RU2654201C1 - N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью - Google Patents
N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2654201C1 RU2654201C1 RU2017116024A RU2017116024A RU2654201C1 RU 2654201 C1 RU2654201 C1 RU 2654201C1 RU 2017116024 A RU2017116024 A RU 2017116024A RU 2017116024 A RU2017116024 A RU 2017116024A RU 2654201 C1 RU2654201 C1 RU 2654201C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tumor
- cells
- compound
- compounds
- growth
- Prior art date
Links
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 51
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 abstract description 20
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 30
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 13
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 13
- -1 IB Chemical compound 0.000 description 12
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 8
- ZQHJXKYYELWEOK-CUDHKJQZSA-N (1s,4ar,5s,8ar)-5-[2-(furan-3-yl)ethyl]-1,4a-dimethyl-6-methylidene-3,4,5,7,8,8a-hexahydro-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1C(=C)CC[C@H]2[C@](C)(CCC[C@@]21C)C(O)=O)CC=1C=COC=1 ZQHJXKYYELWEOK-CUDHKJQZSA-N 0.000 description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 7
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000218645 Cedrus Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZQHJXKYYELWEOK-HNJRGHQBSA-N Lambertianic acid Natural products O=C(O)[C@]1(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H](CCc3cocc3)C(=C)CC2)CCC1 ZQHJXKYYELWEOK-HNJRGHQBSA-N 0.000 description 6
- ZQHJXKYYELWEOK-UHFFFAOYSA-N Polyalthinsaeure Natural products CC12CCCC(C)(C(O)=O)C1CCC(=C)C2CCC=1C=COC=1 ZQHJXKYYELWEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000896103 Pinus sibirica Species 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010304 tumor cell viability Effects 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003952 Caspase 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 102000006541 Ionotropic Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010008812 Ionotropic Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001740 anti-invasion Effects 0.000 description 1
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002141 anti-parasite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000004141 diterpene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 235000021384 green leafy vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к N,N’-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидам] формулы (Iа,б),
где n=2 (Iа); n=6 (Iб), обладающим противоопухолевой активностью. Технический результат: получены новые соединения, обладающие способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека. 2 ил., 3 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к органической химии, конкретно к новым бис(фуранолабданоидам), формулы (Iа, б)
где n=2 (Ia); n=6 (Iб),
обладающим противоопухолевой активностью.
Указанные свойства позволяют предполагать возможность использования соединений в медицине в качестве фармацевтического препарата.
Химическая терапия онкологических заболеваний является одной из основных проблем современной медицины, что связано как с недостаточной эффективностью многих препаратов, так и с сопутствующими их применению побочными эффектами. Кроме того, опухолевые клетки, пережившие химиотерапию, нередко проявляют лекарственную устойчивость к широкому спектру препаратов. Таким образом, поиск химиотерапевтических лекарственных средств новых структурных типов остается важной и актуальной задачей. Не менее актуальной является проблема изыскания агентов, способных предотвращать малигнизацию доброкачественных опухолей путем снижения их инвазивного потенциала.
Полезными соединениями в профилактике и лечении ряда заболеваний, включая рак, признаны растительные дитерпеноиды, обладающие также противомикробными, противогрибковыми, противопаразитарными, противовирусными, антиаллергенными, спазмолитическими, гипогликемическими, противовоспалительными, иммуномодулирующими свойствами [Rabi Т., Bishayee A. Breast Cancer Res. Treat. - 2009. - V. 115. - P. 223-239]. В последние годы они привлекают внимание как ингибиторы тканевой инвазии и индукторы апоптоза опухолевых клеток, что делает перспективным поиск в этом ряду цитостатических агентов для противоопухолевой терапии [Fenteany G., Zhu S. Cur. Top. Med. Chem. - 2003, - V. 3. - P. 593-616]. Соединения обоих типов найдены в ряду сестертерпеноидов и лабдановых дитерпеноидов. В качестве перспективных ингибиторов инвазии опухолевых клеток рассматриваются хинон- и гидрохинонсодержащие ди- и сестертерпеноиды морских губок - стронгулофорин-26 (II) [Warabi К., Patrik В.О., Austin P., Roskelley C.D., Roberge М., Andersen R.J. J. Nat. Prod. - 2007. - V. 70. - P. 736-740] и авинозол (III) [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho Т., Roskelley C.D., Roberge M, Andersen R.J. Org. Lett. 2006. - V. 8. - P. 3749-3752]. Соединения проявляют значительную цитотоксичность в отношении опухолевых клеток, а также обладают антиинвазивной активностью в тестах связывания: IC50 (доза, в которой ингибируется инвазия 50% опухолевых клеток) соединений (II, III) составляет 1-50 мкг/мл (клетки рака груди MDA-MB-231) и 20-50 мкг/мл (клетки карциномы LS 174Т) [Diaz-Marrero A.R., Austin P., Van Soest R., Matainaho Т., Roskelley C.D., Roberge M., Andersen R.J. Org. Lett. - 2006. - V. 8. - P. 3749-3752]. Однако соединения (II, III) являются малодоступными метаболитами.
