JP2022088611A - オートファジーおよびリポファジーを調節するためのβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の組成物および使用方法 - Google Patents
オートファジーおよびリポファジーを調節するためのβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の組成物および使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、United States Provisional Patent Application No. 62/281,561, 2016年1月21日出願に基づく優先権を主張し、その出願を本明細書に援用する。
オートファジーという用語は、“自食(self-eating)”と翻訳されるギリシャ語に由来
する。それは、体内で細胞破壊後の細胞成分をリサイクルすることに適合した生理的プロセスである。それは基礎状態の間に、ただし、より重要なことに細胞ストレス期間中に、ホメオスタシスまたは正常な機能を維持する。その際、オートファジーは、連続的な細胞生存を可能にするエネルギーを発生することができる細胞内構築ブロックおよび基質の代替源を供給する。このプロセスは、真菌、植物、粘菌、線虫、ショウジョウバエおよび昆虫、げっ歯類(実験用のマウスおよびラット)、ヒトを含めたすべての真核細胞系にみられる。
は、ストレスに際しての細胞の健康および細胞の生存にとって重要である。オートファジーは、細胞質タンパク質凝集物および欠陥のある細胞小器官の分解におけるそれの機能により、細胞タンパク質および細胞小器官の機能の品質管理の維持に寄与する。大部分の細胞にタンパク質ホメオスタシス、すなわち“プロテオスタシス(proteostasis)”および細胞小器官機能を維持する作用をする基礎的割合のオートファジーがあり、ストレスに際してはオートファジーのアップレギュレーションがストレス誘発性の細胞変化を補正してプロテオスタシスを回復する。
バーの低減は、機能不全臓器の蓄積およびそれに続く筋肉損傷につながる。欠陥オートファジーは筋肉の萎縮、衰弱、および筋線維変性として現われる。オートファジーは筋損傷を制限するプロセスであることが示された。
不全などを含めた多くの疾患はすべて、著しい筋肉喪失(萎縮)、強度および持久力の喪失を伴なう。急速な筋肉喪失は、萎縮しつつある筋肉におけるユビキチン-プロテアソーム経路(ubiquitin-proteosomal pathway)の活性化に続くタンパク質破壊の加速に起因す
る。フォークヘッドファミリーの転写因子のメンバーであるFoxo3はこれらの条件下で高度に活性化されて、重要なユビキチンリガーゼを含む一組の萎縮関連遺伝子(“アトロジーン(atrogene)”)の転写を介して筋萎縮を引き起こし、オートファジーも刺激することが示唆されており、これはプロテアソーム系とリソソーム系の協調制御が存在することを示唆する。
アルファ-ケトイソカプロエート(Alpha-ketoisocaproate)(KIC)は、ロイシンの
第1の主要な活性代謝産物である。KIC代謝の少量生成物がβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)である。HMBは多様な用途に関して有用であることが見出されている。具体的には、U.S. Patent No. 5,360,613 (Nissen)に、HMBが総コレステロールおよび低密度リポタンパク質コレステロールの血中レベルを低減するのに有用であると記載されている。U.S. Patent No. 5,348,979 (Nissen et al.)には、HMBがヒトにお
いて窒素保持を促進するのに有用であると記載されている。U.S. Patent No. 5,028,440 (Nissen)は、動物において除脂肪組織の発達を増大させるためのHMBの有用性について考察している。同様にU.S. Patent No. 4,992,470 (Nissen)には、HMBが哺乳類の免疫応答を増強させるのに有効であると記載されている。U.S. Patent No. 6,031,000 (Nissen et al.)には、疾患関連の衰弱を治療するためのHMBおよび少なくとも1種類のアミノ酸の使用が記載されている。
tein-sparing characteristics)をもつという所見に由来する。必須アミノ酸であるロイ
