ES2438765T3 - Composición a base de plantas para el control del peso - Google Patents

Abstract

Una composición a base de plantas que consiste en del aproximadamente 55 % al aproximadamente 88 % enpeso de la composición de extracto de Garcinia, del aproximadamente 4 % al aproximadamente 19 % en peso de lacomposición de extracto de té verde, del aproximadamente 6 % al aproximadamente 28 % en peso de lacomposición de extracto de café verde y del aproximadamente 1 % al aproximadamente 7 % en peso de lacomposición de extracto de Banaba, y que contiene opcionalmente uno o más excipientes y/o conservantes.

Description

Composición a base de plantas para el control del peso

5 Antecedentes de la invención

La obesidad y el sobrepeso son factores de riesgo para la diabetes de tipo 2, la hipertensión y las enfermedades coronarias que causan morbilidad, mortalidad y un elevado gasto sanitario.

La obesidad es el principal problema nutricional en EE.UU. Se estima que un tercio de los estadounidenses tiene sobrepeso, estando un 25 por ciento adicional clasificado como obesos. El sobrepeso aumenta significativamente el riesgo de que una persona desarrolle diabetes, enfermedades cardiacas, apoplejías y otras enfermedades. La agrupación de hiperinsulinemia, dislipidemia, diabetes mellitus de tipo 2 e hipertensión se denomina síndrome de resistencia a la insulina o síndrome metabólico y síndrome X. Por consiguiente, la evaluación de la obesidad para la

15 prevención del síndrome X se debe llevar a cabo no solo usando el índice de peso corporal o el índice de masa corporal (IMC), sino también la acumulación de grasa visceral (AGV) [Hayamizu et al., 2003].

La diabetes de tipo 2 es una enfermedad crónica asociada con altas tasas de morbilidad y mortalidad prematura [Nathan et al., 1993]. Se espera que se produzca un alarmante aumento de la frecuencia de la diabetes de tipo 2 [Wild et al. 2004] y, por lo general, se reconoce la necesidad de una acción preventiva. Aunque el aumento de la actividad física y la restricción de la ingesta energética pueden reducir sustancialmente la incidencia de la diabetes de tipo 2 [Tuomilehto et al. 2001; Knowler et al. 2002], llegar a comprender el papel de otros factores del estilo de vida puede contribuir a otras estrategias de prevención adicionales para la diabetes de tipo 2.

25 El objetivo de la presente invención es proporcionar una manera de múltiples enfoques simultáneos para controlar el aumento de peso, proporcionando una composición de extractos a base de plantas que puede aumentar el metabolismo, la termogénesis y el control de la diabetes mellitus. Por otra parte, se ha establecido que el extracto a base de plantas de espectro completo tiene más actividad biológica que los extractos a base de plantas purificados que estén desprovistos de otro importante micronutriente esencial para el efecto sinérgico. Como resultado de ello, la presente invención se esfuerza en administrar cada componente de la composición de extractos a base de plantas como un extracto de espectro completo que contenga todos los compuestos biológicamente activos presentes en la planta.

Resumen de la invención

35 La presente invención proporciona un medio para controlar el peso en forma de una composición a base de plantash que comprende extracto de Garcinia cambogia, extracto de té verde, extracto de café verde y extracto de Banaba. Esta composición se puede preparar fácilmente para el consumo humano para proporcionar la pérdida de peso deseada. La reducción de peso se puede lograr a través de la normalización de los niveles de azúcar en sangre, la disminución de la síntesis de grasa, el aumento del metabolismo, la reducción del riesgo de padecer diabetes mellitus de tipo 2 y el efecto contra la hipertensión.

Breve descripción de las figuras

45 La Figura 1 es una representación gráfica del cambio de la masa grasa media entre el inicio y el final del estudio para la totalidad de los tres grupos. La Figura 2 es una representación gráfica del cambio en el peso corporal medio entre el inicio y el final del estudio para la totalidad de los tres grupos. La Figura 3 es una representación gráfica del cambio en el peso desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos. La Figura 4 es una representación gráfica del cambio en el contorno desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos. La Figura 5 es una representación gráfica del cambio en el IMC desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos.

Descripción detallada

Se describirán diversas realizaciones de la presente invención en detalle con referencia a las tablas y las figuras, en las que los números de referencia similares representan partes similares en las diversas vistas. La referencia a diversas realizaciones no limita el alcance de la invención, que solamente está limitada por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Además, cualquier ejemplo expuesto en la presente memoria descriptiva no pretende limitar, exponiendo simplemente algunas de las muchas posibles realizaciones de la invención reivindicada.

La divulgación se refiere a una composición de extractos a base de plantas para el control del peso y el tratamiento

65 de la diabetes en seres humanos. La invención se refiere además a un método para la producción y normalización de la composición de extractos a base de plantas útil para la salud humana.

La composición a base de plantas de la presente invención comprende extracto de Garcinia, extracto de té verde, extracto de café verde y extracto de Banaba. Los cuatro extractos son conocidos por su control del peso y otros beneficios para la salud mediante diferentes mecanismos, pero ninguno proporciona de forma individual todo el control del peso y los beneficios para la salud deseados. De hecho, surge la necesidad de proporcionar una

5 composición mejorada para el control del peso y otros beneficios para la salud preferidos. El propósito de la presente invención es conseguir todos los beneficios deseados con el uso de una sola composición a base de plantas que comprende extracto de Garcinia cambogia, extracto de té verde, extracto de café verde y extracto de Banaba.

1. Garcinia cambogia

La Garcinia cambogia es una fruta exótica que crece en el sur de la India y que se ha usado durante siglos para conferir el característico sabor agrio de la cocina india. El ingrediente activo extraído de la Garcinia cambogia (Indica) es el ácido (-) hidroxicítrico, que actúa como un inhibidor del apetito y un agente hipolipemiante, así como un agente quemador de grasa. Una manera mediante la que el hidroxicitrato (HCA) presente en la cáscara de la fruta

15 de la especie Garcinia reduce la ganancia de peso es mediante la inhibición competitiva de la ATP-citrato liasa, la enzima responsable de catalizar la escisión extramitocondrial del citrato en oxaloacetato y acetil-CoA, un elemento constitutivo de la síntesis de los ácidos grasos [patente de EE.UU. Nº 3.764.692]. El modo de acción de HCA parece centrarse en su capacidad para retardar la regeneración de la acetil CoA, la enzima de escisión de citratato de fuera de la mitocondria en las células hepáticas. El efecto consiste en reducir la fuente principal de átomos de carbono disponible para la síntesis de los triglicéridos, el colesterol y el almacenamiento de grasa sin reducir la producción de energía. En su lugar, los átomos de carbono se dirigen al glucógeno de los músculos y del hígado, dando lugar a más estamina y una mayor resistencia, pero no a un aumento del peso corporal. Por lo tanto, el HCA se considera una medicina a base de plantas eficaz para el control de la obesidad y el colesterol mediante la inhibición de la lipogénesis corporal.

25 También se ha demostrado que el HCA causa la pérdida de peso en roedores mediante una reducción en la ingesta de alimentos en lugar de a través de un efecto directo sobre la síntesis de los ácidos grasos. El HCA mejora la síntesis de glucógeno. El aumento de los niveles de glucógeno en el hígado y los músculos se traduce en la disminución del apetito y la ingesta de alimentos. En un estudio en animales, se concluyó que el tratamiento con extracto del fruto de la Garcinia cambogia produjo la reducción de los lípidos tanto en suero como en el hígado hasta casi los niveles normales. Esta propiedad hipolipidémica de la Garcinia cambogia, a su vez, reduce el daño peroxidativo aumentado por el etanol [Mahendran et al., 2001]. En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, se observó que el extracto de Garcinia cambogia había reducido significativamente las zonas de grasa visceral, subcutánea y total en comparación con el grupo de placebo [Hayamizu et al., 2003]. Por lo tanto, el extracto

35 de Garcinia cambogia también se considera un agente quemador de grasa.

La sal de sodio del ácido hidroxicítrico fue estudiada por la empresa Roche en los años 70, y se observó que reducía la ingesta de alimentos y causaba pérdida de peso en roedores. [Sullivan C., 1977] Posteriormente, Heymsfield et al. evaluaron la sal de calcio de ácido hidroxicítrico en un ensayo clínico en seres humanos, resultando no ser eficaz para la pérdida de peso, pero no se midieron los niveles sanguíneos. [Heymsfield, S. B. et al., 1998] La sal de calcio de ácido hidroxicítrico usada por Heymsfield se puede disociar mal y no se puede absorber y, si es así, la mala absorción explicaría la falta de eficacia en el estudio de Heymsfield. Preuss et al. han publicado un resumen en el que se usó una mezcla de hidroxicitrato de calcio y de potasio en un ensayo clínico de pérdida de peso en seres humanos, y se observó su eficacia. [Preuss H. G., et al., 2002] Los niveles en sangre

45 confirmaron la absorción de este compuesto de hidroxicitrato. [Loe Y. C. et al., 2001, Loe Y. C. et al., 2001].

En diversas realizaciones, el extracto de Garcinia usado en la composición para perder peso descrita en la presente memoria incluye sales complejas de tres, cuatro o cinco metales de ácido hidroxicítrico. En una realización, la presente invención proporciona una composición que comprende una sal compleja metálica de ácido (-) hidroxicítrico, bien sola o en combinación con la lactona de HCA y ácido cítrico, en la que la sal comprende suplementos minerales tales como sodio, potasio, calcio, magnesio y cinc. La sal compleja metálica de HCA es ventajosamente muy hidrosoluble, no higroscópica y estable en solución. De este modo, se evitan problemas con una baja disociación y absorción. En realizaciones alternativas, se incluyen sales complejas individuales de HCA tales como HCA (Ca, K, Mg, Zn) en la composición de manera alternativa o adicional a las sales complejas de tres,

55 cuatro o cinco metales de ácido hidroxicítrico.

En otra realización, la sal compleja metálica de HCA se puede fabricar manteniendo el pH del producto final por debajo de 4, en cuyo caso el producto contendrá una combinación de HCA y la lactona de HCA. Esta realización de pH bajo se puede formular en bebidas carbonatadas en las que el pH se mantiene por debajo de 4 para la estabilidad y es adecuada para su uso en productos alimenticios sin afectar su aroma ni sabor.

La sal compleja metálica de ácido (-) hidroxicítrico se preparó a partir de extracto de Garcinia acuoso y una mezcla de bases seleccionadas de entre óxidos, bicarbonatos, carbonatos, hidróxidos de sodio, potasio, calcio, magnesio y cinc. El ácido hidroxicítrico es un ácido tricarboxílico y, por lo tanto, cada molécula de HCA solo puede tener hasta 65 tres cationes diferentes. Sin embargo, algunos cationes (tales como los cationes divalentes Ca++ y Mg++) se pueden unir a dos moléculas diferentes de ácido hidroxicítrico. Por lo tanto, se pueden crear sales complejas de cuatro o

cinco metales usando diversos cationes y ácido hidroxicítrico. En algunas realizaciones, la sal compleja metálica de ácido hidroxicítrico consiste en dos clases de cationes, al menos un ión bivalente (seleccionado de entre calcio (Ca), magnesio (Mg) y cinc (Zn)) y al menos un ión univalente (seleccionado de entre potasio (K) y sodio (Na)).

Las realizaciones de la sal compleja metálica de HCA se pueden preparar convenientemente como una sal muy soluble, parcialmente soluble o insoluble en agua.

Un representante de la estructura general de la sal compleja de HCA es:

10 en la que (X,X) se selecciona de entre (Ca), (Mg), (Zn), (K, K), (Na, Na), (K, Na). Un ejemplo representativo particular de la sal de cuatro metales (sal cuatro) de ácido hidroxicítrico es:

La sal de cinco metales de ácido de Garcinia se produce cuando los grupos ácidos terminales se unen con un ión monovalente y un ión bivalente, dejando así espacio para la unión de la tercera molécula de HCA con el ión bivalente vacante.

5 Una realización de sal compleja metálica de HCA que es esencialmente no higroscópica y estable en soluciones incluye ácido (-) hidroxicítrico (HCA) al 40-75 % (por ciento en peso) y/o lactona de ácido (-) hidroxicítrico al 0,130 %, ácido cítrico al 15 %, sodio al 1-10 % (o, alternativamente, a menos del 1 %), potasio al 1-35 %, calcio al 12 %, magnesio al 1-15 % y cinc al 0,1-10 %.

Las realizaciones de la sal compleja metálica de ácido (-) hidroxicítrico y/o su lactona se pueden fabricar mediante un proceso económicamente viable. En una realización, se extrae la cáscara de Garcinia con agua desmineralizada a temperatura ambiente. Por el contrario, la extracción hirviendo o en caliente usada en la técnica da un extracto líquido enriquecido con componentes hidrosolubles no deseados. En una realización, la materia soluble no deseada se reduce al mínimo mediante la extracción de la cáscara a temperatura ambiente. El extracto líquido se trata con

15 una base de calcio a pH neutro, obteniéndose hidroxicitrato de calcio insoluble. El contenido de HCA de este material insoluble es del aproximadamente 70 %. Si la neutralización se realiza a un pH superior a 7, el contenido de HCA en la sal insoluble resultante será del 50-60 %.

