場合により適当な助剤の添加後に、錠剤又は
糖衣錠核に加工することによって得ることができる。

適当な賦形剤は、特に充愼剤、例えば糖類、例えば乳糖
、ブドウ糖、蔗糖、マンニット、ソルビット、セルロー
ス製剤及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシ
ウム若しくは燐酸水素カルシウム、結合剤、例えば澱粉
、例えばトウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉若しくは
バレイショ澱粉、ゼラチン、トラガント、メチル七ロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロ
リドン、及び／又は崩壊剤、例えば前記の澱粉、更にカ
ルボキシメチル澱粉、網状化されたポリビニルピロリド
ン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナ
トリウムである。助剤は、特に、流動性調節剤及び滑沢
剤、例えば珪酸、タルり、ステアリン酸又はその塩、例
えばステアリン酸マグネシウム又はカルシウム、及び／
又はポリエチレングリコールである。糖衣錠核は、例え
ば適当な、場合により胃液抵抗性の被膜を設けることが
でき、その際殊に、場合によりアラビアゴム、タルク、
ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール及び／
又は二酸化チタンを含む濃厚糖溶液、適当な有機溶剤又
は溶剤混合物中のラッカー溶液、又は、胃液抵抗性被膜
の製造に、適当なセルロース製剤、例えばアセチルセル
ロースフタレート若しくはヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートの溶液を使用する。錠剤又は糖衣錠
被膜に、例えば異なる有効成分の配合量の同定又は特定
のために、色素又は顔料を添加することができ、る。

経口投与しうる別の医薬製剤は、ゼラチンから成る硬質
カプセル並びにゼラチン及び軟化剤、例えばグリセリン
又はソルビットから成る軟質カプセルである。硬質カプ
セルは有効成分を顆粒の形で、例えば充填剤、例えばト
ウモロコシ澱粉、結合剤及び／又は湯沢剤、例えばタル
ク又はステアリン酸マグネシウム及び場合により安定剤
と混合して含む。軟質カプセルでは、有効成分は適当な
液体、例えば脂肪油、パラフィン油又は液体ポリエチレ
ングリコールに溶解又は懸濁されているのが好ましく、
その際、場合により安定剤を添加することができる。

別の経口投与形態は、特に常法で調、製したシロップで
あり、これは一般式（Ｉ）の化合物、例えばβ−ラパコ
ンを懸濁された状態で、約５％〜２０％、好ましくは約
１０％の濃度で又は、例えば５ｍｌ又は１０ｍ１を計量
したときに適当な単位投与量が得られる類似の濃度で含
む。更に、例えば振盪液、例えばミルクセーキを調製す
るための粉末又は液体濃厚物が該当する。このような濃
厚物を単位投与量に分包することもできる。

直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば有効成分
としての一般式（Ｉ）の化合物、例えばβ−ラパコンと
坐剤基剤との組成物から成る坐剤が該当する。その助剤
としては、例えば天然又は合成トリグリセリド、パラフ
ィン炭化水素、ポリエチレングリコール又は高級アルカ
ノール又はこれらの混合物が適当である。更に、有効成
分と基剤との組成物から成るゼラチン−直腸カプセルを
使用することもできる。基剤としては、液体トリグリセ
リド、ポリエチレングリコール又はパラフィン炭化水素
が該当する。

非腸管内投与には、例えば一般式（Ｉ）の化合物、例え
ばβ−ラパコンの懸濁液、例えば相応する油性注射用懸
濁液（適当な親油性溶剤又はベヒクル、例えば固体脂肪
、例えばゴマ油、又は合成脂肪酸エステル、例えばオレ
イン酸エチル又はトリグリセリドを使用する）、又は増
粘性物質、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロー
ス、ソルビット及び／又はデキストラン及び場合により
安定剤を含む水性注射用懸濁液が該当する。

本発明は、同様に、好ましくは予防に有効な量の一般式
（１）の化合物、例えばβ−ラパコンを投与することを
特徴とする、逆転写酵素が重要である疾病、特にレトロ
ウィルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こさ
れるか又は併発する疾病の治療方法に関する。特に、前
記の医薬製剤を使用し、約７０ｋｇの体重のとき、１日
約０．１ｇ〜約５ｇ、好ましくは約０．５ｇ〜約１．５
ｇの投与量の一般式（Ｉ）の化合物、例えばβ−ラパコ
ンを投与する。

β−ラパコンの他に、一般式（Ｉ）の下記の化合物が知
られている： ３．４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン
−５，６−ジオン（Ｍａｃｈａｔｚｋｅら著、Ｊ。

Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、、５６巻、８６頁（１９６７）
　）　、２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト
〔１゜２−ｂ〕ピラン−５，６−ジオン、〔フィッシャ
ー（Ｆｉｅｓｅｒ）著、Ｊ、　Ａｍ、　ＣｈｅＩｌｌ、
　Ｓｏｃ、　、４９巻８５７頁（１９２７）　）　、２
−フェニル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２
−ｂ）ビラン−５，６−ジオン〔フィッシャー著、Ｊ、
Ａｍ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、、４８巻、３２０１頁（
１９２６）　）　、２．　２−ジメチル−３，４−ジヒ
ドロ−７−メドキシー２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラ
ン−５，６−ジオン〔松本ら著、Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉｍ
、　Ａｃｔａ、５２巻８０８頁（１９６９）　）及び２
，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−８−ブロモ−２Ｈ
−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５゜６−ジオン〔フッ
カ−（Ｈｏｏｋｅｒ）著、Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

５ｏｃ１．６５巻１８頁（１８９５）　］。

本発明は、同様に新規化合物としてＲＩ　、Ｒ２及び環
Ａが前記のものを表すが、Ｒ１が水素を表し、環Ａが置
換されていない場合、Ｒ２が水素、メチル基又はフェニ
ル基とは異なるものを表し、Ｒ１がメチル基を表し、環
Ａが置換されていないか又は７−位にメトキシ基が存在
するか若しくは８−位に臭素が存在する場合に、Ｒ２は
メチル基とは異なるものを表す一般式（１）の化合物に
関する。