シンは、タンパク質合成のために使われるか、あるいはα-ケト酸(α-ケトイソカプロエート,KIC)にアミノ基転移する可能性がある。一経路において、KICは酸化されてHMBになる可能性があり、これはロイシン酸化のおおよそ5%を占める。HMBは筋肉の量および強度の増強においてロイシンに勝る。HMBの最適効果は、HMBのカルシウム塩として投与した場合に3.0グラム/日、または0.038g/kg体重/日で達成でき、一方、ロイシンの場合は30.0グラム/日以上が必要である。
本発明のさらなる目的は、ATG7の発現を増大させるのに使用するための組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、CREBリン酸化を増大させるのに使用するための組成物を提供することである。
本発明の他の目的は、オートファジーを調節するのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、リポファジーを調節するのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明の他の目的は、転写因子TFEBの発現または活性を調節するのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明は、これまで遭遇してきた困難を克服することを意図する。そのために、HMBを含む組成物を提供する。この組成物を投与の必要がある対象に投与する。すべての方法が、動物にHMBを投与することを含む。本発明に含まれる対象には、ヒトおよび非ヒト哺乳類が含まれる。
心血管疾患には、脳卒中、心臓委縮、心臓発作、心筋障害、アテローム性動脈硬化症および一過性脳虚血発作が含まれるが、これらに限定されない。
ル性脂肪肝疾患(nonalcoholic fatty liver disease)、および非アルコール性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis)(NASH)が含まれるが、これらに限定されない。
性が含まれるが、これらに限定されない。
長寿(longevity)の増進は、動物の予想寿命を増大させることを意味する。
β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸、またはβ-ヒドロキシ-イソ吉草酸は、それの遊離酸型で(CH3)2(OH)CCH2COOHとして表わすことができる。用語“HMB”は、上記の化学式をもつ化合物(それの遊離酸型および塩型の両方)、およびその誘導体を表わす。いかなる形態のHMBも本発明に関して使用できるが、好ましくはHMBは遊離酸、塩、エステル、およびラクトンからなる群から選択される。HMBエステルには、メチルおよびエチルエステルが含まれる。HMBラクトンには、イソバレリルラクトンが含まれる。HMB塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、クロム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩が含まれる。
Am. Chem. Soc. 80: 2882-2887 (1958)により記載されている。そこに記載されるように、HMBはジアセトンアルコールのアルカリ性次亜塩素酸ナトリウム酸化により合成される。生成物は遊離酸型で回収され、それを塩に変換することができる。たとえば、Coffman et al. (1958)のものと類似の方法により、HMBをそれのカルシウム塩として製造でき、その際、HMBの遊離酸を水酸化カルシウムで中和し、エタノール水溶液から結晶化により回収する。HMBのカルシウム塩がMetabolic Technologies(アイオワ州エイムズ)から販売されている。
HMBを栄養補給剤として使用するために遊離酸型として製造できるようになった。最近、新たな遊離酸型のHMBが開発され、それはCaHMBより速やかに吸収されて、より急速に、より高いピーク血清HMBレベルをもたらし、かつ血清から組織へのクリアランスの改善をもたらすことが示された。
り有効なHMB投与方法である可能性がある。しかし、本発明がいかなる形態のHMBをも包含することは当業者に認識されるであろう。
前記組成物を食用形態で経口投与する場合、組成物は好ましくは栄養補助食品(dietary
supplement)、食品、または医薬(pharmaceutical medium)の形態、より好ましくは栄養
補助食品または食品の形態である。前記組成物を含むいずれか適切な栄養補助食品または食品を本発明に関して使用できる。組成物が形態(たとえば、栄養補助食品、食品または医薬)に関係なくアミノ酸、タンパク質、ペプチド、炭水化物、脂肪、糖類、無機質および/または微量元素を含有できることは、当業者には理解されるであろう。