Se mezcla la sal de calcio de HCA insoluble con agua y ácido sulfuroso al 10 %. Esta etapa elimina el calcio en forma de sulfito de calcio insoluble. Durante esta operación, se mantiene el pH de 3,0 a 3,5. La técnica emplea ácido fosfórico, en cuyo caso el calcio no se puede retirar en forma de sal insoluble, porque tanto el HCA como los ácidos fosfóricos son ácidos débiles, y no se producirá una reacción de intercambio. Se trata el líquido filtrado, de color marrón claro, con la mezcla preferida de bases metálicas a pH neutro, se trata con carbón activado, se filtra y se seca por pulverización, obteniéndose sal compleja metálica de HCA de color blanco a blanquecino con o sin la

25 lactona de HCA. El producto resultante es muy hidrosoluble (más del 20 %), no higroscópico y estable en solución. La descripción adicional para la preparación de sal compleja metálica de HCA de Garcinia se presenta en la publicación de solicitud de EE.UU. Nº 2004-0259937 A1.

En una realización, el extracto de Garcinia es una sal multimineral de ácido hidroxicítrico (sal 4 de HCA), que se obtiene a partir del extracto del fruto de la Garcinia Cambogia en agua. En una realización, el extracto de Garcinia (sal 4 de HCA) contiene del 60 al 65 % de HCA unido a restos de Ca, K, Mg y Zn. La sal 4 de HCA es un polvo no tóxico, insípido e inodoro.

2. Banaba (ácido corosólico al 5 %)

35 La Banaba cuyo nombre botánico es Lagerstroemia speciosa es una planta que se encuentra en la India, Filipinas y partes del sudeste de Asia. La planta se ha usado tradicionalmente en Filipinas para tratar la diabetes y la obesidad. Se ha descubierto que los extractos de Banaba ayudan en la pérdida de peso. En un estudio en animales llevado a cabo por Suzuki et al., se demostró que los extractos de Banaba indujeron la pérdida de peso y redujeron el peso del tejido adiposo. [Suzuki Y. et al., 1999] Además, se observó una disminución significativa de hasta el 65 % en los lípidos hepáticos. Los extractos de las hojas de Banaba, que contienen un compuesto de triterpeno denominado ácido corosólico (ácido 2-hidroxiursólico), han demostrado su capacidad de aumentar la captación de la glucosa y disminuir los niveles de azúcar en sangre. Murakami et al. demostraron que el ácido corosólico extraído de las hojas de la Banaba estimula significativamente la actividad de transporte de glucosa in vitro en estudios de células

45 tumorales ascíticas de Ehrlich. [Murakami C. et al. 1993] Tommasi et al. informaron sobre la acción hipoglucémica del ácido corosólico. [Tommasi N. D. et al. 1991] En un estudio clínico de 8 semanas con seres humanos realizado en Japón con 26 sujetos, fue confirmado por Ikeda et al. que el ácido corosólico mejoró la tolerancia a la glucosa y los niveles de azúcar en sangre. [Ikeda Y. et al. 1999] El mismo estudio también encontró que la ingesta de extracto de Banaba no fue perjudicial para ninguno de los sujetos.

3. Extracto de café verde (café Robusta con ácido clorogénico al 25 %)

El café verde que contiene compuestos fenólicos denominados ácidos clorogénicos puede tener la capacidad de ayudar en la pérdida de peso mediante el bloqueo de la captación de los hidratos de carbono. En un ensayo clínico 55 en seres humanos, Johnston K. L. et al. evaluaron los ácidos clorogénicos y descubrieron que tenían un efecto antagonista sobre la absorción de la glucosa en el intestino. [Johnston K. L. et al. 2003] Los ácidos clorogénicos también pueden inducir la pérdida de peso inhibiendo la creación de glucosa a partir del metabolismo de los hidratos de carbono, aumentado de este modo la velocidad del metabolismo en el cuerpo. En apoyo de esta hipótesis, Arion

W. J. et al. y Hemmerle H. et al. demostraron que los ácidos clorogénicos inhiben la glucosa-6-fosfato, reduciendo de este modo la formación de glucosa que se forma a partir de la gluconeogénesis y la glucogenolisis. [Arion W. J., et al., 1997, Hemmerle H., et al., 1997].

El té y el café son las bebidas más consumidas en el mundo después del agua [Schaefer et al. 2004]. Se ha demostrado que la cafeína presente en el té y el café aumenta el gasto energético en los seres humanos, y la 65 pérdida de peso ha reducido los factores de riesgo de la diabetes en los ensayos clínicos [Dulloo et al., 1999; Bracco et al., 1995]. La ingestión de cafeína puede reducir notablemente el almacenamiento de glucosa, pero también se

han sugerido los efectos beneficiosos de la cafeína sobre la oxidación de los lípidos y la expresión de proteína de desacoplamiento 3.

El café contiene numerosas sustancias; entre ellas, la cafeína, los ácidos clorogénicos, las quinidas y el magnesio

5 han demostrado un efecto en el metabolismo de la glucosa en estudios metabólicos o animales. En un estudio holandés, se ha demostrado la relación entre un mayor consumo de café y un riesgo sustancialmente inferior de padecer diabetes de tipo 2. El café es la principal fuente de los ácidos clorogénicos. La ingesta de ácidos clorogénicos ha demostrado reducir las concentraciones de glucosa en ratas, y la ingesta de quinidas, los productos de degradación de los ácidos clorogénicos, aumentó la sensibilidad a la insulina en ratas. Los ácidos clorogénicos

10 contribuyen a los efectos antioxidantes del café, pueden reducir la producción de glucosa hepática a través de la inhibición de la glucosa-6-fosfatasa y pueden mejorar la distribución de los minerales en los tejidos a través de su acción como un quelante de metales. Además, los ácidos clorogénicos actúan como un inhibidor competitivo de la absorción de la glucosa en el intestino.

15 Recientemente, R. M. van Dam et al. [R. M. Van Dam et al., 2005] han estudiado el consumo de café y la diabetes de tipo 2. Los autores estudiaron sistemáticamente todas las pruebas epidemiológicas disponibles sobre la relación entre el consumo habitual de café y el riesgo de padecer diabetes de tipo 2. Los autores concluyen que su estudio sistemático apoya la hipótesis de que el consumo habitual de café está asociado con un riesgo sustancialmente inferior de padecer diabetes de tipo 2.

4. Extracto de té verde (L-teanina al 20 %, polifenoles al 35 %, EGCG al 15 %)

Las hojas de té verde contienen 1-2 % en peso de un estereoisómero L-enantiomérico de un aminoácido. Este aminoácido se denomina teanina y el estereoisómero L-enantiomérico se denomina L-teanina. Los extractos de té 25 verde (Camellia sinensis) que contienen concentraciones más altas de L-teanina pueden tener la capacidad de ayudar en la pérdida de peso, reduciendo el estrés. La capacidad de reducción del estrés de la L-teanina está bien documentada. En ensayos clínicos en seres humanos, Mason R. et al. descubrieron que la L-teanina estimula la producción de ondas cerebrales alfa, creando de ese modo una sensación de estado de alerta y relajación. [Mason

R. 2001] También se descubrió que la L-teanina está implicada en la formación de ácido gamma-aminobutírico

30 (GABA). Esto conduce a un efecto de relajación, pues el GABA influye en los niveles de los neurotransmisores, la dopamina y la serotonina. En otro ensayo clínico, Juneja L. R. et al. confirmaron que la L-teanina aumenta la actividad de las ondas cerebrales alfa [Juneja L. R. 1999].

La administración oral de extracto de té verde rico en polifenoles de catequina y cafeína estimula la termogénesis y

35 la oxidación de la grasa y, por lo tanto, tiene el potencial de influir en el peso corporal y la composición corporal a través de cambios tanto en el gasto energético con en la utilización de sustratos. En particular, se ha sugerido que los polifenoles del té participan en la reducción de la oxidación del colesterol de baja densidad (LDL), con la consecuente disminución del riesgo de padecer enfermedades cardiacas [Weisburger, 1999]. En un estudio de correlación intercultural de dieciséis cohortes, conocido como el Estudio de los Siete Países, la ingesta media de

40 flavonoides resultó ser inversamente proporcional a las tasas de mortalidad de la enfermedad coronaria tras 25 años de seguimiento. [Hertog et al., 1995; Hollman et al., 1999].

5. Seguridad de la sal 4 de HCA de extracto de Garcinia y de otros extractos

45 La Garcinia se ha usado en la alimentación como condimento durante muchos años. Se han realizado varios ensayos clínicos que demuestran que es segura en la administración aguda a dosis tan altas como 6-30 veces la dosis usada en los suplementos dietéticos, así como en dosis prolongadas en pacientes obesos y con sobrepeso. [Preuss, H. G. et al. 2004, van Loon, L. et al. 2000 y Heymsfield, S. 1998] Cantox Health Sciences International, Missisauga, ON Canadá recibió el encargo por parte de Indfrag Ltd. de hacer una evaluación de la seguridad del

50 HCA. Tras estudiar toda la literatura científica pertinente, Cantox no encontró ningún problema relevante en cuanto a la seguridad a dosis en el intervalo de 1 a 5 gramos diarios. El HCA se ha usado durante muchos años en los suplementos sin producir efectos adversos significativos.

La seguridad del extracto de Banaba se ve reforzada por el hecho de que se ha usado tradicionalmente en Filipinas

55 durante muchos años. Shirai et al. confirmaron la seguridad de la Banaba en un modelo murino in vivo. [Shirai M. et al. 1994] El extracto de café verde tiene un historial de uso seguro como ingrediente alimentario. La L-teanina tiene un historial de uso seguro como suplemento dietético.

6. Composición a base de plantas

60 En la Tabla 1, se presenta una realización de la composición a base de plantas de la presente invención. La composición a base de plantas puede comprender además excipientes farmacéuticamente aceptables.

Tabla 1. Una realización de la composición a base de plantas de la presente invención expresada como el intervalo de proporción de extractos

Nombre del extracto botánico

Dosis diaria para adultos % en peso aprox. en la composición

Extracto de Garcinia

de 1.950 mg a 4.875 mg del 55 % al 88 %

Extracto de té verde

de 225 mg a 600 mg del 4 % al 19 %

Extracto de café verde

de 345 mg a 865 mg del 6 % al 28 %

Extracto de Banaba

de 75 mg a 190 mg del 1 % al 7 %

5 Una realización de la composición a base de plantas incluye una dosis diaria de aproximadamente 3.900 mg de sal 4 de HCA de Garcinia, 450 mg de extracto de café verde (ácidos clorogénicos al 25 %), 600 mg de extracto de té verde (L-teanina al 25 % y polifenoles al 35 %: EGCG al 15 %), 150 mg de extracto de Banaba (ácido corosólico al 5 %).

10 La composición de la presente invención, además de los ingredientes activos indicados en la Tabla 1 anterior, también pueden contener los excipientes farmacéuticos que se emplean generalmente para preparar cualquier forma de dosificación oral tal como polvo, comprimidos, cápsulas, jarabes y líquidos etc.

Se pueden usar excipientes tales como almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, polivinilpovidina,

15 estearato de magnesio, talco, etanol, isopropanol u otros alcoholes, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etilcelulosa u otros materiales de celulosa, o una mezcla de los mismos. Se emplea una cantidad adecuada de excipiente para la formación de la forma de administración oral seleccionada. La composición también puede contener conservantes, que se pueden seleccionar de entre parabenos, incluyendo sales de parabenos tales como propilparabeno sódico y metilparabeno sódico, o 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol (BRONOPOL) o una mezcla de los

20 mismos.

La dosis diaria para adultos presentada en la Tabla 1 se puede dividir en múltiples dosis administradas a intervalos de tiempo durante un período de 24 horas. En diversas realizaciones, la dosis diaria se divide para su administración como una, dos, tres, cuatro, cinco o seis dosis al día. En una realización adicional, la dosis diaria se administra por

25 vía oral en dos dosis divididas de 2 comprimidos por dosis. En una realización, la composición a base de plantas se administra 30-60 minutos antes de una comida.

La Tabla 2 da la proporción de los extractos en una realización de un comprimido o una cápsula preparada mediante la mezcla de los extractos a base de plantas. De dos a cinco comprimidos o cápsulas ilustrados en la Tabla 2

30 proporcionarían una dosis diaria de un adulto. Los comprimidos o las cápsulas se administran en una o más dosis divididas. En una realización, las dosis fraccionadas se administran de entre 2 horas a 30 minutos antes de una o más comidas en un día.

Tabla 2. Una realización de la composición a base de plantas de la presente invención expresada como la 35 proporción específica de extractos

Nombre del extracto botánico

mg por comprimido o cápsula % en peso aprox. de los ingredientes activos

Extracto de Garcinia

975 mg 76,5 %

Extracto de té verde

150 mg 11,8 %

Extracto de café verde

112 mg 8,8 %

Extracto de Banaba

37 mg 2,9 %

Excipientes

q.s. --

Las composiciones proporcionadas anteriormente dependen del contenido de cada uno de los extractos, como se describe a continuación. Se entiende que la cantidad de un extracto incluido en la presente composición a base de 40 plantas se ajusta basándose en la potencia de cada extracto. Como alternativa, se normaliza un extracto de acuerdo con los contenidos descritos a continuación para su uso en la presente composición a base de plantas.

El extracto de Garcinia contiene más del 60 % de (-) ácido hidroxicítrico, menos del 5 % de lactona de ácido (-) hidroxicítrico, menos del 5 % de ácido cítrico, 4-6 % de calcio, 4-6 % de potasio, 8-10 % de magnesio, 0,4-0,6% de 45 cinc y menos del 1 % de sodio. En la solicitud de patente de EE.UU. Nº 2004/0259937, se describe y reivindica una composición de ácido (-) hidroxicítrico única. La composición de ácido (-) hidroxicítrico contiene 40-75 % de ácido (-)

hidroxicítrico, 0,1-30 % de lactona de ácido (-) hidroxicítrico, 1-5 % de ácido cítrico, 1-10 % de sodio, 1-35 % de potasio, 1-20 % de calcio, 1-15 % de magnesio y 0,1-10 % de cinc.

