JP5947047B2

JP5947047B2 - Ｐｐａｒ活性化剤

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Publication number: JP5947047B2
Application number: JP2012022836A
Authority: JP
Inventors: 幸一三澤; 玲下豊留; 岩崎　正規; 正規岩崎
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Filing date: 2012-02-06
Publication date: 2016-07-06
Anticipated expiration: 2032-02-06
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Description

本発明は、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等に有効なペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor、ＰＰＡＲと記載する）活性化剤に関する。

ステロイド、甲状腺ホルモン、レチノイドなどの低分子脂溶性リガンドはリガンド特異的な核内受容体を介して、個体発生における形態形成、細胞の増殖、分化、生体の恒常性の維持など多様な生理機能の調節に関与している。ＰＰＡＲは核内受容体の１種であり、１９９０年に脂肪分解に関与する細胞内小器官であるペルオキシソームを増加させる作用を仲介する蛋白質として同定され、ペルオキシソーム増殖剤により活性化を受けるレセプターという意味でPeroxisome Proliferator Activated Receptor α（ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体：ＰＰＡＲα）と名付けられた。その後α型と構造上類似したアイソフォーム遺伝子としてδ型及びγ型が同定され、合計３つのサブタイプを有することが知られている。

ＰＰＡＲの各サブタイプはリガンド依存的に活性化され、９−シスレチノイン酸をリガンドとするＲＸＲ（Retinoid X Receptor）とヘテロ２量体を形成することで、プロモーター領域にＰＰＡＲ応答配列（ＰＰＡＲ responsive element；ＰＰＲＥ）を有する種々の遺伝子の発現を制御している（非特許文献１及び２）。
例えば、脂肪酸β酸化の鍵酵素として知られるＡＣＯ（Acyl-CoA oxidase）のＰＰＲＥを用いたレポーターアッセイがなされており、それによると、ＰＰＡＲリガンドとして知られるリノール酸は、ＰＰＡＲα、δ、γのそれぞれを介してＡＣＯ転写活性を亢進することが報告されている（非特許文献３）。
以下で述べるように、近年、ＰＰＡＲは非常に多くの生理、病理現象に関わっていることが明らかになってきた。

具体的には、ＰＰＡＲαの機能は脂肪酸の合成・輸送・分泌、脂肪消費臓器におけるＡＴＰ産生等幅広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に関わるものと考えられている。特に脂肪酸代謝に重要なβ酸化関連酵素（ACO，HMG-CoA synthase，Acyl-CoA synthase，Medium chain acyl-CoA dehydrogenase，Fatty acid binding protein，Lipoprotein lipase等）の遺伝子発現はＰＰＡＲαの活性化に強く依存していることが明らかになっている。ＰＰＡＲαは肝臓、心臓、腎臓等での発現が高く、ＰＰＡＲα活性化剤はこれらの臓器の脂質代謝の活性化に有効であると広く認識されている。

ＰＰＡＲαの活性化に伴う脂肪酸代謝の活性化は、肝臓脂肪の分解、脂肪肝の改善、内臓脂肪や皮下脂肪等の体脂肪の分解・燃焼の促進、肥満の抑制につながると考えられる。ＰＰＡＲα活性化剤として知られるフィブラート系の薬剤は、脂肪酸燃焼の促進作用、ＨＤＬコレステロール増加作用、そして最近ではアディポネクチン受容体発現増加作用等を持つことが明らかとなってきており、インスリン非依存性糖尿病の高血糖症、脂質異常症、高血糖症、アテローム性動脈硬化症等の治療薬として広く用いられている（非特許文献４、特許文献１及び２）。また、ＰＰＡＲα活性化剤が心肥大や虚血性心疾患に効果があることが報告されている（非特許文献５、６）。

従って、ＰＰＡＲα活性化剤は、脂肪酸代謝の活性化、体脂肪の燃焼促進、肥満の予防・改善、脂質異常症の予防・改善、脂肪肝の予防・改善、インスリン抵抗性や糖尿病の予防・改善、動脈硬化の予防・改善、心肥大や虚血性心疾患の予防・改善等に広く有効であると考えられており、近年、ＰＰＡＲα活性化剤の探索、開発も盛んに行われている（特許文献３〜５）。

ＰＰＡＲδ（別名：ＰＰＡＲβ、ＮＵＣ１、ＦＡＡＲ）は１９９２年にクローニングされて以来、長らく機能が明らかにされていなかったが、近年、遺伝子改変動物を用いた研究やＰＰＡＲδ選択的な作動薬の開発などにより様々な生理機能を持つことが明らかになってきた。ＰＰＡＲδを過剰発現させたマウスを用いた検討では、高脂肪食負荷による体重増加の抑制、脂肪重量の減少、血中中性脂肪の減少、脂肪肝の抑制が認められている（非特許文献７）。ＰＰＡＲδ選択的な作動薬であるＧＷ５０１５１６を肥満アカゲザルに投与した実験では、ＨＤＬコレステロールを上昇させ、中性脂肪、ＬＤＬコレステロールを低下させた（非特許文献８）。