組成物を含むいずれか適切な医薬を本発明に関して使用できるが、好ましくは組成物を適切な医薬用キャリヤー、たとえばデキストロースまたはスクロースと混和する。
組成物のより詳細な記載は特許請求の範囲に記載する本発明の範囲を限定するためのものではなく、それは現在好ましい本発明の態様の代表例にすぎない。
培養した初代ヒト骨格筋細胞(HSMM,Lonza)をコンフルエンスになるまで増殖させ、筋管に分化させた。次いで、1日置きに培地を交換しながら、これらの細胞にHMB(1mM)を4日間補給した(処理グループまたは対照グループについてn=6)。処理の終了時に、定量ポリメラーゼ連鎖反応(qPCR)により遺伝子発現(mRNA)を判定した。正規化のために、mRNA信号を同時増幅したリボソームタンパク質36B4の信号に対して調整した。ATG7遺伝子発現の有意の(p<0.01)アップレギュレーションが観察された。結果を図2に示す。
実施例1
脂肪分解および遺伝子発現の判定のために、分化した脂肪細胞を標準増殖培地中においてHMBで処理した。脂肪細胞を1mM HMBで48時間、前処理して(n=4)、基礎脂肪分解および1μMイソプロテレノール刺激脂肪分解を得た(図3A)。96時間の処理後に脂肪トリグリセリドリパーゼ(adipose triglyceride lipase)(ATGL)およ
びオートファジー関連タンパク質(ATG7)の遺伝子発現が有意に増大していた(図3B,n=6) *p<0.05。これは、HMBが古典的なトリグリセリド脂肪分解だけでなくオートファジー仲介による細胞脂質蓄積の可動化(リポファジー)をも活性化することを示唆する。
正常なヒトから分離した皮下前駆脂肪細胞の系統(非糖尿病対照)を用いた。これらの細胞は良好に分化し(参照:図4)、HMBがリポファジーに及ぼす効果を調べるための良好なインビトロモデルを提供する。ヒト皮下脂肪細胞はコンフルエンス後14日目に効率的な脂肪滴蓄積を示していた(図4)。分化した脂肪細胞(コンフルエンス後14日目)を普通増殖培地に補給した1mM HMBで4日間処理した。溶解物をリン酸化AMPK基質(コンセンサスモチーフLCRXXpS/pT)に対する抗体(Cell Signal Technologies)で検査してAMPK活性化の広域評価を求め、総AMPKレベルも測定した。HMBで処理した脂肪細胞ではAMPK基質リン酸化強度が著しく有意に増大し(図5)、一方、総AMPKレベルは有意には変化しなかった。図5Aは1mM HMBで96時間処理した初代脂肪細胞を示す。細胞を溶解し、リン酸化されたAMPKターゲットおよび総AMPKレベルを調べた(図5B)。デンシトメトリー結果はAMPKターゲットのリン酸化における有意の増大を立証した。n=3,**p<0.01。この効果は同様に処理したHEK293細胞には観察されず(データを示していない)、これは、HMBによるAMPK制御が細胞特異的であること、ならびにそれがHMB処理した脂肪細胞におけるオートファジーのアップレギュレーションおよび脂肪分解の増大に寄与することの指標となる。
HMB活性化されたリポファジーを可視化するための初代脂肪細胞ベースのアッセイ法を開発した。初代前駆脂肪細胞をガラスカバースリップ上で標準増殖培地中において培養し、HMBで4日間処理した。DAPI含有培地で細胞を固定および封入し、60×対物レンズでイメージングした。オートファジーベシクルは緑色信号が分解して赤色であり、これはオートファジー活性化の指標となる(図7)。核は青色に染色される(図7)。二重標識LC3レトロウイルス発現構築体を利用して、293GPG細胞を用いて組換えレトロウイルスを作成した。初代前駆脂肪細胞にこれらのウイルス粒子を感染させ、感染の4日後に開始してイメージング実験前の2週間、ジェネチシン(geneticin)で選択した。
LC3融合構築体はオートファゴソームを標識し、二重信号を宿す;DsRedおよびGFP緑色のプローブ。基底状態では、緑色と赤色の信号が共局在し、融合パネル内に黄色信号が生じる(図7の上パネル;HMBなし)。オートファジーが活性化されると、GFPプローブがATG4によりLC3から開裂し、分解されて、緑色信号が消失し、融合パネル内の共局在が存在しなくなる。最初の試験はLC3含有レトロウイルスを感染させた前駆脂肪細胞を用い、1mM HMBで4日間処理し、または処理しなかった(図7,上:無HMB,下,+HMB)。HMB処理後には緑色信号の消失および緑色/赤色共局在の非存在が観察された。さらに、オートファジー斑点サイズの有意の増大が観察された(図7)。
合わせると、HMBがオートファジーおよび/またはリポファジーに影響を及ぼす幾つかの経路が同定された。これらの経路を図9の図に表わす。
Claims (19)
