RU2746853C1 - Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью - Google Patents

Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2746853C1
RU2746853C1 RU2020121512A RU2020121512A RU2746853C1 RU 2746853 C1 RU2746853 C1 RU 2746853C1 RU 2020121512 A RU2020121512 A RU 2020121512A RU 2020121512 A RU2020121512 A RU 2020121512A RU 2746853 C1 RU2746853 C1 RU 2746853C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
nona
azabicyclo
trienes
substituted
acac
Prior art date
Application number
RU2020121512A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Владимир Анатольевич Дьяконов
Гульнара Назифовна Кадикова
Лиля Усеиновна Джемилева
Рамиль Нурфаизович Насретдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2020121512A priority Critical patent/RU2746853C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2746853C1 publication Critical patent/RU2746853C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), к способу их получения и применению. Технический результат: получены новые9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1), которые могут быть применимы в качестве средств, проявляющих противоопухолевую активность. 3 н.п. ф-лы, 2 табл., 2 пр.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), способу их получения и применению.
Figure 00000001
Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G. V. Sharpies, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).
Известен способ [К. Chaffee, J. В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией фотоиндуцированного [6π+2ϕ]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:
Figure 00000002
Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1).
Известен способ [J.Н. Rigby, Н.S. Ateeq, N.R. Choler, J.А. Henshilwood, К.М. Short, P.М. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (3) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:
Figure 00000003
Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).
Предлагается новый способ синтеза замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,3-диинов общей формулы (4)
Figure 00000004
(где R=Bu, Ph, (СН2)4ОН, (CH2)4SBut) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении 1,3-диин: азепин: Co(acac)2(dppe): Zn: ZnI2=(1.2-1.8):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.2:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 45-95%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол. Реакция протекает по схеме:
Figure 00000005
Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием 1,3-диинов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Ре(асас)3) целевые продукты (1) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и 1,3-диинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:
1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;
2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Со(асас)2((Ippe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.195 г (1.2 ммоль) додека-5,7-диина, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-бутил-8-(гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (1) с выходом 92%.
Спектральные характеристики этил 7-бутил-8-(гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата (1):
Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. 1Н ЯМР (500 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 6.18-6.42 (м, 4Н), 5.84-5.94 (м, 4Н), 4.94 (д, J=4.7 Гц, 1Н), 4.86 (д, J=2.9 Гц, 2Н), 4.81 (д, J=4.4 Гц, 1Н), 4.00-4.14 (м, 4Н), 2.33 (т, J=6.9 Гц, 4Н), 2.23-2.30 (м, 4Н), 1.24-1.56 (м, 16Н), 1.19 (т, J=6.7 Гц, 6Н), 0.90 (кв, J=7.1 Гц, 12Н). 13С ЯМР (125 MHz, CDCl3, δ, м.д.): 153.4, 153.38, 142.3, 142.2, 139.1, 138.9, 138.1, 138.0, 124.9, 124.8, 124.1 (2С), 113.9, 113.6, 95.1, 94.9, 72.8 (2С), 62.8, 62.6, 61.9 (2С), 61.0 (2С), 30.9, 30.8, 30.7 (2С), 25.9, 25.7, 22.4, 22.35, 21.9 (2С), 19.2 (2С), 14.6 (2С), 13.7 (2С), 13.5 (2С).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000006
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, К562, U937 и HL60.
Figure 00000007
Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.013±0.001 - 1.964±0.167 μМ. Наибольшую цитотоксическую активность проявил этил 7-фенил-8-(фенилэтинил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (IC50=0.013±0.001 - 0.037±0.003 μМ).
При этом введение дополнительной функциональной группы в структуру азабициклов оказывает заметное влияние на значение ингибирующей концентрации. Так, цитотоксическая активность этил 7-(4-гидроксибутил)-8-(6-гидроксигекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата, содержащего бутанольный заместитель (IC50=0.051±0.005 - 0.311±0.028 μМ) выше по сравнению с этил 1-(4-(трет-бутилтио)бутил)-8-(6-(трет-бутилтио)гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилатом, содержащим в структуре трет-бутилсульфидную группу (IC50=1.068±0.092 - 1.964±0.167 μМ). В целом этил 7-(4-(трет-бутилтио)бутил)-8-(6-(трет- бутилтио)гекс-1-ин-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат показал наименьшую противоопухолевую активность в исследуемой серии азабициклов.