また、ＧＷ５０１５１６を骨格筋由来細胞に作用させ、細胞の遺伝子発現への影響を検討した結果では、脂肪酸の取り込みや輸送、ミトコンドリアのβ酸化系酵素、脱共役タンパク質等の脂肪酸代謝関連遺伝子の発現を誘導することが示されている。さらにＧＷ５０１５１６を投与したマウスにおいては、脂肪組織特異的ＰＰＡＲδ過剰発現マウスと同様に高脂肪食負荷による体重増加の抑制、脂肪重量の減少が認められ、インスリン抵抗性改善効果を示すことも明らかにされている。このマウスの骨格筋においては脂肪酸代謝関連遺伝子および脂肪酸β酸化の誘導が確認されていることから、ＰＰＡＲδの活性化によって、骨格筋のエネルギー消費が増大することにより末梢組織中の脂肪蓄積が抑制され、それによりインスリン抵抗性が改善されるのではないかと考えられている（非特許文献９）。また、遺伝的肥満マウスにＧＷ５０１５１６を投与することにより、膵島の肥大が抑制されたことから、膵島の保護作用があると考えられている（非特許文献９）。

また、骨格筋特異的にＰＰＡＲδを過剰発現することにより、肥満やインスリン抵抗性が抑制されることが報告されている。さらに驚くことに、このマウスの骨格筋では一般的に赤筋と呼ばれるミトコンドリアを多く含む持久性の高い筋繊維の割合が非常に高くなっており、その結果、このマウスは、コントロールマウスの約２倍の距離を走ることができるという大変優れた持久力を持つマウスであることが示されている（非特許文献１０）。従って、ＰＰＡＲδの活性化は、運動持久力の向上に有効であると考えられるようになった。

また最近では、肝臓においてＰＰＡＲδがインスリン感受性を制御しているという報告もなされており、そのメカニズムとして、ＰＰＡＲδの活性化が肝臓の解糖系およびペントースリン酸回路の活性化を介して肝臓からのグルコースの供給を減少させ、インスリン感受性を増加することが示唆されている（非特許文献１１）。

このように、ＰＰＡＲδの活性化は、ＨＤＬコレステロールの上昇、ＬＤＬコレステロールの低下、肥満の抑制、インスリン抵抗性の改善／インスリン感受性の向上、脂肪酸代謝の活性化、体脂肪の燃焼促進、血中中性脂肪の減少、脂肪肝の抑制、持久力の向上等につながることから、ＰＰＡＲδの活性化剤は、動脈硬化の予防・改善剤、肥満の予防・改善剤、インスリン抵抗性の予防・改善剤、脂肪酸酸化活性化剤、体脂肪燃焼促進剤、脂質異常症予防・改善剤、脂肪肝予防・改善剤、持久力向上剤として有効であると考えられている。
そのため、このような目的でＰＰＡＲδ活性化剤の探索、開発も盛んに行われ、これまでにフラボン類、フェノキシ酢酸誘導体等が報告されている（特許文献６及び７）。

ＰＰＡＲγは栄養が十分にある状態でエネルギー貯蔵に作用し、いわゆる倹約遺伝子として働く分子である。特にＰＰＡＲγ２は脂肪細胞に比較的強い特異性を持って発現しており、脂肪細胞分化の中心的役割を果たしていることが明らかになっている。ＰＰＡＲγのリガンドとして知られるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を強力に誘導することにより、脂肪細胞を小型化してインスリン感受性を高めることが知られており、インスリン抵抗性改善剤、糖尿病治療薬として広く使用されている（非特許文献１２）。

このように、ＰＰＡＲ活性化剤は、脂肪酸代謝の活性化、体脂肪の燃焼促進、肥満の予防・改善、脂質異常症の予防・改善、脂肪肝の予防・改善、持久力向上、インスリン抵抗性や糖尿病の予防・改善、動脈硬化の予防・改善、心肥大や虚血性心疾患の予防・改善などに広く有効であり、いわゆる生活習慣病や内臓脂肪症候群（メタボリックシンドローム）の予防・改善にも有効であると考えられる。

麦芽は大麦、小麦などの種子を発芽させたものであり、特に大麦麦芽は、酒類や糖類の原料として広く使用されている。乾燥黒小麦麦芽を高温水又は水蒸気抽出して得られる、血圧降下作用、腎機能活性化作用、肝機能改善作用、肥満防止作用、アルコール代謝促進作用又は消臭作用を有する飲料（特許文献８）や、麦芽糖化物濾過残渣の水又は親水性溶媒抽出液から低分子画分を除去して得られた抽出物がＨＳＰ６０ファミリーに属する熱ショックタンパク質の合成抑制作用を有し、Ｉ型糖尿病や慢性関節リューマチ等の自己免疫疾患の治療に有効であること（特許文献９）が知られている。

しかしながら、麦芽やそれに特定の処理を施して得られた調製物がＰＰＡＲ活性化に関与し、ＰＰＡＲが関与する上記の様々な疾患の治療に有効であることは知られていなかった。

特表2002-502869号公報特表2002-533410号公報特開2001-354558号公報特開2002-80362号公報特開2003-34636号公報特開2007-119429号公報特表2007-536343号公報特開2002-95443号公報特開平9-216829号公報

細胞:31(6)218-234, 1999 J Lipid Res. 37, 907-925, 1996 J Biol Chem. 274, 23368-23377, 1999 Curr Opin Lipidol. 10, 151-159, 1999 Endcrinology 144, 4187-4194, 2003 Circulation 108, 2393-2399, 2003 Cell. 113, 159-170, 2003 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 98, 5306-5311, 2001 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100, 15924-15929, 2003 PloS Biol. 2, e294, 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 103, 3444-3449, 2006 Diabetes. 49, 759-767, 2000

本発明は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有し、且つ安全性の高い食品、医薬品又は医薬部外品を提供することに関する。