En una realización de la invención, el contenido de calcio del extracto de Garcinia es de 20-80 mg por gramo de sal

5 compleja metálica de HCA. En otra realización, el contenido de magnesio es de 60-100 mg por gramo de sal compleja metálica de HCA. En otra realización más, el contenido de potasio es de 20-100 mg por gramo de sal compleja metálica de HCA. En otra realización más, el contenido de cinc es de 2-6 mg por gramo de sal compleja metálica de HCA.

10 Los ingredientes activos del extracto de té verde de espectro completo son polifenoles de catequina, cafeína, Lteanina y otros aminoácidos. Las composiciones proporcionadas en la presente memoria utilizan un único extracto de té verde de espectro completo que contiene más de 35 % de polifenoles, de los que más del 15 % son EGCG, así como que contiene aproximadamente 11-13 % de cafeína y 21-23 % de L-teanina.

15 Los principios activos del extracto de espectro completo de café verde son ácidos clorogénicos, cafeína y polifenoles. La presente divulgación utiliza un único extracto de espectro completo de café que contiene un mínimo del 25 % de ácidos clorogénicos, 1-2 % de cafeína y más del 40 % de polifenoles.

El extracto de Banaba contiene un 5 % de ácido corosólico junto con otros componentes biológicamente activos.

20 Todos los extractos se producen usando agua o metanol acuoso como disolvente. El extracto se mezcla en la proporción citada anteriormente junto con excipientes apropiados para la forma de administración seleccionada, en un mezclador de alta velocidad, para obtener uniformidad en términos de color y principio activo. A continuación, se comprime la mezcla resultante en forma de comprimidos, se encapsula o se proporciona en forma de polvo o

25 líquido/jarabe.

En una realización coincidente con la presentada en la Tabla 2 anterior, se resume el contenido de principio activo por comprimido en la Tabla 3.

30 Tabla 3. Principios activos por comprimido

Nombre del principio activo

mg de principio activo por comprimido

Ácido (-) hidroxicítrico

600-660 mg

Polifenol

90-100 mg

EGCG

23-30 mg

Cafeína

18-22 mg

L-teanina

35-40 mg

Ácidos clorogénicos

25-35 mg

Ácido colosólico

2-3 mg

Calcio

55-65 mg

El HCA, EGCG, cafeína, L-teanina, ácidos clorogénicos y ácido colosólico presentes en la composición se estiman usando la cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Los polifenoles se estiman mediante el método UV.

35 La presente invención se describe con mayor detalle en los siguientes experimentos clínicos, que son meramente ejemplares y no pretenden limitar el alcance de la invención.

7. Ejemplo: Estudio de la eficacia y la seguridad del HCA activo y HCA activo 7.1 Resumen

Se completó un estudio de tres grupos paralelos, doble ciego, aleatorizado, prospectivo, controlado con placebo, sobre la eficacia y la seguridad para probar los efectos de la reducción del peso de la sal 4 de HCA del extracto de

45 Garcinia (HCA activo), y una combinación de sal 4 de HCA de extracto de Garcinia, extracto de Banaba, extracto de café verde y extracto de té verde (composición a base de plantas) en adultos obesos y con sobrepeso sanos durante un período de 12 semanas. Los productos evaluados durante este estudio se muestran en la Tabla 4.

La población de los pacientes por protocolo consistió en 91 sujetos de origen asiático con valores de IMC de entre 50 28 y 40 kg/m2. Dos tercios de la población de los pacientes eran varones. Un tercio de la población de los pacientes eran mujeres. Las edades de la población de pacientes variaron de 19 a 58 años de edad, con una edad media de mediados a finales de los años treinta. El nivel de actividad de los pacientes en el trabajo variaba de entre sedentario a pesado.

5 Se distribuyeron los pacientes al azar entre tres grupos de tratamiento (proporción 1:1:1) y recibieron bien composición a base de plantas, HCA activo o placebo durante 12 semanas. Los criterios de valoración del estudio se evaluaron en las semanas 0, 2, 4, 6, 8, 10, y 12.

Se evaluaron los siguientes productos. La composición fue desarrollada por Indfrag Ltd. con la asistencia técnica del

10 Dr. Fred Pescatore, MD, MPH, CCN. El fabricante y el patrocinador del ensayo, Indfrag Limited, 1320, 12 Cross, Etapa II de Indiranagar, Bangalore 560-038, India, fabricaron los suplementos usados en el ensayo y certificaron que contenían los principios activos en la dosis especificada. Cada lote se analizó de forma individual y se garantizó la calidad de los extractos con certificados de análisis proporcionados por Indfrag Ltd.

15 Tabla 4. Productos evaluados durante el estudio

Producto

Fórmula activa HCA activo Placebo

Contenido

Sal 4 de HCA de extracto de Garcinia Extracto de Banaba Extracto de café verde Extracto de té verde Sal 4 de HCA de extracto de Garcinia Celulosa Maltodextrina

El criterio de valoración principal de la eficacia del estudio fue la reducción de la masa grasa en la exploración por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) entre el valor inicial y la visita a las 12 semanas y la pérdida del

20 5 % o más del peso corporal a las 12 semanas.

Los criterios de valoración secundarios de la eficacia del estudio fueron: la mejora la composición corporal, el aumento de la masa magra y la mejora de la densidad ósea medida mediante una exploración por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA); la reducción del contorno abdominal; la mejora de los perfiles de lípidos; la

25 disminución de la resistencia a la insulina calculada por el método HOMA-IR; la capacidad de mantener una dieta de pérdida de peso y/o la disminución del apetito; y una mejor calidad de vida basada en un cuestionario de calidad de vida (CCV).

Los criterios de valoración principales de seguridad fueron la exploración física (la frecuencia cardiaca (FC), la

30 presión arterial sistólica (PAS), la presión arterial diastólica (PAD)) y los valores de laboratorio de seguridad (recuento sanguíneo completo (RSC), NUS, electrolitos, glucosa, creatinina, calcio, AST, ALT, fosfatasa alcalina (FA), bilirrubina total, ácido úrico, análisis de orina, colesterol, triglicéridos, TSH, HbA1c, prueba de embarazo (mujeres), amilasa). El criterio de valoración secundario de seguridad fue el de los eventos adversos.

35 Se encontró que la reducción significativa en la grasa corporal y la pérdida significativa de peso corporal del 6,18 % por el grupo de fórmula activa cumplían los objetivos principales de eficacia del estudio.

En el análisis de los datos de eficacia para el HCA activo, se encontró que la grasa corporal se redujo significativamente, cumpliendo así un objetivo principal de eficacia. Aunque el peso corporal se redujo

40 significativamente, la reducción de solo el 2,91 % no fue suficiente para cumplir el objetivo principal de eficacia de una reducción del peso corporal del 5 %.

Además, el grupo de formula activa y los grupos de HCA activo también mostraron una reducción significativa del contorno abdominal, que figura como un objetivo secundario de eficacia.

45 Por otra parte, ambos grupos activos también mostraron una disminución de la presión arterial diastólica y AST que indicaba, en términos generales, un mejor perfil metabólico.

No se observaron eventos adversos graves en este estudio. 50

7.2 Análisis de la eficacia 7.2.1 Cambios en las variables de eficacia desde el inicio hasta el final del estudio (análisis por protocolo)

55 Las Tablas 5-13 y las Figuras 1 y 2 (gráficas trazadas para las variables principales de eficacia de la masa grasa y el peso corporal solamente) resumen el cambio en las variables de eficacia desde el inicio hasta el final del estudio (semana 12) para cada grupo de productos. El valor inicial se define como la media de los valores disponibles de la visita de evaluación selectiva y/o aleatorización (antes de la dispensación del producto de estudio).

Las variables se resumen en el formato:

Media ± Desviación estándar

5 En referencia a las Tablas 5-13, los valores de p de la columna titulada “significación (valor inicial-semana 12)" de cada tabla indican si ese grupo de productos tuvo un cambio medio significativo con respecto al valor inicial (esto se calculó usando la prueba t de Student pareada con corrección de Bonferroni). Los valores de p de la última columna de la tabla titulada “comparaciones de la significación” indican si la cantidad de cambio fue significativamente

10 diferente entre los grupos activos y de placebo calculada por ANCOVA (los valores previos son las covariables y la significación se calcula sobre la diferencia de los valores posteriores). Nominalmente, los valores de p significativos (p < 0,05) se resaltan en negrita. Los datos de significación entre los grupos activos y el grupo de placebo se indican en la fila titulada "Significación del grupo activo en comparación con el placebo”. Para la tabla del perfil de lípidos, los superíndices no idénticos son significativos a p < 0,05, los superíndices idénticos no son significativos usando la

15 prueba de la t de Student con la corrección de Bonferroni.

La estimación del tamaño del efecto se calculó usando el método de Eta cuadrado parcial para todos los grupos de todas las variables principales de eficacia y las variables secundarias de eficacia seleccionadas. El tamaño del efecto para cada grupo se indica en la fila titulada "Estimación del efecto" para cada una de las respectivas tablas.

20 Las gráficas representan el cambio en de las medias en la totalidad de los tres grupos desde el inicio hasta el final del estudio. Se calcularon las desviaciones estándar para todas las medias aquí mostradas, y las barras de desviación estándar se muestran en las gráficas.

25 Este resumen se basa en la población por protocolo, que consiste en todos los sujetos que mantuvieron todas las visitas programadas y que tomaron el producto según lo indicado en al menos un 75 % en el transcurso de las 12 semanas del estudio. Un análisis por protocolo se refiere a la cuestión científica de si el producto funciona en aquellas personas que lo usan según lo indicado. Los sujetos que no toman el producto según lo indicado, o que abandonan el protocolo, realmente, no han dado al producto una "oportunidad equitativa" de funcionar. Por lo tanto,

30 al evaluar si el producto es eficaz, un análisis por protocolo solo se fija en los datos de los sujetos que cumplieron el protocolo.

Cambios en las variables de eficacia (población por protocolo)

35 Variables principales de eficacia

Tabla 5. Masa grasa (véase la Figura 1 relacionada)

Período del estudio

Masa grasa en gramos

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

32.810,37 ± 7.024,79 30.942,46 ± 5.916,88 33.399,41 ± 8.457,21

Fin de la semana 12

31.107,42 ± 7.068,24 30.245,18 ± 6.188,14 33.697,18 ± 8.437,30

Diferencia en la pérdida de masa grasa (gramos)

1.702,95 697,28 -297,77

Significación (inicio-semana 12)

p < 0,001 p < 0,01 p = 0,293

Significación del grupo activo en comparación con el placebo mediante ANCOVA

p < 0,001 p = 0,011 -

Estimación del efecto

67,7 % 19,6 % 3,9 %

Tabla 6. Peso corporal (véase la Figura 2 relacionada)

Período del estudio

Peso corporal en kg

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

84,20 ± 11,64 83,07 ± 10,92 87,63 ± 12,14

Fin de la semana 12

78,99 ± 11,95 80,65 ± 10,80 87,98 ± 12,26

Diferencia en la pérdida de peso (kg)

5,21 2,42 -0,35

Significación (inicio-semana 12)

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,222

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p < 0,001 p < 0,001 -

Estimación del efecto

76,1 % 53,2 % 4,5 %

Variables secundarias de eficacia

Tabla 7. Masa magra

Período del estudio

Masa magra en gramos

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

46.388,46 ± 9.334,98 47.389,06 ± 10.755,03 49707,05 ± 8.748,72

Fin de la semana 12

45.668,29 ± 9.255,95 46.769,06 ± 10.049,42 49077,05 ± 8.446,49

Diferencia en la pérdida de masa magra (gramos)

720,17 620 630,00

Significación (inicio-semana 12)

p = 0,075 p = 0,044 p = 0,087

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p = 0,651 p = 0,729 -

Tabla 8. Densidad ósea

Período del estudio

Densidad ósea en gramos

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

1,144 ± 0,102 1,154 ± 0,119 1,205 ± 0,143

Fin de la semana 12

1,154 ± 0,087 1,151 ± 0,111 1,203 ± 0,131

Diferencia en la densidad ósea (gramos)

-0,01 0,003 0,002

Significación (inicio-semana 12)

p = 0,549 p = 0,487 p = 0,747

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p = 0,692 p = 0,377 -

Tabla 9. Contorno abdominal

Período del estudio

Contorno abdominal en centímetros

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

98,90 ± 13,40 99,28 ± 12,17 100,50 ± 13,39

A las 12 semanas

94,50 ± 13,07 95,73 ± 11,61 99,78 ± 13,67

Diferencia en el cambio de contorno (cm) a las 12 semanas

4,40 3,55 0,72

Significación (inicio-semana 12)

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,529

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p < 0,001 p = 0,002 -

Estimación del efecto

42,7 % 38,4 % 3 %

Tabla 10. Perfil de lípidos

Parámetros de lípidos

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Colesterol total

Inicio 181,97 ± 25,64a 172,00 ± 29,52a 183,93 ± 30,68a

A las 12 semanas

185,43 ± 25,69a 182,35 ± 27,32b 192,79 ± 31,81a

Triglicéridos

Inicio 155,30 ± 40,42a 155,25 ± 45,19a 164,41 ± 62,39a

A las 12 semanas

157,90 ± 52,02a 150,87 ± 51,21a 164,21 ± 83,83a

LDL

Inicio 112,33 ± 18,87a 103,94 ± 25,71a 113,07 ± 26,77a

A las 12 semanas

114,17 ± 20,95a 115,39 ± 25,95b 122,14 ± 27,62a

VLDL

Inicio 30,78 ± 8,03a 30,95 ± 9,05a 32,71 ± 12,47a

A las 12 semanas

38,30 ± 10,40a 30,33 ± 10,16a 32,52 ± 15,89a

HDL

Inicio 38,30 ± 7,06a 35,93 ± 8,14a 37,83 ± 6,16a

A las 12 semanas

38,37 ± 7,34a 36,45 ± 7,25a 36,59 ± 6,14a

Tabla 11. HOMA-IR

Período del estudio

HOMA-IR

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

4,22 ± 2,33 4,15 ± 2,37 4,26 ± 3,03

Fin de la semana 12

4,71 ± 2,79 4,18 ± 2,59 5,85 ± 3,60

Diferencia en HOMA-IR

1,68 0,16 1,59

Significación (inicio-semana 12)

p = 0,238 p = 0,951 p = 0,009

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p = 0,107 p = 0,030 -

Tabla 12. Prueba del apetito

Período del estudio

Prueba del apetito (Escala Visual Analógica, EVA)

