RU2735663C1 - Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность - Google Patents
Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность Download PDFInfo
- Publication number
- RU2735663C1 RU2735663C1 RU2019123502A RU2019123502A RU2735663C1 RU 2735663 C1 RU2735663 C1 RU 2735663C1 RU 2019123502 A RU2019123502 A RU 2019123502A RU 2019123502 A RU2019123502 A RU 2019123502A RU 2735663 C1 RU2735663 C1 RU 2735663C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- nona
- trienes
- substituted bicyclo
- acac
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 1-метил-замещенным бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1) и (2), к способу получения данных соединений, а также к их применению. Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем, полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности. 3 н.п. ф-лы, 2 пр., 2 табл.
Description
Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к способу совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2):
Указанные соединения относятся к классу напряженных энергоемких систем и могут найти применение в качестве компонентов высокоэнергетических горючих для воздушно-реактивных ракетных систем (G.W.Burdette, H.R.Lander, J.R.McCoy, J. Energy. 1978, 2, 289), полупродуктов в синтезе современных медицинских препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (N.A. Petasis, М.А. Patane, Tetrahedron. 1992, 48, 5757; Z.-X. Yu, Y. Wang, Y. Wang. Chem. Asian J., 2010, 5, 1072).
Известен способ [V.A. D'yakonov, G.N. Kadikova, D.I. Kolokoltsev, I.R. Ramazanov, U.M. Dzhemilev. Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes // Eur. J. Org. Chem., 2015, 4464] получения замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (4) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам в присутствии каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl при температуре 80°С в бензоле за 8 часов по схеме:
Известным способом не могут быть получены 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1) и (2).
Известен способ [Achard М., Tenaglia A., Buono G. First cobalt(I)-catalyzed [6+2] cycloadditions of cycloheptatriene with alkynes // Organic Lett., 2005, V. 7, №12, 2353] получения бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией [6π+2π]-циклоприсоединения терминальных алкинов к 1,3,5-циклогептатриену в присутствии каталитической системы CoI2(dppe)/Zn/ZnI2 при температуре 40°С в 1,2-дихлорэтане за 20 часов по схеме:
Известным способом не могут быть получены 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1) и (2).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).
Предлагается новый способ синтеза 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) и (2).
Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (5) с 1-метил-1,3,5-циклогептатриеном (ЦГТ) в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 43-89%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.
Реакция протекает по схеме:
Целевые продукты (1) и (2) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) и (2) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена не приводит к существенному увеличению выхода целевых продуктов (1) и (2). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль 1-метил-1,3,5-циклогептатриена снижает выход аддуктов (1) и (2), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов 1-метил-1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:
1. аддукт (3) получен с использованием 1,3,5-циклогептатриена и терминальных алкинов в присутствии CoI2(dppe)/Zn/ZnI2;
2. аддукт (4) получен при использовании в качестве исходных соединений Si-, N-содержащих алкинов к 7-алкил(аллил,фенил)-1,3,5-циклогептатриенам под действием каталитической системы Ti(acac)2Cl2-Et2AlCl
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами 1-метил-замещенные бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триены (1) и (2), синтез которых в литературе не описан.
2. В предлагаемом способе используется каталитическая система на основе Со(асас)2, а стоимость Со(асас)2 значительно ниже известного в литературе катализатора CoI2.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.106 г (1 ммоль) 1-метил-1,3,5-циклогептатриена, 0.11 г (1 ммоль) октина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (100% петролейный эфир). Получали 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (1) и 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (2) с общим выходом 86%.
Спектральные характеристики 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена (1):
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.17-6.24 (м, 1Н), 5.71-5.88 (м, 3Н), 4.95 (с, 1H), 2.92 (дд, J=9.9 Гц, J=4.1 Гц, 1Н), 1.90-2.17 (м, 2Н), 1.78-1.89 (м, 1H), 1.08-1.59 (м, 12Н), 0.82-0.96 (м, 3Н);
Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 145.32, 144.03, 139.57, 123.03, 122.48, 116.78, 49.51, 41.26, 39.41, 31.76, 29.14, 29.08, 26.03, 24.54, 22.62, 14.09.
Спектральные характеристики 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триена (2):
Спектр ЯМР 1Н (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.14 (дд, J=11.1 Гц, J=7.4 Гц, 1Н), 5.91 (д, J=11.2 Гц, 1Н), 5.71-5.88 (м, 2Н), 4.89 (с, 1Н), 3.16 (т, J=7.1 Гц, 1Н), 1.90-2.17 (м, 2Н), 1.78-1.89 (м, 1Н), 1.08-1.59 (м, 12Н), 0.82-0.96 (м, 3Н).
Спектр ЯМР 13С (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 145.51, 139.61, 138.63, 125.39, 124.01, 121.54, 47.55, 46.68, 39.02, 31.76, 29.05, 28.73, 28.60, 26.35, 22.62, 14.09.
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) и (2) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.
Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации СС50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) и (2) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 22.17±0.67 - 517.19±6.77 μM/L. Наибольшую цитотоксическую активность из числа испытанных соединений проявили 8-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (1), 7-гексил-1-метилбицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен (2) (R=Hex) (СС50 22.17±0.67 - 92.41±1.56 μM/L) и цитотоксичность бициклов убывает в ряду Hex (1), (2) < (СН2)2ОСОСН3 (1), (2) < (СН2)2ОН (1), (2) < (СН2)4ОН (1), (2) < p-MePh (1), (2) < Ph (1), (2) < (CH2)2CN (1), (2).