Активным противоопухолевым агентом является природный лабданоид пинусолид (IV). Это соединение является аналогом по свойствам заявляемых соединений. Пинусолид (IV) содержится в нейтральной части живицы кедра сибирского Pinus sibirica R. Mayr.
Антилейкемический потенциал пинусолида был изучен in vitro на клеточной линии лимфомы Беркитта BJAB. Было показано, что пинусолид не только снижает пролиферативную активность опухолевых клеток в относительно низких концентрациях, но и специфично индуцирует апоптоз у 70% клеток в концентрации 100 мкМ. Апоптоз клеток BJAB опосредован потерей потенциала митохондриальной мембраны. В сущности, пинусолид в концентрации 100 мкМ приводит к потере потенциала митохондриальной мембраны, что указывает на внутренний митохондриальный механизм апоптоза в соответствующем сигнальном пути гибели клетки. Значительная индукция апоптоза пинусолидом (100 мкМ) наблюдалась также в эксперименте ex vivo. При этом фрагментация ДНК происходила как в первичных лимфобластных клетках, так и в лейкемических. Пинусолид ex vivo преодолевал устойчивость к антрациклину первичных лимфобластов, полученных от пациентов с высоким риском ОЛЛ (острая лимфобластная лейкемия) и слабым ответом на химиотерапию [Shults Е.Е., Velder J., Schmalz H.-G., Chernov S.V.,. Rubalova T.V, Gatilov Y.V., Henze G., Tolstikov G.A., Prokop A. Bioorg. Med. Chem. Lett. - 2006. - V. 16. - P. 4228-4232.].
Авторы работы [Han B.H., Yang H.O., Kang Y.-H., Suh D.-Y., Go H.J., Song W.-J., Kim Y.Ch., Park M.K. J. Med. Chem. - 1998. - V. 41. - P. 2626-2630] охарактеризовали пинусолид (IV) в качестве нового антагониста фактора агрегации тромбоцитов. В опытах с использованием тромбоцитов кролика было получено значение IC50 пинусолида при агрегации тромбоцитов, вызванной ФАТ (фактор агрегации тромбоцитов), от 19 до 5 мкМ, а при снижении концентрации ФАТ - от 500 до 5 нМ. Величина ЕД50 пинусолида in vivo составила 1.1 мг/кг для внутривенного введения и 69.0 мг/кг для перорального (per os).
Основным недостатком биологического действия пинусолида (IV) является его использование в значительных дозах (IC50 100 мкМ). Однако в связи селективностью фармакологического (антипролиферативного и апоптозиндуцирующего) эффектов, связанных с активацией каспазы-3, получение структурных аналогов указанного эпоксилабданоида представляет значительный интерес для создания противоопухолевых агентов с направленным цитостатическим действием.
Аналогом по строению заявляемых соединений является амид ламбертиановой кислоты (V), обладающий анальгетической активностью и центральным стимулирующим действием [Патент RU 2534987 от 08.10.2014. Заявка №2013147550/04(073981). Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием, авторы Шульц Э.Э., Харитонов Ю.В., Морозова Е.А., Фомина Е.К., Толстикова Т.Г. Опубликовано: 10.12.2014. Бюл. №34]. В работе [Вечкапова C.O., Запара Т.А., Морозова Е.А., Проскура А.Л., Шульц Э.Э., Толстикова Т.Г., Ратушняк А.С. Бюлл. эксперимент, биол. мед. - 2016. - №6. - С. 736-739] показано, что амид ламбертиановой кислоты подавляет гиперактивацию ионотропных глутаматных рецепторов. Противоопухолевая активность соединения не изучалась.
Задачей изобретения является создание нового эффективного средства с цитостатической активностью, обладающего противоопухолевым действием in vivo на основе доступного растительного метаболита ламбертиановой кислоты (VI). Это соединение легко выделяется из хвои, живицы или побегов кедра сибирского [Патент RU 2436781 от 10.06.2010. Заявка 2010123753/04. Способ получения ламбертиановой кислоты из экстрактивных веществ древесной зелени кедра сибирского. Авторы Попов С.А., Козлова Л.П., Шпатов А.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Опубликовано: Бюл. №35, 20.12.2011].
Поставленная задача решается новыми химическими соединениями - N,N'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамидами] формулы (Iа, б), обладающими способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека в культурах МТ-4, MDA-MB-231 и ВТ-474 и задерживающими рост опухолевых трансплантатов у животных.