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

7,47 ± 3,57 8,58 ± 3,83 8,94 ± 3,98

Fin de la semana 12

5,87 ± 2,37 6,69 ± 3,63 7,90 ± 4,19

Diferencia en la prueba del apetito (EVA)

1,6 1,51 1,04

Significación (inicio-semana 12)

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,077

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p = 0,080 p = 0,301

Tabla 13. Calidad de vida (puntuación total)

Período del estudio

Calidad de vida (puntuación total)

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicial

34,50 ± 16,94 35,22 ± 25,55 32,41 ± 22,86

Al final de la semana 12

28,43 ± 12,88 29,88 ± 27,01 28,33 ± 21,65

Diferencia en la calidad de vida (puntuación total)

6,07 5,34 4,08

Significación (inicio-semana 12)

p = 0,043 p = 0,051 p = 0,116

Significación del grupo activo en comparación con el placebo

p = 0,684 p = 0,808 -

Al examinar los datos iniciales, se encontró que los grupos comparados entre sí no mostraron diferencias significativas, calculadas por ANOVA. Al final del estudio, se volvieron a analizar las tablas usando ANCOVA para 10 ver si había alguna diferencia con respecto al inicio para la totalidad de los tres grupos. Los datos de este análisis se muestran a continuación:

a. Masa Grasa - F = 15,309 y p < 0,001

b. Peso corporal - F = 118,03 y p < 0,001. 15

Por lo tanto, se puede concluir que no se produjeron cambios significativos en las variables principales de eficacia entre los tres grupos desde el inicio hasta el final del estudio.

Al analizar las variables de cada grupo, se encontró que cuatro de las variables principales de eficacia sufrieron 5 cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta el final del estudio:

a.

disminución de 1.702,95 gramos de la masa grasa en el grupo de fórmula activa

b.

disminución de 697,28 gramos de la masa grasa en el grupo de HCA activo

c. disminución de 5,21 kg o del 6,18 % del peso corporal en el grupo de fórmula activa 10 d. disminución de 2,42 kg o del 2,91 % del peso corporal en el grupo de HCA activo.

El grupo de fórmula activa, así como el grupo de HCA activo mostraron una reducción significativa en la masa grasa y el peso corporal en comparación con el grupo placebo.

15 El grupo placebo mostró un aumento leve, pero estadísticamente significativo de la masa grasa y del peso corporal.

Al observar la estimación del análisis de los efectos para la masa grasa, se encontró que la fórmula activa tenía el mejor factor de fiabilidad (67,7 %) seguido por el HCA activo (19,6 %) y el placebo (3,9 %). Por lo tanto, se puede concluir que la fórmula activa tiene una probabilidad superior de inducir la pérdida de masa grasa que el HCA activo

20 y el placebo. También se puede concluir que el HCA activo tiene una probabilidad más elevada de inducir la pérdida de masa grasa que el placebo.

Del mismo modo, al observar la estimación del análisis de los efectos para el peso corporal, se encontró que la fórmula activa tenía el mejor factor de fiabilidad (76,1 %), seguido por el HCA activo (53,2 %) y el placebo (4,5 %).

25 Así pues, se puede concluir que la fórmula activa tiene una probabilidad más alta de inducir la pérdida de peso que el HCA activo y el placebo. También se puede concluir que el HCA activo tiene una probabilidad más alta de inducir la pérdida de peso que el placebo.

Se llevó a cabo otro análisis sobre la variable de peso corporal, pues se recogieron datos en intervalos de 2

30 semanas, y no solo al inicio y al final del estudio. Estos también se tabularon y se representaron en la Tabla 13 que figura a continuación. Se encontró que el cambio en el peso corporal fue lineal para los grupos de fórmula activa y HCA activo, mientras que no fue lineal para el grupo placebo calculado mediante ANOVA con medidas repetidas.

Al examinar los datos iniciales, se encontró que los grupos comparados entre sí no mostraron diferencias

35 significativas, calculadas por ANOVA. Al final del estudio, se volvieron a analizar las tablas usando ANCOVA para ver si había alguna diferencia con respecto al inicio para la totalidad de los tres grupos (como las variables del perfil de lípidos no mostraron cambios de significancia clínica, no se hizo el análisis ANCOVA para estas variables). Los datos de este análisis se muestran a continuación:

40 a. Masa magra - F = 0,176 y p = 0,839

b.

Densidad corporal - F = 0,632 y p = 0,534

c.

Contorno abdominal - F =8,574 y p < 0,001

d.

HOMA-IR – F = 3,23 y p = 0,049

e. Prueba del apetito – F = 1,089 y p = 0,19 45 f. Cuestionario de Calidad de Vida – F = 0,097 y p = 0,908.

Así pues, se puede concluir que no hubo un cambio significativo en el contorno abdominal ni en las variables HOMA-IR entre los tres grupos desde el inicio hasta el final del estudio. Ninguna de las otras variables secundarias de eficacia mostró significación alguna entre los tres grupos desde el inicio hasta el final del estudio.

50 Al analizar las variables de cada grupo, se encontró que nueve de las variables secundarias de eficacia sufrieron cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta el final del estudio:

a.

disminución de 620 gramos de la masa magra en el grupo de HCA activo 55 b. disminución de 4,40 cm del contorno abdominal en el grupo de fórmula activa

c.

disminución de 3,55 cm del contorno abdominal en el grupo de HCA activo

d.

aumento de 10,35 mg/dl del colesterol total en el grupo de HCA activo

e.

aumento de 11,45 mg/dl del LDL en el grupo de HCA activo

f.

aumento de 1,59 en HOMA-IR en el grupo placebo 60 g. disminución de 1,6 unidades en la prueba de apetito (EVA) en el grupo de fórmula activa

h.

disminución de 1,89 unidades en la prueba de apetito (EVA) en el grupo de HCA activo

i.

disminución de 6,07 unidades en Cuestionario de Calidad de Vida en el grupo de fórmula activa

El grupo de fórmula activa mostró una reducción significativa del contorno abdominal en comparación con el grupo 65 placebo.

A pesar de que hubo una disminución significativa en la puntuación de calidad de vida (indicativa de una mejor calidad de vida) y la puntuación de la prueba del apetito (indicativa de una disminución del apetito) para el grupo de fórmula activa en comparación con el grupo placebo, este cambio no fue significativo.

5 El grupo de HCA activo mostró una disminución significativa en la masa magra y la puntuación de la prueba del apetito (indicativa de una disminución del apetito); sin embargo, en comparación con el grupo placebo, los cambios no fueron significativos.

El grupo de HCA activo también mostró una reducción significativa del contorno abdominal en comparación con el 10 grupo placebo.

Por último, el grupo de HCA activo también mostró un aumento del colesterol total y del LDL. Estos cambios observados no fueron clínicamente significativos, pues los valores medios para el colesterol total y el LDL cumplen las directrices del NCEP ATP III [“National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation,

15 and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III)” publicación del NIH Nº 02- 5215, septiembre de 2002] para los tres grupos al final del estudio y, además, la comparación entre estas variables y las variables de placebo correspondientes no fue estadísticamente significativa.

A pesar de que el grupo de HCA activo no mostró un cambio significativo en el HOMA-IR en comparación con el

20 placebo, hubo un cambio significativo. El HCA activo ha demostrado un aumento relativamente pequeño en el HOMA-IR (aumento de 0,03) en comparación con el placebo (aumento de 1,59). Por lo tanto, se puede concluir que hay una posibilidad de que el HCA activo pueda detener los aumentos en el HOMA-IR.

Al observar la estimación del análisis de los efectos del contorno abdominal, se encontró que la fórmula activa tenía

25 el mejor factor de fiabilidad (42,7 %) seguido por el HCA activo (38,4 %) y el placebo (3 %). Por lo tanto, se puede concluir que la fórmula activa tiene una mayor probabilidad de inducir una disminución del contorno abdominal que el HCA activo y el placebo. También se puede concluir que el HCA activo tiene una mayor probabilidad de inducir una disminución del contorno abdominal que el placebo.

30 Se llevó a cabo un análisis adicional sobre la variable de contorno abdominal, pues se recogieron datos en intervalos de 2 semanas, y no solo al inicio y al final del estudio. Estos también se tabularon y se representaron en la Tabla 15 que figura a continuación. Se encontró que el cambio en el contorno abdominal fue lineal para los grupos de fórmula activa y HCA activo, mientras que no fue lineal para el grupo placebo calculado mediante ANOVA con medidas repetidas.

7.2.2 Curso temporal de las variables de eficacia seleccionadas y las variables de eficacia derivadas (población por protocolo)

Las Tablas 14-16 y las Figuras 3-5 relacionadas muestran los valores de visita por visita de aquellas variables de

40 eficacia que se recogieron al inicio del estudio (evaluación selectiva y/o aleatorización), en intervalos de dos semanas y al final del estudio. El cambio en el índice de masa corporal (IMC) se obtuvo a partir del peso corporal y los datos de altura, y los resultados se muestran en la Tabla 16 con la inferencia y la gráfica que se muestra en la Figura 5.

45 Dichas tablas y dichas gráficas solamente son significativas para los sujetos que tuvieron valores en todos los puntos temporales de la tesis y, por lo tanto, se basan en la población por protocolo.

Tabla 14. Cambio en el peso desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos. (Véase la Figura 3 relacionada)

Período del estudio

Peso en kg

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

84,20 ± 11,64 83,07 ± 10,92 87,63 ± 12,14

A las 2 semanas

82,86 ± 11,86 82,44 ± 10,78 87,64 ± 12,59

A las 4 semanas

82,19 ± 11,94 81,88 ± 10,67 87,82 ± 12,56

A las 6 semanas

81,64 ± 11,79 81,61 ± 11,07 87,41 ± 12,32

A las 8 semanas

80,89 ± 12,03 81,28 ± 11,19 87,26 ± 12,47

A las 10 semanas

80,08 ± 12,09 81,32 ± 11,16 87,26 ± 12,75

A las 12 semanas

78,99 ± 11,95 80,65 ± 10,80 87,98 ± 12,26

Diferencia en la pérdida

de peso (kg) a las 12

5,21 2,42 -0,35

semanas

Tabla 15. Cambio en el contorno abdominal desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos. (Véase la Figura 4 relacionada)

Período del estudio

Contorno abdominal en centímetros

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

98,90 ± 13,40 99,28 ± 12,17 100,50 ± 13,39

A las 2 semanas

97,81 ± 12,79 98,44 ± 12,15 98,29 ± 13,65

A las 4 semanas

97,07 ± 13,38 97,52 ± 11,87 99,19 ± 12,69

A las 6 semanas

96,55 ± 13,38 96,82 ± 11,55 98,65 ± 13,45

A las 8 semanas

96,10 ± 13,37 96,34 ± 11,48 99,16 ± 13,75

A las 10 semanas

95,45 ± 13,41 96,26 ± 111,46 98,88 ± 14,07

A las 12 semanas

94,50 ± 13,07 95,73 ± 11,61 99,78 ± 13,67

Diferencia en el cambio de contorno (cm) a las 12 semanas

4,40 3,55 0,72

Tabla 16. Cambio en el IMC desde el inicio hasta el final del estudio en cada intervalo de dos semanas para la totalidad de los tres grupos. (Véase la Figura 5 relacionada)

Período del estudio

IMC en kg/m2

Fórmula activa (n = 30)

HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

32,99 ± 2,68 32,77 ± 2,83 33,36 ± 3,72

A las 2 semanas

32,44 ± 2,67 32,55 ± 2,87 33,24 ± 3,77

A las 4 semanas

32,19 ± 2,78 32,33 ±2 .84 33,30 ± 3,74

A las 6 semanas

31,98 ± 2,78 32,22 ± 2,89 33,14 ± 3,64

A las 8 semanas

31,78 ± 2,73 32,09 ± 2,98 33,17 ± 3,79

A las 10 semanas

31,47 ± 2,83 32,11 ± 2,92 33,09 ± 3,79

A las 12 semanas

30,96 ± 2,79 31,89 ± 2,92 33,49 ± 3,72

Diferencia en el IMC (kg) a las 12 semanas

2,06 0,88 -0,13

Significación (Iniciosemana

p < 0,001 p < 0,001 p = 0,216

Estimación del efecto

65,3 % 48,5 % 4,8 %

Interpretación para el IMC

10 La fórmula activa mostró una caída significativa del IMC de 2,06 kg/m2. El HCA activo mostró una caída significativa del IMC de 0,88 kg/m2 y el placebo mostró un ligero, pero insignificante aumento del IMC. La fórmula activa y el HCA activo mostraron un cambio significativo respecto al valor inicial, en comparación con el placebo, según los cálculos de ANCOVA.