本発明者らは、食経験が豊富な天然物素材の中から、麦芽、麦芽の水処理物、若しくは麦芽の水処理物の濾過残渣、又はそれらから得られた有機溶媒抽出物に、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに対する活性化作用があり、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等の効果を発揮する食品、医薬品又は医薬部外品の有効成分として配合する素材として有用であることを見出した。

すなわち、本発明は、麦芽を有効成分とするＰＰＡＲ活性化剤を提供する。
一実施形態において、当該ＰＰＡＲ活性化剤は、麦芽の水処理物を有効成分とする。
別の実施形態において、当該ＰＰＡＲ活性化剤は、麦芽の水処理物の濾過残渣を有効成分とする。
別の実施形態において、当該ＰＰＡＲ活性化剤は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪酸代謝活性化剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする体脂肪燃焼促進剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪細胞分化促進剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする肥満予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする糖尿病予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする脂質異常症予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪肝予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする動脈硬化予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする持久力向上剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする心肥大の予防・改善剤を提供する。
また本発明は、上記麦芽の水処理物の濾過残渣から又は上記麦芽から得られた有機溶媒抽出物を有効成分とする虚血性心疾患の予防・改善剤を提供する。
さらに本発明は、麦芽から有機溶媒抽出物を調製することによるＰＰＡＲ活性化剤の製造方法を提供する。
一実施形態において、当該製造方法においては、麦芽の水処理物から有機溶媒抽出物を調製する。
別の実施形態において、当該製造方法においては、麦芽を水処理後濾過し、得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製する。

本発明のＰＰＡＲ活性化剤は、優れたＰＰＡＲ活性化作用を有し、かつ長期間摂取しても安全性も高いことから、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等の効果を発揮する飲食品、医薬品又は医薬部外品に有効成分として配合する素材として有用である。

ＰＰＡＲα活性化能を示したグラフ。Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌ（エタノール）、Ｂ：麦芽の水処理物の濾液凍結乾燥物０．０１％、Ｃ：麦芽の有機溶媒抽出物０．０１％、Ｄ１〜Ｄ３：麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、それぞれ０．００２％、０．００５％及び０．０１％、Ｗｙ：Ｗｙ１４６４３１０μＭ。エラーバー＝±ＳＥ（ｎ＝３）、*はＣｏｎｔｒｏｌに対する有意差Ｐ＜０．０５を示す。ＰＰＡＲδ活性化能を示したグラフ。Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌ（エタノール）、Ｂ：麦芽の水処理物の濾液凍結乾燥物０．０１％、Ｃ：麦芽の有機溶媒抽出物０．０１％、Ｄ１〜Ｄ３：麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、それぞれ０．００２％、０．００５％及び０．０１％、ＧＷ：ＧＷ５０１５１６１ｎＭ。エラーバー＝±ＳＥ（ｎ＝３）、*はＣｏｎｔｒｏｌに対する有意差Ｐ＜０．０５を示す。ＰＰＡＲγ活性化能を示したグラフ。Ａ：Ｃｏｎｔｒｏｌ（エタノール）、Ｂ：麦芽の水処理物の濾液凍結乾燥物０．０１％、Ｃ：麦芽の有機溶媒抽出物０．０１％、Ｄ１〜Ｄ３：麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、それぞれ０．００２％、０．００５％及び０．０１％、Ｐｉｏ：ピオグリタゾン１０μＭ。エラーバー＝±ＳＥ（ｎ＝３）、*はＣｏｎｔｒｏｌに対する有意差Ｐ＜０．０５を示す。

本発明のＰＰＡＲ活性化剤等の有効成分としては、麦芽、麦芽の水処理物、若しくは麦芽の水処理物の濾過残渣、又はそれらの有機溶媒抽出物を用いることができる。

本発明において、麦芽（ｍａｌｔ）とは、例えば、大麦、小麦、ライ麦、エン麦、ハダカ麦、トウモロコシ等のイネ科穀類の発芽種子である。このうち、大麦麦芽が好適に使用され得る。麦芽は、穀皮（籾）がついた状態で発芽させるのが好ましい。発芽条件は特に限定されないが、発芽した葉芽がまだ殻皮から伸び出ていないものが好ましい。また、発根した根は除去するのが好ましい。

上記麦芽は、そのまま本発明に用いられてもよいが、予め乾燥、焙燥、粉砕、乾燥若しくは焙燥及び粉砕されてから用いられてもよい。乾燥条件としては、３２〜６５℃で麦芽中の水分含量が１０質量％以下、好ましくは５質量％以下となるまで乾燥させるのが、麦芽の保存性の向上のために好ましい。乾燥後、焙燥処理を行うのが、さらなる保存性の向上のために好ましい。焙燥温度は、低温であるのが有効成分の分解抑制や麦芽中の酵素の失活の抑制の点から好ましく、８０〜１１０℃であるのが好ましく、８０〜９０℃であるのがより好ましい。好ましくは、上記麦芽は、麦芽の水処理物として、より好ましくは麦芽の水処理物の濾過残渣として調製される。

