JP5054499B2 - 脂質代謝改善剤 - Google Patents
脂質代謝改善剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5054499B2 JP5054499B2 JP2007318187A JP2007318187A JP5054499B2 JP 5054499 B2 JP5054499 B2 JP 5054499B2 JP 2007318187 A JP2007318187 A JP 2007318187A JP 2007318187 A JP2007318187 A JP 2007318187A JP 5054499 B2 JP5054499 B2 JP 5054499B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- dicaffeoylquinic
- group
- ppar
- chlorogenic
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Description
本発明は、血糖値上昇抑制剤、高レプチン血症予防・改善剤、高インスリン血症予防・改善剤、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR:Peroxisome Proliferator Activated Receptor)依存的遺伝子転写活性化剤、脂肪代謝促進剤に関する。
日本人の糖尿病患者は近年増加の一途をたどっており、大きな社会問題となってきている。糖尿病の９０％以上を占める２型糖尿病は、膵β細胞からのインスリンの分泌低下とインスリン標的臓器である骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン感受性の低下（インスリン抵抗性）が様々な程度合わさってインスリン作用の低下が起こり、高血糖をきたした状態と言える。インスリン分泌低下は主に遺伝的に規定されている可能性が高く、インスリン抵抗性には遺伝素因と共に過食、高脂肪食、運動不足などの環境因子に起因する肥満、特に内臓に脂肪が多く蓄積した内臓脂肪型肥満が大きく関与すると考えられている。
肥満に伴うインスリン抵抗性の存在は、その代償として高インスリン血症を招くことになる。生体は肥満によって生じるインスリン抵抗性に対してインスリンを過剰分泌することにより対応するが、インスリン抵抗性が持続すると膵β細胞が疲弊し、インスリン分泌能が徐々に低下し、糖尿病状態に進行する。高血糖状態が持続すると、ブドウ糖自身が膵β細胞のインスリン分泌、末梢でのインスリン抵抗性を増大させ、ブドウ糖毒性が発揮される。ここに悪循環が形成され、障害の程度が更に悪化する。
従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる（非特許文献１〜４）。
従って、インスリン抵抗性を改善する薬剤は糖尿病の治療薬として極めて有用であると考えられる（非特許文献１〜４）。
一方、レプチンは脂肪細胞から分泌されるペプチドホルモンで、食欲調節やエネルギー代謝に深く関与する事が明らかになりつつある。ヒトでは一般に肥満者ほど血中レプチン値が高く、体格指数(Body mass index; BMI)や体脂肪率と正の相関を示す。従って、ヒトにおける肥満の病態はレプチンの分泌不全ではなく、中枢あるいは末梢におけるレプチン感受性の低下（レプチン抵抗性）であり、それにより代償的に血中レプチン濃度が上昇するものと考えられている（非特許文献５及び６）。
PPAR(Peroxisome Proliferator Activated Receptor：ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体)は核内受容体の１種であり、1990年に脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルオキシソームを増加させる作用を仲介する蛋白として同定され、ペルオキシソーム増殖剤により活性化を受けるレセプターという意味でPeroxisome Proliferator Activated Receptorα(ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体:PPARα)と名付けられた。
その後α型と構造上類似したアイソフォーム遺伝子としてβ／δ型及びγ型が同定され、合計３つのサブタイプから成ることが知られている。ヒトとマウスのγ型遺伝子には２つのプロモーターが存在するため、スプライシングの違いによってＮ末端の異なるPPARγ1とPPARγ2の２種類の蛋白質がある。PPARの各サブタイプはリガンド依存的に活性化され、９−シスレチノイン酸をリガンドとするRXR(Retinoid X Receptor)とヘテロ２量体を形成することで、プロモーター領域（転写制御領域）にPPAR応答配列(PPAR responsive element; PPRE)を有する種々の遺伝子の発現を制御している。近年PPARは非常に多くの生理、病理現象に関わっていることが明らかになってきた。
中でもPPARαの機能は脂肪酸の合成・輸送・分泌、脂肪消費臓器におけるATP産生、細胞周期の調節等幅広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に関わるものと考えられている。特にβ-酸化など脂肪酸代謝に重要な酵素(Acyl-CoA oxidase, HMG-CoA synthase, Acyl-CoA synthase, Medium chain acyl dehydrogenase, Fatty acid binding protein, Lipoprotein lipase等)の遺伝子発現はPPARの活性化に強く依存していることが明らかになってきている。
言い換えれば、PPAR活性化剤は生体の脂質代謝を活性化する作用を有することが明らかになってきている。生体脂質代謝の活性化は高脂血症の改善や抗肥満にもつながる有用な作用である。
また、PPARγ、特にPPARγ2は脂肪細胞に比較的強い特異性を持って発現しており、脂肪細胞分化の中心的役割を果たしていることが明らかになっている。（非特許文献７〜９）
その後α型と構造上類似したアイソフォーム遺伝子としてβ／δ型及びγ型が同定され、合計３つのサブタイプから成ることが知られている。ヒトとマウスのγ型遺伝子には２つのプロモーターが存在するため、スプライシングの違いによってＮ末端の異なるPPARγ1とPPARγ2の２種類の蛋白質がある。PPARの各サブタイプはリガンド依存的に活性化され、９−シスレチノイン酸をリガンドとするRXR(Retinoid X Receptor)とヘテロ２量体を形成することで、プロモーター領域（転写制御領域）にPPAR応答配列(PPAR responsive element; PPRE)を有する種々の遺伝子の発現を制御している。近年PPARは非常に多くの生理、病理現象に関わっていることが明らかになってきた。
中でもPPARαの機能は脂肪酸の合成・輸送・分泌、脂肪消費臓器におけるATP産生、細胞周期の調節等幅広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に関わるものと考えられている。特にβ-酸化など脂肪酸代謝に重要な酵素(Acyl-CoA oxidase, HMG-CoA synthase, Acyl-CoA synthase, Medium chain acyl dehydrogenase, Fatty acid binding protein, Lipoprotein lipase等)の遺伝子発現はPPARの活性化に強く依存していることが明らかになってきている。