15 Al observar la estimación del análisis de los efectos del IMC, se encontró que la fórmula activa tuvo el mejor factor de fiabilidad (67,3 %) seguido por el HCA activo (48,5 %) y el placebo (4,8 %). Por lo tanto, se puede concluir que la fórmula activa tiene una probabilidad superior de inducir una disminución del IMC que el HCA activo y el placebo. También se puede concluir que el HCA activo tiene una probabilidad más elevada de inducir una disminución del IMC que el placebo.

20 Se llevó a cabo otro análisis sobre la variable de IMC, pues se recogieron datos en intervalos de 2 semanas, y no solo al inicio y al final del estudio. Se encontró que el cambio en el IMC fue lineal para los grupos de fórmula activa y

HCA activo, mientras que no fue lineal para el grupo placebo calculado mediante ANOVA con medidas repetidas.

7.2.3 Conclusiones sobre la eficacia

5 Se encontró que la reducción significativa de la grasa corporal y la pérdida significativa de peso corporal del 6,18 % por el grupo de fórmula activa cumplieron los objetivos principales de eficacia del estudio.

En el análisis de los datos de eficacia para el HCA activo, se encontró que la grasa corporal se redujo significativamente, cumpliendo así un objetivo principal de eficacia. Aunque el peso corporal se redujo 10 significativamente, la reducción de solo el 2,91 % no fue suficiente para cumplir el objetivo principal de eficacia de una reducción de peso corporal del 5 %.

Además, el grupo de formula activa y los grupos de HCA activo también mostraron una reducción significativa del contorno abdominal, enumerada como un objetivo secundario de eficacia.

15 Por otra parte, ambos grupos activos también mostraron una disminución de la presión arterial diastólica y AST que indicaba, en términos generales, un mejor perfil metabólico.

7.3 Población de estudio y valores iniciales 7.3.1 Disposición de los sujetos y poblaciones analíticas

De los 165 sujetos que fueron examinados, 49 fueron descartados y 116 fueron repartidos aleatoriamente en el estudio.

25 Se repartieron aleatoriamente estos 116 sujetos en tres grupos, usando un programa de aleatorización suministrado por el patrocinador. La disposición de estos sujetos se muestra en la Tabla 17.

Tabla 17. Disposición de los sujetos inscritos

Estado de los sujetos

Fórmula activa HCA activo Placebo Total

Perdido durante el seguimiento

1 (2,56 %) - 3 (7,89 %) 4 (3,45 %)

Finalización temprana debido a uno o varios eventos adversos

- - - -

Finalización temprana por otras razones

8 (20,51 %) 7 (17,95 %) 6 (15,78 %) 21 (18,1 %)

Estudio completado

30 (76,92 %) 32 (82,05 %) 29 (76,32 %) 91 (78,4 %)

Total

39 (100,0 %) 39 (100,0 %) 38 (100,0 %) 116 (100,0 %)

Valor de p

X2 = 3,216, p = 0,522

30 Aunque el grupo de HCA activo tuvo menos miembros que no completaron el estudio que el grupo de placebo (7 frente a 9, respectivamente), estas diferencias no son estadísticamente significativas. La fórmula activa tuvo el mismo número de miembros que no completaron el estudio que el grupo placebo (9 frente a 9).

35 La población por protocolo consistió en 91 sujetos (78,4 %) que fueron repartidos aleatoriamente en tres grupos (30 de fórmula activa frente a 32 de HCA activo frente a 29 de placebo).

7.3.2 Valores iniciales y características demográficas de los sujetos

40 Como control de la aleatorización equitativa de los sujetos, se compararon las variables demográficas, de seguridad y de eficacia entre la fórmula activa, el HCA activo y el grupo placebo. La Tabla 18 resume las características de los sujetos al inicio (definidas como la media de los valores en las visitas de evaluación selectiva y aleatorización).

Las variables numéricas se resumen en el formato:

45 Media ± Desviación estándar Mediana (Mínimo – Máximo).

Las variables categóricas se muestran como recuentos y porcentajes del total en el grupo de productos. Los valores 50 de p de la última columna de la tabla indican si existe una diferencia significativa entre los grupos activo y placebo, calculada mediante ANOVA. Los valores de p nominalmente significativos (p < 0,05) se destacan en negrita.

Tabla 18. Valores iniciales y características demográficas de los sujetos (Sujetos que completaron el estudio)

Variable

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29) valor de p

Variables demográficas

Edad en años

36,73 ± 8,34 37 (19-55) 37,59 ± 7,92 38 (20-50) 34,66 ± 8,41 33 (20-58) 0,321

Género Mujer Hombre

8 (26,6 %) 22 (73,3 %) 10 (31,3 %) 22 (68,7 %) 13 (44,8 %) 16 (55,2 %) 0,310

Identidad étnica Caucásica Negra Asiática Americana India Otras

--30 (100,0 %) -- --32 (100,0 %) -- --29 (100,0 %) -- ----

Ejercicio en el trabajo Sedentario Leve Moderado Pesado

7 (23,3 %) 18 (60,0 %) 5 (16,7 %) - 6 (18,8 %) 14 (43,8 % 10 (31,3 %) 2 (6,3 %) 10 (34,5 %) 10 (34,5 %) 9 (31,0 %) - 0,272 -

Exploración física y signos vitales

Altura (m)

1,59 ± 0,09 1,58 (1,46 - 1,80) 1,59 ± 0,08 1,60 (1,45 - 1,75) 1,62 ± 0,08 1,63 (1,48 - 1,78) 0,303

IMC (kg/m2)

32,88 ± 2,73 32,39 (28,5 - 8,75) 32,77 ± 2,83 32,93 (27,7 - 38,8) 33,23 ± 3,81 32,9 (28,02 - 38,65) 0,157

Variable

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29) valor de p

FC (pulsaciones/min)

79,10 ± 9,27 76 (66 - 104) 79,09 ± 10,68 78 (59 - 100) 80,28 ± 8,34 80 (66 - 100) 0,860

PA sistólica mm Hg

123,87 ± 13,77 120 (95 - 154) 122,19 ± 12,63 120 (104 - 160) 123,26 ± 11,81 120 (106-160) 0,871

PA diastólica mm Hg

83,63 ± 8,87 80 (69 - 100) 83,00 ± 9,91 80 (60 -100) 80,34 ± 9,29 80 (65 - 100) 0,365

ECG Normal Anómalo

30 (100 %) 32 (100 %) -- 29 (100 %) -

Valores de laboratorio de seguridad

Hematocrito

39,71 ± 3,69 38 (34,1 - 47,2) 39,24 ± 3,71 39,2 (31,5 - 46,6) 40,45 ± 3,64 40 (34,50 - 51,30) 0,442

Hemoglobina

13,07 ± 2,02 12,4 (10,7 - 17,1) 13,14 ± 1,74 13,5 (9,9 -16,8) 13,80 ± 2,01 13,8 (11,20 - 18,4) 0,279

Na

141,07 ± 3,20 141,81 ± 2,78 140,21 ± 3,74 0,162

142 (127-145)

142 (135 -149) 140 (130-148)

K

4,53 ± 0,38 4,5 (3,8 - 5,3) 4,51 ± 0,39 4,6 (3,70 - 5,30) 4,55 ± 0,36 4,5 (4,0 - 5,40) 0,920

Cl

105,30 ± 7,32 101,5 (99 - 135) 105,72 ± 4,39 105,5 (100 - 113) 106,14 ± 4,43 107,0 (98 - 113) 0,845

Creatinina

0,87 ± 0,17 0,9 (0,4 -1,1) 0,87 ± 0,19 0,9( 0,50 - 1,20) 0,89 ± 0,21 0,9 (0,4 - 1,30) 0,949

NUS

17,44 ± 5,22 16,5 (6,28 - 32) 17,48 ± 3,87 17,5 (9,30 - 26,0) 18,34 ± 7,19 16 (10,0 - 36,0) 0,778

Valores de laboratorio de seguridad

Ca

9,01 ± 0,35 9,1 (8,2 - 9,6) 9,25 ± 1,46 9,1(8,10 - 17,0) 9,03 ± 0,49 9,0 (8,10 - 10,00) 0,460

AST

27,87 ± 10,69 27 (12 - 69) 27,41 ± 6,76 27(17 - 40) 28,17 ± 6,98 29 (12 - 43) 0,936

ALT

31,42 ± 12,30 28 (19-63) 34,72 ± 12,14 32 (17-71) 42,07 ± 17,16 38 (17 - 82) 0,016

FA

95,63 ± 21,91 101,5 (48 - 152) 95,41 ± 21,02 100,0 (45 - 123) 90,45 ± 19,03 96 (52 - 122) 0,555

Bilirrubina total

0,43 ± 0,32 0,23 (0,1 - 1,0) 0,36 ± 0,25 0,21 (0,1 - 1,20) 0,67 ± 0,65 0,6 (0,10 - 3,20) 0,018

Ácido úrico

4,78 ± 0,91 4,45 (3,8 - 7,3) 4,62 ± 1,06 4,3 (3,3 - 7,6) 5,10 ± 1,36 4,8 (1,8 - 8,3) 0,241

TSH

1,72 ± 1,33 1,60 (0,15 - 5,53) 2,18 ± 1,47 1,78 (0,3 - 6,4) 2,19 ± 1,24 1,78 (0,3 -5,2) 0,299

Amilasa

45,21 ± 13,17 42 (30 - 81) 45,31 ± 15,09 41,5 (30 - 89) 45,79 ± 14,69 42 (23 - 87) 0,986

Variable

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29) valor de p

RGB

8.993,33 ± 1.364,81 8.900 (6.800 – 13.200) 9.034,38 ± 1.580,45 8.500 (7.000 – 1.3700) 8.951,72 ± 1.452,98 8.800 (5.900 – 13.100) 0,976

Variables primarias de eficacia

Peso, kg

84,20 ± 11,64 83,37 (68,8 - 106,9) 83,07 ± 10,92 82,38 (66,57 - 112,0) 87,63 ± 12,14 85,46 (68,10 - 109,8) 0,285

Masa grasa en gramos

32.810,37 + 7.024,79 32.364,5 (19.908,0 – 46.185,0) 30.942,46 ± 5.916,88 31.180,35 (16.682,5 – 42.065,5) 33.399,41 ± 8.457,21 33.355,9 (17.978,0 – 47.647,30) 0,376

Variables secundarias de eficacia

Masa magra en gramos

46.388,46 ± 9.334,98 43.496,6 (33.651,0 – 62.982) 47.389,06 ± 10.755,03 44.565,5 (30.390 – 69.278,10) 49.707,05 ± 8.748,72 50.189,40 (38.870,0 – 67.210,0) 0,407

Densidad ósea

1,144 ± 0,102 1,15 (0,985 - 1,307) 1,154 ± 0,119 1,17 (0,934 - 1,382) 1,205 ± 0,143 1,18 (0,956 - 1,597) 0,133

Contorno abdominal

98,90 ± 13,40 99,75 (72,5 -130) 99,28 ± 12,17 99,75 (81,0 - 127,0) 100,50 ± 13,39 99,0 (75,50 - 129,0) 0,945

Colesterol total

181,97 ± 25,64 183 (117 -256) 172,00 ± 29,52 177 (108 -221) 183,93 ± 30,68 183 (126 -249) 0,220

Triglicéridos

155,30 ± 40,42 145 (82 -269) 155,25 ± 45,19 146,5 (69 -274) 164,41 ± 62,39 143 (59 -319) 0,719

LDL

112,33 ± 18,87 108,5 (67 - 161) 103,94 ± 25,71 106 (51- 168) 113,07 ± 26,77 109 (78 - 170) 0,256

Variables secundarias de eficacia

VLDL

30,78 ± 8,03 28,5 (16,4 - 53,8) 30,95 ± 9,05 29,1 (13,80 - 54,80) 32,71 ± 12,47 32,0 (11,80 - 63,80) 0,713

HDL

38,30 ± 7,06 41,5 (21 - 48) 35,93 ± 8,14 40,0 (15,0 - 44,0) 37,83 ± 6,16 41,0 (26,0 - 46,0) 0,395

Glucosa en sangre

83,90 ± 19,38 85,5 (70 -124) 87,09 ± 8,22 85,0 (70 - 106) 87,72 ± 10,51 87,0 (70 - 113) 0,909

Insulina

19,47 ± 9,59 17,50 (6,8 - 45) 19,19 ± 10,53 17,25 (6,20 - 47,0) 19,86 ± 13,74 15,70 (4,40 - 54,0) 0,974

HOMA-IR

4,22 ± 2,21 3,813 (1,39 - 10,98) 4,15 ± 2,37 3,61 (1,25 - 11,11) 4,26 ± 3,03 3,18 (1,00 - 13,04) 0,987

Apetito (puntuación de EVA)

7,47 ± 3,87 7,10 (1-12) 8,20 ± 4,05 8,80 (0-12) 8,94 ± 3,98 12,20 (1-12) 0,370

Puntuación de calidad de vida (total)

34,50 ± 16,94 36,0 (2 - 72) 35,22 ± 25,55 35,0 (0 - 76) 32,41 ± 22,86 35,0 (0-74) 0,879

7.3.3 Interpretación

Como no se había administrado ningún producto en ninguna de las evaluaciones iniciales, cabía esperar que 5 inicialmente las características de los sujetos fueran similares entre los grupos, y esto es lo que se encontró en general.

Las únicas diferencias significativas entre los grupos de productos fueron ALT y bilirrubina total ligeramente inferiores en los grupos activos en comparación con el grupo placebo (fórmula activa: 31,42 U/l de ALT y 0,43 mg/dl

10 de bilirrubina total; HCA activo: 34,72 U/l de ALT y 0,36 mg/dl de bilirrubina total; placebo: 42,07 u/l de ALT y 0,67 mg/dl de bilirrubina total, p = 0,016 y 0,018, respectivamente). Esta diferencia se puede deber a fluctuaciones aleatorias - 2 diferencias no serían un hecho inesperado en 41 pruebas significativas.