本発明は、新規化合物として、特に、Ｒ１が水素又は低
級アルキル基を表し、Ｒ２が水素、低級アルキル基又は
フェニル基を表し、環Ａが置換されていないか、又は低
級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲンで
１個又は２個置換され、「低級」と示した基が好ましく
は１個又は２個の炭素原子を含み、ハロゲンが最高３５
の原子番号を有するが、Ｒ１が水素を表し、環Ａが置換
されていない場合、Ｒ２が水素、メチル基又はフェニル
基とは異なるものを表し、Ｒ１がメチル基を表し、環Ａ
が置換されていないか又は７−位にメトキシ基が存在す
るか若しくは８−位に臭素が存在する場合に、Ｒ２はメ
チル基とは異なるものを表す一般式（Ｉ）の化合物に関
する。

本発明は、新規化合物として、特に、Ｒ１が水素又は低
級アルキル基を表し、Ｒ２が低級アルキル基又はフェニ
ル基を表し、環Ａが置換されておらず、「低級」と示し
た基が好ましくは１個又は２個の炭素原子を含むが、Ｒ
，が水素を表す場合には、Ｒ２はメチル基又はフェニル
基とは異なるものを表し、Ｒ１がメチル基を表す場合に
、Ｒ２はメチル基とは異なるものを表す一般式（Ｉ）の
化合物並びに該化合物の製造方法に関する。

本発明は、新規化合物として、特に、Ｒ１が水素又は低
級アルキル基、例えばメチル基を表し、Ｒ２が低級アル
キル基、例えばメチル基、又はフェニル基を表し、環Ａ
が置換されておらず、「低級」と示した基が特に１個、
或いは２個の炭素原子を含むが、Ｒ１が水素を表す場合
には、’Ｒ２はメチル基又はフェニル基とは異なるもの
を表し、Ｒ１がメチル基を表す場合に、Ｒ２はメチル基
とは異なるものを表す一般式（１）の化合物並びに該化
合物の製造方法に関する。

本発明の新規化合物は、自体公知の方法で、例えば一般
式（■）： ＋１ＡＩＩ＋ 〔式中Ｒ１％　Ｒ２及び環Ａは前記のものを表し、基Ｒ
１及びＲ２の少な（とも一方が水素とは異なるものを表
す場合には、Ｘ及びＹは一緒に付加的結合を表すか又は
Ｘはヒドロキシ基又は、基Ｒ１及びＲ２の少な（とも一
方が水素を表す場合、反応性エステル化ヒドロキシ基を
表し、Ｙは水素を表す〕の化合物又はその官能性誘導体
を３位のヒドロキシ基に関して閉環させることによって
製造することができる。

一般式（ｎ）の化合物の３−０−誘導体は、特に、対応
するエーテル、例えば低級アルキルエーテル、例えばメ
チル若しくはエチルエーテル、又は好ましくはエステル
、例えば低級アルカン酸エステル、例えばギ酸エステル
又は酢酸エステルである。

一般式（ｎ）の出発原料の閉環は、自体公知の方法で実
施することができ、出発原料の選択に応じて種々の反応
条件を選択することができるか、又は選択しなければな
らない。

一つの方法（ａ）では、例えば、Ｘ及びＹが一緒に結合
を形成し、Ｒ２が水素とは異なるものを表し、３−位の
ヒドロキシ基が好ましくは遊離形で存在する一般式（Ｉ
Ｉ）の、新規化合物に対応する化合物は、酸性試薬で処
理することによって閉環することができ、例えば約−１
０℃〜約１００℃の温度で操作する。この場合、強い、
無機プロトン性又は非プロトン性酸性試薬、例えば鉱酸
、例えば硫酸（特に、濃硫酸を好ましくは約り℃〜約４
０℃の温度で、通常室温で使用する）又は硫酸の酸性塩
、更に塩酸、四弗化硼素酸若しくは過塩素酸、又は有機
酸、特にスルホン酸、例えばｐ−トルエンスルホン酸、
及びルイス酸、例えば塩化アルミニウム若しくは三弗化
硼素を使用するのが好ましい。

新規目的物質に対応する、Ｘが反応性エステル化ヒドロ
キシ基、特にハロゲン、例えば塩素若しくは臭素を表し
、Ｙが水素を表し、Ｒ１が水素を表し、３−位のヒドロ
キシ機が好ましくは誘導体化された型で、例えばエーテ
ル化若しくはエステル化ヒドロキシ基、例えばメトキシ
基若しくはアセチルオキシ基として存在する一般式（ｎ
）の出発原料を、方法（ｂ）では、酸結合性縮合剤で処
理することによって閉環することができる。このような
縮合剤は、例えば有機第二級又は第三級塩基、例えば場
合によりヒドロキシ基で置換されたジー及びトリー低級
アルキルアミン、例えばジー（２−ヒドロキシエチル）
−アミン（場合により例えば低級アルカノール、例えば
エタノールの存在で使用する）、又は無機塩基、例えば
アルカリ金属、例えばナトリウム若しくはカリウムの炭
酸塩若しくは炭酸水素塩（同様に、例えば低級アルカノ
ール、エーテル性溶剤、例えばジオキサン若しくはテト
ラヒドロフラン、又はアミド、例えばジメチルホルムア
ミド若しくはヘキサメチル燐酸トリアミドの存在で使用
することができる）である。反応温度は例えば約り℃〜
約１４０℃、好ましくは室温〜約１００℃である。３−
位のヒドロキシ基が低級アルキル基、特にメチル基でエ
ーテル化されている一般式（ＩＩ）の化合物を反応させ
るため、例えば酸結合剤として低級アルカノール、特に
エタノールを使用し、閉環をこの媒体中で比較的長時間
煮沸することによって実施することができる。

更に、方法（ｃ）では、目的物質に対応する、Ｘがヒド
ロキシ基を表し、Ｙが水素を表し、３−位のヒドロキシ
基が好ましくは遊離の形で存在する一般式（ｎ）の出発
原料を、脱水剤で処理することによって閉環することが
できる。この場合、方法（ａ）で使用した酸性試薬を使
用するのが好ましく、その際、例えば場合により水と共
沸蒸溜しうる希釈剤、特にベンゼンを添加し、閉環の進
行中に遊離される水を共沸蒸溜によって反応混合物から
除去することができる。この操作法では、少量の酸性試
薬、例えばｐ−）ルエンスルホン酸を必要とするにすぎ
ない。ｐ−）ルエンスルホン酸での閉環用の希釈剤とし
ては、更に、例えばジメチルスルホキシドが適当であり
、これを室温で使用するのが好ましい。別の脱水剤とし
ては、例えば沃素が該当し、これを特にキシレンの存在
でその沸点で使用する。