где n=2 (Iа); n=6 (Iб).
Способ получения соединений (Iа, б) реализуется по показанной на схеме последовательности превращений ламбертиановой кислоты (VI) (рис. 1). При действии p-толуолсульфокислоты ламбертиановая кислота (VI) гладко претерпевает изомеризацию с образованием фломизоиковой кислоты (VII), обработка которой хлористым оксалилом в хлористом метилене в условиях работы [Миронов М.Е., Харитонов Ю.В., Шульц Э.Э., Шакиров М.М., Багрянская И.Ю., Толстиков Г.А. Химия природных соединений. - 2010. - №2. - С. 194-200] приводит к хлорангидриду (VIII) (выход 89%). При конденсации хлорангидрида фломизоиковой кислоты (VIII) с диаминами - этилендиамином (IХа) или гексаметилендиамином (IX,), гладко образуются соответствующие бис(лабдатриенкарбоксамидо)алканы (Iа, б) (выход 81-89%).
Цитостатическая активность соединений (Iа, б) изучалась по способности подавлять рост опухолевых клеток в культурах: МТ-4 (лимфоциты Т-клеточной лейкемии), ВТ-474 с высокой экспрессией HER-2 (рак молочной железы), MDA-MB-231 и MCF-7 с низким уровнем экспрессии HER-2 (рак молочной железы), клетки меланомы MEL-8. Для этого определяли GI50 - концентрацию, ингибирующую на 50% жизнеспособность опухолевых клеток. Для определения GI50 использовали стандартный МТТ тест, как описано в рекомендациях [Mosmann. J Immunol. Methods, 1983. - V. 16. - P. 55-63; Wilson J.K., Sargent J.M., Elgie A.W., Hill J.G., Taylor C.G. Br. J. Cancer. - 1990. - V. 62. - P. 189-194].
Результаты изучения цитотоксической активности приведены в табл. 1. Из данных таблицы 1 видно, что заявляемые соединения (Iа, б) обладают способностью подавлять рост опухолевых клеток человека. Наибольшей цитотоксической активностью обладало соединение (Iб) для опухолевых клеток MEL-8 (4.16 мкМ). Соединение (Iб) оказалось в 5 раз более активным ингибитором жизнеспособности опухолевых клеток меланомы MEL-8 по сравнению с соединением (Iа) и в 8-10 раз - по сравнению с пинусолидом (IV) и исходным соединением фломизоиковой кислотой (VII). Соединение (Iб) активнее, чем другие лабданоиды, снижало рост клеток рака молочной железы MDA-MB-231. Соединение (Iб) проявляло ингибирующую активность для клеток Т-клеточной лейкемии МТ-4 (7.17 мкМ) и являлось в 5-7 раз более активным ингибитором жизнеспособности этих клеток, чем соединение (1а) и агент сравнения пинусолид (IV). Новые бислабданоиды (Iа, б) оказались в 3 раза более активными по сравнению с пинусолидом (IV) в отношении клеток рака молочной железы ВТ-474. При этом для соединения (Iа) наблюдалась селективность по отношению к опухолевым клеткам ВТ-474. Цитотоксическая концентрация соединения (Iб) на опухолевых клетках меланомы MEL-8 и рака молочной железы MDA-MB-231 оказалась на уровне таковой доксорубицина.
[a] GI50: концентрация вещества, при которой наблюдалось 50% ингибирование роста опухолевых клеток после 72 ч инкубирования.
Противоопухолевое действие бислабданоидов (Iа, б) и фломизоиковой кислоты (VII) исследовали на мышах линии СВА массой 25-30 г, которым трансплантировали внутримышечно клетки злокачественной мышиной лимфомы RLS, резистентной к циклофосфану (500 тысяч клеток). Данный штамм лимфомы растет в виде солидного узла, характеризуется быстрым прогрессивным ростом. Изучаемые соединения (Iа, б, VII) вводили в курсовом режиме внутрижелудочно, начиная с пятого дня после перевивки в режиме четыре раза через день в дозе 100 мг/кг в виде суспензии в воде с Твином-80 (общая курсовая доза - 400 мг/кг). В качестве эталона противоопухолевого эффекта являлся эффект комплекса цитостатических препаратов, вводимых однократно референсной группе мышей по стандартной схеме полихимиотерапии CHOP (ПХТ) [Грек О.Р., Мишенина С.В., Пупышев А.Б. Бюлл. экспер. биол. мед. 2002. - Т. 134. - №10. - С. 413-417]: циклофосфан (50 мг/кг), доксорубицин (4 мг/кг), винкристин (0.1 мг/кг) и преднизолон (5 мг/кг). Контролем являлись животные с опухолью без лечения. Размеры опухолевых узлов измеряли в динамике на стадии прогрессивного роста опухоли. Результаты измерений размеров опухоли в период введения агентов представлены в таблице 2. На основе данных табл. 2 были рассчитаны значения показателя торможения роста опухоли (ТРО), приведенные на рис. 1. Установлено, что в ранние сроки наблюдения (13 день после перевивки) заявленные агенты не уступали ПХТ по противоопухолевому эффекту, а в конце этого периода (17 день) агент (Iб) достоверно превосходили его. При этом наиболее стабильно высокий эффект продемонстрировал бис(амидолабданоид) (Iб), имеющий линкерную цепь из шести атомов углерода (рис. 1). Данные для фломизоиковой кислоты (VII) были недостоверными в течение всего периода наблюдения (табл. 2).