麦芽の水処理物を調製するには、例えば、麦芽、又はそれを乾燥、焙燥若しくは粉砕したものを、水と混合することによって、水処理すればよい。該水処理の際には、必要に応じて、上記麦芽と水の混合液に澱粉や糖類をさらに添加してもよい。水処理中、上記麦芽は水に完全に浸漬している状態にあるのが好ましい。麦芽と水との質量比は、乾燥麦芽１：水２〜１０、好ましくは乾燥麦芽１：水３〜９である。また水処理中、上記麦芽混合液の温度は４０〜７５℃が好ましく、より好ましくは４０〜５０℃である。処理時間は１〜６時間、好ましくは２〜４時間である。上記水処理により、麦芽が膨潤し、穀皮、種皮、胚芽等と、胚乳が麦芽由来の酵素で分解したものとを分離しやすくなる。

以上の手順で、麦芽の水処理物が得られる。あるいは、麦芽の水処理物としては、ビール等の製造過程において通常の手順で調製される麦芽糖化液を利用してもよい。得られた麦芽の水処理物を濾過して液体成分を除去し、穀皮、種皮、胚芽を含む当該水処理物の濾過残渣を得ることが、有効成分を濃縮できる点で好ましい。濾過は、肉眼で視認できる沈殿物や浮遊物を分離できる程度の濾過であればよい。残渣には麦芽の水処理物由来の液体成分が含まれていてもよい。

さらに好ましくは、斯くして得られた麦芽、麦芽の水処理物、又は麦芽の水処理物の濾過残渣を、室温若しくは加温下にて有機溶媒抽出する。有機溶媒抽出することにより、有効成分をさらに濃縮することができる。抽出のための有機溶媒としては、極性有機溶媒、非極性有機溶媒の何れも使用することができる。当該有機溶媒としては、１価、２価又は多価のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の鎖状又は環状のエーテル類；ポリエチレングリコール等のポリエーテル類；飽和又は不飽和の炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン類；ジメチルスルホキシド；アセトニトリル；二酸化炭素、超臨界二酸化炭素；油脂、ワックス、その他のオイル類等が挙げられ、このうち、アルコール類及び飽和炭化水素類が好ましい。

上記アルコール類としては、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール等の１価アルコール類；１，３−ブチレングリコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール等の２価アルコール類；グリセリン等の３価以上のアルコール類等が挙げられ、このうち、１価アルコール類及び２価アルコール類が好ましく、１価アルコール類がより好ましい。

上記アルコール類としては、炭素数１〜１０、より炭素数１〜４が好ましい。具体的にはメタノール、エタノール、１，３−ブチレングリコール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール等が挙げられ、エタノール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。

また、上記飽和炭化水素類としては、直鎖、分岐鎖又は環状の飽和炭化水素が挙げられ、例えば、メタン、エタン、プロパン、ｎ−ブタン、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−デカン等の直鎖飽和炭化水素；２−メチルブタン、２，２−ジメチルプロパン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、２，２，４−トリメチルペンタン等の分岐鎖飽和炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等の環状飽和炭化水素等が挙げられ、このうち、直鎖飽和炭化水素が好ましい。

上記飽和炭化水素類としては、炭素数１〜１０、より炭素数５〜１０、さらに炭素数５〜８が好ましい。具体的には、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、２−メチルブタン、２，２−ジメチルプロパン、２−メチルペンタン、３−メチルペンタン、２，２−ジメチルブタン、２，３−ジメチルブタン、２−メチルヘキサン、３−メチルヘキサン、シクロヘキサン等が挙げられ、このうちｎ−ヘキサンが好ましい。

上記有機溶媒は、単独で又は２種以上混合して混合液として使用することができる。

本発明に用いる有機溶媒は含水のものでもよい。上記含水有機溶媒に使用される有機溶媒としては、親水性有機溶媒が好ましい。ここで、親水性有機溶媒としては、特に限定されないが、上述した、アルコール類、酢酸、ピリジン類等のプロトン性親水性有機溶媒及びケトン類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性親水性有機溶媒が挙げられ、このうちプロトン性親水性有機溶媒が好ましい。このうち、上記アルコール類、より上記１価及び２価のアルコール類、さらに炭素数１〜４のアルコール類、よりさらにエタノール及び１，３−ブチレングリコールが好ましい。これらの溶媒は、単独で又は２種以上混合して混合液として使用することができる。

上記含水有機溶媒中の含水量は、特に限定されないが、例えば有機溶媒が１価又は２価アルコールの場合、含水量は３０容量％若しくはそれ以下、好ましくは１０容量％若しくはそれ以下、さらに好ましくは５容量％若しくはそれ以下であり得る。例えば、含水有機溶媒中の親水性有機溶媒の濃度としては、少なくとも親水性有機溶媒７０容量％若しくはそれ以上、より好ましくは７０〜１００容量％、さらに好ましくは９０〜１００容量％、なお好ましくは９５〜９９．９容量％であり得る。

本発明における抽出の手段としては、特に限定されないが、例えば、液液抽出、固液抽出、浸漬、浸出、煎出、還流抽出、超音波抽出、マイクロ波抽出、遠心抽出、超臨界抽出等が挙げられ、単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。このとき、バッチ式抽出器やソックスレー抽出器等を用いてもよい。また抽出は、煮沸脱気や窒素ガス等の不活性ガスを通気して溶存酸素を除去しつつ、非酸化的雰囲気下で行ってもよい。

抽出条件は、特に限定されないが、抽出温度は０〜１００℃、好ましくは４０〜７５℃、より好ましくは４０〜５０℃であればよく、抽出期間は１０分〜１２時間、好ましくは３０分〜８時間、より好ましくは１〜５時間であればよい。また、上記有機溶媒の使用量は、上記麦芽水処理物の濾過残渣に対して、１〜１００質量部、好ましくは１〜５０質量部、より好ましくは３〜４０質量部であればよい。