一般式（ｎ）の出発原料は、新規物質であるが、例えば
対応する公知化合物と同様にして製造することができる
。方法（ａ）用の一般式（Ｉｆ）の出発原料は、ラバコ
ールと同様に、例えば２−ヒドロキシ−ナフタリン−１
，４−ジオン化合物の塩、例えばナトリウム塩又はカリ
ウム塩を、Ｒ１及びＲ２の定義に対応して１個又は２個
置換されたアリルハロゲニドー化合物との反応によって
製造することができる。このため必要な２−ヒドロキシ
−ナフタリン−１，４−ジオン化合物は、例走ば対応す
る２−（２−アセチルフェニル）−酢酸低級アルキルエ
ステル化合物をアルカリ金属低級アルコキシド、例えば
ナトリウムメトキシド、又は一部分水性アルカリ金属水
酸化物で閉環させることによって対応する１、３−ジヒ
ドロキシ−ナフタリン化合物にし、これを、例えばアル
カリ溶液中で酸素で酸化することによって得ることがで
きる。対応するエステルは、例えば１−インダノン化合
物から出発して、メチルマグネシウムハロゲニドと反応
させ、引き続き説水して１−メチル−１−インデン化合
物にし、これを、例えは希硫酸中で重クロム酸ナトリウ
ムで酸化して対応する２−（２−アセチルフェニル）−
酢酸化合物にし、これを常法でエステル化することによ
って製造することができる。

フェニル核が１個若しくは２個の低級アルコキシ基、例
えば２ｆｌｌのメトキシ基で置換された２−（アセチル
フェニル）−酢酸化合物及びその低級アルキルエステル
は、対応する置換フェニル酢酸及びその低級アルキルエ
ステル、例えばホモペラトリル酸エチルエステルを二硫
化炭素中で塩化アルミニウムの存在で塩化アセチルでア
セチル化す　゛ることによって得ることができる。２−
ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−ジオン化合物を得る
他の方法は、例えば対応する３、４−ジヒドロ−２Ｈ−
ナフタリン−１−オン化合物を２倍モル量のｐ−ニトロ
ソ−ジメチルアニリンと反応させ、こうして得られる２
、４−ビス−〔ｐ−（ジメチルアミノ）−フェニルイミ
ノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタリン−１−オン
化合物を酸で加水分解することにある。

閉環方法（ｂ）用の一般式（Ｉｆ）の出発原料は、例え
ば公知化合物である３−ヒドロキシ−１３−メトキシ−
及び３−アセチルオキシ−２−（３−クロロプロピル）
−ナフタリン−１，４−ジオン化合物と同様にして、対
応する２−ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−ジオン化
合物を４−クロロブチリルクロリドの過酸化物と反応さ
せることによって対応する３−ヒドロキシ−２−（３−
クロロプロピル）−ナフタリン−１，４−ジオン化合物
にし、次いでエーテル化又はアシル化（例えば三弗化硼
素−エーテラートの存在で酢酸無水物を用いて）するこ
とによって得られる。その際、４−クロロブチリルクロ
リド−過酸化物の代わりに、対応する４−ブロム化合物
又は５以上の連鎖員を有する４−ハロゲンアルカノイル
クロリドの過酸化物を使用することもできる。

Ｒ１及びＲ２が水素とは異なるものを表すが、自体同一
である、方法（Ｃ）用の一般式（ＩＩ）の出発原料は、
例えば対応する２−ヒドロキシナフタリン−１，４−ジ
オン化合物を過酸化スクシニルと反応させ、生じる２−
（２−カルボキシエチル）−３−ヒドロキシ化合物を硫
酸の存在でエタノールでエステル化し、トリエチルアミ
ン及び亜鉛末の存在で酢酸無水物で還元性トリアセチル
化して、対応する１、３．４−）リアセトキシ〒２−（
２−エトキシカルボニル−エチル）−ナフタリン−１，
４−ジオン化合物にし、これをジエチルエーテルとベン
ゼンとの混合物中でＲ２の定義に対応する低級アルキル
−若しくはフェニルマグネシウムハロゲニド、例えばメ
チルマグネシウムプロミドの過剰と反応させることによ
って得られる。２−ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−
ジオン化合物をビニル−低級アルキルケトン、アクロレ
イン又はビニル−アリールケトンに、例えばピリジンの
存在でミカエル付加させることによって２−（３−オキ
ソアルキル−又は３−フェニル−３−オキソプロピル）
−３−ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−ジオン化合物
が得られ、そのオキソ基を還元すると、Ｘがヒドロキシ
基を表し、Ｙが水素を表し、基Ｒ１及びＲ２の少なくと
も一方が水素を表す一般式（ＩＩ）の出発原料が生じる
。

下記の実施例は本発明を説明するものであり、決して本
発明の範囲を限定するものではない。温度は摂氏で示す
。

実施例１ ５００■の２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ナフト（１，２−ｂ）ビラン−５，６−ジオンを含む
錠剤を、下記のようにして製造することができる： ！Ｌａ（錠剤１００００個ニツイテ）：２．２−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピ
ラン−５゜６−ジオン　　　　　　　　　　　　５００
０．００　ｇ小麦澱粉　　　　　　　　　　　　　７９
０．００　ｇステアリン酸　　　　　　　　　　　　３
０．００　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　３
０．００　ｇタルク　　　　　　　　　　　　　　　４
００．００　ｇ５００ｇの小麦澱粉を約１３００ｍｌの
脱ミネラル水と共に攪拌することによって得られた糊化
小麦澱粉及び更に６００ｍ１のａミネラル水で有効成分
を均一に湿らせ、混練して弱可塑性塊にし、メッシュ幅
約３Ｒの篩に通す。引き続き、顆粒を乾燥し、再び篩に
通す。乾燥し、均一な粒径にした顆粒にステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン酸、タルク及び残りの小麦澱粉
を混合し、得られた混合物を錠剤に圧縮する。