На рис. 2 приведено изменение показателей торможения роста лимфомы RLS у мышей после введения лабданоидов (Iа, б, VII) в сравнении с ПХТ.
*p<0.05, ** p<0.01 различия с контролем достоверны
#p<0.05, ###p<0.001 различия с ПХТ достоверны
Таким образом, бислабданоиды (Iа, Iб), а также исходное соединение (VII) при курсовом внутрижелудочном введении мышам оказывают противоопухолевое действие, выражающееся в задержке роста злокачественной опухоли. При этом соединение (Iа) не уступает, а соединение (Iб) превосходит по эффективности цитостатическую ПХТ по стандартной схеме CHOP. Результаты, достигнутые на перевиваемой лимфоме, резистентной к циклофосфану, свидетельствуют о потенциальной способности бислабданоидов преодолевать феномен лекарственной устойчивости опухолевых штаммов.
В дополнительном эксперименте на мышах, которым имплантировали ту же опухоль, как указано выше, изучали противоопухолевый эффект соединения (Iб) при внутрижелудочном введении в масляном растворе в курсовой дозе 300 мг/кг в более ранние сроки (через 2 дня после перевивки). Контрольной группе мышей вводили подсолнечное масло в эквивалентном объеме, референсной группе - однократно внутрибрюшинно водный раствор паклитаксела в дозе 30 мг/кг. Установлено, что в этих условиях соединение (Iб) оказывает противоопухолевое действие, выражающееся в достоверной задержке ее роста на 13-ые и 15-ые сутки. При этом наиболее высокий противоопухолевый эффект наблюдался на 13-й день после перевивки (через 4 дня после отмены агента) в виде уменьшение размеров трансплантатов в 1.7 раз относительно контроля. Сравнимый с паклитакселом эффект наблюдался также на 15-й день после перевивки опухоли (через 6 дней после отмены препарата) (таблица 3).
Из анализа показателей выживаемости следует, что введение изучаемого соединения и референсного препарата не оказало существенного влияния на среднюю продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем: соответственно 19.7±0.4 и 20.7±0.9 дней против 19.0±0.6 дней в контроле.
*p<0.05, ** p<0.01 различия с контролем достоверны
Таким образом, бислабданоид (Iб) при курсовом внутрижелудочном введении в масляном растворе мышам в ранние сроки после перевивки злокачественной опухоли оказывает противоопухолевое действие, выражающееся в достоверной задержке ее роста. При этом соединение (Iб) по выраженности эффекта не уступает паклитакселю, но имеет более короткую продолжительность действия после прекращения введения в организм.
Техническим результатом изобретения является создание новых производных лабданоидов (Iа, б), обладающих способностью к подавлению роста опухолевых клеток человека. Новые соединения получают путем химической модификации доступного растительного метаболита Pinus sibirica R. Mayr. - ламбертиановой кислоты (VI), которая легко выделяется из лесопромышленного продукта - кедровой живицы или из хвои кедра, являющейся многотоннажным отходом лесосеки [Толстикова Т.Г., Сорокина И.В., Долгих М.П., Харитонов Ю.В., Чернов С.В., Шульц Э.Э., Толстиков Г.А. Химико-фармацевтический журнал. - 2004. - Т. 38. - С. 13-15]. Физико-химические константы новых, впервые полученных соединений приведены в примерах 1, 2.
Пример 1. Получение (1S,1'S,4aS,4a'S,8aR,8a'R)-N,N,-(этaн-1,2-диил)биc{5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксамида} (Iа)
К раствору 1.10 г (3.2 ммоль) хлорангидрида 15,16-эпокси-8(9),13(16),14-лабдатриен-18-овой кислоты (VIII) в 15 мл хлористого метилена добавляли 0.21 г (3.2 ммоль) этилендиамина (IХа) и по каплям 0.73 мл (6.4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, растворитель упаривали в вакууме, к остатку добавляли диэтиловый эфир. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, маточный раствор упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - хлороформ). Получили 0.82 г (81%) соединения (Iа) в виде бесцветного маслообразного вещества. 