Claims (4)

1. Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):
Figure 00000008
2. Способ каталитического получения замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1), отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с 1,3-диинами общей формулы
Figure 00000009
(где R=Bu, Ph, (СН2)4ОН, (CH2)4SBut), в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2 при мольном соотношении 1,3-диин: азепин: Co(acac)2(dppe): Zn: ZnI2=(1.2-1.8):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3) в ампуле при 20-80°С в 2,2,2-трифторэтаноле в течение 20-48 ч.
3. Применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1) в качестве средств с противоопухолевой активностью.
RU2020121512A 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью RU2746853C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020121512A RU2746853C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020121512A RU2746853C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2746853C1 true RU2746853C1 (ru) 2021-04-21

Family

ID=75584822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020121512A RU2746853C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2746853C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654054C1 (ru) * 2016-11-29 2018-05-16 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) Способ получения 3-алкил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил-3,4-дигидро-2н-1,3-бензоксазинов

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2654054C1 (ru) * 2016-11-29 2018-05-16 Федеральное Государственное Бюджетное Научное Учреждение Уфимский Федеральный Исследовательский Центр Российской Академии Наук (Уфиц Ран) Способ получения 3-алкил-3-азабицикло[3.3.1]нона-1(9),5,7-триен-9-олов или 3-алкил-3,4-дигидро-2н-1,3-бензоксазинов

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J.Н. Rigby, Н.S. Ateeq, N.R. Choler, J.А. Henshilwood, К.М. Short, P.М. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6p+2p] cycloaddition reactions, Tetrahedron, 1993, V. 49, стр.: 5495-5506. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sindlinger et al. Hydrogen abstraction from organotin di-and trihydrides by N-heterocyclic carbenes: a new method for the preparation of NHC adducts to tin (II) species and observation of an isomer of a hexastannabenzene derivative [R 6 Sn 6]
Wasserman et al. Molecular hydrogen complexes of the transition metals. 2. Preparation, structure, and reactivity of W (CO) 3 (PCy3) 2 and W (CO) 3 (P-iso-Pr3) 2,. eta. 2-H2 complex precursors exhibiting metal. cntdot.. cntdot.. cntdot. hydrogen-carbon interaction
Burlakov et al. The First Titanacyclic Five‐Membered Cumulene. Synthesis, Structure, and Reactivity
EP2694469B1 (fr) Procede de preparation de composes formamides
Hayashi et al. Reductive coupling reaction induced by remote-site oxidation in titanocene bis (metallocenylacetylide), where metallocenyl= ferrocenyl or ruthenocenyl: a novel route to Cn (n= 4, 6, and 8) wire with the metallocenyl groups at both terminals
Savka et al. Pentiptycene-based concave NHC–metal complexes
RU2746853C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Cai et al. Reactions of the stable bis (amino) silylene Si [{N (CH2 t Bu)} 2C6H4-1, 2] with group 3 or lanthanide metal organic compounds. Crystal structures of [Ln (η5-C5H5) 3Si {[N (CH2 t Bu)] 2C6H4-1, 2}]⊙ C7H8 (Ln= Y or Yb)
Chisholm et al. Reaction between benzophenone and ditungsten hexaalkoxides. Molecular structure and reactivity of W (OCH2-tert-Bu) 4 (py)(. eta. 2-OCPh2)
Schäfer et al. Aminosilylgermylenes:(E)‐Digermene versus Germylene Crystallization [1]
RU2751352C1 (ru) Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Rakowski et al. Low valent cobalt triisopropyl phosphite complexes. Characterization of a catalyst for the hydrogenation of. alpha.,. beta.-unsaturated ketones
US9586981B2 (en) Z-selective metathesis catalysts
RU2742772C1 (ru) 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2751350C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Reger et al. New CpFeCO [P (OPh) 3](. eta. 1-alkenyl) and CpFeCO [P (OPh) 3](. eta. 1-alkenylacyl) complexes. Crystal and molecular structure of CpFeCO [P (OPh) 3][. eta. 1-(E)-COC (CH2OMe): C (Me) Ph] and an NMR method to assign alkenyl ligand structure
Hevia et al. New insights into addition reactions of dialkylzinc reagents to trifluoromethyl ketones: Structural authentication of a β-hydride elimination product containing a tetranuclear zinc chain
Taylor et al. Spontaneous dehydrocoupling in peri-substituted phosphine–borane adducts
RU2735661C1 (ru) Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2735663C1 (ru) Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Sonnenschein et al. Dehydrogenation of 3-unsubstituted indolizines on platinum on carbon. A facile synthesis of biindolizines
RU2726195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
Ziemkowska et al. Steric effects in alkylalane dioldiates:[tBuAl (OC (CH3) 2CH2C (CH3) 2O)] 2 a new (monoalkyl) alane O, O′-chelate complex
Henly et al. Intermediates in the direct synthesis of rhenium carbide clusters from rhenium carbonyl. Crystal structure of [Et4N] 2 [HRe5 (. mu. 5-C)(CO) 16]
Weber et al. On the contrasting reactivity of the phosphaalkene [(η5-C5Me5)(CO) 2FeP C (NMe2) 2] and the arsaalkene [(η5-C5Me5)(CO) 2FeAs C (NMe2) 2] towards [(η5-C5H5) Rh (CO) 2]