実施例２ ２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（
１，２−ｂｌ　ピラン−５，６−ジオンを含む１０％懸
濁液を下記のようにして製造する：Ｍｉ！Ｌ（５０００
Ｉ１１１当たり）：２．２−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５゜６−ジオ
ン　　　　　　　　　　　　　５００．００　ｇプロピ
レングリコール　　　　　　　　５００．００　ｇヒド
ロキシプロピルメチルセルロース　２５゜００ｇクエン
酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．００　ｇ
サッカリンナトリウム塩　　　　　　　　２．５０　ｇ
４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル　６．００　ｇ
４−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル１．５０ｇい
ちご芳香剤　　　　　　　　　　　　　５．００ｇ７０
％ソルビット水溶液　　　　　　　１２５０．００ｍ１
脱ミネラル水　　　　　　　　　　　　　適量プロピレ
ングリコール２５０ｇ及び脱ミネラル水１２５０ｍ１中
の有効成分の懸濁液をコロイドミルで粉砕する。１０μ
ｍ以下の平均粒径を有する微細な懸濁液を脱ミネラル水
１２５０ｍｌ中のヒドロキシプロピルメチルセルロース
、クエン酸及びサッカリンナトリウムの溶液及びソルビ
ット溶液中に分散させる。この懸濁液に攪拌しながらプ
ロピレングリコール２５０ｇ中の４−ヒドロキシ安息香
酸メチルエステル及び４−ヒドロキシ安息香酸プロピル
エステルの溶液及びいちご芳香剤を添加する。税ミネラ
ル水で５０００ｍｌの容量に補充した後、５ｍｌ中に５
００■の有効成分を含む懸濁液が得られる。

実施例３ ３００■の２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオンを含む
カプセルを下記のようにして製造することができる： ｇｉ　（１００００カプセル当たり）：２．２−ジメチ
ル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピ
ラン−５゜６−ジオン　　　　　　　　　　　　　３０
００．００　ｇステアリン酸マグネシウム　　　　　　
１００．００　ｇ有効成分をステアリン酸マグネシウム
と混合し、この混合物０．３１　ｇ宛をカプセル充填機
を用いて硬質ゼラチンカプセル中に充填する。

実施例４ ５ｍ１当たり２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン１．
Ｏｇを含む水性注射用懸濁液（筋肉注射用）を下記のよ
うにして製造することができる；■１胤生： カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩　　　　　
　　　　　　　　　　　　０．１０％燐酸水素ナトリウ
ムと燐酸水素二ナトリウムとの混合物　　　　　　　　
　　　０．１５％塩化ナトリウム　　　　　　　　　　
　０．７５％Ｓ−エチル水銀チオサリチル酸のナトリウ
ム塩（チオメルサル＞　　　　　　　　　０．０２％１
．２−プロピレングリコール　　　２０．００％蒸留水
　　　　　　　全量ｉｏｏ、ｏｏ％にする。

滅菌２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフ
ト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオンを無菌条件下
に懸濁媒体と混合して、５ｍｌ中に１．０ｇの有効成分
を含む滅菌懸濁液を得る。

実施例５ ５ｍ１当たり２．２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオン０．
７５　ｇを含む水性注射用懸濁液（筋肉注射用）を下記
のようにして製造することができる： μＪｊＬ本： 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　０．９０％Ｓ−
エチル水銀チオサリチル酸のナトリウム塩（チオメルサ
ル）　　　　　　　　　０．０２％ポリオキシエチレン
（２０）ソルビタン−モノステアレート〔分子量：　１
３１１．７　ｇ　；ツイーン（Ｉｗｅｅｎ　）　６０）
　　　　　　　　０．７５％カルボキシメチルセルロー
スのナトリウム塩　　　　　　　　　　　　　　　　　
０．５０％滅菌２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン−５，６−ジオンを
無菌条件下に懸濁媒体と混合して、５ｍｌ中に０、７５
　ｇの有効成分を含む滅菌懸濁液を得る。

前記の医薬製剤、例えば錠剤、懸濁液、カプセル及び注
射用懸濁液において２，２−ジメチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン−５，６−ジオ
ン（β−ラパコン）の代わりに、一般式（Ｉ）の他の化
合物、特に、好ましい他の化合物、例えば２．２−ジエ
チル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナツト（１，２−ｂ）
ビラン−５，６−ジオン又は２−メチル−２−フェニル
−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラ
ン−５，６−ジオンを有効成分として使用することがで
きる。

実施例６ ３−ヒドロキシ−２−（３−フェニル−２−ブテニル）
−ナフタリン−１，４−ジオン９．１ｇを２０℃で攪拌
しながら濃硫酸８０ｍ１中に入れる。

更に１０分攪拌し、次いで反応混合物を氷上に注ぎ、生
じた沈澱を吸引−過する。−過器上の物質を酢酸エチル
エステルに熔解させ、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、蒸発させる。

残留する暗赤色油を、溶剤及び溶離剤としてベンゼンを
使用してシリカゲルでクロマトグラフィーする。得られ
た溶離液からの残渣をジエチルエステルと石油エーテル
との混合物から結晶させて、融点１１４〜１１７℃の２
−メチル−２−フェニル−３，３−ジヒドロ−２Ｈ−ナ
フト（１，２−ｂ〕ピラン−５，６−ジオンが得られる
。

同様の方法で、更に、一般式（Ｉ）の下記の化合物を得
ることができる： 浸硫＠５０Ｉｌｌｌ中の３−ヒドロキシ−２−（３−エ
チル−２−ペンテニル）−ナフタリン−１，４−ジオン
７．６８ｇから融点１０６〜１０７℃（ヘキサンから橙
色針状晶）の２，２−ジエチル−３゜４−ジヒドロ−２
Ｈ−ナツト（１，２−ｂ）ビラ′／ｌ−５，６−ジオン
； 濃硫酸４０ａｌ中の３−ヒドロキシ−２−（３−メチル
−２−ペンテニル）−ナフタリン−１，４−ジオン７．
２６ｇから融点１０６〜１０７℃（７０％水性メタノー
ルから）の２−エチル−２−メチル−３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ〕ピラン−５，６−ジオン
； 濃硫酸８０ｗ１中の３−ヒドロキシ−２−（２−シクロ
ペンチリデンエチル）−ナフタリン−１゜４−ジオン８
．０４　ｇから融点９７〜９８℃（石油エーテルから）
のスピロ〔シクロペンタン−１゜２’−（３”、４’−
ジヒドロ−２’Ｈ−ナフト（１’、２”−ｂ）ビラン−
５’、６’−ジオン〕濃硫酸８０ａｌ中の３−ヒドロキ
シ−２−（２−シクロヘキシリデンエチル）−ナフタリ
ン−１゜４−ジオン８．４６　ｇから融点１４８〜１５
０℃（酢酸エチルエステルから）のスピロ〔シクロヘキ
サン−１，２’−（３’、４’−ジヒドロ−２１Ｈ−ナ
ツト（１，２−ｂ）ビラン−５”、６”−ジオン〕　；
及び 濃硫酸８０＋ａｌ中の３−ヒドロキシ−２−（２−シク
ロペンチリデンエチル）−ナフタリン−１゜４−ジオン
８．８８　ｇから融点１２４〜１２５℃（石油エーテル
とジエチルエーテルの混合物から）のスピロ〔シクロヘ
プタン−１，２’−（３°。