抽出手順の一例として、上記濾過残渣１質量部（乾燥物換算）に対して、抽出溶媒として濃度９０〜９５容量％の１価若しくは２価のアルコールの水溶液（好ましくはエタノール水溶液）を１〜５０質量部用いた、４０〜５０℃で、３０分〜８時間の抽出が挙げられる。

上記抽出処理の後、さらに夾雑物等を除去するため、水による液液分配を行ってもよい。具体的には、上記有機溶媒抽出物から溶媒を減圧留去し、残った油分に水を添加し、混合、撹拌、振とう、遠心分離等の物理的手段を行ったのち、油層を回収する。適宜この操作を１〜３回繰り返し行ってもよい。回収された油層を濃縮し、本発明の有効成分として用いることができる。

上記液液分配における水の使用量は、特に限定されないが、乾固物１ｇに対して、２〜１００ｍＬであるのが好ましい。また、抽出温度は、４〜８０℃であるのが好ましく、１０〜４０℃、さらに１０〜３０℃であるのがより好ましい。

得られた麦芽水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物は、そのまま用いることもできるが、さらに希釈、濃縮若しくは凍結乾燥等し、及び／又は液状、粉末状若しくはペースト状に調製して用いることもできる。

後記実施例に示すように、麦芽、麦芽の水処理物又は麦芽の水処理物の濾過残渣を有機溶媒で抽出することにより調製された有機溶媒抽出物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに依存的な遺伝子の転写活性を亢進する作用を有する。前述のとおり、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγは、広く生体のエネルギー代謝や恒常性の維持に関わっており、特に脂質代謝に重要なβ酸化関連酵素（ACO，HMG-CoA synthase，Acyl-CoA synthase，Medium chain acyl-CoA dehydrogenase，Fatty acid binding protein，Lipoprotein lipase等）の遺伝子発現はＰＰＡＲα及び／又はＰＰＡＲδの活性化に強く依存しており（非特許文献１〜１１、特許文献１〜７）、またＰＰＡＲγのリガンドによる脂肪細胞分化誘導によってインスリン抵抗性や糖尿病が改善できることが知られていることから（非特許文献１２）、麦芽、麦芽の水処理物若しくは麦芽の水処理物の濾過残渣、又はそれらの有機溶媒抽出物は、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病（I型及び／又はII型）予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等に広く有効である。

従って、麦芽、麦芽の水処理物若しくは麦芽の水処理物の濾過残渣、又はそれらの有機溶媒抽出物（以下、本発明の調製物）は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに対する活性化作用を有するので、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγのいずれか１以上に対する活性化剤、脂肪酸代謝活性化剤、体脂肪燃焼促進剤、脂肪細胞分化促進剤、肥満予防・改善剤、インスリン抵抗性予防・改善剤、糖尿病（I型及び／又はII型）予防・改善剤、脂質異常症予防・改善剤、脂肪肝予防・改善剤、動脈硬化予防・改善剤、持久力向上剤、心肥大の予防・改善剤、虚血性心疾患の予防・改善剤、等（以下、「ＰＰＡＲ活性化剤等」とする）として使用することができ、ＰＰＡＲ活性化剤等の製造のために使用することができる。
また上記本発明の調製物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ若しくはＰＰＡＲγ活性化、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病（I型及び／又はII型）予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等の各効果を発揮する、ヒト若しくは動物用の飲食品、医薬品、医薬部外品又は化粧品の有効成分として使用可能である。
また上記本発明の調製物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ若しくはＰＰＡＲγ活性化、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病（I型及び／又はII型）予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等の作用を企図し、必要に応じてその旨を表示した飲食品、例えば機能性食品、病者用食品、特定保健用食品等に応用できる。

さらに本発明によれば、麦芽若しくは麦芽の水処理物から有機溶媒抽出物を調製するか、又は麦芽を水処理後濾過し、得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによるＰＰＡＲ活性化剤の製造方法が提供される。好ましくは、当該ＰＰＡＲ活性化剤は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγのいずれか１以上に対する活性化剤である。
さらにまた本発明によれば、麦芽若しくは麦芽の水処理物から有機溶媒抽出物を調製するか、又は麦芽を水処理後濾過し、得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる、脂肪酸代謝活性化剤、体脂肪燃焼促進剤、脂肪細胞分化促進剤、肥満予防・改善剤、インスリン抵抗性予防・改善剤、糖尿病（I型及び／又はII型）予防・改善剤、脂質異常症予防・改善剤、脂肪肝予防・改善剤、動脈硬化予防・改善剤、持久力向上剤、心肥大の予防・改善剤、虚血性心疾患の予防・改善剤等の製造方法が提供される。
麦芽の水処理、濾過、溶媒抽出等の条件は、上述のとおりである。

上記本発明の調製物を有効成分として用いた医薬品、医薬部外品の投与形態としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与が挙げられる。
また、このような種々の剤型の製剤を調製するには、上記本発明の調製物を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。
また、これらの投与形態のうち、好ましい形態は経口投与であり、例えば経口用液体製剤を調製する場合は、嬌味剤、緩衝剤、安定化剤等を加えて常法により製造することができる。