言い換えれば、PPAR活性化剤は生体の脂質代謝を活性化する作用を有することが明らかになってきている。生体脂質代謝の活性化は高脂血症の改善や抗肥満にもつながる有用な作用である。
また、PPARγ、特にPPARγ2は脂肪細胞に比較的強い特異性を持って発現しており、脂肪細胞分化の中心的役割を果たしていることが明らかになっている。（非特許文献７〜９）
高脂血症治療薬であるフィブラート系化合物がPPARαのアゴニストであること、糖尿病治療薬として知られるチアゾリジン誘導体がPPARγのアゴニストであることが明らかにされて以来、これらの化合物に続くPPARアゴニストの探索が進められ、高脂血症やインスリン抵抗性、糖尿病の改善薬として開発が試みられている。
そしてこれまでにPPARアゴニストとして、チアゾリジン誘導体、フィブラート系化合物の他、脂肪酸、ロイコトリエンＢ４、インドメタシン、イブプロフェン、フェノプロフェン、15-deoxy-Δ-12,14-PGJ2 など(非特許文献１０〜１４)が報告されている。
生化学：７１巻１１号，pp1281-1298, 1999 化学と生物：３７巻２号，pp120-125 臨床検査：４２巻４号，pp395-403, 1998 Mebio別冊：Multiple risk factor syndrome 2, 1999 Diabetes& Metabolism,23,16-24,1997 別冊医学の歩み：脂肪細胞：49-53, 199 細胞：31(6), 218-234, 1999 J.Lipid Res. 37,907-925, 1996 Curr.Opin.Lipidol. 10, 151-159, 1999 Cell.83,813-819,1995 J.Biol.Chem. 272(6),3406-3410, 1997 Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94,4321-,1997 J.Biol.Chem. 274(10),6718-6725,1999 Mebio別冊;Multiple Risk Factor Syndrome 2,88-96, 1999
そしてこれまでにPPARアゴニストとして、チアゾリジン誘導体、フィブラート系化合物の他、脂肪酸、ロイコトリエンＢ４、インドメタシン、イブプロフェン、フェノプロフェン、15-deoxy-Δ-12,14-PGJ2 など(非特許文献１０〜１４)が報告されている。
生化学：７１巻１１号，pp1281-1298, 1999 化学と生物：３７巻２号，pp120-125 臨床検査：４２巻４号，pp395-403, 1998 Mebio別冊：Multiple risk factor syndrome 2, 1999 Diabetes& Metabolism,23,16-24,1997 別冊医学の歩み：脂肪細胞：49-53, 199 細胞：31(6), 218-234, 1999 J.Lipid Res. 37,907-925, 1996 Curr.Opin.Lipidol. 10, 151-159, 1999 Cell.83,813-819,1995 J.Biol.Chem. 272(6),3406-3410, 1997 Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94,4321-,1997 J.Biol.Chem. 274(10),6718-6725,1999 Mebio別冊;Multiple Risk Factor Syndrome 2,88-96, 1999
しかしこれらの化合物には長期摂取による副作用などの問題がある。上記のような状況に鑑み、抗糖尿病、抗インスリン抵抗性薬剤の探索が進められ、これまでにトログリタゾンやピオグリタゾンなどのいわゆるチアゾリジン系薬剤が開発され、その有効性が確認されている。その一方で、死亡例を伴う重篤な肝障害も報告されており、安全性に優れた薬剤の開発が望まれている。
水溶性物質の抗肥満効果に関しては、カワラヨモギ、ヤマヨモギからの抽出物およびその中に含まれるカフェ酸、クロロゲン酸、3,5-ジカフェオイルキナ酸、4,5-ジカフェオイルキナ酸、クロロゲニン酸メチルについて、抗肥満効果および脂質代謝に関する効果が報告されている（特開昭61-40763）しかしながら、味、臭いの関係から、ヨモギ由来のものを連用することは難しい。
本発明の目的は、一度に大量の摂取が可能で、日常的に摂取しても負担にならず、かつ安全性に優れ、より高い血糖値上昇抑制効果、高レプチン血症予防・改善効果、高インスリン血症予防・改善効果、脂質代謝改善効果を有する薬剤、食品等を提供することにある。
本発明者は、クロロゲン酸類を食餌依存的に肥満・２型糖尿病を発症するＣ５７Ｂｌ／６Ｊマウスに投与すると、肥満を抑制し、血糖値の上昇を抑制して糖尿病の予防・改善に有効であって、更に血中インスリン及びレプチン量の増加抑制作用を有することを見出した。
また、本発明者は、クロロゲン酸類はPPAR依存的遺伝子転写活性化作用、脂質代謝関連遺伝子転写活性作用を有し、特定物質と併用すると優れた脂質代謝促進効果が得られることを見出した。
本発明は、クロロゲン酸類からなる血糖値上昇抑制剤、高レプチン血症予防・改善剤、高インスリン血症予防・改善剤、PPAR依存的遺伝子転写活性化剤を提供するものである。
また、本発明は、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸の重量比が１２０／１〜１／１であるクロロゲン酸類からなる脂質代謝促進剤を提供するものである。
また、本発明は、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸の重量比が１２０／１〜１／１であるクロロゲン酸類からなる脂質代謝促進剤を提供するものである。
更に、本発明は、クロロゲン酸類及びカフェインからなりクロロゲン酸類／カフェインの重量比が４／１〜２／５である脂質代謝促進剤を提供するものである。
本発明のクロロゲン酸類は優れたPPAR依存的遺伝子転写活性化作用を有し、遺伝子の転写調節領域にPPAR responsive element (PPRE)を有する遺伝子を活性化することにより、特に脂質代謝を活性化し、それにより種々の生活習慣病に対する効果を有する。
特に、クロロゲン酸を摂取することにより肥満の予防・改善、血糖上昇抑制あるいは血糖低下、高レプチン血症予防・改善、高インスリン血症予防・改善効果が得られ、その結果、糖尿病の予防・改善効果が得られる。
また、クロロゲン酸類は長年にわたり日常的に食品として摂取しているものであり安全性も高いので、飲食品又は薬剤として摂取しても副作用の心配は少ない。
特に、クロロゲン酸を摂取することにより肥満の予防・改善、血糖上昇抑制あるいは血糖低下、高レプチン血症予防・改善、高インスリン血症予防・改善効果が得られ、その結果、糖尿病の予防・改善効果が得られる。
また、クロロゲン酸類は長年にわたり日常的に食品として摂取しているものであり安全性も高いので、飲食品又は薬剤として摂取しても副作用の心配は少ない。
本発明で使用するクロロゲン酸類としては、３−カフェオイルキナ酸（ネオクロロゲン酸）、４−カフェオイルキナ酸（クリプトクロロゲン酸）、５−カフェオイルキナ酸、３，４−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸、４，５−ジカフェオイルキナ酸、３−フェルロイルキナ酸、４−フェルロイルキナ酸、５−フェルロイルキナ酸、３−フェルロイル−４−カフェオイルキナ酸等が挙げられる。