４１−ジヒドロ−２’Ｈ−ナフト〔１，２°−ｂ）ビラ
ン−５′、６°−ジオン〕。

出発原料は下記のようにして製造することができる： ６ａ）石油エーテル１００１１１１．三臭化燐７．６ｍ
ｌ及びピリジン４．１＋１の混合物を１５℃に冷却し、
攪拌下にジエチルエーテル１００ｍ＋１中の３−フェニ
ル−２−ブテン−１−オール３７．０ｇ（０，２５モル
）の溶液を４Ａ時間以内に滴加する。次いで、反応混合
物を一１５℃で１時間、２０℃で１８時間攪拌する。次
に、水を加え、有機相を分離し、水相をジエチルエーテ
ルで抽出し、合した有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥する。蒸発した後、粗製１−ブロモ−３−フ
ェニル−２−プテンが淡赤色油として残留する。

同様の方法で下記のブロモアルケンを製造することがで
きる； ３−エチル−２−ペンテン−１−オール２８．５ｇから
１−ブロモ−３−エチル−２−ペンテン；３−メチル−
２−ペンテン−１−オール２５．０ｇか６１−ブロモ−
３−メチル−２−ペンテン；２−シクロペンチリデン−
エタノール２８．０　ｇから１−ブロモ−２−シクロペ
ンチリデン−エタン； ２−シクロヘキシリデン−エタノール３１．５ｇから１
−ブロモー２−シクロヘキシリデン−エタン； ２−シクロへブチリデン−エタノール３５．０　ｇから
１−ブロモー２−シクロへブチリデン−エタン； ６ｂ）等モル量の水酸化カリウム水溶液中に相応する量
の２−ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−ジオンを溶解
させ、蒸発させ、残渣をアセトンで洗浄することによっ
て製造した２−ヒドロキシ−ナフタリン−１，４−ジオ
ンのカリウム塩５０ｇ及び沃化カリウム４４．５　ｇを
ヘキサメチル−燐酸トリアミド３００ｍ１と共に攪拌す
る。２０〜３０℃で４０分以内にヘキサメチル−燐酸ト
リアミド５０ｍ１中の１−ブロモ−３−フェニル−２−
ブテン５０ｇの溶液を添加する。反応混合物を室温で約
１５時間攪拌し、氷水混合物１０００ｍｌと２Ｎ塩酸１
００ｍ１の混合物上に注ぎ、ジエチルエーテルで３回抽
出する。ジエチルエーテル及び塩酸水溶液に不溶性の物
質は、副生成物として生じる〇−アルキル化化合物であ
るから、これを−過によって除去する。有機抽出液を毎
回１００ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回、
毎回１００ｍ１の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で５回、
１００ｍ１の水で１回、順次洗浄する。塩基性洗浄液は
所望のＣ−アルキル化生成物を含み、有機溶液中に更に
０−アルキル化生成物が残留する。塩基性抽出液を酸性
にし、生じる沈澱を吸引を過し、水で洗浄し、酢酸エチ
ルエステルに溶解させ、溶液を乾燥し、蒸発させる。残
渣をベンゼンに熔解させ、シリカゲル上で一過し、その
際、融点１４７．５〜１５０．５℃の３−ヒドロキシ−
２−（３−メチル−２−ブテニル）−ナフタリン−１，
４−ジオンが得られる。

同様の方法で下記の出発原料を得ることができる： １−ブロモ−３−エチル−２−ペンテン４２．０ｇを使
用して、融点８４〜８５℃（溶剤及び溶離剤としてベン
ゼンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィーした後）
の３−ヒドロキシ−２−（３−エチル−２−ペンテニル
）−ナフタリン−１゜４−ジオン； １−ブロモ−３−メチル−２−ペンテン３８．６ｇを使
用して、融点１０３〜１０５℃（′ｆ４剤及び溶離剤と
してベンゼンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー
した後、溶離液を石油エーテルで結晶させる）の３−ヒ
ドロキシ−２−（３−メチル−２−ペンテニル）−ナフ
タリン−１，４−ジオン； １−ブロモー２−シクロペンチリデン−エタン４１、５
　ｇを使用して融点１４５〜１４６℃（粗製生成物を石
油エーテルと摩擦し、吸引を過し、石油エーテルで洗浄
する）の３−ヒドロキシ−２−（２−シクロペンチリデ
ンエチル）−ナフタリン−１，４−ジオン； １−ブロモ−２−シクロヘキシリデン−エタン４４、８
　ｇを使用して、黄色葉状晶（石油エーテルから）とし
て３−ヒドロキシ−２−（２−シクロへキシリデンエチ
ル）−ナフタリン−１，４−ジオン；及び １−ブロモー２−シクロペンチリデンエチル４８、８　
ｇを使用して、融点９０．５〜９３．５℃（石油エーテ
ルで粗製生成物を洗浄）の３−ヒドロキシ−２−（２−
シクロへブチリデンエチル）−ナフタリン−１，４−ジ
オン。

実施例７ ３−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−
７−クロロ−ナフタリン−１，４−ジオン５．５４　ｇ
を室温で濃硫酸１８ｍ１中に少しずつ攪拌し、引き続き
黒色混合物を２０分攪拌する。氷５０ｇと水５０ｇとの
攪拌混合物上に注ぎ、毎回１００ｎ＋１のベンゼンで３
回抽出する。有機相を水で中性になるまで洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、芸発させる。橙色残渣をイソプ
ロパツールから結晶させ、融点１９０〜１９１℃の２，
２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−９−クロロ−２Ｈ−
ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−ジオンが得られ
る。

同様の方法で、３−ヒドロキシ−２−＜３−エチル−２
−ブテニル）−６，７−ジメトキシ−ナフタリンー１．
４−ジオン６、０４　ｇから出発して融点２０９〜２１
１℃の２，２−ジメチル−３゜４−ジヒドロ−８，９−
ジメトキシ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ビラン−５，
６−ジオンを得ることができる。

