RU2751352C1 - Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью - Google Patents

Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2751352C1
RU2751352C1 RU2020122792A RU2020122792A RU2751352C1 RU 2751352 C1 RU2751352 C1 RU 2751352C1 RU 2020122792 A RU2020122792 A RU 2020122792A RU 2020122792 A RU2020122792 A RU 2020122792A RU 2751352 C1 RU2751352 C1 RU 2751352C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
azabicyclo
dienes
nona
substituted
general formula
Prior art date
Application number
RU2020122792A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Владимир Анатольевич Дьяконов
Гульнара Назифовна Кадикова
Лиля Усеиновна Джемилева
Рамиль Нурфаизович Насретдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2020122792A priority Critical patent/RU2751352C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2751352C1 publication Critical patent/RU2751352C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенам общей формулы (1):. Также предложен способ каталитического получения и применения замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1). Технический результат: предложены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенам формулы (1), способу их получения и применению.
Figure 00000001
Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G.V. Sharples, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).
Известен способ [J.H. Rigby, H.S. Ateeq, N.R. Choler, J.A. Henshilwood, K.M. Short, P.M. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (2) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:
Figure 00000002
Известным способом не могут быть получены замещенные (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены формулы (1).
Известен способ [K. Chaffee, J.В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (3) реакцией фотоиндуцированного [6π+2π]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:
Figure 00000003
Известным способом не могут быть получены замещенные (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов формулы (1).
Предлагается новый способ синтеза замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии 1,2-диенов общей формулы (4)
Figure 00000004
(где R1=Н, СН3; R2=Hex, Ph, Bn, (CH2)4OH) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении 1,2-диен : азепин : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2= (1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.3:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 48-97%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.
Реакция протекает по схеме:
Figure 00000005
Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием 1,2-диенов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и 1,2-диенов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:
1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;
2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Co(acac)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.161 г (1.3 ммоль) нона-1,2-диена, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-[(E)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилат (1) с выходом 95%.
Спектральные характеристики этил 7-[(Е)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилата (1):
Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, δ, мд): 5.99-6.21 (м, 4Н), 5.59-5.71 (м, 4Н), 5.17 (д, J=7.1 Гц, 2Н), 5.02 (д, J=5.4 Гц, 1H), 4.96 (д, J=5.4 Гц, 1Н), 4.61 (т, J=6.5 Гц, 1Н), 4.54 (д, J=6.6 Гц, 1H), 4.11 (дд, J=12.2 Гц, J=5.5 Гц, 4Н), 2.63-2.82 (м, 4Н), 1.92 (дд, J=13.4 Гц, J=6.5 Гц, 2Н), 1.17-1.35 (м, 24Н), 0.86 (т, J=6.7 Гц, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, мд): 154.5, 154.4, 146.3, 145.3, 138.1, 137.9, 137.6, 137.5, 123.7, 123.6, 123.5, 123.45, 122.0, 121.8, 61.0 (2С), 60.6 (2С), 56.7, 56.69, 42.4, 41.6, 31.7 (2С), 29.3, 29.2, 29.1 (2С), 28.8 (2С), 22.6 (2С), 14.7 (2С), 14.0 (2С).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000006
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.
Figure 00000007
Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.006±0.001-0.121±0.011 μМ. Наибольшую цитотоксическую активность проявил этил 7-[(E)гептилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилат (IC50=0.006±0.001-0.045±0.003 μМ). Наличие бутанольного заместителя в структуре этил 7-[(E)-5-гидроксипентилиден]-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диен-9-карбоксилата приводит к заметному снижению цитотоксичности данного соединения (IC50=0.046±0.004-0.121±0.011 μM). В целом противоопухолевая активность (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов (1) убывает в ряду (R1=Н, R2=Hex)>(R1=Н, R2=Bn)>(R1=CH3, R2=Ph)>(R1=H, R2=Ph)>(R1=H, R2=(CH2)4OH).