上記本発明の調製物を有効成分として用いた化粧品は、皮膚外用剤、洗浄剤、入浴剤、又はメイクアップ化粧料等とすることができ、使用方法に応じて、これらを、美容液、化粧水、マッサージ剤、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末剤、パック、パップ剤、顆粒剤、ファンデーション、口紅、シャンプー、コンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、シート状製品等の種々の剤型で提供することができる。このような種々の剤型の化粧品を調製するには、上記本発明の調製物を単独で、又は化粧料に配合される、外用基材、油又は油状物質、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、アルコール類、キレート類、無機酸、有機酸、ビタミン類、水溶性高分子、界面活性剤等を適宜組み合わせて用いることができる。

上記本発明の調製物を有効成分として用いた飲食品の形態としては、パン類、ケーキ類、麺類、菓子類、ゼリー類、冷凍食品、アイスクリーム類、乳製品、飲料、スープ類等の各種食品の他、上述した経口投与製剤と同様の形態（錠剤、カプセル剤、シロップ等）、飲料、食用油等が挙げられる。
また、このような種々の形態の飲食品を調製するには、上記本発明の調製物を単独で、又は他の飲食品材料や、溶剤、軟化剤、油、乳化剤、防腐剤、香科、安定剤、着色剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤等を適宜組み合わせて、公知の飲食品の製造法により調製すればよい。得られた飲食品は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ若しくはＰＰＡＲγの活性化用飲食品、脂肪酸代謝活性化用飲食品、体脂肪燃焼促進用飲食品、脂肪細胞分化促進用飲食品、肥満予防・改善用飲食品、インスリン抵抗性予防・改善用飲食品、糖尿病予防・改善用飲食品、脂質異常症予防・改善用飲食品、脂肪肝予防・改善用飲食品、動脈硬化予防・改善用飲食品、持久力向上用飲食品、心肥大の予防・改善用飲食品、虚血性心疾患の予防・改善用飲食品、ペットフード等として用いることが可能である。

上記飲食品に対する上記本発明の調製物の配合量は、その使用形態により異なるが、全組成中、当該抽出物の乾燥物換算で通常０．０００１〜１０質量％、さらに０．００１〜５質量％、さらになお０．００２〜２質量％とするのが好ましい。
上記以外の医薬品、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、シロップ剤等の経口用液体製剤の場合には、全組成中、上記本発明の調製物の乾燥物換算で通常０．０１〜９５質量％、さらに５〜９０質量％、さらになお１０〜５０質量％とするのが好ましい。

上記飲食品、医薬品、医薬部外品、化粧品等の投与量（有効摂取量）は、上記本発明の調製物の乾燥物換算で、一日あたり１〜５０００ｍｇ／６０ｋｇ体重とするのが好ましい。さらに好ましくは５〜３０００ｍｇ／６０ｋｇ体重であり、なお好ましくは１０〜２０００ｍｇ／６０ｋｇ体重であり、１００〜１０００ｍｇ／６０ｋｇ体重とするのがさらになお好ましい。

上記本発明の調製物を投与又は摂取することによりＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及び／又はＰＰＡＲγを活性化し、脂肪酸代謝活性化、体脂肪燃焼促進、脂肪細胞分化促進、肥満予防・改善、インスリン抵抗性予防・改善、糖尿病予防・改善、脂質異常症予防・改善、脂肪肝予防・改善、動脈硬化予防・改善、持久力向上、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等を促すことができる。従って、そのための方法に本発明の調製物を使用することができる。投与又は摂取対象としては、ＰＰＡＲ活性化やそれに関連する状態や機能の改善（例えば、上述の疾患若しくは状態の予防若しくは改善、又は上述の機能向上）を必要としているヒト又は動物であれば特に限定されないが、例えば、対象として、肥満、脂質異常症、脂肪肝、インスリン抵抗性、糖尿病（I型及び／又はII型）、動脈硬化、心肥大や虚血性心疾患の患者やその予備軍、持久力の低下した者やより向上させたい者などが挙げられる。

（分析方法）
（i）抽出物の蛋白質含量
抽出物の蛋白質含量は、ケルダール法により測定されたサンプルの窒素含量から、窒素・蛋白質換算係数に６．２５を用いて計算して求めた。
（ii）抽出物の脂質含量
抽出物の脂質含量は、抽出溶媒にジエチルエーテルを用いたソックスレー抽出法によってサンプルから抽出された脂質の重量を測定することにより求めた。
（iii）抽出物の灰分含量
抽出物の灰分含量は、直接灰化法により測定した。具体的には、サンプルを５５０℃で灰化し、灰化前後のサンプル重量の差を測定することにより求めた。
（iv）抽出物の水分含量
抽出物の水分含量は、減圧加熱乾燥法により測定した。具体的には、サンプルを７０℃で５時間減圧加熱乾燥し、乾燥前後のサンプル重量の差を測定することにより求めた。

（製造例１）麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物の調製
発芽させた大麦を乾燥後、低温焙燥して調製したビール用麦芽（ピルスナーモルト、８００ｇ）を、４０〜５０℃の温水５．２ｋｇに投入し、温度を維持しながら２〜３時間反応させての水処理物を調製した。この水処理物から濾過により液体成分（麦汁）を除いた残渣に９５％エタノールを４．４ｋｇ添加し、４０〜５０℃で２〜３時間抽出した。得られた抽出液を濾過して残渣を除去し、濾液からエタノールを減圧留去して油層部を得た（収量約１９ｇ）。得られた油層部を、麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物として、エタノールに０．２％（Ｄ１）、０．５％（Ｄ２）又は１％（Ｄ３）（ｗ／ｖ）となるように溶解し、下記実施例の被験物質として用いた。
なお、麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物は、蛋白質２．４％（ｗ／ｗ）、脂質４０．７％（ｗ／ｗ）、灰分１．１％（ｗ／ｗ）、水分４１．９％（ｗ／ｗ）であった。