出発原料を下記のようにして製造することができるニ アａ）マグネシウム５．６ｇを窒素ガス下に無水ジエチ
ルエーテル４００ｍ１で覆い、約５０〜１００■の沃素
を添加することによって活性化する。無水ジエチルエー
テル６０ｍ１中の沃化メチル３５．４ｇの溶液を滴加し
て、滴加の間、反応熱が混合物を加熱して還流下に沸騰
させるようにする。添加後、反応混合物を還流下に沸騰
温度で３０分攪拌し、引き続き室温に冷却する。無水ジ
エチルエーテル２５０ｍ１中のシムヘン（Ｓｉｍｃｈｅ
ｎ　）及びクレーマー（Ｋｒａｅｍｅｒ　）によりＣｈ
ｅｍ、　Ｂｅｒ、、１０２巻、３６５６頁（１９６５）
に記載されている方法により製造した６−クロロ−１−
インダノン２４．５　ｇの溶液を、反応熱が混合物を加
熱して還流下に沸騰させるように、攪拌しながら滴加す
る。引き続き、反応混合物を還流下に沸騰温度で更に１
５時間攪拌する。次いで、水冷２０％塩化アンモニウム
水溶液６００ｍ１上に注ぎ、有機相を分離し、水相を毎
回２５０ｍ１のジエチルエーテルで２回抽出する。

有機溶液及び有機相を水で洗浄し、合し、蒸発させ、そ
の際、粗製１−メチル−６−クロロ−１−インダノール
が残留する。この粗製生成物を、硫酸水素ナトリウム］
ｇを添加した後、減圧下に長さ２０１′ｍのビグローカ
ラムを用いて蒸溜し、その際脱水下に、沸点１３１℃／
　２２　ｍｍＨｇの３−メチル−５−クロロ−ＩＨ−イ
ンデンが得られる。

７ｂ）水３６０ｍ１中の濃硫酸１２０ｇ及び重クロム酸
ナトリウム４４．３　ｇの溶液にベンゼンスルホン酸の
ナトリウム塩１．４ｇを加え、５５〜６０℃に加熱する
。この温度で攪拌しなから３−メチル−５−クロロ−Ｉ
Ｈ−インデン１２．２　ｇを約３０分以内に滴加する。

その際暗色に着色した反応混合物を引き続き更に３０分
、５５〜６０℃で、更に３時間０℃で攪拌する。生じた
緑色沈澱を吸引濾過し、冷２Ｎ硫酸及び水で洗浄し、五
酸化燐上で減圧下に乾燥する。粗製生成物をクロロホル
ムから再結晶させ、融点１４４〜１４８℃の２−（２−
アセチル−４−クロロフェニル）−酢酸が得られる。

７ｃ）無水エタノール２７０ｍ１中の濃硫酸３１ｇの溶
液に２−（２−アセチル−４−クロロフェニル）−酢酸
９３ｇを加え、室温で３日攪拌する。

澄明な混合物を０〜１０℃で攪拌しながらＩＮ炭酸ナト
リウム水溶液８００ｍ１上に注ぎ、この温度で３０分攪
拌する。引き続き、反応混合物を毎回２００ｍ１のクロ
ロホルムで３回抽出する。合した有機相を飽和塩化すｌ
−ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
、恒量になるまで蒸発させる。粗製２−（２−アセチル
−４−クロロフェニル）−酢酸エチルエステルが、直ち
に固化する澄明な油として得られる。

７ｄ）ナトリウム１６．８ｇを９００ｍ１の無水エタノ
ール中に少量ずつ溶解させる。得られたナトリウムエト
キシド溶液を室温で攪拌しながら１時間以内に、無水エ
タノール５００ｍ１中の２−　（２−アセチル−４−ク
ロロフェニル＞　−酢酸エチルエステル８９．７　ｇの
溶液中に滴下する。反応混合物を更に１時間室温で攪拌
する。次いで、６時間、酸素の弱い流れを導入する。生
じた暗赤色懸濁液を回転蒸発器中で減圧下に蒸発させ、
赤褐色残渣を氷１０００ｇと２Ｎ硫酸２０００ｍ１との
混合物と共に、均一な懸濁液が生じるまで、攪拌する。

黄褐色粗製生成物を吸引濾過し、エタノール及びジエチ
ルエーテルで洗浄し、メタノールから再結晶させ、融点
２０９〜２１１℃の２−ヒドロキシ−６−クロロ−ナフ
タリン−１，４−ジオンが得られる。

７ｅ）２−ヒドロキシ−６−クロロ−ナフタリン−１，
４−ジオン３２．５　ｇをＩＮ水酸化カリウム水溶液１
６０ｍ１と共に、均一なワインレッド色の混合物が生じ
るまで、攪拌し、回転蒸発器中で減圧下に蒸発させる。

固体の暗赤色残渣を無水エタノールと共に摩擦し、吸引
ｆ遇する。結晶性物質を無水エタノール及びジエチルエ
ーテルで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥し、２−ヒドロ
キシ−６−クロロ−ナフタリン−１，４−ジオンのカリ
ウム塩が得られる。

同様の方法で３６．５　ｇの２−ヒドロキシ−６゜７−
ジメトキシ−ナフタリンー１．４−ジオン〔マスグレイ
プズ（Ｍｕｓｇｒａｖｅ）ら著、Ｊ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｃ、　、１９６８巻、２５０頁〕から対応するカリ
ウム塩が得られる。

７ｆ）へキサメチル−燐酸トリアミド１２０ｍ１中の１
−ブロモ−３−メチル−２−ブテン２２ｇの溶液を室温
で攪拌しながら３０分以内にヘキサメチル−燐酸トリア
ミド５００ｍ１中の２−ヒドロキシ−６−クロロ−ナフ
タリン−１，４−ジオンのカリウム塩３７．６　ｇ及び
沃化カリウム２２ｇの混合物中に滴下する。温度は、添
加中に３０℃に達し、次いで４５℃に上昇させ、混合物
をこの温度で１６時間攪拌する。水冷後、攪拌しながら
濃塩酸６０ｍ１及び氷水混合物２０００ｍｌの混合物上
に注ぐ。毎回５００ｍ１のベンゼンで３回抽出し、この
ベンゼン溶液を毎回１５０ｍ１の飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で順次３回抽
出する。合した水酸化ナトリウム溶液を冷却後、濃塩酸
で酸性にし、毎回１５０ｍ１のベンゼンで３回抽出する
。合したベンゼン抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させる。黄褐
色固体残渣をイソプロパツールから再結晶させ、融点１
６２〜１６６℃の３−ヒドロキシ−２−（３−メチル−
２−ブテニル）−７−クロロ−ナフタリン−１゜４−ジ
オン６、Ｏｇが得られる。