- 哺乳類においてオートファジーを調節する方法であって、哺乳類に約0.5gから約30gまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を投与することを含み、その際、哺乳類に前記HMBを前記投与するとオートファジーが調節される、前記方法。
- 調節されるオートファジーのタイプがリポファジーである、請求項1に記載の方法。
- オートファジーが栄養素過剰に際して調節される、請求項1に記載の方法。
- 基礎オートファジーが調節される、請求項1に記載の方法。
- 前記HMBが、それの遊離酸形、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項5に記載の方法。
- オートファジーが1より多い組織タイプにおいて調節される、請求項1に記載の方法。
- オートファジーが少なくとも2つの組織タイプにおいて調節される、請求項1に記載の方法。
- オートファジーの調節により、心血管疾患、II型糖尿病、神経変性障害、メタボリックシンドローム、肝疾患、代謝速度低下、筋疾患、骨関節炎、サルコペニア、癌、肥満症およびインスリン抵抗性からなるリストから選択されるオートファジー関連の疾患または状態が治療、阻害、予防、発症遅延または軽減される、請求項1に記載の方法。
- 哺乳類においてオートファジー仲介による状態を治療し、または発症の可能性を低減する方法であって、哺乳類に約0.5gから約30gまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を投与することを含み、その際、哺乳類に前記HMBを前記投与すると、哺乳類に前記HMBを投与するとオートファジー仲介による状態が治療され、あるいはオートファジー仲介による状態の発症の可能性が低減する、前記方法。
- オートファジー仲介による状態が、心血管疾患、II型糖尿病、肥満症、神経変性障害、メタボリックシンドローム、肝疾患、代謝速度低下、筋疾患、サルコペニア、癌、感染症、肥満症およびインスリン抵抗性である、請求項10に記載の方法。
- 哺乳類において加齢性の障害を治療、阻害、軽減、遅延または予防する方法であって、哺乳類に有効量のオートファジーモジュレーターを投与することを含み、その際、オートファジーモジュレーターがβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)である、前記方法。
- 加齢性の障害が、癌、サルコペニア、心血管疾患、肝疾患、II型糖尿病、神経変性疾患、またはメタボリックシンドロームである、請求項12に記載の方法。
- 哺乳類において少なくとも1つの転写因子の発現または活性を調節する方法であって、哺乳類に有効量のβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を投与することを含み、その際、転写因子が転写因子EB(TFEB)およびフォークヘッドボックスプロテイン01(FOXO1)からなるリストから選択される、前記方法。
- 哺乳類において過剰栄養素状態に起因する病的状態を治療、予防、遅延、阻害または軽減する方法であって、哺乳類にオートファジーモジュレーターを投与することを含み、その際、オートファジーモジュレーターが約0.5gから約30gまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)である、前記方法。
- 病的状態が、心血管疾患、II型糖尿病、癌、インスリン抵抗性、炎症および肥満症からなるリストから選択される、請求項15に記載の方法。
- 哺乳類においてオートファジーを調節することにより長寿を増進する方法であって、哺乳類に有効量のリポファジーモジュレーターを投与することを含み、その際、リポファジーモジュレーターがβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)である、前記方法。
- 哺乳類が老化関連の状態に罹患することなく活動的なライフスタイルを送ることができる期間の長さを増大させる方法であって、哺乳類に有効量のリポファジーモジュレーターを投与することを含み、その際、リポファジーモジュレーターがβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)である、前記方法。
- 哺乳類の健康寿命を延長する方法であって、哺乳類に有効量のリポファジーモジュレーターを投与することを含み、その際、リポファジーモジュレーターがβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)である、前記方法。
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