また、他の植物体からの抽出されるこれらの物質及びそれら誘導体を使用してもよく、その抽出物として、カフェ酸ジメチルエーテル、２−Ｏ−カフェオイル−アルブチン、カフェオイル−カレリヤニン、３−Ｏ−カフェオイル−シキミ酸、カフェ酸ドコサノールエステル、カフェ酸エイコサノールエステル、カフェ酸ヘネイコサノールエステル、カフェ酸トリコサノールエステル、カフェ酸テトラコサノールエステル、カフェ酸ペンタコサノールエステル、カフェ酸ヘキサコサノールエステル、フェルラ酸ドコサノールエステル、フェルラ酸エイコサノールエステル、フェルラ酸ヘネイコサノールエステル、フェルラ酸トリコサノールエステル、フェルラ酸テトラコサノールエステル、フェルラ酸ペンタコサノールエステル、フェルラ酸ヘキサコサノールエステル、エイコシル−フェルラ酸エステル、フキノール酸、エキナコシド（Echinacoside）、１，３−ジカフェオイルキナ酸、シコリック酸（Cichoric acid）、コニフェリルアルコール、クルクミン、リグナン類、リグニン等が挙げられる。
これらを含有する植物抽出物としては、例えば、コーヒー、リンゴ、ブドウ、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、ウコン、アギ、カンショ、ヒマワリの葉、ヒマワリの種子、モロヘイヤ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。ここで、コメとは、イネ科イネ（Oryza sativa LINNE）の種実等の生又は乾燥物を意味する。特に、コーヒー生豆、南天の葉、リンゴ未熟果などのクロロゲン酸を多く含む植物体から抽出したものでもよく、例えば、アカネ科コーヒー（Coffea arabica LINNE）の種子より、温時アスコルビン酸又はクエン酸酸性水溶液で抽出して得られる生コーヒー豆の抽出物をこれらに置き換えて利用することができる。
植物抽出液中、好ましいものとしては、コーヒー、リンゴ、ブドウ、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、ウコン、アギ、カンショ、ヒマワリの葉、ヒマワリの種子、モロヘイヤ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。ここで、コメとは、イネ科イネ（Oryza sativa LINNE）の種実等の生又は乾燥物が挙げられ、更に好ましくは、コーヒー、リンゴ、ブドウが挙げられる。
植物抽出液中、好ましいものとしては、コーヒー、リンゴ、ブドウ、タマネギ、ダイコン、レモン、センキュウ、トウキ、マツ、オウレン、ウコン、アギ、カンショ、ヒマワリの葉、ヒマワリの種子、モロヘイヤ、トウモロコシ、大麦、小麦、コメ等が好ましく、特にコメが好ましい。ここで、コメとは、イネ科イネ（Oryza sativa LINNE）の種実等の生又は乾燥物が挙げられ、更に好ましくは、コーヒー、リンゴ、ブドウが挙げられる。
クロロゲン酸類の骨格であるフェルラ酸は、上記工程より得られたフェルラ酸エステルを加圧下熱時硫酸で加水分解し、精製して得るか、又は細菌（Pseudomonas）を、フトモモ科チョウジノキ（Syzygium aromaticum MERRILL et PERRY）のつぼみ及び葉より水蒸気蒸留で得られた丁子油、又は丁子油から精製して得られたオイゲノールを含む培養液で培養し、その培養液を、分離、精製して得ることができる。また、化学合成によってフェルラ酸を調製する場合は、例えば、バニリンとマロン酸との縮合反応による方法を挙げることができる（Journal of American Chemical Society,74,5346,1952）。なお、フェルラ酸等には立体異性体が存在するがいずれの異性体も使用することができ、また異性体の混合物であってもよい。
本発明で使用するクロロゲン酸類は、そのカルボキシル基が遊離のものの他に、ナトリウム塩、カリウム塩なような塩の状態の物及びその混合物でも良い。
このような塩の塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。
このような塩の塩形成用の塩基物質としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属の水酸化物；水酸化アンモニウム等の無機塩基、アルギニン、リジン、ヒスチジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等の有機塩基が用いられるが、特にアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物が好ましい。
更にクロロゲン酸類を血糖値上昇抑制剤、高レプチン血症予防・改善剤、高インスリン血症予防・改善剤、PPAR依存的遺伝子転写活性剤として使用する場合、クロロゲン酸類中の、モノカフェオイルキナ酸とジカフェオイルキナ酸の含有重量比率モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸が１２０／１〜１／１であることが好ましい。更に、好ましくは１００／１〜２／１、特に好ましくは１００／１〜５／１である。モノカフェオイルキナ酸としては、３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸、５−カフェオイルキナ酸また、ジカフェオイルキナ酸としては、３，４−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸、４，５−ジカフェオイルキナ酸、３−フェルロイルキナ酸、４−フェルロイルキナ酸、５−フェルロイルキナ酸、３−フェルロイル−４−カフェオイルキナ酸が挙げられる。
クロロゲン酸類中のモノカフェオイルキナ酸とジカフェオイルキナ酸の含有量の重量比モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸が１２０／１〜１／１の範囲で摂取すると脂質代謝促進効果が優れ好ましい。またこのモノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸の重量比は、更に好ましくは２５／１〜１／１、特に２５／１〜２／１が好ましい。
また、クロロゲン酸類は、一定量比でカフェインと組み合せて摂取すると優れた脂質代謝改質効果が得られる。
クロロゲン酸類とカフェインの含有量の重量比率クロロゲン酸類／カフェインが２０／１〜１／１０、更に好ましくは１０／１〜２／５、特に４／１〜２／５が好ましい。この場合のクロロゲン酸類中のモノカフェオイルキナ酸とジカフェオイルキナ酸の含有量の重量比率は、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸が１２０／１〜１／１、更に好ましくは１００／１〜２／１、特に２５／１〜２／１であるのが好ましい。
クロロゲン酸類とカフェインの含有量の重量比率クロロゲン酸類／カフェインが２０／１〜１／１０、更に好ましくは１０／１〜２／５、特に４／１〜２／５が好ましい。この場合のクロロゲン酸類中のモノカフェオイルキナ酸とジカフェオイルキナ酸の含有量の重量比率は、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸が１２０／１〜１／１、更に好ましくは１００／１〜２／１、特に２５／１〜２／１であるのが好ましい。
本発明のクロロゲン酸類は賦形剤及びその他の添加剤とともに任意の形態に製剤化される。かかる賦形剤、添加剤の例として、固形状のものとしては乳糖、カオリン、ショ糖、結晶セルロース、コーンスターチ、タルク、寒天、ペクチン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、塩化ナトリウム等が挙げられ、液状のものとしてはグリセリン、落花生油、ポリビニルピロリドン、オリーブ油、エタノール、ベンジルアルコール、プロピレングリコール、水等が挙げられる。