Los grupos activos tenían un menor peso corporal (fórmula activa: 84,20 kg, HCA activo: 83,07 kg y placebo: 15 87,63 kg), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa (P = 0,285).

7.4 Análisis de seguridad 7.4.1 Eventos adversos

20 No se observaron eventos adversos graves en este estudio.

La Tabla 19 enumera cada uno de los eventos adversos informados durante este estudio de los sujetos que lo completaron. Las Tablas 20, 21 y 22 enumeran la gravedad y la relación probable con cada grupo de cada hecho 25 adverso.

Tabla 19. Eventos adversos informados por cada grupo para los sujetos que completaron el estudio

EVENTOS ADVERSOS

Fórmula activa HCA activo Placebo Total

Estreñimiento

1 1

Dolor de cabeza antes de lo habitual

1 1

Dolor de pies y tobillos

1 1

Dolor de espalda

1 1

Forúnculos en las piernas debidos al calor

1 1

Estreñimiento

1 1

Tos seca, resfriado grave y obstrucción nasal

1 1

Sequedad bucal

1 1

Fiebre durante 2 días

1 1

Problema gástrico

1 1

Gastritis

1 1

Gastritis, dolor de espalda

1 1

Aumento del apetito

1 1

Períodos irregulares

1 1

Irritación en el pecho

1 1

Dolor de articulaciones, gastritis

1 1

Dolor de rodillas

1 1

Dolor de piernas y espalda

1 1

Dolor de piernas

1 1 2

Dolor de piernas, mareos

1 1

Diarrea

2 2

Diarrea y molestias estomacales

1 1

Dolor de cuello

1 1

Palpitaciones durante 5-10 minutos todos los días por la mañana

1 1

Irritación cutánea, asma

1 1

Cansancio

1 1 2

Cansancio, dolor de cabeza, mareos

2 2

Cansancio, tensión, gastritis

1 1

Debilidad

1 1

Tabla 20. Eventos adversos, por grupo de productos – Fórmula activa

Sujeto Nº

Nº de sujetos Descripción del hecho Gravedad Relación

1

49 Dolor de piernas y espalda Leve Sin relación

2

6 Cansancio Leve Probable

3

13 Gastritis, dolor de espalda Grave Cierta

4

39 Dolor de cuello Moderada Sin relación

5

40 Irritación cutánea, asma Grave Sin relación

6

41 Dolor de espalda Moderada Probable

7

87 Palpitaciones durante 5-10 minutos todos los días por la mañana y estreñimiento Leve Cierta

8

97 Dolor de piernas Moderada Probable

9

111 Dolor de piernas, mareos Leve Probable

Tabla 21. Eventos adversos, por grupo de productos – HCA activo

Sujeto Nº

Nº de sujetos Descripción del hecho Gravedad Relación

1

48 Irritación en el pecho Moderada Probable

2

50 Gastritis Moderada Probable

3

12 Fiebre durante 2 días Moderada Sin relación

4

14 Diarrea Moderada Sin relación

5

16 Diarrea Moderada Sin relación

6

42 Dolor de espalda Moderada Probable

7

47 Cansancio, tensión, gastritis Grave Probable

8

44 Tos seca, resfriado grave y obstrucción nasal Grave Sin relación

9

110 Estreñimiento Grave Probable

10

83 Aumento del apetito Moderada Probable

Tabla 22. Eventos adversos, por grupo de productos – Placebo

Sujeto Nº

Nº de sujetos Descripción del hecho Gravedad Relación

1

8 Debilidad Moderada Sin relación

2

7 Períodos irregulares Moderada Sin relación

3

37 Sequedad bucal Moderada Probable

4

46 Dolor de pies y tobillos Grave Sin relación

5

86 Cansancio Leve Probable

6

53 Dolor de rodillas Muy grave Probable

7

80 Dolor de articulaciones, gastritis Moderada Probable

8

89 Problema gástrico Moderada Probable

9

98 Dolor de piernas Moderada Probable

10

74 Estreñimiento Moderada Probable

11

77 Cansancio, dolor de cabeza, mareos Leve Probable

12

78 Cansancio, dolor de cabeza, mareos Leve Probable

13

75 Diarrea y molestias estomacales Moderada Probable

14

76 Dolor de cabeza antes de lo habitual Moderada Sin relación

15

85 Forúnculos en las piernas debidos al calor Grave Probable

5 Los sujetos de la población por protocolo experimentaron un total de 34 eventos adversos. De estos, el grupo placebo informó sobre 15 eventos adversos. El grupo de la fórmula activa informó sobre 9 eventos adversos y el grupo de HCA activo informó sobre 10 eventos adversos. No hubo significación entre los tres grupos (p = 0,193) ni hubo significación al comparar el grupo de fórmula activa con el placebo (p = 0,089) y el HCA activo con el placebo (p = 0,179).

10 A pesar de que no hubo diferencias significativas entre los tres grupos, se observó una tendencia general mediante la que los eventos adversos se pueden agrupar en dos categorías principales: dolor en las articulaciones y gastritis. Sin embargo, estos eventos aparecieron en los tres grupos, y no se pueden atribuir a ningún grupo en concreto.

15 Los eventos adversos no fueron los responsables de ninguna de las terminaciones prematuras de ninguno de los sujetos de ninguno de los grupos

7.4.2 Valores de laboratorio de seguridad y signos vitales

20 Las Tablas 23, 24, 25 y 26 resumen el cambio en los valores de laboratorio de seguridad desde el inicio hasta el final del estudio (semana 12) para cada grupo de productos. El valor inicial se define como la media de los valores disponibles de la visita de evaluación selectiva y/o aleatorización (antes de la dispensación del producto de estudio).

Las variables se resumen en el formato:

Media ± Desviación estándar

5 Para las tablas correspondientes a la exploración física y los signos vitales, los datos de significación se representan en la fila más inferior de las tablas (estos se han calculado mediante ANOVA con medidas repetidas). Para las tablas correspondientes a los valores de laboratorio de seguridad, los superíndices no idénticos son significativos a p < 0,05, los superíndices idénticos son significativos usando la prueba de la t de Student con la corrección de Bonferroni.

10 Este resumen se basa en los sujetos que han completado el estudio.

Tabla 23. Hemodinámica (Frecuencia cardiaca)

Período del estudio

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

79,10 ± 9,27 79,09 ± 10,68 80,28 ± 8,35

A las 2 semanas

77,27 ± 10,80 77,75 ± 10,06 78,76 ± 9,03

A las 4 semanas

77,37 ± 10,93 80,44 ± 8,36 79,32 ± 9,81

A las 6 semanas

76,80 ± 7,85 76,75 ± 7,91 77,52 ± 7,51

A las 8 semanas

76,33 ± 8,21 76,28 ± 10,89 77,75 ± 10,05

A las 10 semanas

76,17 ± 8,29 76,78 ± 8,85 75,97 ± 8,66

A las 12 semanas

75,20 ± 7,22 74,06 ± 7,93 74,76 ± 6,25

Significación mediante ANOVA con medidas repetidas

p = 0,582 p = 0,031 p = 0,115

Tabla 24. Hemodinámica (Presión arterial sistólica)

Período del estudio

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

123,87 ± 13,77 122,19 ± 12,64 123,28 ± 11,81

A las 2 semanas

121,97 ± 10,89 122,56 ± 10,56 122,38 ± 12,01

A las 4 semanas

122,27 ± 11,41 121,13 ±10,05 124,04 ± 12,82

A las 6 semanas

119,30 ± 12,15 118,63 ± 12,32 119,41 ± 11,66

A las 8 semanas

118,43 ± 11,05 118,66 ± 12,79 121,71 ± 9,06

A las 10 semanas

118,80 ± 9,41 118,56 ± 12,06 120,00 ± 11,51

A las 12 semanas

122,53 ± 12,83 117,97 ± 9,23 120,45 ± 12,05

Significación mediante ANOVA con medidas repetidas

p = 0,125 p = 0,302 p = 0,158

Tabla 25. Hemodinámica (Presión arterial diastólica)

Período del estudio

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Inicio

83,63 ± 8,86 83,00 ± 9,91 80,34 ± 9,29

A las 2 semanas

78,73 ± 9,68 79,88 ± 7,62 80,28 ± 10,94

A las 4 semanas

83,13 ± 9,41 79,06 ± 9,19 81,79 ± 8,49

A las 6 semanas

79,87 ± 9,83 79,22 ± 9,85 79,24 ± 9,25

A las 8 semanas

78,00 ± 9,63 78,31 ± 10,16 79,11 ± 8,49

A las 10 semanas

78,27 ± 8,58 78,31 ± 10,16 78,41 ± 7,82

A las 12 semanas

79,63 ± 9,81 77,00 ± 6,85 78,41 ± 10,64

Significación mediante ANOVA con medidas repetidas

p = 0,012 p = 0,016 p = 0,755

Tabla 26. Valores de laboratorio de seguridad

Variable/período de tiempo

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Hematocrito

Inicio 39,71 ± 3,69a 39,24 ± 3,71a 40,45 ± 3,64a

A las 12 semanas

40,88 ± 4,01b 40,33 ± 3,60a 41,84 ± 4,02a

Glucosa en ayunas

Inicio 83,90 ± 19,38a 87,09 ± 8,22a 87,72 ± 10,51a

A las 12 semanas

86,27 ± 7,79a 83,94 ± 7,81a 85,17 ± 8,22a

Insulina

Inicio 19,47 ± 9,59a 19,19 ± 10,53a 19,86 ± 13,74a

A las 12 semanas

21,73 ± 12,31a 21,07 ± 12,04a 28,17 ± 17,99b

Densidad ósea

Inicio 1,144 ± 0,102a 1,154 ± 0,119a 1,205 ± 0,143a

A las 12 semanas

1,154 ± 0,087a 1,151 ± 0,111a 1,203 ± 0,131a

HOMA-IR

Inicio 4,22 ± 2,21a 4,15 ± 2,37a 4,26 ± 3,03a

A las 12 semanas

4,71 ± 2,79a 4,18 ± 2,59a 5,85 ± 3,60b

Hemoglobina

Inicio 13,07 ± 2,02a 13,14 ± 1,74a 13,80 ± 2,01a

A las 12 semanas

13,24 ± 1,94a 13,09 ± 1,68a 13,67 ± 2,01a

RGB

Inicio 8993,33 ± 1364,81a 9034,38 ± 1580,45a 8951,72 ± 1452,98a

A las 12 semanas

8590,00 ± 1176,01a 8125,81 ± 855,17b 8803,45 ± 1868,82a

Na

Inicio 141,07 ± 3,20a 141,81 ± 2,78a 140,21 ± 3,74a

A las 12 semanas

138,87 ± 2,32b 139,26 ± 2,76b 140,00 ± 2,66a

K

Inicio 4,53 ± 0,38a 4,51 ± 0,39a 4,55 ± 0,36a

A las 12 semanas

4,48 ± 0,27a 4,43 ± 0,38a 4,53 ± 0,35a

CI

Inicio 105,30 ± 7,32a 105,72 ± 4,39a 106,14 ± 4,43a

A las 12 semanas

104,53 ± 4,04a 104,45 ± 3,92a 104,28 ± 3,37b

Creatinina

Inicio 0,87 ± 0,17a 0,87 ± 0,19a 0,89 ± 0,21a

A las 12 semanas

0,89 ± 0,16a 0,84 ± 0,19a 0,93 ± 0,17a

NUS

Inicio 17,44 ± 5,22a 17,48 ± 3,87a 18,34 ± 7,19a

A las 12 semanas

16,73 ± 3,52a 17,05 ± 4,16a 16,14 ± 4,49a

AST

Inicio 27,87 ± 10,69a 27,41 ± 6,76a 28,17 ± 6,98a

A las 12 semanas

24,40 ± 6,45a 23,29 ± 7,26b 25,07 ± 7,29a

ALT

Inicio 31,42 ± 12,30a 34,72 ± 12,14a 42,07 ± 17,16a

A las 12 semanas

30,71 ± 12,74a 31,61 ± 11,29a 39,00 ± 17,41a

FA

Inicio 95,63 ± 21,91a 95,41 ± 21,02a 90,45 ± 19,03a

A las 12 semanas

95,06 ± 16,94a 93,58 ± 17,29a 93,03 ± 18,18a

Bilirrubina total

Inicio 0,43 ± 0,32a 0,36 ± 0,25a 0,67 ± 0,65a

A las 12 semanas

0,38 ± 0,30a 0,34 ± 0,24a 0,60 ± 0,47a

Ácido úrico

Inicio 4,78 ± 0,91a 4,62 ± 1,06a 5,10 ± 1,36a

A las 12 semanas

4,76 ± 1,11a 4,56 ± 1,04a 4,89 ± 1,40a

TSH

Inicio 1,72 ± 1,33a 2,18 ±1,47a 2,19 ± 1,24a

A las 12 semanas

1,65 ± 0,83a 1,92 ± 0,76a 1,94 ± 0,84a

Amilasa

Inicio 45,21 ± 13,17a 45,31 ± 15,09a 45,79 ± 14,69a

A las 12 semanas

43,72 ± 15,48a 46,13 ± 19,54a 45,55 ± 16,22a

Tres de las variables del examen físico sufrieron cambios estadísticamente significativos desde el inicio hasta el final del estudio: 5

a.

disminución de 3,9 latidos/min en la frecuencia cardiaca en el grupo de fórmula activa;

b.

disminución de 4 mm Hg en la presión arterial diastólica en el grupo de fórmula activa;

c.

disminución de 6 mm Hg en la presión arterial diastólica en el grupo de HCA activo.