Claims (6)

1. Замещенные (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены общей формулы (1):
Figure 00000008
R1=Н, СН3
R2=Hex, Ph, Bn, (CH2)4OH
2. Способ каталитического получения замещенных (Е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1) по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с 1,2-диенами общей формулы
Figure 00000009
(где R1=Н, СН3; R2=Hex, Ph, Bn, (CH2)4OH), в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении 1,2-диен: азепин: Co(acac)2(dppe):Zn:ZnI2=(1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.
3. Применение замещенных (E)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диенов общей формулы (1) по п. 1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.
RU2020122792A 2020-07-03 2020-07-03 Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью RU2751352C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020122792A RU2751352C1 (ru) 2020-07-03 2020-07-03 Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020122792A RU2751352C1 (ru) 2020-07-03 2020-07-03 Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2751352C1 true RU2751352C1 (ru) 2021-07-13

Family

ID=77019686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020122792A RU2751352C1 (ru) 2020-07-03 2020-07-03 Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2751352C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D'YAKONOV V. A. et al., Targeted Synthesis of 9-Azabicyclo[4.2.1]nona-2,4,7-trienes by Cobalt(I)-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes to N-Substituted Azepines and Their Antitumor Activity, European Journal of Organic Chemistry, 01.2020, p.1-4. *
KADIKOVA G. N. et al., Synthesis of new alkynyl containing 9-azabicyclo[4.2.1]nonatrienes from diynes and azepines. Mendeleev Communications, 05.2020, vol. 30(3), p. 318-319. *
KADIKOVA G. N. et al., Synthesis of new alkynyl containing 9-azabicyclo[4.2.1]nonatrienes from diynes and azepines. Mendeleev Communications, 05.2020, vol. 30(3), p. 318-319. D'YAKONOV V. A. et al., Targeted Synthesis of 9-Azabicyclo[4.2.1]nona-2,4,7-trienes by Cobalt(I)-Catalyzed [6π+2π]-Cycloaddition of Alkynes to N-Substituted Azepines and Their Antitumor Activity, European Journal of Organic Chemistry, 01.2020, p.1-4. RIGBY J. H. et al., Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions, Tetrahedron, 1993, vol. 49, p. 5495-5506. *
RIGBY J. H. et al., Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions, Tetrahedron, 1993, vol. 49, p. 5495-5506. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0916637B1 (en) Process for preparating optically active compounds
Li et al. Enol-functionalized N-heterocyclic carbene lanthanide amide complexes: Synthesis, molecular structures and catalytic activity for addition of amines to carbodiimides
EP2694469B1 (fr) Procede de preparation de composes formamides
CN114524701B (zh) 一种n-n轴手性吡咯衍生物及其合成方法
US3215712A (en) Process for the production of cyclic organic compounds
Savka et al. Pentiptycene-based concave NHC–metal complexes
RU2751352C1 (ru) Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
US9586981B2 (en) Z-selective metathesis catalysts
RU2742772C1 (ru) 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2746853C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2751350C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Frisch et al. NHC-stabilized silyl-substituted silyliumylidene ions
US3849459A (en) Catalytic compounds and processes for their preparation
RU2735661C1 (ru) Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Zhou et al. Reactivity of cobalt (O) and cobalt (I) complexes with diynes towards C C, C N, and C C bonds. X-Ray structure of a cyclopentadienylcobaltacyclopentadiene complex
Sonnenschein et al. Dehydrogenation of 3-unsubstituted indolizines on platinum on carbon. A facile synthesis of biindolizines
Taylor et al. Spontaneous dehydrocoupling in peri-substituted phosphine–borane adducts
RU2735663C1 (ru) Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Voloshkin et al. Synthesis, characterization, and reactivity of [Pd (phosphine)(py) Cl 2](PEPPSI) and [Pd (phosphine) Cl 2] 2 complexes
RU2726195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
Chiesa et al. Isolation and characterisation by X-ray studies of palladium µ2-nitrosyl clusters in the reduction of nitric acid by carbon monoxide mediated by palladium acetate
RU2735662C1 (ru) Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
EP3853172B1 (en) Methods for preparing arylphosphine-borane complexes
US10486148B2 (en) Ni(0) catalysts
Tajima et al. Reactivities of germacyclopropabenzene toward some transition metal carbonyl complexes