本発明のクロロゲン酸及びそれを含有する組成物は、その剤型に応じて経口、経腸、注射、経粘膜、経皮等いずれの経路によってもヒトに投与あるいは摂取することができる。
またその量は、年齢、体重、性別、投与方法等の種々の要因によって異なるが、経口投与の場合は通常大人１人当たり１回に１００〜５０００mgが望ましい。
血糖値上昇抑制剤として使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
また、高レプチン血症予防・改善剤、高インスリン血症予防・改善剤として使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
PPAR依存的遺伝子転写活性剤として、使用する場合にも、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
脂肪代謝促進剤として、使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
またその量は、年齢、体重、性別、投与方法等の種々の要因によって異なるが、経口投与の場合は通常大人１人当たり１回に１００〜５０００mgが望ましい。
血糖値上昇抑制剤として使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
また、高レプチン血症予防・改善剤、高インスリン血症予防・改善剤として使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
PPAR依存的遺伝子転写活性剤として、使用する場合にも、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
脂肪代謝促進剤として、使用する場合には、３００〜５０００mg、特に４００〜１０００mgの範囲を１日１回〜数回に分けて投与することが好ましい。
本発明の剤型としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、トローチ剤、シロップ剤、乳液、軟ゼラチンカプセル、ゲル、ペースト、注射剤、クリーム、ジェル、ローション、貼付剤等が挙げられる。また、種々の形態の飲料、スナック類、乳製品、調味料、でんぷん加工製品、加工肉製品等あらゆる食品に適宜配合することができる。特に脂質代謝促進剤として使用する場合は、容器詰飲料とするのが好ましい。
本発明のクロロゲン酸類は、摂取、投与のしやすさから通常製剤中０．０１〜１００重量％であるのが好ましく、特に好ましくは、０．０５〜９５重量％、更に好ましくは、０．１〜９０重量％である。
実施例１
食餌誘導性肥満・２型糖尿病モデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを使用した肥満、血糖、血中インスリン、血中レプチンに対する効果試験
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ３群に分け、表１記載の組成の各食餌で飼育する。４ヶ月後体重を測定するとともに、１２時間絶食後エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い空腹時血清グルコース、インスリン、レプチン値を測定する。結果を表２に示す。
食餌誘導性肥満・２型糖尿病モデルであるＣ５７ＢＬ／６Ｊ系マウスを使用した肥満、血糖、血中インスリン、血中レプチンに対する効果試験
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ３群に分け、表１記載の組成の各食餌で飼育する。４ヶ月後体重を測定するとともに、１２時間絶食後エーテル麻酔下で腹部大動脈より採血を行い空腹時血清グルコース、インスリン、レプチン値を測定する。結果を表２に示す。
第２群では第１群に比較し、有意な体重の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対して体重の上昇は少なく、また第２群に対して体重は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は抗肥満効果が優れていた。
第２群では第１群に比較し、有意な血糖値（グルコース）の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対しての血糖値上昇は少なく、また第２群に対して血糖値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血糖値上昇抑制効果に優れ、更に糖尿病に有効であった。
第２群では第１群に比較し、有意なインスリン値の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対してのインスリン値の上昇は少なく、また第２群に対してインスリン値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血中インスリン値上昇抑制に優れ、更にインスリン抵抗性に有効であった。
第２群では第１群に比較し、有意なレプチン値の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対してのレプチン値の上昇は少なく、また第２群に対してレプチン値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血中レプチン値上昇抑制に優れ、更にレプチン抵抗性に有効であった。
第２群では第１群に比較し、有意な血糖値（グルコース）の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対しての血糖値上昇は少なく、また第２群に対して血糖値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血糖値上昇抑制効果に優れ、更に糖尿病に有効であった。
第２群では第１群に比較し、有意なインスリン値の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対してのインスリン値の上昇は少なく、また第２群に対してインスリン値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血中インスリン値上昇抑制に優れ、更にインスリン抵抗性に有効であった。
第２群では第１群に比較し、有意なレプチン値の上昇が認められたのに対して、第３群においては第１群に対してのレプチン値の上昇は少なく、また第２群に対してレプチン値は低値を示した。本発明のクロロゲン酸は、血中レプチン値上昇抑制に優れ、更にレプチン抵抗性に有効であった。
実施例２
PPAR依存的遺伝子転写活性化試験