10 El cambio observado en la frecuencia cardiaca no fue clínicamente significativo, pues los valores medios se encuentran dentro del intervalo normal para la totalidad de los tres grupos al final del estudio. A pesar de que hubo una disminución significativa en la frecuencia cardiaca del HCA activo, esta se puede atribuir a fluctuaciones aleatorias. Desde una perspectiva de seguridad, no hubo cambios clínicamente significativos en la presión arterial diastólica en el grupo de fórmula activa y el grupo de HCA activo.

15 Por otra parte, la comparación entre las variables anteriores con las variables de placebo correspondientes no fue estadísticamente significativa.

Ocho de las variables de laboratorio de seguridad sufrieron cambios estadísticamente significativos desde el inicio 20 hasta el final del estudio:

a.

disminución de 2,2 mEq/l de Na en el grupo de fórmula activa;

b.

disminución de 2,55 mEq/l de Na en el grupo de HCA activo;

c. disminución de 1,86 mEq/l de Cl en el grupo de placebo; 25 d. disminución de 4,12 u/l de AST en el grupo de HCA activo;

e.

aumento del 1,17 % de hematocrito en el grupo de fórmula activa;

f. aumento de 8,31 u/ml de insulina en el grupo placebo;

g.

aumento de 1,59 en HOMA-IR en el grupo placebo;

h. disminución de 908,57 miles/ l en el recuento de los glóbulos blancos (RGB) en el grupo de HCA activo.

30 Al comparar las variables anteriores con las variables correspondientes de placebo, se constató que no hubo significación estadística para el Na, Cl, hematocrito ni AST. Sin embargo, el grupo de HCA activo mostró una disminución significativa en el RGB.

35 Desde una perspectiva de seguridad, los cambios observados no fueron clínicamente significativos, pues los valores medios para el Na, Cl, AST y RGB están dentro del intervalo normal para la totalidad de los tres grupos al final del estudio. El aumento de hematocrito en el grupo de fórmula activa se puede atribuir a la variabilidad entre observadores y, por lo tanto, tampoco es clínicamente significativo desde una perspectiva de la seguridad.

40 El aumento de la insulina y el consiguiente aumento de HOMA-IR en el grupo de placebo se pueden atribuir a unos pocos valores atípicos en el grupo de placebo. Se han identificado tres valores atípicos y sus datos son los siguientes:

a. el sujeto Nº 54 tenía un valor inicial de insulina de 31 μu/ml y un valor de insulina al final del estudio de 45 66 μu/ml;

b.

el sujeto Nº 89 tenía un valor inicial de insulina de 14,2 μu/ml y un valor de insulina al final del estudio de 49,2 μu/ml;

c.

el sujeto Nº 113 tenía un valor inicial de insulina de 20 μu/ml y un valor de insulina al final del estudio de 46 μu/ml.

50 Si se descartan estos valores atípicos, entonces los aumentos de insulina y HOMA-IR también se convertirán en insignificantes para el grupo de placebo.

7.4.3 Conclusiones de seguridad

Cuatro valores de seguridad mostraron cambios medios nominalmente significativos desde el inicio hasta el final del estudio en el grupo de fórmula activa (disminución del pulso, presión arterial diastólica, Na y un aumento de 5 hematocrito).

Cuatro valores de seguridad mostraron cambios medios nominalmente significativos desde el inicio hasta el final del estudio en el grupo de HCA activo (disminución de la presión arterial diastólica, AST, Na y RGB).

10 Tres valores de seguridad mostraron cambios medios nominalmente significativos desde el inicio hasta el final del estudio en el grupo de placebo (aumento de insulina y HOMA-IR y disminución de Cl).

No hubo diferencias significativas entre los grupos activos y el grupo placebo para ninguna de las variables a excepción del RGB. El grupo de HCA activo mostró una disminución en el recuento de glóbulos blancos en 15 comparación con el placebo. Sin embargo, este cambio no fue de una magnitud clínicamente importante.

En general, este estudio no dio razones para preocuparse en materia de seguridad.

7.4.4 Análisis de la eficacia

20 Además, el grupo de formula activa y los grupos de HCA activo también mostraron una reducción significativa del contorno abdominal, enumerada como un objetivo secundario de eficacia.

Por otra parte, ambos grupos activos también mostraron una disminución de la presión arterial diastólica y AST, 25 indicando, en términos generales, un mejor perfil metabólico.

7.5 Cumplimiento

El cumplimiento se analizó desde el inicio hasta el final del estudio y también para cada período de dos semanas. El 30 porcentaje de cumplimiento del período total y del período de tiempo de 2 semanas (inicio hasta el final del estudio) se calculó de la siguiente manera:

a. se dividió el número de píldoras devueltas entre las píldoras totales dispensadas durante el período

correspondiente; 35 b. luego se restó el número anterior a 1 y se multiplicó el número resultante por 100.

La Tabla 27 resume estas medidas del cumplimiento y las compara entre los grupos de productos. Los datos numéricos se presentan en el siguiente formato: Media ± Desviación estándar

Tabla 27. Cumplimiento (%) por producto (a partir del recuento de productos devueltos)

Período del estudio

Fórmula activa (n = 30) HCA activo (n = 32) Placebo (n = 29)

Semana 2

84,53 ± 17,71 84,11 ± 10,64 85,68 ± 16,45

Semana 4

84,44 ± 17,57 86,02 ± 8,27 88,36 ± 10,97

Semana 6

79,39 ± 22,49 84,67 ± 11,97 89,60 ± 10,92

Semana 8

90,74 ± 7,34 88,88 ± 8,86 89,89 ± 9,71

Semana 10

87,22 ± 10,17 85,89 ± 16,99 94,06 ± 6,85

Semana 12

90,16 ± 15,85 90,75 ± 11,33 88,50 ± 21,04

Inicio hasta final del estudio

86,08 ± 6,10 86,72 ± 5,88 89,35 ± 7,60

Los tres grupos tuvieron un alto nivel de cumplimiento cada 2 semanas. Esto también se observó al considerar el período de tiempo desde el inicio hasta el final del estudio.

45 En general, el cumplimiento fue muy bueno y adecuado para los fines del presente estudio.

7.6 Información adicional sobre el estudio

50 El presente apartado describe el diseño del estudio, los métodos de gestión de datos, los parámetros estudiados y los métodos estadísticos usados. Se presentan los resultados en forma de tablas resumen y gráficas con los niveles de significación, tamaño del efecto e interpretaciones.

7.6.1 Descripción del diseño del estudio 7.6.1.1 Propósito, objetivo y criterios de valoración del estudio

5 El propósito del presente estudio es evaluar la eficacia y la seguridad de dos productos de pérdida de peso experimentales en comparación con el placebo durante un período de 12 semanas en adultos con sobrepeso y obesos sanos.

A continuación, se resumen los objetivos específicos y los criterios de valoración correspondientes. Todos los efectos se definen como cambios en 12 semanas desde el inicio hasta el final del estudio. Todos los objetivos de eficacia y de seguridad implican la comparación de los suplementos activos con el placebo, con respecto a cada uno de los siguientes criterios de valoración.

Criterios de valoración principales de la eficacia

• Reducción de la masa grasa en la exploración por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) entre el inicio y la visita a las 12 semanas, y pérdida del 5 % o más del peso corporal a las 12 semanas.

Criterios de valoración secundarios de la eficacia

•

Mejora de la composición corporal, aumento de la masa magra y mejora de la densidad ósea medida mediante exploración por absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA);

•

reducción del contorno abdominal;

• mejores perfiles de lípidos; 25 • reducción de la resistencia a la insulina calculada mediante el método HOMA-IR;

•

capacidad para mantener una dieta de pérdida de peso y/o una disminución del apetito;

•

mejora de la calidad de vida en base al cuestionario de calidad de vida (CCV).

Criterios de valoración principales de la seguridad

•

Exploración física (RC, PAS, PAD);

•

valores de laboratorio de seguridad (recuento sanguíneo completo (RSC), NUS, electrolitos, glucosa, creatinina, calcio, AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, ácido úrico, análisis de orina, colesterol, triglicéridos, TSH, HbA1c, prueba de embarazo (mujeres), amilasa).

Parámetros secundarios de seguridad

• Eventos adversos.

7.6.1.2 Estructura del estudio

Se trata de un ensayo clínico controlado con placebo, doble ciego, aleatorizado, paralelo, prospectivo de tres grupos.

7.6.1.3 Descripción del estudio

45 En el estudio participaron hombres y mujeres adultos sanos del grupo de edad de los 18 a 60 años, que tenían valores de IMC entre 28 y 40 kg/m2.

Todos los sujetos fueron preseleccionados en visitas sobre el terreno; los candidatos potenciales fueron llamados para una selección y evaluación inicial tras obtener el consentimiento informado. Los sujetos aceptables se incluyeron y repartieron aleatoriamente en los tres grupos (proporción 1:1:1) para recibir fórmula activa, HCA activo o placebo durante 12 semanas. De acuerdo con el protocolo, las evaluaciones de eficacia y seguridad se realizaron al inicio del estudio, en la semana 2, en la semana 4, en la semana 6, en la semana 8, en la semana 10 y en la semana 12.

55 El estudio fue aprobado por los respectivos comités de IRB/ética de los centros en los que se llevó a cabo el estudio:

1. St. Johns Medical College Hospital, Bangalore, India; y 2. M. S. Ramiah Medical College Hospital, Bangalore, India.

7.6.1.4 Protocolo de la prueba

La Tabla 28 resume las actividades realizadas en cada visita del estudio. En el protocolo, se proporciona una descripción completa de las actividades de cada visita.

Tabla 28. Actividades realizadas en cada visita

Evaluación selectiva Semana -1

Inicio Semana 0 Semana +2 Semana +4 Semana +6 Semana +8 Semana +10 Semana + 12

Consentimiento

x

Datos demográficas

x

Exclusión/inclusión

x x

Historial/ medicación concomitante

x

Exploración física

x x

EKG

x x

Instrucciones del dietista

x

Peso, contorno, IMC, FC, pulso

(IMC) x x x x x x x

DEX

x x

Laboratorio habitual1

x x

Perfil de lípidos

x x

Insulina/glucosa

x x

Apetito/saciedad (EVA)

x x

Calidad de vida (CDV)

x x

Nivel de ejercicio

x x x x x x x

Revisión diaria/cumplimiento

x x x x x x

Eventos adversos/ medicaciones concomitantes

x x x x x x

Recuento de píldoras

x x x x x x

Compuesto del estudio dispensado

x x x x x x

Las visitas tras la visita de selección tendrán un margen de ± 7 días.

7.6.2 Métodos de tratamiento de datos

5 Todos los datos recogidos durante el período de estudio fueron introducidos y validados por K. P. Suresh (Estadístico) en Microsoft Excel. Las definiciones de los datos introducidos se muestran en la Tabla 29. La clave de aleatorización fue transmitida electrónicamente por el proveedor al estadístico y cada asignación de grupo de productos suplementarios de cada sujeto fue transferida electrónicamente a la hoja de cálculo de datos basándose en los números de aleatorización de los sujetos.

10 El índice de masa corporal se calculó a partir de la altura y del peso. Todas las variables y los cambios se transfirieron al SPSS, programa informático de estadística SYSTAT, se resumieron (recuentos, mínimo, máximo, media, mediana, desviación estándar) en cada grupo de tratamiento, se transfirieron al informe estadístico y luego se volvieron a formatear. Se generaron las gráficas adecuadas para representar los cambios en los parámetros

15 principales de eficacia y luego se transfirieron al informe estadístico. 1Recuento sanguíneo completo (RSC), NUS, electrolitos, glucosa, creatinina, calcio, AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total, ácido úrico, análisis de orina, colesterol, triglicéridos, TSH, HbA1c, prueba de embarazo (mujeres), amilasa.

7.6.3 Elementos, parámetros de eficacia y seguridad Tabla 29. Elementos de datos

Elementos

Definición

Inicial

Sujeto inicial

Código

Número de aleatorización asignado

Visita

Visita en la que se recogieron los datos, por protocolo

Género

Hombre o mujer

Edad

Edad en años

Raza

Identidad étnica en la que el sujeto está rodeado en los datos demográficos u otra hoja relacionada

Altura

Altura en metros

Peso

Peso en kilogramos

IMC

Peso en kilogramos/altura en metros cuadrados

Grasa corporal

Grasa corporal total medida mediante DEXA en gramos

Masa magra

Masa magra corporal total medida mediante DEXA en gramos

Colesterol

Colesterol total, mg/dl

Triglicéridos

Triglicéridos totales, mg/dl

LDL

Lipoproteína de baja densidad, mg/dl

VLDL

Lipoproteína de muy baja densidad, mg/dl

HDL

Lipoproteína de alta densidad, mg/dl

Glucosa

Azúcar en sangre en ayunas, mg/ml

Insulina

Insulina en ayunas, μu/ml

Hematocrito

Nivel de hematocrito, %

Hemoglobina

Nivel de hemoglobina, g/dl

Recuento de glóbulos blancos

Recuento de glóbulos blancos, miles/microlitro

Creatinina

Nivel de creatinina, mg/dl

NUS

Nitrógeno úrico en sangre, mg/dl

Na

Valor de electrolitos de sodio en ayunas, mEq/l

K

Valor de electrolitos de potasio en ayunas, mEq/l

Cl

Valor de electrolitos de cloruro en ayunas, mEq/l

Ca

Calcio en ayunas, mg/dl

AST

Aspartato amino transaminasa, U/l

ALT

Alanina amino transferasa, U/l

FA

fosfatasa alcalina, U/l

Bilirrubina total

Bilirrubina total en ayunas, mg/dl

Ácido úrico

Ácido úrico en ayunas, mg/dl

TSH

Hormona estimulante de la tiroides, μlu/ml

Amilasa

Amilasa en ayunas, U/l

Kcal

Ingesta de alimentos en la prueba del apetito, Kilocalorías

Apetito

Medido en una escala visual analógica. 0-12,2

Presión arterial

Presión arterial sistólica/diastólica, mm Hg

Pulso

Pulso en reposo, latidos/min

CDV

Cuestionario de calidad de vida en relación con la pérdida de peso

Medida de los síntomas

Medida de los síntomas relacionados con el peso

Cumplimiento

% de cumplimiento de la toma del producto asignado

7.6.4 Métodos estadísticos

7.6.4.1 Definición de la población de estudio

5 La población por protocolo se define como todos los sujetos inscritos que completaron todas las visitas programadas y con una tasa de cumplimiento del producto global de al menos el 75 %. En esta población, se realizó un análisis de la seguridad y la eficacia.