（製造例２）麦芽の有機溶媒抽出物の調製
発芽させた大麦を乾燥後、低温焙燥して調製したビール用麦芽（ピルスナーモルト、５０ｇ）に９５％エタノール１５０ｇ、水１５０ｇを添加し、４５℃で３時間抽出した。得られた抽出液を濾過して残渣を除去し、濾液からエタノールを減圧留去し、麦芽の有機溶媒抽出物を得た（収量約３ｇ）。得られた油層部を、麦芽の有機溶媒抽出物として、エタノールに１％（ｗ／ｖ）となるように溶解し、下記実施例の被験物質Ｃとして用いた。

（製造例３）麦芽の水処理物の濾液凍結乾燥物の調製
製造例１における麦芽の水処理物の濾過の際に生じた濾液を凍結乾燥し、５０％エタノールに１％（ｗ／ｖ）となるように溶解し、下記実施例の被験物質Ｂとして用いた。

実施例１：ＰＰＡＲα活性化試験
ＨｕｍａｎｃｏｌｏｎｔｏｔａｌＲＮＡ（Clontech）を用い、ＰＣＲを行ってＰＰＡＲαリガンド結合部位（NCBI RefSeq NM_001001928, nt183-1586、配列番号１）を増幅した。ＰＣＲ増幅産物をｐＣＲＢｌｕｎｔ（Invitrogen）にクローニングし、制限酵素（ＭｌｕＩ、ＫｐｎＩ；Takara）処理によりＤＮＡ断片を調製した。調製したＤＮＡ断片をｐＢＩＮＤｖｅｃｔｏｒ（Promega）のマルチクローニングサイト（ＭｌｕＩ／ＫｐｎＩ）に挿入し、ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲα ＬＢＤを得た。本ベクターは細胞に導入するとＰＰＡＲαリガンド結合部位とＧＡＬ４のＤＮＡ結合部位の融合蛋白質を発現し、当該融合蛋白質はＰＰＡＲαリガンドと結合することによりＧＡＬ４結合配列に結合し、その下流の遺伝子の転写を活性化するものである。また本ベクターには別途ウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子が組み込まれており、ベクターの導入効率を求めることができる。
アフリカミドリザル腎細胞株ＣＶ-１を２４穴プレートにまき、ＤＭＥＭ（５％チャコール処理ウシ胎児血清）中で１日培養した。ホタルルシフェラーゼ遺伝子の上流にＧＡＬ４結合配列を含むレポータープラスミド(ｐＧ５−Ｌｕｃ；Promega)、およびｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲα ＬＢＤを同時に各々０．２μｇ／ｗｅｌｌとなるようトランスフェクション試薬（Superfect transfection reagent；ＱＩＡＧＥＮ）を用いて導入した。その後、培養液を、製造例１〜３で調製した被験物質を１／１００量含むＤＭＥＭ（−ＦＢＳ）培地に交換し、さらに１日培養した。対照（Control）として同量のエタノールを用いた。陽性対照として、Ｗｙ１４６４３（BIOMOL（Plymouth Meeting DA）より入手したもの）１０μＭを用いた。
ＰＢＳにて洗浄後、デュアルルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を用いて細胞を溶解、溶解液にルシフェリンを含む基質溶液を加え、ルミノメーターにてホタル及びウミシイタケルシフェラーゼ活性を各々測定した。
本実験系でＰＰＡＲα依存的な遺伝子の転写活性（ルシフェラーゼ活性：Ｌｕｃ活性）を測定することにより、ＰＰＡＲα活性化物質の探索を行った。尚、ＰＰＡＲα依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）は以下のように定義した。

ＰＰＡＲα依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）
＝（ｐＧ５−ＬｕｃによるホタルＬｕｃ活性）／（ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲα ＬＢＤによるウミシイタケＬｕｃ活性）

各被験物質によるＰＰＡＲα活性化能を図１に示す。図１より、麦芽の有機溶媒抽出物、又は麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物（製造例１及び２、図１中のＣ及びＤ１〜Ｄ３）にＰＰＡＲα活性化能があることがわかる。

実施例２：ＰＰＡＲδ活性化試験
実施例１と同様にして、ＰＰＡＲδ活性化試験を行なった。
ＲａｔＩＥＣ−６ｔｏｔａｌＲＮＡを用い、ＰＣＲを行ってＰＰＡＲδリガンド結合部位（NCBI RefSeq NM_011145, nt690-1595、配列番号２）を増幅した。ＰＣＲ増幅産物をｐＣＲＢｌｕｎｔ（Invitrogen）にクローニングし、制限酵素（ＭｌｕＩ、ＫｐｎＩ；Takara）処理によりＤＮＡ断片を調製した。調製したＤＮＡ断片をｐＢＩＮＤｖｅｃｔｏｒ（Promega）のマルチクローニングサイト（ＭｌｕＩ／ＫｐｎＩ）に挿入し、ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲδ ＬＢＤを得た。
実施例１と同様の手順で上記ベクター導入した細胞を被験物質とともに培養し、ルシフェラーゼ活性を測定し、ＰＰＡＲδ活性化物質の探索を行った。陽性対照としては、ＧＷ５０１５１６（ALEXIS BIOCHEMICALS）１ｎＭを用いた。ＰＰＡＲδ依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）は以下のように定義した。