(с 0.50, СНСl3). ИК спектр, ν, см-1: 600, 755, 874, 1025, 1064, 1164, 1192, 1233, 1255, 1377, 1462, 1519, 1643, 1759, 2871, 2932, 3392. Спектр ЯМР 1H, δ, м.д.: 0.84 с (6Н, С20Н3), 1.08 д.т (2Н, H3, J 13.5, 4.4 Гц), 1.17 с (6Н, С19Н3), 1.20 д.т (2Н, Н1, J 14.1, 4.0 Гц), 1.34 д (2Н, H5, J 12.1 Гц), 1.57 м (2Н, Н2), 1.62 с (6Н, С17 Н3), 1.71-1.84 м (4Н, H6,2), 1.88-2.02 м (6Н, H1,6,7), 2.05-2.15 м (2Н, H7,11), 2.10 д.м (2Н, H3, J 9.6 Гц), 2.24 м (2Н, Н11), 2.43 м (4Н, H12,12), 3.34 уш.с (4Н, 2СН2), 6.28 д.д (1H, H14, J 1.6, 0.8 Гц), 6.35 уш.с (2Н, NH), 7.22 уш.с (1Н, H16), 7.33 д.д (1Н, H15, J 1.6, 0.8 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 17.86 к (С20), 19.51 к (С17), 19.62 т (С2), 21.09 т (С6), 25.48 т (С12), 28.66 т (С11), 29.44 к (С19), 34.22 т (С7), 37.27 т (С1), 37.60 т (С3), 39.49 с (С10), 40.10 т (СН2), 43.43 с (С4), 53.50 д (С5), 110.54 д (С14), 125.24 с (С13), 126.72 с (С8), 138.07 д (С15), 138.77 с (С9), 142.36 д (С16), 178.01 с (С18). Найдено, %: С 77.09, Н 9.64, N 3.89. C44H64N2O4. Вычислено, %: С 77.14, Н 9.42, N 4.09.
Пример 2. Получение (1S,1'S,4аS,4а'S,8аR,8а'R)-N,N-(гексан-1,6-диил)бис{5-[2-(фуран-3-ил)этил]-1,4а,6-триметил-1,2,3,4,4а,7,8,8а-октагидронафталин-1-карбоксамида} (Iб)
К раствору 1.10 г (3.2 ммоль) хлорангидрида 15,16-эпокси-8(9),13(16),14-лабдатриен-18-овой кислоты (VII) в 15 мл хлористого метилена добавляли 0.44 г (3.2 ммоль) гексаметилен-1,6-диамина (IХа) и по каплям 0.73 мл (6.4 ммоль) триэтиламина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, растворитель упаривали в вакууме, к остатку добавляли диэтиловый эфир. Выпавший осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывали, маточный раствор упаривали, остаток хроматографировали на силикагеле (элюент - хлороформ). Получили 1.06 г (89%) соединения (Iб) в виде бесцветного аморфного порошка. 
(с 1.06, СНСl3). ИК спектр, ν, см-1: 756, 1024, 1066, 1167, 1180, 1256, 1377, 1459, 1520, 1643, 1759, 2873, 2935, 3391. Спектр ЯМР 1Н, δ, м.д.: 0.84 с (6Н, С20Н3), 1.06 д.т (2Н, H3, J 13.6, 4.1 Гц), 1.15 с (6Н, С19Н3), 1.18 с (2Н, Н1), 1.30 м (4Н, СН2), 1.31 м (2Н, Н5), 1.30 т (4Н, СН2, J 6.7 Гц), 1.53 м (2Н, Н2), 1.61 с (6Н, С17Н3), 1.72-1.82 м (4Н, Н6,2), 1.87 м, 1.91 м, 1.99 м (6Н, Н1,6,7), 2.07 м (2Н, Н7,11), 2.10 д.м (2Н, H3, J 9.6 Гц), 2.21 м (2Н, Н11), 2.41 м (4Н, H12,12), 3.15 д (2Н, СН2, J6.7 Гц), 3.20 д (2Н, СН2, J 6.7 Гц), 5.62 т (2Н, NH, J 6.1 Гц), 6.26 д.д (1H, H14, J 1.5, 0.9 Гц), 7.21 т (1H, H16, J 0.9 Гц), 7.33 д.д (1H, H15, J 1.5, 0.9 Гц). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 17.87 к (С20), 19.46 к (С17),19.60 т (С2), 21.15 т (С6), 25.42 т (С12), 26.23 т (СН2), 28.63 т (С11), 29.03 т (СН2), 29.54 к (С19), 34.23 т (С7), 37.31 т (С1), 37.70 т (С3), 38.89 т (СН2), 39.50 с (С10), 43.46 с (С4), 53.44 д (С5), 110.52 д (С14), 125.21 с (С13), 126.63 с (С8), 138.03 д (С15), 138.84 с (С9), 142.32 д (С16), 176.52 с (C18). Масс-спектр, m/z. (Iотн, %): 712 (35), 632 (19), 631 (39), 539 (40), 538 (100), 495 (24), 494 (76), 410 (11), 305 (16), 189 (16), 121 (11). Найдено: m/z 712.5172 [М]+. C46H68N2O4. Вычислено: М 712.5174.