小腸上皮細胞株IEC-6を12well plateにまき、DMEM(1%FCS)中で１日培養する。PPAR応答配列（下線）(AACgTgACCTTTgTCCTggTC AACgTgACCTTTgTCCTggTC AACgTgACCTTTgTCCTggTC)を含むDNA鎖、SV40プロモター遺伝子、蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むPPARレポータープラスミド(PPAR-Luc)及び、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子を連結したコントロールプラスミド(TK-Luc:Promega)を同時に各々0.5μg/wellとなるようトランスフェクション試薬(Superfect transfection reagent; QIAGEN)を用いて導入した。その後培養液を被験物質を含むDMEM(-FCS)培地に交換し、さらに24時間培養した。PBSにて洗浄後デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにて蛍及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。本実験系でPPAR依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性１）を測定することにより、PPAR活性能の評価を行った。尚、PPAR依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性１）は以下のように定義した。
PPAR依存的遺伝子転写活性化試験
小腸上皮細胞株IEC-6を12well plateにまき、DMEM(1%FCS)中で１日培養する。PPAR応答配列（下線）(AACgTgACCTTTgTCCTggTC AACgTgACCTTTgTCCTggTC AACgTgACCTTTgTCCTggTC)を含むDNA鎖、SV40プロモター遺伝子、蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むPPARレポータープラスミド(PPAR-Luc)及び、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子を連結したコントロールプラスミド(TK-Luc:Promega)を同時に各々0.5μg/wellとなるようトランスフェクション試薬(Superfect transfection reagent; QIAGEN)を用いて導入した。その後培養液を被験物質を含むDMEM(-FCS)培地に交換し、さらに24時間培養した。PBSにて洗浄後デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにて蛍及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。本実験系でPPAR依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性１）を測定することにより、PPAR活性能の評価を行った。尚、PPAR依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性１）は以下のように定義した。
PPAR依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性１）＝（PPAR-Lucによる蛍ルシフェラーゼ活性）／（TK-Lucによるウミシイタケルシフェラーゼ活性）
IEC-6細胞における各被験物質によるPPAR活性化能を表３に示す。尚、コントロールにおけるPPAR依存的転写活性を100とし、それに対する相対値を示す。
クロロゲン及びクロロゲン酸を含有するコーヒー抽出物はPPAR依存的遺伝子転写活性化に優れていた。
実施例３
HMG-CoA synthase遺伝子活性化試験
小腸上皮細胞株IEC-6を12well plateにまき、DMEM(1%FCS)中で１日培養する。ラットHMG-CoA synthase遺伝子の転写制御領域(-1081/+21)、SV40プロモター遺伝子、蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むPPARレポータープラスミド(HMGS-Luc)及び、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子を連結したコントロールプラスミド(TK-Luc:Promega)を同時に各々0.5μg/wellとなるようトランスフェクション試薬(Superfect transfection reagent; QIAGEN)を用いて導入した。その後培養液を被験物質を含むDMEM(-FCS)培地に交換し、さらに24時間培養した。PBSにて洗浄後デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにて蛍及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。本実験系でHMG-CoA synthaseの転写活性（ルシフェラーゼ活性２）を測定することにより、脂質代謝遺伝子活性能の評価を行った。尚、遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性２）は以下のように定義した。
HMG-CoA synthase遺伝子活性化試験
小腸上皮細胞株IEC-6を12well plateにまき、DMEM(1%FCS)中で１日培養する。ラットHMG-CoA synthase遺伝子の転写制御領域(-1081/+21)、SV40プロモター遺伝子、蛍ルシフェラーゼ遺伝子を含むPPARレポータープラスミド(HMGS-Luc)及び、ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子の上流にチミジンキナーゼプロモーター遺伝子を連結したコントロールプラスミド(TK-Luc:Promega)を同時に各々0.5μg/wellとなるようトランスフェクション試薬(Superfect transfection reagent; QIAGEN)を用いて導入した。その後培養液を被験物質を含むDMEM(-FCS)培地に交換し、さらに24時間培養した。PBSにて洗浄後デュアルルシフェラーゼアッセイシステム(Promega)を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにて蛍及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。本実験系でHMG-CoA synthaseの転写活性（ルシフェラーゼ活性２）を測定することにより、脂質代謝遺伝子活性能の評価を行った。尚、遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性２）は以下のように定義した。
遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性２）＝（HMGS-Lucによる蛍ルシフェラーゼ活性）／（TK-Lucによるウミシイタケルシフェラーゼ活性）
IEC-6細胞における各被験物質によるHMG-CoA synthase遺伝子活性化能を表４に示す。尚、コントロールにおける転写活性を100とし、それに対する相対値を示す。
クロロゲンは脂質代謝酵素遺伝子の転写活性化が優れていた。
実施例４
食餌誘導性肥満マウスを用いた体重及び内蔵脂肪に対する抗肥満効果試験／クロロゲン酸＋カフェイン
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ６群に分け、表５記載の組成の各食餌で飼育する。１ヶ月後体重を測定するとともに、内臓脂肪量（副睾丸脂肪、腸間膜脂肪、後腹膜脂肪および腎周囲脂肪）を測定した。
食餌誘導性肥満マウスを用いた体重及び内蔵脂肪に対する抗肥満効果試験／クロロゲン酸＋カフェイン
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ６群に分け、表５記載の組成の各食餌で飼育する。１ヶ月後体重を測定するとともに、内臓脂肪量（副睾丸脂肪、腸間膜脂肪、後腹膜脂肪および腎周囲脂肪）を測定した。