10 7.6.4.2 Estadística descriptiva

La estadística descriptiva para cada variable numérica se resume como la media y las desviaciones estándar para todos los sujetos en cada intervalo de tiempo en cada grupo de estudio.

15 7.6.4.3 Cambios en el tiempo

Cambios evaluados por ANOVA con medidas repetidas monomodales en el tiempo desde el inicio hasta cada visita posterior dentro de cada grupo de productos.

20 Cambios pareados evaluados mediante la significación con corrección de Bonferroni en dos puntos (del inicio hasta el final del estudio) para cada grupo de estudio.

Los efectos del tratamiento se evaluaron comparando los parámetros de las 12 semanas entre los productos activos y el placebo mantenimiento de los valores iniciales como covariables mediante el análisis de la covarianza 25 (ANCOVA).

7.6.4.4. Eventos adversos

Se registraron todos los eventos adversos/complicaciones por visita y por producto, y las frecuencias obtenidas se 30 tabularon y se probaron para la significación con placebo mediante la prueba del Chi cuadrado o prueba exacta de Fisher.

7.6.4.5. Control del error de tipo 1

35 Todos los análisis estadísticos se realizaron al nivel alfa 0,05, lo que significa que P < 0,05 fue considerado "nominalmente significativo". El ajuste para pruebas múltiples se realizó mediante la aplicación de la corrección de Bonferroni a los valores de p. El valor de p para la comparación de los criterios de valoración principales de la eficacia entre los grupos activos y placebo se consideró concluyente.

40 7.6.4.6. Programas informáticos Se usaron programas informáticos estadísticos, en concreto SPSS 11.0 y Systat 8.0, para el análisis de los datos, y

Microsoft Word y Excel, para generar gráficas y tablas. 45 Referencias citadas

3.764.692 10/1973 Lowenstein et al 424/279

6.399.089 4/2002 Yegorova, et al 424/439

6.784.206 8/2004 Udell, et al 514/557

6.830.765 12/2004 Rombi424/729 2004 / 0259937 4/2000 Samuel et al 514/460 WO/2005/0140207/2005 KROTKIEWSKI et al

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600.

10 Hollman, P. C. H., Feskens, E. J. M. y Katan, M. B. (1999), “Tea flavonols in cardiovascular disease and cancer epidemiology”. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 220, 198-202. Ikeda Y et al. (1999), “Effectiveness and safety of Banabamin tablets containing an extract from banaba in patients with mild type 2 diabetes”. Japan Pharmacol Ther 27:67-73.

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25 Mahendran, P., Shymala Devi, C. S. (2001), “The Modulating effect of Garcinia cambogia extract on ethanol induced peroxidative damage in rats”, Indian J of Pharmacology, 33: 87-91. Mason R. (2001), “200 mg of Zen; L-theanine boosts alpha waves, promotes alert relaxation”. Alternative & Complementary Therapies, abril; 7:91-9. Murakami C. et al. (1993), “Screening of plant constituents for effect on glucose transport activity in Ehrlich

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35 Preuss H. G., D. Bagchi, C. V. S. Rao, B. W. Echard, S. Satyanarayana y M. Bagchi (2002), “Effect of hydroxycitric acid on weight loss, body mass index and plasma leptin levels in human subjects”. FASEB J. 16(5): A 1020. Preuss, H. G. (2004) Bagchi, D., Bagchi, M., Rao, C. V. S, Satyanarayana , S., Dey, D. K. “Efficacy of a novel, natural extract of (- )- hydroxycitric acid (HCA- SX) and a combination of HCA- SX, niacin- bound chromium and

40 Gymnema sylvestre extract in weight management in human volunteers: A pilot study”. Nutrition Research 24 45- 58. Schaefer B. “Coffee consumption and type 2 diabetes mellitus” [letter]. (2004) Ann Intern Med. 141:321 1. Shirai M. et al. (1994), “Single Forced Oral Administration Toxicity Test on Mouse by Banaba Extract”, Jpn Pharmacol Ther, 22(11): 119 121,

45 Sullivan C. y Triscari J. (1977), “Metabolic regulation as a control for lipid disorders. I. Influence of (-- )hydroxycitrate on experimentally induced obesity in the rodent”. Am J Clin Nutr 30: 767- 76. Suzuki Y et al. (1999), “Antiobesity activity of extracts from Lagerstroemia speciosa L. leaves on female KIC- Ay mice”. J Nutr Sci Vitaminol (Tokio) 45 (6) : 791- 5. Tommasi N. D. et al. (1991), “Hypoglycemic effects of sesquiterpene glycosides and polyhydroxylated

50 triterpenoids of Eriobotrya japonica”. Planta Medica 57: 414 – 416. Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. (2001), “Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance”. New England Journal of Medicne. 344:1343-1350. van Dam, R. M. y F.B. Hu (2005), “Coffee Consumption and Risk of Type 2 Diabetes A Systematic Review”; J. Am.

55 Med. Assoc. 294: 97. van Loon, Luc J. C., Johannes J. M. van Rooijen, Bas Niesen, Hans Verhagen, Wim HM Sari y Anton J. M. (2000 Wagenmakers. “Effects of acute (- )- hydroxycitrate supplementation on substrate metabolism at rest and during exercise in humans”. Am J Clin Nutr 72; 1445- 50. Weisburger, J. H. (1999), “Tea and health: the underlying mechanisms”. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 220, 271

60 275. Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. (2004), “Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030”, Diabetes Care. 27:1047-1053.

Claims (37)

1. REIVINDICACIONES

   1. Una composición a base de plantas que consiste en del aproximadamente 55 % al aproximadamente 88 % en peso de la composición de extracto de Garcinia, del aproximadamente 4 % al aproximadamente 19 % en peso de la

   5 composición de extracto de té verde, del aproximadamente 6 % al aproximadamente 28 % en peso de la composición de extracto de café verde y del aproximadamente 1 % al aproximadamente 7 % en peso de la composición de extracto de Banaba, y que contiene opcionalmente uno o más excipientes y/o conservantes.
2. 2. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que el extracto de Garcinia es una sal compleja 10 metálica de ácido (-) hidroxicítrico.
3. 3. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que el extracto de té verde comprende polifenoles de catequina, cafeína y L-teanina.

   15 4. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que el extracto de café verde comprende ácidos clorogénicos, cafeína y polifenoles.
4. 5. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que el extracto de Banaba comprende ácido

   corosólico. 20
5. 6. La composición a base de plantas de la reivindicación 2, en la que la sal compleja metálica de Garcinia contiene más del 60 % de ácido (-) hidroxicítrico.
6. 7. La composición a base de plantas de la reivindicación 2, en la que la sal compleja metálica es sal de calcio, 25 magnesio, potasio y cinc de ácido (-) hidroxicítrico.
7. 8. La composición a base de plantas de la reivindicación 7, en la que el contenido de calcio es de 20 a 80 mg por gramo de sal compleja metálica.

   30 9. La composición a base de plantas de la reivindicación 7, en la que el contenido de magnesio es de 60 a 100 mg por gramo de sal compleja metálica.
8. 10. La composición a base de plantas de la reivindicación 7, en la que el contenido de potasio es de 20 a 100 mg por

   gramo de sal compleja metálica. 35
9. 11. La composición a base de plantas de la reivindicación 7, en la que el contenido de cinc es de 2 a 6 mg por gramo de sal compleja metálica.
10. 12. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que una dosis diaria de adulto de la composición 40 comprende de 1.950 mg a 4.875 mg de extracto de Garcinia.
11. 13. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que una dosis diaria de adulto de la composición comprende de 225 mg a 600 mg de extracto de té verde.

    45 14. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que una dosis diaria de adulto de la composición comprende de 345 mg a 865 mg de extracto de café verde.
12. 15. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que una dosis diaria de adulto de la composición

    comprende de 75 mg a 190 mg de extracto de Banaba. 50
13. 16. La composición a base de plantas de la reivindicación 1, en la que una dosis diaria de la composición a base de plantas comprende aproximadamente 3.900 mg de extracto de Garcinia, aproximadamente 450 mg de extracto de café verde, aproximadamente 600 mg de extracto de té verde y aproximadamente 150 mg de extracto de Banaba.

    55 17. La composición a base de plantas de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en la que la composición está en una forma de administración oral.
14. 18. La composición a base de plantas de la reivindicación 17, en la que la forma de administración oral comprende

    975 mg de extracto de Garcinia. 60
15. 19. La composición a base de plantas de la reivindicación 17, en la que la forma de administración oral comprende 150 mg de extracto de té verde.

16. 20.

    La composición a base de plantas de la reivindicación 17, en la que la forma de administración oral comprende 65 112 mg de extracto de café verde.

17. 21. La composición a base de plantas de la reivindicación 17, en la que la forma de administración oral comprende 37 mg de extracto de Banaba.

18. 22.

    La composición a base de plantas de la reivindicación 17, en la que la forma de administración oral está 5 seleccionada de entre el grupo que consiste en una píldora, un comprimido y una cápsula.

19. 23.

    La composición a base de plantas de la reivindicación 22, que comprende además un excipiente.

20. 24.

    La composición a base de plantas de la reivindicación 23, en la que el excipiente está seleccionado de entre el grupo que consiste en un almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, polivinilpovidina, estearato de magnesio, talco, alcohol isopropílico, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etilcelulosa u otros materiales de celulosa o una mezcla de los mismos.

21. 25. La composición a base de plantas de cualquiera de las reivindicaciones 1-15, que comprende además un 15 conservante.

22. 26.

    La composición a base de plantas de la reivindicación 25, en la que el conservante está seleccionado de entre el grupo que consiste en propilparabeno, metilparabeno, 2-bromo-2-nitropropano-1,3-diol, sales de los mismos y sus mezclas.

23. 27.

    Una composición a base de plantas de administración oral para reducir el peso corporal que consiste en del aproximadamente 55 % al aproximadamente 88 % en peso de la composición de extracto de Garcinia, del aproximadamente 4 % al aproximadamente 19 % en peso de la composición de extracto de té verde, del aproximadamente 6 % al aproximadamente 28 % en peso de la composición de extracto de café verde y del

    25 aproximadamente 1 % al aproximadamente 7 % en peso de la composición de extracto de Banaba y que contiene opcionalmente uno o más excipientes y/o conservantes.

24. 28.

    La composición de la reivindicación 27, en la que el extracto de Garcinia es una sal compleja metálica de ácido (-) hidroxicítrico.

25. 29.

    La composición de la reivindicación 27, en la que el extracto de té verde es un extracto de espectro completo que contiene polifenoles de catequina, cafeína y L-teanina.

26. 30. La composición de la reivindicación 27, en la que el extracto de café verde es un extracto de espectro completo 35 que contiene ácidos clorogénicos, cafeína y polifenol.

27. 31.

    La composición de la reivindicación 27, en la que el extracto de Banaba contiene ácido corosólico.

28. 32.

    La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 31, en donde la composición a base de plantas está en una forma de administración oral.

29. 33.

    La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral está seleccionada de entre el grupo que consiste en una píldora, un comprimido y una cápsula.

    45 34. La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral comprende además un excipiente.

30. 35.

    La composición de la reivindicación 34, en la que el excipiente está seleccionado de entre el grupo que consiste en un almidón, almidón pregelatinizado, fosfato dicálcico, polivinilpovidina, estearato de magnesio, talco, alcohol isopropílico, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, etilcelulosa u otros materiales de celulosa o una mezcla de los mismos.

31. 36.

    La composición de la reivindicación 32, en donde la composición a base de plantas comprende además un

    conservante. 55

32. 37.

    La composición de la reivindicación 36, en la que el conservante está seleccionado de entre el grupo que consiste en propilparabeno sódico, metilparabeno sódico, bronopol y sus mezclas.

33. 38.

    La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral comprende 975 mg de extracto de Garcinia.

34. 39.

    La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral comprende 150 mg de extracto de té verde.

    65 40. La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral comprende 112 mg de extracto de café verde.
35. 41. La composición de la reivindicación 32, en la que la forma de administración oral comprende 37 mg de extracto de Banaba.

    5 42. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41, en la que la composición a base de plantas es administrada entre 30 y 60 minutos antes de una comida o entre 30 y 120 minutos antes de una o más comidas al día.
36. 43. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 27 a 41, en la que la composición a base de plantas

    10 comprende aproximadamente 3.900 mg de extracto de Garcinia, aproximadamente 450 mg de extracto de café verde, aproximadamente 690 mg de extracto de té verde y aproximadamente 150 mg de extracto de Banaba.
37. 44. El uso de una composición a base de plantas según lo reivindicado en una cualquiera de las reivindicaciones 1

    26 para su uso en la fabricación de un medicamento para inducir la pérdida de peso. 15