同様の方法で、２−ヒドロキシ−６，７−ジメトキシ−
ナフタリンー１．４−ジオンの前記カリウム塩を２２．
３　ｇの１−ブロモ−３−メチル−２−ブテンと反応さ
せることによって融点１６６〜１６８℃の３−ヒドロキ
シ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−６，７−シメ
トキシー１，４−ナフタリン−１，４−ジオンが得られ
る。

実施例８ ３−ヒドロキシ−２−（３−メチル−２−ブテニル）−
７−メチル−ナフタリン−１，４−ジオン４．１ｇを室
温で濃硫酸４０ｍ１中に少しずつ攪拌混入し、引き続き
黒色混合物を２０分攪拌する。

氷５０ｇと水５０ｇとの攪拌混合物上に注ぎ、毎回１０
０ｍ１のベンゼンで３回抽出する。有機相を水で中性に
なるまで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ
る。橙色の残渣をシクロヘキサンから結晶させ、融点１
６９〜１７１℃の２．２゜９−トリメチル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ナフト（１，２−ｂ）ピラン−５，６−
ジオンが得られる。

出発原料を下記のようにして製造することができる： ８ａ）マグネシウム６、１４　ｇを窒素雰囲気下に無水
ジエチルエーテル４００ｍ１で覆い、沃素的５０〜１０
０の添加によって活性化する。無水ジエチルエーテル６
０ｍ１中の沃化メチル３７．２　ｇの溶液を、滴下の間
に反応熱が混合物を加熱して還流下に沸騰させるように
滴加する。滴加後、反応混合物を還流下に沸騰温度で更
に３０分攪拌し、引き続き室温に冷却する。次に、シム
ヘン及びクレーマーによってＣｈｅｍ、　Ｂｅｒ、、１
０２巻３６５６頁（１９６５）に記載された方法により
製造した６−メチル−１−インダノン３２．３　ｇの、
無水ジエチルエーテル２５０ｍ１中の溶液を、反応熱が
混合物を加熱して還流下に沸騰させるように滴加する。

反応混合物を引き続き更に１５時間還流下に沸騰温度で
攪拌する。次いで、水冷２０％塩化アンモニウム水溶液
６００ｎ＋１上に注ぐ。有機相を分離し、水相を毎回２
５０ｍ１のジエチルエーテルで２回抽出する。

有機溶液及び有機相を水で洗浄し、合し、蒸発させると
、粗製１．６−シメチルー１−インテノールが残留する
。硫酸水素ナトリウム１ｇを添加した後、この粗製生成
物を長さ２０＋＋ｎのビグローカラムによって２２ｍｍ
Ｈｇで蒸溜し、税水下に沸点５２〜５５°Ｃ／　０．０
６　ｍｍＨｇの３，５−ジメチル−ＬＨ−インデンが得
られる。

８ｂ）水１６８０ｍｌ中の濃硫酸５５５ｇ及び重クロム
酸ナトリウム２６５ｇの溶液にベンゼンスルホン酸のナ
トリウム塩６ｇを加え、５５〜６１℃に加熱する。この
温度で攪拌しながら約３０分以内に３．５−ジメチル−
ＩＨ−インデン５６．７　ｇを滴加する。この際暗色に
着色した反応混合物を引き続き更に３０分５５〜６０℃
で攪拌し、更に３時間Ｏ℃で攪拌する。生じた緑色沈澱
を吸引−過し、冷２Ｎ硫酸及び水で洗浄し、減圧下に五
酸化焼土で乾燥する。粗製生成物をイソプロパツールか
ら再結晶させ、融点１５２〜１５３℃の２−（２−アセ
チル−４−メチル−フェニル＞　−酢ｍが得られる。

８Ｃ）無水エタノール１０７ｍ１中の濃硫酸１２．３ｇ
の溶液に２−（２−アセチル−４−メチル−フェニル）
−酢酸３３．３　ｇを加え、室温で３日間攪拌する。澄
明な混合物を０〜１０℃で攪拌しながらＩＮ炭酸ナトリ
ウム水溶液２６０ｍ１上に注ぎ、この温度で３０分攪拌
する。次いで、反応混合物を毎回１００ｍ１のクロロホ
ルムで３回抽出する。

合した有機抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、硫酸ナトリウム上で乾燥し、恒量になるまで蒸発させ
、粗製２−（２−アセチル−４−メチル−フェニル）−
酢酸エチルエステルが、直ちに固化する澄明な油として
得られる。これを石油エーテルから結晶させると、融点
７２〜７４℃の結晶性生成物が得られる。

８ｄ）ナトリウム８．０５　ｇを少量ずつ無水エタノー
ル４３０ｍ１中に溶解させる。得られたナトリウムメト
キシド溶液を室温で攪拌しながら１時間以内に無水エタ
ノール２４０ｍ１中の２−（２−アセチル−４−メチル
−フェニル）−酢酸エチルエステル３９．４　ｇの溶液
中に滴加する。反応混合物を室温で１時間攪拌する。引
き続き、６時間酸素の弱い流れを導入する。生じる暗赤
色懸濁液を回転蒸発器中で減圧下に蒸発させ、赤褐色固
体残渣を氷５００ｇと２Ｎ硫酸１０００ｍｌとの混合物
と共に、均一な懸濁液が得られるまで、攪拌する。固体
黄褐色粗製生成物を吸引−過し、エタノール及びジエチ
ルエーテルで洗浄し、メタノールから再結晶させると、
融点２０２〜２０３℃の２−ヒドロキシ−６−メチル−
ナフタリン−１，４−ジオンが得られる。

８ｅ）ヒドロキシ−６−メチル−ナフタリン−１゜４−
ジオン１２．５　ｇを０．５　Ｎ水酸化カリウム水溶液
２００ｍ１と、均一な混合物が生じるまで、攪拌する。

このワインレフト色の混合物を回転蒸発器中で減圧下に
蒸発させる。固体暗赤色残渣を無水エタノールと摩擦し
、吸引？遇する。得られた暗赤色結晶を無水エタノール
及びジエチルエーテルで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥
すると、２−ヒドロキシ−６−メチル−ナフタリン−１
，４−ジオンのカリウム塩が得られる。