第２群では第１群に比し、有意な体重の上昇及び内臓脂肪量増加が認められたのに対して、第３群では第２群に比し、体重増加量及び全内臓脂肪量は有意な低減を示した。さらに第４群では第３群に比し、クロロゲン酸単独よりもカフェインを添加することにより、クロロゲン酸の効力が増加し、体重増加抑制効果及び内臓脂肪量増加抑制効果は強くなった。
実施例５
食餌誘導性肥満マウスを用いた体重及び内蔵脂肪に対する抗肥満効果試験／クロロゲン酸単独とコーヒー豆抽出物の抗肥満効果試験
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ４群に分け、表８記載の組成の各食餌で飼育する。５週間後体重を測定するとともに、内臓脂肪量（副睾丸脂肪、腸間膜脂肪、後腹膜脂肪および腎周囲脂肪）を測定した。
食餌誘導性肥満マウスを用いた体重及び内蔵脂肪に対する抗肥満効果試験／クロロゲン酸単独とコーヒー豆抽出物の抗肥満効果試験
７週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ系雄性マウスを各群５匹ずつ４群に分け、表８記載の組成の各食餌で飼育する。５週間後体重を測定するとともに、内臓脂肪量（副睾丸脂肪、腸間膜脂肪、後腹膜脂肪および腎周囲脂肪）を測定した。
第２群では第１群に比し、有意な体重の上昇及び内臓脂肪量増加が認められたのに対して、第３群及び第４群では第２群に比し、体重増加量及び全内臓脂肪量は低下した。
実施例６
生活習慣病予防・改善用カプセル剤
カプセル化剤中に下記組成物（４００mg）を封入した。
クロロゲン酸 ６８重量％
コーンスターチ １０
セルロース １０
トコフェロール ２
乳糖 １０
生活習慣病予防・改善用カプセル剤
カプセル化剤中に下記組成物（４００mg）を封入した。
クロロゲン酸 ６８重量％
コーンスターチ １０
セルロース １０
トコフェロール ２
乳糖 １０
実施例７
次法によりコーヒー豆抽出物水を用いて容器詰飲料を製造し、その飲料中のモノカフェオイルキナ酸、ジカフェオイルキナ酸、クロロゲン酸類及びカフェインの分析を行った。
・モノカフェオイルキナ酸及びジカフェオイルキナ酸の分析
＜分析機器＞
ＨＰＬＣ（日立製作所製）を使用した。装置の構成ユニットの型番は次の通り。
プロッター：Ｄ−２５００
ディテクター：Ｌ−４２００
ポンプ：Ｌ−７１００
オートサンプラー：Ｌ−７２００
カラム：lnertsil ODS-2、内径２．１mm×長さ２５０mm
＜分析条件＞
サンプル注入量：１０μＬ
流量：０．３mL／min
紫外部吸光光度計検出波長：３２５nm
溶離液Ａ：０．０５Ｍ酢酸３％アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．０５Ｍ酢酸１００％アセトニトリル溶液
濃度勾配条件
時間 溶離液Ａ 溶離液Ｂ
０分 １００％ ０％
５分 １００％ ０％
２０分 ８０％ ２０％
３５分 ８０％ ２０％
４５分 ０％ １００％
６０分 ０％ １００％
７０分 １００％ ０％
１２０分 １００％ ０％
＜モノカフェオイルキナ酸及びジカフェオイルキナ酸のリテンションタイム＞
（単位：分）
モノカフェオイルキナ酸 ：１９．７、２２．４、２３．５の計３点
ジカフェオイルキナ酸 ：３２．２、３２．８の計２点
ここで求めたエリア％の合計値を求め、モノ体とジ体の比率を算出した。
次法によりコーヒー豆抽出物水を用いて容器詰飲料を製造し、その飲料中のモノカフェオイルキナ酸、ジカフェオイルキナ酸、クロロゲン酸類及びカフェインの分析を行った。
・モノカフェオイルキナ酸及びジカフェオイルキナ酸の分析
＜分析機器＞
ＨＰＬＣ（日立製作所製）を使用した。装置の構成ユニットの型番は次の通り。
プロッター：Ｄ−２５００
ディテクター：Ｌ−４２００
ポンプ：Ｌ−７１００
オートサンプラー：Ｌ−７２００
カラム：lnertsil ODS-2、内径２．１mm×長さ２５０mm
＜分析条件＞
サンプル注入量：１０μＬ
流量：０．３mL／min
紫外部吸光光度計検出波長：３２５nm
溶離液Ａ：０．０５Ｍ酢酸３％アセトニトリル溶液
溶離液Ｂ：０．０５Ｍ酢酸１００％アセトニトリル溶液
濃度勾配条件
時間 溶離液Ａ 溶離液Ｂ
０分 １００％ ０％
５分 １００％ ０％
２０分 ８０％ ２０％
３５分 ８０％ ２０％
４５分 ０％ １００％
６０分 ０％ １００％
７０分 １００％ ０％
１２０分 １００％ ０％
＜モノカフェオイルキナ酸及びジカフェオイルキナ酸のリテンションタイム＞
（単位：分）
モノカフェオイルキナ酸 ：１９．７、２２．４、２３．５の計３点
ジカフェオイルキナ酸 ：３２．２、３２．８の計２点
ここで求めたエリア％の合計値を求め、モノ体とジ体の比率を算出した。
・クロロゲン酸類の分析
分析機器、分析条件はモノ体及びジ体の場合と同様である。
＜クロロゲン酸類のリテンションタイム＞
（単位：分）
モノカフェオイルキナ酸 ：１９．７、２２．４、２３．５の計３点
ジカフェオイルキナ酸 ：３２．２、３２．８の計２点
フェルラキナ酸 ：２６．４、２７．１の計２点
ここで求めたエリア％から５位のカフェオイルキナ酸を標準物質とし、重量％を求めた。
分析機器、分析条件はモノ体及びジ体の場合と同様である。
＜クロロゲン酸類のリテンションタイム＞
（単位：分）
モノカフェオイルキナ酸 ：１９．７、２２．４、２３．５の計３点
ジカフェオイルキナ酸 ：３２．２、３２．８の計２点
フェルラキナ酸 ：２６．４、２７．１の計２点
ここで求めたエリア％から５位のカフェオイルキナ酸を標準物質とし、重量％を求めた。
・カフェイン分析方法及び定義
＜分析機器＞
モノ及びジカフェオイルキナ酸の分析の場合と同じ機器を用いた。
＜分析条件＞
サンプル注入量：１０μＬ
流量：１．０mL／min
紫外部吸光光度計検出波長：２８０nm
溶離液Ａ：０．１Ｍ酢酸水溶液
溶離液Ｂ：０．１Ｍ酢酸アセトニトリル溶液
濃度勾配条件（％は体積％）
時間 溶離液Ａ 溶離液Ｂ
０分 ９７％ ３％
５分 ９７％ ３％
３７分 ８０％ ２０％
４３分 ８０％ ２０％
４３．５分 ０％ １００％
４８．５分 ０％ １００％
４９分 ９７％ ３％
６２分 ９７％ ３％
＜カフェインのリテンションタイム＞
（単位：分）
カフェイン ：２７．２の計１点
ここで求めたエリア％から標準物質により、重量％を求めた。
＜分析機器＞
モノ及びジカフェオイルキナ酸の分析の場合と同じ機器を用いた。
＜分析条件＞
サンプル注入量：１０μＬ
流量：１．０mL／min
紫外部吸光光度計検出波長：２８０nm
溶離液Ａ：０．１Ｍ酢酸水溶液
溶離液Ｂ：０．１Ｍ酢酸アセトニトリル溶液
濃度勾配条件（％は体積％）
時間 溶離液Ａ 溶離液Ｂ
０分 ９７％ ３％
５分 ９７％ ３％
３７分 ８０％ ２０％
４３分 ８０％ ２０％
４３．５分 ０％ １００％
４８．５分 ０％ １００％
４９分 ９７％ ３％
６２分 ９７％ ３％
＜カフェインのリテンションタイム＞
（単位：分）
カフェイン ：２７．２の計１点
ここで求めたエリア％から標準物質により、重量％を求めた。
容器詰飲料の製造：
（１）製造例１
タンザニアＡＡ（ユニカフェ社製、Ｌ値２６）のコーヒー豆２００ｇに対し、抽出液２００ｇを加え抽出液を得た。この時抽出液のブリックス値は９．９５であった。
表１１の組成の容器詰飲料を製造した。なお、飲料は１９０mLスチール缶に充填後、レトルト殺菌試験機（日阪製作所製）を用いて、１２３．５℃で２５分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）４３となるような条件で熱処理を行った。Ｆ値３．１でボツリヌス菌を死滅できるレベルとなる。
（２）製造例２
タンザニアＡＡ（ユニカフェ社製、Ｌ値２６）のコーヒー豆２００ｇに対し、抽出液２０００ｇを加えたのち、更に２００ｇを加えた最後の２００ｇのみを採取し抽出液を得た。この時抽出液のブリックス値は０．３８であった。