Claims (4)
1. 1-метил-замещенные бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1) и (2):
2. Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) и (2): каталитическим взаимодействием замещенных 1,3,5-циклогептатриенов с терминальными алкинами, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, в качестве замещенного 1,3,5-циклогептатриена используют 1-метил-1,3,5-циклогептатриен (ЦГТ), в качестве терминальных алкинов используют соединения общей формулы (где R - указанные выше), реакцию проводят при мольном соотношении алкин : ЦГТ : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2=(1-1.5):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.
3. Применение 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов в качестве средств с противоопухолевой активностью.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019123502A RU2735663C1 (ru) | 2019-07-19 | 2019-07-19 | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019123502A RU2735663C1 (ru) | 2019-07-19 | 2019-07-19 | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2735663C1 true RU2735663C1 (ru) | 2020-11-05 |
Family
ID=73398452
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019123502A RU2735663C1 (ru) | 2019-07-19 | 2019-07-19 | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2735663C1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2506085C1 (ru) * | 2013-01-30 | 2014-02-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью |
RU2654201C1 (ru) * | 2017-05-04 | 2018-05-17 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью |
-
2019
- 2019-07-19 RU RU2019123502A patent/RU2735663C1/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2506085C1 (ru) * | 2013-01-30 | 2014-02-10 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (ФБУН ГНЦ ВБ "Вектор") | Тетраэтил-2-(2,2,6,6-тетраметилпиперидин-4-иламино)-этилен-1,1-бисфосфонат, обладающий противоопухолевой активностью |
RU2654201C1 (ru) * | 2017-05-04 | 2018-05-17 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова Сибирского отделения Российской академии наук (НИОХ СО РАН) | N,n'-(алкандиил)бис[лабда-7(9),13,14-триен-4-карбоксамиды], обладающие противоопухолевой активностью |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
Vladimir A. D’yakonov et al. "Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes", European Journal of Organic Chemistry, 2015, P. 4464-4470 * |
Дьяконов В. А. и др. "Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов", Известия Академии Наук, Серия химическая, 2013, С. 1015. * |
Дьяконов В. А. и др. "Синтез Si- и N-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов и бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов", Известия Академии Наук, Серия химическая, 2013, С. 1015. Vladimir A. D’yakonov et al. "Titanium-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes and Allenes to 7-Substituted 1,3,5-Cycloheptatrienes", European Journal of Organic Chemistry, 2015, P. 4464-4470. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Sindlinger et al. | Hydrogen abstraction from organotin di-and trihydrides by N-heterocyclic carbenes: a new method for the preparation of NHC adducts to tin (II) species and observation of an isomer of a hexastannabenzene derivative [R 6 Sn 6] | |
Schlosser et al. | 2-Methylpentadienyl-and 2, 4-dimethylpentadienylpotassium: first examples of U-shaped, though open-chain, organometallics | |
Brown et al. | Enolboration. 2. Dicyclohexylchloroborane/triethylamine as a convenient reagent for regio-and stereoselective enolboration of representative classes of ketones | |
Weiss et al. | New ferraboranes. Structural analogs of hexaborane (10) and ferrocene. A complex of cyclic B5H10-, a counterpart of C5H5 | |
Hashimoto et al. | Seven-membered rings via silyl enol ether participation in the olefin cyclization. Anti-Markownikoff cyclization in biomimetic terpene synthesis | |
Makhmudiyarova et al. | Catalytic synthesis of benzannelated macrocyclic di-and triperoxides based on phenols | |
RU2735663C1 (ru) | Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность | |
Sambaiah et al. | Stereoselective [2+ 2+ 2] cocyclotrimerization of oxa-and azabenzonorbornadienes with alkynes catalyzed by nickel complexes: first transition metal-mediated synthesis of isobenzofuran and isoindole precursors | |
Taniguchi et al. | 1, 3-Dipolar cycloadditions to bicyclic olefins. I. 1, 3-Dipolar cycloadditions to norbornadienes. | |
RU2735661C1 (ru) | Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность | |
Essers et al. | Chemical consequences of fluorine substitution. Part 4. Diels–Alder reactions of fluorinated p-benzoquinones with Dane's diene. Synthesis of fluorinated D-homosteroids | |
RU2735662C1 (ru) | Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность | |
Krow et al. | Synthesis of antibiotic stilbenes using organomanganese arene complexes | |
RU2751352C1 (ru) | Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью | |
Ando et al. | Reaction of silylene with allenes: Alkylidenesilacyclopropane and silatrimethylenemethane | |
RU2751350C1 (ru) | Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью | |
RU2726195C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ | |
RU2742772C1 (ru) | 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью | |
RU2746853C1 (ru) | Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью | |
RU2605428C2 (ru) | Способ получения (е)-бицикло[4.2.2]дека-2,4,7-триенов | |
RU2559365C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ | |
D'yakonov et al. | Synthesis and Antitumor Activity Assay of Epoxy Bicyclo [4.2. 2] deca-2, 4, 7,(9)-tri (tetra) enes and Tricyclo [9.4. 2.02, 10] heptadeca-2, 12, 14, 16-tetraene | |
Ivanova et al. | Synthesis of nitrosubstituted triangulanes | |
RU2551278C1 (ru) | Способ получения бицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов | |
RU2734346C1 (ru) | Способ совместного получения анти-3,9,12-триоксапентацикло[5.3.3.02,4.08,10.011,13]тридец-5-енов, син-3,9,12-триоксапентацикло[5.3.3.02,4.08,10.011,13]тридец-5-енов и 3,6,10-триоксапентацикло[6.3.2.02,4.05,7.09,11]тридец-12-енов, проявляющих противоопухолевую активность |