８ｆ）へキサメチル−燐酸トリアミド５０ｍ１中の１−
ブロモ−３−メチル−２−ブテン１１．１　ｇの溶液を
室温で攪拌しながら３０′分以内に、ヘキサメチル−燐
酸トリアミド１９０ｍ１中の２−ヒドロキシ−６−メチ
ル−ナフタリン−１，４−ジオンのカリウム塩１４．４
　ｇ及び沃化カリウム１１．１　ｇの混合物中に滴下す
る。温度は、添加中に３０℃に達し、次いで４５℃軽上
昇させ、混合物をこの温度で１６時間攪拌する。水冷後
、攪拌しながら濃塩酸２０ｍ１及び氷水混合物５００ｍ
１の混合物上に注ぐ。毎回２５０ｍ１のベンゼンを用い
て３回抽出し、このベンゼン溶液を毎回１５０ｍ１の飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液及び２Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で順次３回抽出する。合した水酸化ナトリウム溶
液を冷却しながら濃塩酸で酸性にし、毎回１５０ｍ１の
ベンゼンで３回抽出する。合したベンゼン溶液を飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、蒸発させる。黄褐色固体残渣をイソプロパツールか
ら再結晶させ、融点１３２〜１３３℃の３−ヒドロキシ
−２−（３−メチル−２−ブテニル）−７−メチル−ナ
フタリン−１，４−ジオン４．１ｇが得られる。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）逆転写酵素の抑制因子としての、一般式（ I ）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表すか、これらが一緒に低級
   アルキレン基を表し、環Ａは置換されていないか、又は
   低級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン
   で置換されている〕の化合物。
2. （２）殊に、その複製が逆転写酵素と関連しているレト
   ロウイルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こ
   されるか、又は併発する疾患の治療、好ましくは予防処
   置のための、逆転写酵素の抑制因子としての、一般式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表すか、これらが一緒に低級
   アルキレン基を表し、環Ａは置換されていないか、又は
   低級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン
   で置換されている〕の化合物の用途。
3. （３）殊に、その複製が逆転写酵素と関連しているレト
   ロウイルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こ
   されるか、又は併発する疾患の治療、好ましくは予防処
   置の際に、逆転写酵素を抑制するために適した一般式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表すか、これらが一緒に低級
   アルキレン基を表し、環Ａは置換されていないか、又は
   低級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン
   で置換されている〕の化合物を含む医薬製剤。
4. （４）殊に、その複製が逆転写酵素と関連しているレト
   ロウイルス、例えばＣ型−レトロウイルスによって起こ
   されるか、又は併発する疾患の治療、好ましくは予防処
   置の際に、逆転写酵素を抑制するために適した一般式（
   I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級ア
   ルキル基又はアリール基を表すか、これらが一緒に低級
   アルキレン基を表し、環Ａは置換されていないか、又は
   低級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲン
   で置換されている〕の化合物を含む医薬製剤の製造。
5. （５）Ｒ＿１が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
   が水素、低級アルキル基又はフェニル基を表し、環Ａが
   置換されていないか又は低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基及び／又はハロゲンで１個又は２個置換されており
   、「低級」と示した基が好ましくは１又は２個の炭素原
   子を含み、ハロゲンが最高３５の原子番号を有する特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。
6. （６）Ｒ＿１が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
   が低級アルキル基又はフェニル基を表し、環Ａが置換さ
   れていず、「低級」と示した基が好ましくは１又は２個
   の炭素原子を含む特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物。
7. （７）逆転写酵素の抑制因子としてのβ−ラパコンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物
   。
8. （８）Ｒ＿１、Ｒ＿２及び環Ａが特許請求の範囲第１項
   に記載のものを表すが、Ｒ＿１が水素を表し、環Ａが非
   置換である場合には、Ｒ＿２は水素、メチル基又はフェ
   ニル基とは異なる、更に、Ｒ＿１がメチル基を表し、環
   Ａが非置換であるか又は７−位にメトキシ基が存在する
   か、又は８−位に臭素が存在する場合にはＲ＿２はメチ
   ル基とは異なるものを表す特許請求の範囲第１項記載の
   一般式（ I ）の化合物。
9. （９）Ｒ＿１が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
   が水素、低級アルキル基又はフェニル基を表し、環Ａが
   置換されていないか又は低級アルキル基、低級アルコキ
   シ基及び／又はハロゲンで１個又は２個置換されており
   、「低級」と示した基が好ましくは１又は２個の炭素原
   子を含み、ハロゲンが最高３５の原子番号を有するが、
   Ｒ＿１が水素を表し、環Ａが非置換である場合には、Ｒ
   ＿２は水素、メチル基又はフェニル基とは異なり、更に
   、Ｒ＿１がメチル基を表し、環Ａが非置換であるか又は
   ７−位にメトキシ基が存在するか、又は８−位に臭素が
   存在する場合にはＲ＿２はメチル基とは異なるものを表
   す特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物
   。
10. （１０）Ｒ＿１が水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿
    ２が低級アルキル基又はフェニル基を表し、環Ａは置換
    されていず、「低級」と示した基が好ましくは１又は２
    個の炭素原子を含むが、Ｒ＿１が水素を表す場合には、
    Ｒ＿２がメチル基及びフェニル基とは異なり、更に、Ｒ
    ＿１がメチル基を表す場合には、Ｒ＿２がメチル基とは
    異なるものを表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（
    I ）の化合物。
11. （１１）逆転写酵素の抑制因子としての、一般式（ I
    ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１及びＲ＿２はそれぞれ独立に水素、低級ア
    ルキル基又はアリール基を表すか、これらが一緒に低級
    アルキレン基を表し、環Ａは置換されていないか又は低
    級アルキル基、低級アルコキシ基及び／又はハロゲンで
    置換されているが、Ｒ＿１が水素を表し、環Ａが非置換
    である場合には、Ｒ＿２は水素、メチル基又はフェニル
    基とは異なり、更に、Ｒ＿１がメチル基を表し、環Ａが
    非置換であるか又は７−位にメトキシ基が存在するか、
    又は８−位に臭素が存在する場合にはＲ＿２はメチル基
    とは異なるものを表す〕の化合物を製造するため、一般
    式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及び環Ａは前記のものを表し、基
    Ｒ＿１及びＲ＿２の少なくとも一方が水素とは異なる場
    合には、Ｘ及びＹは一緒に付加的結合を表すか又はＸは
    ヒドロキシ基又は、基Ｒ＿１及びＲ＿２の少なくとも一
    方が水素である場合には、反応性エステル化ヒドロキシ
    基を表し、Ｙは水素を表す〕の化合物又はその官能性誘
    導体を３−位のヒドロキシ基に関して閉環させることを
    特徴とするキノン化合物の製造方法。