Пример 3. Определение цитотоксичности соединений (Iа, б), исходного лабданоида (VII) и агента сравнения пинусолида (IV) в отношении различных опухолевых клеток
Для определения 50% цитотоксической концентрации для опухолевых клеток in vitro использовали стандартный МТТ тест. Клетки МТ-4, ВТ-474, MDA-MB-231, MEL-8 культивировали в термоинактивированной среде RPMI-1640 (30 мин при температуре 65°C), содержащей 10% эмбриональной сыворотки крупного рогатого скота, 2 ммоль/л L-глютамина, 80 мкг/мл гентамицина при температуре 37°C в СO2 инкубаторе. Для эксперимента использовали клетки на 3 сутки культивирования после оценки морфологии, подсчета концентрации и жизнеспособности клеток. Клетки МТ-4, СЕМ-13 и U-937 помещали в лунки 96-луночного планшета («Cel-Cult», Англия) по 100 мкл в лунку, в посевной концентрации 0.5×106 клеток в мл. Исследуемые вещества добавляли к клеткам, получая конечные концентрации 0.01-1000 мкМ, используя по 3 лунки на каждую концентрацию. Клетки, инкубируемые в тех же условиях без добавления исследуемых соединений, являлись контрольными. Клетки культивировали 72 часа. Водный раствор МТТ (5 мг/мл) профильтровывали через 0.22 мкм фильтр («Flow laboratories)), Англия) добавляли в каждую исследуемую культуру в соотношении 1:10 к ее объему, смесь инкубировали 4 часа при температуре 37°C в CO2 инкубаторе. По окончании инкубации супернатант осторожно удаляли, затем в каждую анализируемую лунку добавляли по 100 мкл ДМСО. Осадок ресуспендировали и 30 мин инкубировали в темноте при комнатной температуре до полного растворения кристаллов формазана.
Оптическую плотность (OD) образцов измеряли на мультилуночном спектрофотометре BioRad 680 (США) при длине волны, равной 490 нм. Процент ингибирования роста клеток определяли по формуле 100 - (среднее значение OD в опыте/среднее значение OD в контроле) × 100. Полученное значение для контрольного триплета (первые три лунки без добавления соединений, параллельных для каждого исследуемого экспериментального агента) принималось за 100%. Рассчитывали среднее значение и ошибку среднего для каждой концентрации анализируемого соединения. По результатам строили диаграмму зависимости жизнеспособности клеток (%) от концентрации исследуемого цитотоксического вещества, определяли 50% цитотоксическую дозу (ЦД50), а также стандартную ошибку (SE) показателя ЦД50.
Соединение (Iа) ингибировало рост опухолевых клеток человека МТ-4, MEL8, MDA-MB-231, ВТ474 в концентрациях 41.36, 21.08 16.33 и 5.77 мкМ соответственно. Цитотоксическая активность этого соединения выше, чем у аналога по свойствам пинусолида (IV), у которого ингибирующие концентрации в этих же условиях составляет 49.1, 34.6, 22.81 и 18.26 мкМ.
Соединение (Iб) проявляет свой цитотоксический эффект в концентрациях 7.17,4.16, 9.87 и 5.33 мкМ соответственно, что значительно меньше эффективных концентраций пинусолида (IV) и исходного соединения (VII). При этом цитотоксическая доза соединения (Iб) для опухолевых клеток MEL-8, MDA-MB-231 сравнима с эффективной цитотоксической дозой лекарственного препарата доксорубицина.
Пример 4. Изучение противоопухолевого действия соединений (Iа, б, VII) в сравнении с цитостатической полихимиотерапией на мышах с перевиваемой опухолью
Противоопухолевое действие бислабданоидов (Iа, б) и исходного лабданоида (VII) исследовали на мышах-самцах линии СВА массой 25-30 г, которым перевивали внутримышечно клеточную суспензию злокачественной мышиной лимфомы RLS, резистентной к циклофосфану (500 тысяч клеток в 0.1 мл физ. раствора). После перевивки опухоль растет в виде солидного узла, характеризуется быстрым прогрессивным ростом. Перевивочный материал получен из банка опухолевых штаммов Института цитологии и генетики СО РАН.