表１１の組成の容器詰飲料を製造した。なお、飲料は１９０mLスチール缶に充填後、レトルト殺菌試験機（日阪製作所製）を用いて、１２１．５℃で１０分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）１０となるような条件で熱処理を行った。尚、Ｆ値３．１でボツリヌス菌を死滅できるレベルとなる。
（１）製造例１
タンザニアＡＡ（ユニカフェ社製、Ｌ値２６）のコーヒー豆２００ｇに対し、抽出液２００ｇを加え抽出液を得た。この時抽出液のブリックス値は９．９５であった。
表１１の組成の容器詰飲料を製造した。なお、飲料は１９０mLスチール缶に充填後、レトルト殺菌試験機（日阪製作所製）を用いて、１２３．５℃で２５分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）４３となるような条件で熱処理を行った。Ｆ値３．１でボツリヌス菌を死滅できるレベルとなる。
（２）製造例２
タンザニアＡＡ（ユニカフェ社製、Ｌ値２６）のコーヒー豆２００ｇに対し、抽出液２０００ｇを加えたのち、更に２００ｇを加えた最後の２００ｇのみを採取し抽出液を得た。この時抽出液のブリックス値は０．３８であった。
表１１の組成の容器詰飲料を製造した。なお、飲料は１９０mLスチール缶に充填後、レトルト殺菌試験機（日阪製作所製）を用いて、１２１．５℃で１０分間保持し、Ｆ値（殺菌指標）１０となるような条件で熱処理を行った。尚、Ｆ値３．１でボツリヌス菌を死滅できるレベルとなる。
０．０５Ｍ酢酸を用いて、滅菌後容器詰飲料の飲料濃度を１５重量％に希釈した。次いで１００００r／minで５分間、遠心分離機（久保田商事（株）ＫＲ−１５００）にかけ、上澄液を採取し、注入量１０μＬでＨＰＬＣで分析を行った。結果を表１１に示す。
製造例１、２の飲料を飲用した結果、良好な味と共に脂質代謝が促進された。
Claims (2)
- ３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸及び５−カフェオイルキナ酸から選ばれるモノカフェオイルキナ酸と、３，４−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸及び４，５−ジカフェオイルキナ酸から選ばれるジカフェオイルキナ酸を少なくとも含有し、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸の重量比が２５／１〜２／１であるクロロゲン酸類、及びカフェインを有効成分とし、クロロゲン酸類とカフェインとの重量比が１０／１〜２０／１である抗肥満剤。
- ３−カフェオイルキナ酸、４−カフェオイルキナ酸及び５−カフェオイルキナ酸から選ばれるモノカフェオイルキナ酸と、３，４−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸及び４，５−ジカフェオイルキナ酸から選ばれるジカフェオイルキナ酸を少なくとも含有し、モノカフェオイルキナ酸／ジカフェオイルキナ酸の重量比が２５／１〜２／１であるクロロゲン酸類、及びカフェインを有効成分とし、クロロゲン酸類とカフェインとの重量比が１０／１〜２０／１である内臓脂肪蓄積抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007318187A JP5054499B2 (ja) | 2007-12-10 | 2007-12-10 | 脂質代謝改善剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2007318187A JP5054499B2 (ja) | 2007-12-10 | 2007-12-10 | 脂質代謝改善剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001219687A Division JP4179765B2 (ja) | 2001-07-19 | 2001-07-19 | 脂質代謝改善剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2008088187A JP2008088187A (ja) | 2008-04-17 |
| JP5054499B2 true JP5054499B2 (ja) | 2012-10-24 |
Family
ID=39372683
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2007318187A Expired - Lifetime JP5054499B2 (ja) | 2007-12-10 | 2007-12-10 | 脂質代謝改善剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5054499B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200038700A (ko) * | 2018-10-04 | 2020-04-14 | 경상북도 청송군(농업기술센터장) | 풋사과 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5054594B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2012-10-24 | 花王株式会社 | 脂質代謝改善剤 |
| JP5403582B2 (ja) * | 2008-11-21 | 2014-01-29 | 国立大学法人 筑波大学 | Ａｔｐ産生促進剤 |
| JP5985138B2 (ja) * | 2009-03-18 | 2016-09-06 | 花王株式会社 | エネルギー消費促進剤 |
| KR20120022813A (ko) * | 2009-03-26 | 2012-03-12 | 아지노모또 제네럴 푸즈, 인크. | 아디포넥틴 생산을 촉진시키기 위한 의약 조성물 및 그것에 도움이 되는 식품 |
| WO2010109626A1 (ja) | 2009-03-26 | 2010-09-30 | 味の素ゼネラルフーヅ株式会社 | 生活習慣病を予防または治療するための医薬組成物およびそれに役立つ食品 |
| WO2022266668A1 (en) * | 2021-06-18 | 2022-12-22 | Cargill, Incorporated | Sensory modifiers for protein compositions |
| KR102421111B1 (ko) * | 2021-07-09 | 2022-07-14 | 주식회사 비엔지 | 마르멜로 추출물을 포함하는 체중 또는 체지방 감소용 식품 조성물 |
| WO2023282699A1 (ko) * | 2021-07-09 | 2023-01-12 | 주식회사 비엔지 | 마르멜로 추출물을 포함하는 비만 예방, 치료 또는 개선용 또는 대사성 질환 예방, 치료 또는 개선용 조성물 |
| CN115702904A (zh) * | 2021-08-10 | 2023-02-17 | 成都川宇健维生物科技有限公司 | 包含β-烟酰胺单核苷酸和绿原酸的组合物及其应用 |
| JP2024008717A (ja) * | 2022-07-08 | 2024-01-19 | 株式会社常磐植物化学研究所 | カフェイン除去マテ抽出物、抗肥満用組成物、カフェイン除去方法及びマテ抽出物の製造方法 |