ＰＰＡＲδ依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）
＝（ｐＧ５−ＬｕｃによるホタルＬｕｃ活性）／（ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲδ ＬＢＤによるウミシイタケＬｕｃ活性）

各被験物質によるＰＰＡＲδ活性化能を図２に示す。図２より、麦芽の有機溶媒抽出物、又は麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物（製造例１及び２、図２中のＣ及びＤ１〜Ｄ３）にＰＰＡＲδ活性化能があることがわかる。

実施例３：ＰＰＡＲγ活性化試験
実施例１と同様にして、ＰＰＡＲγ活性化試験を行なった。
ＨｕｍａｎｃｏｌｏｎｔｏｔａｌＲＮＡ（Clontech）を用い、ＰＣＲを行ってＰＰＡＲγ２リガンド結合部位（NCBI RefSeq NM_015869, nt703-1606、配列番号３）を増幅した。ＰＣＲ増幅産物をｐＣＲＢｌｕｎｔ（Invitrogen）にクローニングし、制限酵素（ＭｌｕＩ、ＫｐｎＩ；Takara）処理によりＤＮＡ断片を調製した。調製したＤＮＡ断片をｐＢＩＮＤｖｅｃｔｏｒ（Promega）のマルチクローニングサイト（ＭｌｕＩ／ＫｐｎＩ）に挿入し、ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲγ ＬＢＤを得た。
実施例１と同様の手順で上記ベクター導入した細胞を被験物質とともに培養し、ルシフェラーゼ活性を測定し、ＰＰＡＲγ活性化物質の探索を行った。陽性対照としては、ピオグリタゾン（CAYMAN）１０μＭを用いた。ＰＰＡＲγ依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）は以下のように定義した。

ＰＰＡＲγ依存的な遺伝子の転写活性（Ｌｕｃ活性）
＝（ｐＧ５−ＬｕｃによるホタルＬｕｃ活性）／（ｐＢＩＮＤ−ＰＰＡＲγ ＬＢＤによるウミシイタケＬｕｃ活性）

各被験物質によるＰＰＡＲγ活性化能を図３に示す。図３より、麦芽の有機溶媒抽出物、又は麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物（製造例１及び２、図３中のＣ及びＤ１〜Ｄ３）にＰＰＡＲγ活性化能があることがわかる。

以上のように、麦芽、又は麦芽の水処理物の濾過残渣から得られた有機溶媒抽出物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγに対する活性化作用を有することがわかる。すなわち、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、及びＰＰＡＲγのいずれか１以上に対する活性化剤として用いることができる。
さらに、麦芽、又は麦芽の水処理物の濾過残渣から得られた有機溶媒抽出物は、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ、又はＰＰＡＲγ活性化作用を有するので、前述のとおり、脂肪酸代謝の活性化、体脂肪の燃焼促進、脂肪細胞分化促進、脂質異常症の予防・改善、肥満の予防・改善、脂肪肝の予防・改善、持久力向上、インスリン抵抗性や糖尿病（Ｉ型及び／又はII型）の予防・改善、動脈硬化の予防・改善、心肥大の予防・改善、虚血性心疾患の予防・改善等に有効であると考えられる。

Claims

大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、又は大麦麦芽の有機溶媒抽出物を有効成分とするＰＰＡＲ活性化剤。
ＰＰＡＲがＰＰＡＲα、ＰＰＡＲδ及びＰＰＡＲγのいずれか１以上である請求項１記載のＰＰＡＲ活性化剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、又は大麦麦芽の有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪酸代謝活性化剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、又は大麦麦芽の有機溶媒抽出物を有効成分とする体脂肪燃焼促進剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪細胞分化促進剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物を有効成分とする肥満予防・改善剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性予防・改善剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物を有効成分とする脂質異常症予防・改善剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物を有効成分とする脂肪肝予防・改善剤。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、又は大麦麦芽の有機溶媒抽出物を有効成分とする持久力向上剤（ただし該有機溶媒抽出物をオルニチン又はその塩と併用する場合を除く）。
大麦麦芽の水処理物の濾過残渣の有機溶媒抽出物、又は大麦麦芽の有機溶媒抽出物を有効成分とする心肥大の予防・改善剤。
大麦麦芽、又は大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによるＰＰＡＲ活性化剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項１２記載の方法。
大麦麦芽、又は大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる脂肪酸代謝活性化剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項１４記載の方法。
大麦麦芽、又は大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる体脂肪燃焼促進剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項１６記載の方法。
大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる脂肪細胞分化促進剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項１８記載の方法。
大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる肥満予防・改善剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項２０記載の方法。
大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによるインスリン抵抗性予防・改善剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項２２記載の方法。
大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる脂質異常症予防・改善剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項２４記載の方法。
大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる脂肪肝予防・改善剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項２６記載の方法。
大麦麦芽、又は大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる持久力向上剤（ただし該有機溶媒抽出物をオルニチン又はその塩と併用する場合を除く）の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項２８記載の方法。
大麦麦芽、又は大麦麦芽を水処理後濾過して得られた濾過残渣から有機溶媒抽出物を調製することによる心肥大の予防・改善剤の製造方法。
前記水処理が、前記大麦麦芽を４０〜７５℃の水に浸漬させる処理であるか、及び／又は前記大麦麦芽を水に１〜６時間浸漬させる処理である、請求項３０記載の方法。