После перевивки животных делили на 5 групп по 10 особей. Изучаемые соединения вводили внутрижелудочно, начиная с пятого дня после перевивки в режиме четыре раза через день в дозе 100 мг/кг в виде суспензии в воде с Твином-80 (общая курсовая доза - 400 мг/кг). Эталоном противоопухолевого эффекта являлась группа животных, получавшая однократно на 5-й день опыта цитостатическую полихимиотерапию (ПХТ) по стандартной схеме CHOP в модификации [Грек О.Р., Мишенина С.В., Пупышев А.Б. Бюлл. экспер. биол. мед. 2002. - Т. 134. - №10. - С. 413-417]: парентеральное введение циклофосфана (50 мг/кг), доксорубицина (4 мг/кг), винкристина (0.1 мг/кг) и преднизолона (5 мг/кг). Контролем являлись животные с опухолью без лечения. Контроль и группа с ПХТ получали внутрижелудочно в течение опыта водно-твиновую смесь. Опухолевые узлы измеряли штангенциркулем с момента визуализации опухоли до начала гибели мышей (на 10, 13, 15 и 17 сутки после перевивки). Противоопухолевый эффект определяли по индексу торможения роста опухоли (ТРО): разность средних размеров опухолей в контрольной и опытной группах, отнесенная к среднему размеру опухолей в контроле.
Результаты измерений размеров опухоли в период введения агентов представлены в таблице 2. Согласно данным табл. 2, внутрижелудочное курсовое введение бислабданоидов (Iа, б) вызывает уменьшение размеров опухолевых узлов относительно контроля в течение всего периода наблюдений. На 17-й день после перевивки размеры опухолевых трансплантатов в группах с введением соединений Iа, Iб были меньше, чем в контроле соответственно в 1.7 и 1.9 раз, тогда как в группе с ПХТ различия в размерах опухолей с контролем были незначительными (в 1.2 раза). Фломизоиковая кислота (VII) также снижала размеры опухолевых трансплантатов, но меньше, чем бис-лабданоиды (Iа, б) (эффект не достоверен). Наиболее выраженный и достоверный противоопухолевый эффект отмечен у агента (Iб), который уже к 13-му дню опыта достоверно снизил объем опухолевых трансплантатов в 2 раза, в то время как после ПХТ они уменьшились не более чем в 1.7 раза. На основе данных табл. 2 были рассчитаны значения показателя торможения роста опухоли (ТРО), приведенные на рис. 1. Показано, что соединение (Iб) проявляет наиболее высокий противоопухолевый эффект, превосходящий ПХТ в течение всего периода наблюдений. Агент (Iа) в ранние сроки не уступал ПХТ по выраженности противоопухолевого действия, а к концу наблюдений превзошел ее эффект (рис. 2).
Пример 5. Изучение противоопухолевого действия соединения (Iб) по сравнению с паклитакселем на мышах с перевиваемой опухолью
В опыте использовали 30 мышей самок СВА массой 25-30 г, которым производили перевивку клеток лимфомы RLS как указано выше. Изучаемый агент (Iб) вводили внутрижелудочно в виде раствора в подсолнечном масле в дозе 100 мг/кг трижды через день (первый раз - через два дня после перевивки опухолевых клеток). Суммарная доза составила 300 мг/кг. Контролем являлась группа животных с опухолью, получавшая внутрижелудочно подсолнечное масло в эквивалентном объеме. Референсной группе животных вводили однократно внутрибрюшинно водный раствор паклитаксела в дозе 30 мг/кг. Динамику роста опухолевых трансплантатов определяли через два дня после отмены испытуемых соединений или с 11 по 18 день после перевивки (до начала гибели животных в группах). Измерение каждого опухолевого узла проводили штангенциркулем в трех взаимно перпендикулярных направлениях. О состоянии животных судили по изменению продолжительности жизни в течение всего опыта, которую рассчитывали в среднем на одно животное. В каждой группе было не менее 10 мышей. Данные о размерах трансплантатов (табл. 3) показывают, что при курсовом внутрижелудочном введении в масляном растворе в ранние сроки после перевивки агент (Iб) проявляет противоопухолевую активность, сравнимую с паклитакселем. При этом наиболее высокий противоопухолевый эффект наблюдался на 13-й день после перевивки (через 4 дня после отмены агента) в виде уменьшения размеров трансплантатов в 1.7 раз относительно контроля. Сравнимый с паклитакселом эффект наблюдался также на 15-й день после перевивки опухоли. Паклитаксел снижал объем опухолевых узлов в 1.4 раза, при этом его эффект имел отсроченный характер.
Таким образом, заявляемое изобретение обладает следующими преимуществами, а именно:
- новые алкандиил(бикарбоксамиды) бифуронолабданоидов (Iа, б) обладают способностью ингибировать рост опухолевых клеток человека в микромолярных концентрациях;
- заявленные соединения обладают противоопухолевым эффектом in vivo, сравнимым с эффектом традиционных цитостатиков (паклитаксел, комплексная химиотерапия по схеме CHOP).
- заявляемые соединения (Iа, б) синтезируются из доступного растительного сырья - хвои или живицы кедра сибирского.
Claims (4)
- N,N'-(Алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды] формулы (Iа,б),
-
- где n=2 (Iа); n=6 (Iб),
- обладающие противоопухолевой активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116024A RU2654201C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116024A RU2654201C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2654201C1 true RU2654201C1 (ru) | 2018-05-17 |
Family
ID=62153054
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017116024A RU2654201C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2654201C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735662C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
| RU2735663C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2473550C1 (ru) * | 2011-08-25 | 2013-01-27 | Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) | 16-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоиды, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека |
| RU2534987C1 (ru) * | 2013-10-24 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием |
-
2017
- 2017-05-04 RU RU2017116024A patent/RU2654201C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2473550C1 (ru) * | 2011-08-25 | 2013-01-27 | Учреждение Российской академии наук Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения РАН (НИОХ СО РАН) | 16-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоиды, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека |
| RU2534987C1 (ru) * | 2013-10-24 | 2014-12-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | Амиды ламбертиановой кислоты, обладающие анальгетической активностью и стимулирующим действием |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2735662C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
| RU2735663C1 (ru) * | 2019-07-19 | 2020-11-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7449913B2 (ja) | オキサチアジン様化合物を作製する方法 | |
| RU2269520C2 (ru) | Соединения пиперазиндиона | |
| JP6165744B2 (ja) | Ｒａｓアンタゴニストによる悪性および非悪性疾患の治療 | |
| AU2020213346B2 (en) | Phenylallyl cyclohexenone derivatives and their preparation method and application | |
| ES2401077T3 (es) | Nuevos derivados 1,2-difenileteno para el tratamiento de enfermedades inmunológicas | |
| CN101195597A (zh) | 1-取代-4,4-二取代氨基硫脲类化合物、其制备方法以及其用途 | |
| RU2654201C1 (ru) | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью | |
| KR20160012984A (ko) | 벤조푸라논과 인돌 또는 아자인돌 콘쥬게이트 및 그의 제조방법과 용도 | |
| Shah et al. | Synthesis and in vitro antimicrobial evaluation of piperazine substituted quinazoline-based thiourea/thiazolidinone/chalcone hybrids | |
| AU589111B2 (en) | Polyhydroxy (barzo/aceto/mandelo) acid derivs | |
| KR101975299B1 (ko) | 인돌아세트산의 코어구조를 함유하는 화합물 및 그의 용도 | |
| CN114195814A (zh) | 羟基萘酮-苯硼酸类化合物、制备方法和用途 | |
| US20210309607A1 (en) | Substituted bisphenylalkylurea compounds and methods of treating breast cancer | |
| PADIGELA et al. | Synthesis, characterization, and anticancer activity of some novel acridine derivatives | |
| RU2641900C1 (ru) | N-[3-оксолуп-20(29)-ен-28-оил]-2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламин, обладающий цитотоксической активностью в отношении опухолевых клеток человека | |
| US9738614B2 (en) | Malignant and non-malignant disease treatment with Ras antagonists | |
| US20210163432A1 (en) | Processes for preparing oxathiazin-like compounds | |
| RU2473550C1 (ru) | 16-(1,2,4-оксадиазол-3-ил)-15,16-эпоксилабданоиды, обладающие цитотоксической активностью по отношению к опухолевым клеткам человека | |
| EP0272810A2 (en) | Antitumor and antiviral alkaloids | |
| RU2809986C2 (ru) | Новые производные феосферида, обладающие цитотоксической, противоопухолевой активностью и способностью преодолевать лекарственную устойчивость | |
| JPS63264580A (ja) | ３−（２−ハロアルキル）−１，４−オキサチインおよび２−（２−ハロアルキル）−１，４−ジチイン | |
| WO1999032115A1 (en) | Modulators of ryanodine receptors comprising 2-(aryl)-4,7-dioxobenzothiazoles and analogues thereof | |
| WO2014128724A1 (en) | Antitubercular compounds and process for the preparation thereof | |
| EP0172059B1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'oxaazaphosphorine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CN112851678B (zh) | 2，4，7-三取代嘧啶并吲哚化合物抗肿瘤转移作用 |