| JP7224008B1 (ja) | 2022-08-30 | 2023-02-17 | 株式会社東洋新薬 | 経口組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6140763A (ja) * | 1984-08-02 | 1986-02-27 | Osaka Chem Lab | 抗肥満食品 |
| JP3689533B2 (ja) * | 1997-06-26 | 2005-08-31 | 日本たばこ産業株式会社 | ミルク入りコーヒー飲料およびその製造方法 |
| JP2001064172A (ja) * | 1999-08-26 | 2001-03-13 | Kikkoman Corp | Ａｐｃ遺伝子の変異に起因する疾患の予防・治療剤 |
| EP1214084B1 (en) * | 1999-09-10 | 2005-04-06 | Ceteris Holding B.V.-Amsterdam (Olanda) - Succursale di Lugano | An anti-oxidant preparation based on plant extracts for the treatment of circulation and adiposity problems |
| JP5054594B2 (ja) * | 2008-03-31 | 2012-10-24 | 花王株式会社 | 脂質代謝改善剤 |
-
2007
- 2007-12-10 JP JP2007318187A patent/JP5054499B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200038700A (ko) * | 2018-10-04 | 2020-04-14 | 경상북도 청송군(농업기술센터장) | 풋사과 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
| KR102216211B1 (ko) | 2018-10-04 | 2021-02-16 | 경상북도 청송군(농업기술센터장) | 풋사과 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 건강 기능 식품 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2008088187A (ja) | 2008-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4179765B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| JP5054499B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| JP5054594B2 (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| Li et al. | Reduction of aging-induced oxidative stress and activation of autophagy by bilberry anthocyanin supplementation via the AMPK–mTOR signaling pathway in aged female rats | |
| KR100972952B1 (ko) | 인슐린 저항성 개선제 | |
| JPWO2005115366A1 (ja) | ウコン精油成分を含有する生活習慣病予防・改善剤 | |
| JP4165658B2 (ja) | インスリン抵抗性改善剤 | |
| KR20160069492A (ko) | 박테로이데스 에시디페시언스를 유효성분으로 포함하는, 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP2023157951A (ja) | 肝臓機能改善用組成物 | |
| WO2013129334A1 (ja) | 運動効果模倣作用剤並びにＡＭＰＫ及びＰＰＡＲδ共活性化剤 | |
| Hwang et al. | Isodihydrocapsiate stimulates plasma glucose uptake by activation of AMP-activated protein kinase | |
| JP2012072136A (ja) | 細胞内代謝促進用組成物、その組成物を含有する糖代謝又は脂質代謝疾患の予防及び／又は治療用医薬製剤、機能性食品及び健康食品 | |
| JP5947047B2 (ja) | Ｐｐａｒ活性化剤 | |
| JP5346623B2 (ja) | Ｐｐａｒ活性化剤 | |
| JP6306634B2 (ja) | 食品用組成物 | |
| JP2004161644A (ja) | 膵リパーゼ阻害剤及び該阻害剤を含有する食品 | |
| TWI607755B (zh) | 麥角固醇之應用 | |
| JP7376335B2 (ja) | 脂質異常症の予防、改善又は治療用組成物 | |
| JP5346624B2 (ja) | Ｐｐａｒ活性化剤 | |
| JP2012171923A (ja) | Ｐｐａｒ活性化剤 | |
| JP7213019B2 (ja) | 血中尿酸値低減剤、並びに、キサンチンオキシダーゼ阻害剤 | |
| KR20080094466A (ko) | 대사증후군 치료용 약제 조성물 | |
| JP5926469B2 (ja) | 筋肉の糖取り込み促進剤、高血糖改善剤、並びに、糖尿病および／または糖尿病合併症の予防または治療剤 | |
| JP2009275026A (ja) | 膵臓リパーゼ活性阻害作用を有する組成物 | |
| JP2014024805A (ja) | Ｔｒｐｖ４活性抑制剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20080710 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111122 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120123 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120327 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120621 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20120709 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120724 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120727 |
|
| R151 | Written notification of patent or utility model registration |
Ref document number: 5054499 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R151 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150803 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |