WO2013010956A1 - Formulation de microemulsions transparentes et nutritives - Google Patents
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Abstract
Microémulsion claire et nutritive comprenant une phase aqueuse dans laquelle au moins un principe actif liposoluble est dispersé, un premier tensioactif compris dans le groupe constitué des tensioactifs non ioniques de haute HLB et des tensioactifs non ioniques de HLB moyens; et un deuxième tensioactif, caractérisée en ce que ledit deuxième tensioactif est choisi dans le groupe constitué des tensioactifs anioniques présentant un HLB ≥ 25.
Description
"FORMULATION DE MICROEMULSIONS TRANSPARENTES ET
NUTRITIVES"
La présente invention se rapporte au domaine des microémulsions.
Les microémulsions sont à la pointe de la technologie et se développent depuis plusieurs années dans de nombreux domaines tels que ia cosmétologie et la pharmacologie. Le secteur alimentaire n'est, à l'heure actuelle, que très peu touché par ce procédé innovant qui, encore mal maîtrisé, a tendance à faire peur au consommateur. Cependant, le procédé de microémulsion commence doucement à faire son apparition sur le marché alimentaire, dans certains cas bien précis comme par exemple la protection des arômes, pour empêcher leur volatilisation ou pour contrôler leurs relarguages, ou encore la formulation de boissons transparentes.
Une microémulsion est une dispersion isotrope de deux phases non miscibles, l'une aqueuse et l'autre organique. Typiquement, une microémulsion comprend une phase dispersée minoritaire et une phase continue majoritaire. Lorsque la phase dispersée est lipophile, on parle d'une microémulsion « huile dans eau » (O/W) et inversement, si la phase continue est lipophile, il s'agira d'une microémulsion « eau dans huile » (W/O).
Le réel avantage des microémulsions réside dans leur grande stabilité thermodynamique, ce qui s'explique par le confinement de principes actifs de la phase dispersée à l'intérieur d'agrégats de très petites tailles appelés miceiles. Pour créer des miceiles, il est nécessaire d'ajouter une quantité suffisante d'agents tensioactifs qui se placent à l'interface entre la phase huileuse et la phase aqueuse polaire. Lorsque la concentration en agents tensioactifs augmente et dépasse la concentration micellaire critique (CMC), les tensioactifs s'auto organisent en domaines labiles appelés miceiles dans lesquelles se réfugie la phase dispersée. H s'agit alors d'une microémulsion. C'est la nature chimique des
molécules de tensioactifs qui déterminera le sens de la microémulsion O/W ou W/O.
Une microémulsion se différencie d'une simple émulsion par sa stabilité thermodynamique ce qui signifie qu'elle ne devrait pas se dégrader dans le temps que ce soit en terme de transparence ou en terme de système miceliaire. Une microémulsion est transparente car la taille des gouttes de la phase dispersée est inférieure à 100 nm. Cette transparence constitue le point le plus fort des microémulsions pour le domaine alimentaire. En somme, une microémulsion est stable thermodynamiquement et présente un caractère transparent.
Une émulsion n'est généralement pas conseillée dans le domaine alimentaire, en particulier dans le domaine de la fabrication de boissons nutritives, étant donné qu'une émulsion n'est pas stable thermodynamiquement et ne sera donc pas nécessairement transparente. En effet, le diamètre des particules formées Sors de l'émulsion est supérieur à 100 nm. L'incorporation de principes actifs iiposolubles à l'intérieur d'une émulsion conduit probablement à l'obtention d'une émulsion dont lesdits principes actifs présentent un risque de dégradation au cours de temps. C'est pourquoi, il n'est pas conseillé d'utiliser une émulsion dans le domaine alimentaire.
Une microémulsion peut être administrée à l'être humain, aux animaux d'élevage ou de compétition à travers la formulation de microémulsions enrichies en nutriments tels que des vitamines ou des antioxydants qui sont facilement et directement absorbés par l'organisme. La forme la plus simple de commercialisation des microémulsions enrichies en principes actifs Iiposolubles (vitamines par exemple) réside dans la formulation de boissons transparentes à valeurs nutritionnelles.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à une microémulsion claire et nutritive qui comprend une phase aqueuse dans laquelle au moins un principe actif liposoluble est dispersé, un premier tensioactif compris dans le groupe constitué des tensioactifs non ioniques
de haute HLB et des tensioactifs non ioniques de moyenne HLB ; et un deuxième tensioactif.
On connaît par exemple une microémulsion claire et nutritive du document US 20070087104. Une telle microémulsion est destinée à être utilisée dans l'alimentaire et dans des boissons par l'incorporation de principes actifs liposolubles comme des vitamines, des antioxydants et/ou des arômes dans une microémulsion. Elle comprend un système ternaire de tensioactifs comprenant un tensioactif de haute HLB, un tensioactif de moyenne HLB et un tensioactif de basse HLB. Les tensioactifs utilisés sont choisis parmi des tensioactifs non ioniques et anioniques.
La formation d'une microémulsion conventionnelle nécessite des conditions opératoires contraignantes (comme par exemple, une homogénéisation sous haute pression), une quantité non négligeable de tensioactifs ou encore l'ajout d'un co-soîvant, comme f'éthanol ou le propylène glycol pouvant conduire à un produit final exempt de goût. De plus, les coûts associés à ces désavantages sont conséquents.
La microémulsion claire et nutritive selon le document US 20070087104 est obtenue dans des conditions moins contraignantes sans co-soîvant et à dose moindre de tensioactifs. Toutefois, ce document enseigne la nécessité d'utiliser un tensioactif de basse HLB qui permet de former une phase huileuse avec le principe actif liposoluble pour réduire la teneur en tensioactifs totale de la microémulsion et favoriser les étapes de formation de la microémulsion ultérieure.
De plus, la microémulsion selon le document US 20070087104 n'est pas stable lorsqu'elle est exposée à la chaleur du milieu environnant. La microémulsion, par exemple contenue dans une boisson est facilement et régulièrement exposée à une hausse de température du milieu qui l'entoure, que ce soit lors de son transport et/ou de son stockage ou lors de sa mise sur le marché. Durant ce cycle (transport et/ou stockage et/ou mise sur le marché), il est important de pouvoir se passer des conditions contraignantes de température afin de
conserver la stabilité des principes actifs contenus dans la microémulsion. La stabilité et donc la durée de vie de la microémulsion est donc capitale pour pouvoir exploiter commercialement et industriellement, de manière financièrement viable les microémulsions dans le domaine alimentaire où les marges bénéficiaires sont plus limitées que pour l'industrie cosmétique par exemple.
Généralement, le transport routier de boissons enrichies en principes actifs liposolubles sous formes de microémulsions implique l'utilisation de camions frigorifiques dont les coûts associés et l'impact environnemental ne peuvent pas être négligés à l'échelle industrielle. De plus, la conservation (stockage) de telles boissons enrichies sur site industriel ou en entrepôt nécessite également des précautions pour conserver te produit à l'abri d'une hausse de température du milieu environnant (due par exemple à une exposition prolongée du produit au soleil). Le contrôle de la température à laquelle sont exposées de telles boissons enrichies est aujourd'hui un élément capital afin d'éviter que le produit devienne instable et ne perturbe le domaine de la santé publique. En effet, d'une part l'instabilité de la microémulsion peut engendrer un aspect peu appétissant du produit alimentaire mais favorise également la dégradation du principe actif qui n'est plus protégé et peut donc être dégradé par les agents oxydants présents dans l'eau.
Au sens de la présente invention, on entend par le terme « HLB », une expression empirique qui exprime la relation hydrophile et hydrophobe (ou lipophile) d'un tensioactif. Plus exactement, la balance hydrophile/hydrophobe (HLB) d'un tensioactif exprime les propriétés du tensioactif considéré. Un tensioactif aura donc une affinité plus importante pour l'eau si sa balance HLB est élevée (caractère hydrophile) et inversement, un tensioactif aura une affinité moins importante pour l'eau (caractère lipophile ou hydrophobe) lorsque sa valeur HLB sera faible.
La détermination de la valeur HLB d'un tensioactif dépend du type de tensioactif considéré. En fonction de cela, il existe donc deux
méthodes de mesure, une pour les tensioactifs non ioniques et une autre pour les tensioactifs anioniques.
La première méthode de calcul permet de définir une échelle arbitraire pour les tensioactifs non ioniques polyéthoxylés. La méthode de calcul peut être la suivante :
HLB = 20x h/M
La formule empirique permettant de calculer la valeur HLB d'un tensioactif non ionique comprend le rapport entre la masse moléculaire du groupe hydrophile du tensioactif non ionique considéré (Mh) multiplié par 20 (masse molaire du groupement éthoxylé [(-CH2-CH2- 0-) n] du tensioactif non ionique) et la masse moléculaire du tensioactif considéré (M).
A partir de cette formulation empirique, une échelle arbitraire est donc définie et présente des valeurs HLB comprises entre 0 et 20. Une valeur HLB de zéro correspond à un tensioactif complètement lipophile et une valeur HLB de 20 correspond à un tensioactif complètement hydrophile. Les tensioactifs non ioniques sont donc classés selon cette échelle établie de façon empirique. On distingue donc les tensioactifs non ioniques de basse, de moyenne et de haute HLB. En effet, un tensioactif de basse HLB présente une valeur HLB comprise entre 0 et 6. Un tensioactif de moyenne HLB présente une valeur HLB comprise entre 6 et 14 et un tensioactif de haute HLB présente une valeur HLB comprise entre 14 et 20.
La deuxième méthode de calcul repose sur la méthode de Davies et prend en compte le nombre de groupes hydrophiles et lipophiles du tensioactif anionique considéré. Cette méthode de calcul permet de définir une échelle arbitraire pour des tensioactifs anioniques.
HLB = 7 + 1 nombre de groupe hydrophile (+) ∑ nombre de groupe lipophile (-)
Le tableau 1 illustre différentes valeurs HLB pour divers groupements hydrophiles et lipophiles.
Tableau 1
Finalement, la valeur HLB d'un tensioactif non ionique ou anionique permet d'indiquer la solubilité du tensioactif dans l'eau ou dans l'huile et donc de pouvoir déterminer le sens de l'émulsion (eau dans l'huile ou huile dans l'eau). Pour cette raison, un tensioactif non ionique de haute
HLB aura plus d'affinité pour l'eau et sera donc plus soluble dans l'eau que dans l'huile et inversement pour les tensioactifs de basses HLB qui seront plus solubles dans l'huile. Un tensioactif plus soluble dans l'eau que dans l'huile influencera le sens de l'émulsion « huile dans l'eau », et inversement pour un tensioactif plus soluble dans l'huile que dans l'eau.
Ce mécanisme est semblable pour les tensioactifs anioniques classés selon la méthode de « Davies ».
Par les termes « microémulsion claire et nutritive » au sens de la présente invention, on entend soit une boisson, une phase aqueuse ou encore une microémulsion à base aqueuse concentrée à ajouter à des boissons ou à toute autre phase aqueuse.
Par les termes « boissons enrichies en principes actifs liposolubles» on entend donc une boisson contenant une microémulsion, qui est prête à consommer, présentant les conditions de stabilité susmentionnées. Cette boisson peut être une boisson pharmaceutique vitaminée, une boisson telle que des soda, limonade, eau, jus de fruit ou encore des soupes ou sauces ou tout autre aliment en partie liquide et aqueux comme les produits laitiers.
Par les termes « stables ou stabilité » d'une microémulsion au sens de la présente invention, on entend une microémulsion présentant une stabilité chimique et stabilité physique ou thermodynamique
La « stabilité chimique » d'une microémulsion au sens de la présente invention est définie comme la résistance du principe actif contenu dans la microémulsion à la dégradation, en particulier à l'oxydation. La stabilité chimique peut donc être vérifiée par des méthodes analytiques comme par exemple par chromatographie HPLC couplée à un détecteur UV comme expliqué ci-après.
La « stabilité physique » ou « thermodynamique » d'une microémulsion au sens de la présente invention est déterminée par sa clarté optique. La clarté optique d'une solution dispersée s'apprécie à l'œil nu. En effet, lorsque la taille des micelles est inférieure à 100 nm
(correspondant à la longueur d'onde de la lumière visible), ceux-ci ne sont plus visible à l'œil nu. A ce moment là, la microémulsion est claire optiquement et donc transparente à l'œil nu. La clarté optique selon la présente invention a été appréciée sur une échelle de 1 à 4. Une solution classée 4 sur l'échelle considérée définie une solution opaque, une solution classée 3 présente un trouble opalescent, une solution classée 2 présente un léger trouble et une solution classée 1 est transparente c'est- à-dire que l'on peut voir au travers sans apercevoir des particules ou des résidus. On peut mesurer aussi la stabilité physique ou thermodynamique au moyen de la diffusion quasi élastique de la lumière (DDL) comme expliqué ci-après.
Généralement, une microémulsion stable îhermodynamiquement est donc transparente car les micelles contenues dans la microémulsion présentent une taille micellaire inférieure à 100 nm. La taille des micelles est conditionnée par ce qu'on appelle la « courbure naturelle » des parois micellaires. Cette courbure naturelle dépend du rapport des tailles (en réalité, des volumes hydrodynamiques) des parties hydrophiles et lipophiles du système d'agents tensioactifs et est influencée par la présence des tensioactifs présents dans le système.
La présente invention a pour but de pallier les inconvénients de l'état de la technique en procurant une microémulsion stable qui résiste à une augmentation de la température du milieu environnant que se soit lors de son transport et/ou de son stockage et/ou de sa mise sur le marché. En effet, la microémulsion selon la présente invention présente une stabilité chimique des principes actifs liposolubles associée à la microémulsion et une stabilité physique de la formulation, même lorsqu'elle est exposée à une augmentation de la température du milieu environnant. La microémulsion développée a donc une durée de vie plus longue par rapport à une microémulsion connue et permet simultanément de diminuer les coûts liés à la conservation de la microémulsion lors de son transport et/ou de son stockage ou lors de sa mise sur le marché.
Pour résoudre ce problème, il est prévu suivant l'invention une microémulsion telle qu'indiquée ci-avant dans laquelle ledit deuxième tensioactif est choisi dans le groupe constitué des tensioactifs anioniques présentant une HLB > 25.
Au sens de la présente invention, on entend également par les termes « tensioactifs anioniques présentant une HLB > 25 » des tensioactifs anioniques présentant, de préférence une HLB > 26, plus préférentiellement une HLB > 27, avantageusement une HLB > 28, de préférence une HLB > 29, plus avantageusement une HLB ≥ 30, de préférence une HLB > 31 et de manière plus préférentielle une HLB > 32.
Dans le cadre de la présente invention, et de façon surprenante, il a été montré que l'ajout d'un tel tensioactif anionique présentant une valeur HLB > 25 permet d'obtenir une microémulsion claire et stable (chimiquement et thermodynamiquement) qui résiste à une augmentation de la température du milieu environnant.
En effet, la présence de l'agent tensioactif anionique augmente la courbure naturelle des parois micellaires du tensioactif non ionique de haute HLB ou de moyenne HLB et de ce fait favorise encore la réduction de la taille des micelles dans la microémulsion. Plus précisément, ledit tensioactif anionique conduit à la formation de micelles de formes allongées qui ont une tendance à dissoudre aisément une quantité importante de principes actifs liposolubles.
De façon surprenante, la présence d'un tensioactif anionique permet de réduire le diamètre desdites micelles jusqu'à 3nm sans porter atteinte à la stabilité (chimique et thermodynamique) de la microémulsion ainsi formée et des principes actifs liposolubles incorporés. La composition du système d'agents tensioactifs est donc importante car elle conditionne la taille des micelles dans lesquels les principes actifs lipophiles vont se dissoudre.
Si d'une part, la taille des micelles est trop grande (diamètre supérieur à 100 nm), ils vont diffuser la lumière visible et le produit ne sera
pas transparent (pas stable thermodynamiquement) et d'autre part, si les micelles sont trop petites (diamètre inférieur à environ 3 nm), leur capacité à incorporer des matières lipophiles sera limitée, ce qui conduit également à un système trouble ou instable.
II a été constaté que le tensioactif non ionique de haute HLB ou de moyenne HLB interagit de façon synergique avec ledit tensioactif anionique. En effet, le tensioactif anionique présente une charge négative qui présente un grand volume hydrodynamique lorsqu'il est hydraté et un groupement hydrophobe de volume plus petit. Le tensioactif présente donc la forme d'une poire, dont le corps est constitué par le groupe anionique hydraté et la queue par la chaîne hydrophobe. L'ajout dudit tensioactif anionique à une solution en présence d'un tensioactif non ionique de plus basse HLB aura pour effet de réduire la courbure naturelle du tensioactif non ionique considéré et ainsi former une microémulsion encore plus stable par rapport à une microémulsion connue. De plus, vu le faible effet de la température sur l'hydratation du groupement anionique, la présence du tensioactif anionique permet de ce fait d'assurer une meilleure stabilité de la microémulsion ainsi formée lors d'une augmentation de la température du milieu environnant.
Ajoutons que la présence d'un tensioactif anionique ne contribue pas à la stabilité chimique du principe actif lipophile incorporé. Pour cette raison, il est particulièrement surprenant et spectaculaire d'avoir pu conserver la stabilité (chimique et physique) des microémulsions ainsi formées et des principes actifs incorporés.
De plus, il est apparu de manière toute aussi surprenante qu'il était possible d'obtenir une microémulsion particulièrement stable et transparente avec deux tensioactifs de hautes HLB ou avec un tensioactif de moyenne HLB et un tensioactif de haute HLB sans recourir à une utilisation d'une huile support, d'acétone ou encore d'un tensioactif de basse HLB (valeur située entre 0 et 6) contrairement à l'enseignement de l'état de la technique, en particulier du document US 20070087104.
La présence d'un tensioactif non ionique de haute HLB qui peut contenir du polyoxyde d'éthylène (POE) permet de constituer une barrière osmotique dans la microémulsion. La présence d'un tensioactif non ionique de haute HLB dans la microémulsion selon l'invention permet donc de ralentir la diffusion de l'oxygène dans les micelles et ainsi de réduire l'oxydation des principes actifs contenus dans la microémulsion. Par conséquent, la stabilité chimique des principes actifs est conservée au cours du temps.
La présence d'un tensioactif non ionique de moyenne HLB dans la microémulsion permet également d'ajuster la courbure naturelle des parois miceilaires de manière à accroître leur capacité à dissoudre le principe actif. Cet effet est renforcé en présence du tensioactif anionique qui présente une charge négative et un groupement hydrophobe. En effet, la présence d'un tensioactif anionique renforce considérablement l'augmentation de la courbure naturelle des parois miceilaires et permet de ce fait de réduire la taille des micelles jusqu'à 3 nm.
Avantageusement, la microémulsion selon l'invention comprend en outre un troisième tensioactif choisi dans le groupe constitué des tensioactifs non ioniques de haute HLB quand le premier tensioactif est un tensioactif non ionique de moyenne HLB ou du groupe constitué des tensioactifs non ioniques de moyennes HLB quand le premier tensioactif est un tensioactif non ionique de haute HLB.
En conséquence, la microémulsion peut donc contenir trois tensioactifs : un tensioactif non ionique de haute HLB, un tensioactif non ionique de moyenne HLB et un tensioactif anionique de HLB > 25.
Le système binaire comprenant deux tensioactifs ou ternaire comprenant trois tensioactifs comprend donc un mélange judicieux d'agents tensioactifs de haute et/ou de moyenne HLB en présence d'un tensioactif anionique qui présente une valeur HLB 25. Le mélange desdits agents tensioactifs forme donc un système caractérisé par une synergie entre ies différents tensioactifs conduisant à la formation de
micelles ayant des tailles pouvant aller jusqu'à 3 nm tout en garantissant un bon pouvoir de solubilisation des principes actifs lipophiles incorporés.
Dans une forme de réalisation particulière, la microémulsion selon l'invention est caractérisée en ce que le premier et/ou le troisième tensioactif non ionique de haute HLB est choisi dans le groupe constitué d'esters de polyoxyéthylène de sorbitan, en particulier du monododécanoate de poly (oxy-1 ,2-éthanediyiique) de sorbitan (tween 20 ou polysorbate 20) et des alkyls polyglucosides (APG). Le tween 20 ou polysorbate 20 est un liquide jaune de faible viscosité ayant reçu le grade alimentaire, en particulier au niveau européen et présente la structure suivant la formule (I).
(I)
Le tween 20 ou polysorbate 20 présente une HLB de 16,7. Ainsi, lorsque la microémulsion comprend ledit tensioactif non ionique de haute HLB et un tensioactif anionique, le tween 20 est considéré comme tensioactif principal (70 à 95 % en poids) et le tensioactif anionique est considéré comme un co-tensioactif (5 à 30 % en poids). En effet, le tween 20 est qualifié de tensioactif principal car il est présent en plus grande quantité par rapport à l'agent tensioactif anionique, et donc, il est responsable du sens de l'émulsion huile dans l'eau.
Dans un système binaire comprenant un agent tensioactif non ionique de moyenne HLB et un tensioactif anionique, le tensioactif non ionique de moyenne HLB est alors le tensioactif principal et le tensioactif anionique le co-tensioactif de la microémulsion considérée.
Dans un système ternaire comprenant des tensioactifs non ioniques de haute et de moyenne HLB, et un tensioactif anionique de HLB 25, le tensioactif principal est le tensioactif non ionique de haute HLB car il est présent en plus grande quantité (responsable du sens de l'émulsion huile dans l'eau) et les co-tensioactifs sont le tensioactif non ionique de moyenne HLB et le tensioactif anionique qui agissent principalement sur l'ajustement de la courbure naturelle des parois micellaires.
De plus, comme la plupart des principes actifs sont sensibles à l'oxydation, il est avantageux que la paroi des micelles ralentisse la diffusion de l'oxygène à l'intérieur de celles-ci. La présence de tensioactifs non ioniques de haute HLB contenant du polyoxyde d'éthylène (POE) est donc souhaitable, permettant de réduire encore le risque d'oxydation des principes actifs liposolubles.
De préférence, la microémulsion selon l'invention est caractérisée en ce que le premier et/ou le troisième tensioactif non ionique de HLB moyen est choisi dans le groupe constitué d'esters de sorbitan, en particulier, le laurate de sorbitan, le monolaurate de poiyoxyéthylène de sorbitan (20), ie monopalmitate de poiyoxyéthylène de sorbitan (20), le monostéarate de poiyoxyéthylène de sorbitan (20), le monooléate de poiyoxyéthylène de sorbitan (20), le laurate de poiyoxyéthylène gycol de sorbitan, le monooléate d'hexaéthylène glycol de sorbitan, le stéarate de poiyoxyéthylène de sorbitan, le décaglycéryl monooléate, le décaglycéryl dioléate, le tristéarate de poiyoxyéthylène de sorbitan, le monodéhydrosorbitol monooléate, le monolaurate de sorbitan, le monopalmitate de sorbitan et le laurate de sorbitan (span 20).
Le span 20 présente une HLB de 8,6 et est vendu sous forme d'un liquide jaune-orangé particulièrement visqueux. La structure du span 20 est représentée par la formule (II).
(II)
Lorsque la microémulsion comprend uniquement un tensioactif de moyenne HLB et un tensioactif anionique de HLB> 25, le tensioactif de moyenne HLB est le tensioactif principal, responsable du sens de l'émulsion et le tensioactif anionique est le co-tensioactif. Ajoutons que le tensioactif anionique de HLB≥ 25 est présent en moindre quantité par rapport au tensioactif non ionique de moyenne HLB et ne peut être présent en grande quantité pour des raisons de goût et de stabilité chimique du principe actif lipophile.
Selon un mode préféré de l'invention, le deuxième tensioactif anionique de HLB≥ 25 est choisi dans le groupe constitué du sulfate de sodium dodécyîique (SDS ou SLS), des alcools sulfates, des alcools éthoxysulfates, des alkyl sulfonates et des acides carboxyliques et leurs sels, en particulier de l'acide gluconique et de ses dérivés.
Dans une forme de réalisation particulièrement avantageuse, la microémulsion selon la présente invention est caractérisée en ce que le principe actif liposoluble est une vitamine choisie dans le groupe constitué de la vitamine D, de la vitamine K, de la vitamine A et de la vitamine E.
L'avantage de pouvoir incorporer au moins une vitamine dans la microémulsion permet la formulation de boissons nutritives. La présence de vitamines dans par exemple une boisson nutritive permet d'assimiler simplement des vitamines. Cette assimilation est importante pour l'organisme humain ou animal puisqu'il permet de prévenir des carences potentielles en vitamines dans l'organisme. Depuis quelques années, les nutritionnistes observent des carences en vitamines D chez l'être humain et commencent à s'en alarmer, en particulier en vitamine D. La vitamine D existe sous différentes formes dont les plus connues sont la
vitamine D2 ou ergocalciféroi, d'origine végétale, que l'on retrouve dans la plupart des aliments et la vitamine D3 ou cholécalciférol, d'origine animale, synthétisée par la peau lors d'une exposition aux rayons UV du soleil.
La vitamine D est une vitamine liposoluble, qui est synthétisée par l'organisme lui même. Cependant, dans des pays peu ensoleillés et à certaines saisons, une carence en vitamine D peut se déclarer. Chez l'enfant ou l'adolescent elle peut se traduire par du rachitisme tandis que chez les adultes elle conduit à l'ostéoporose. En effet, le rôle primordial de la vitamine D consiste à aider à la fixation du calcium sur les os, ce qui permet leurs croissances et leurs solidifications. De plus, elle est connue pour faciliter l'absorption intestinale du calcium et du phosphore. C'est dans ce contexte qu'il paraît fort intéressant d'incorporer, par exemple dans une microémulsion de la vitamine D.
De plus, dans une forme de réalisation particulière, la microémulsion selon l'invention comprend en outre un antioxydant, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin, de la rutine, de la vitamine E, des polyphénols, de préférence de la quercétine, et de leurs mélanges.
La présence d'un antioxydant selon l'invention permet de diminuer encore le risque d'oxydation de la substance active liposoluble et confère ainsi une stabilité chimique renforcée à la microémulsion.
Avantageusement, la microémulsion selon l'invention peut également comprendre en outre une phase huileuse malgré le fait qu'elle ne soit pas nécessaire permettant de faciliter le procédé de mise en œuvre de la microémulsion. En effet, lorsque le principe actif lipophile est à ajouter en petite quantité par rapport au volume final de la microémulsion, la dilution préalable de celui-ci dans une phase huileuse support, de préférence de l'oléate de glycérol, permet d'améliorer la précision de la quantité ajoutée et d'améliorer la reproductibilité de la microémulsion, en particulier lorsque celle-ci est préparée en quantité industrielle, par des
dispositifs industriels dont la précision à très petite échelle laisse parfois à désirer.
D'autres formes de réalisation de la microémulsion suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention se rapporte aussi à un procédé de fabrication d'une microémulsion obtenue selon l'invention. Le procédé de fabrication de la microémulsion comprend les étapes suivantes :
a) un mélange sous agitation d'au moins deux tensioactifs avec au moins un principe actif liposolubie jusqu'à l'obtention d'une solution homogène, et
b) un mélange sous agitation de ladite solution homogène, avec une phase aqueuse jusqu'à l'obtention d'une microémulsion.
Le procédé de fabrication selon l'invention permet donc d'avoir recours à des dispositifs non complexes et à une mise en œuvre du procédé particulièrement simplifiée. De plus, la manutention liée à l'entretien de dispositifs de production à température ambiante réduit fortement ces contraintes tant sur le plan écologique qu'économique lors de la mise en œuvre du procédé de fabrication de ladite microémulsion.
Comme on peut le constater dans le procédé, selon Ea présente invention tous les tensioactifs sont ajoutés simultanément au principe actif liposolubie pour former une solution homogène qui est ensuite mélangée à la phase aqueuse. Le procédé est donc très simple et ne demande pas de contrôle de température contraignant ou de dispositifs complexes.
Selon un mode préféré de l'invention, le procédé de fabrication comprend en outre une dilution de ladite microémulsion, avec un milieu aqueux tel que de l'eau, par exemple distillée et/ou de qualité alimentaire, éventuellement en mélange avec d'autres additifs, par exemple de l'acide ortho-phosphorique et/ou de l'acide citrique pour former une boisson nutritive enrichie en principes actifs liposolubles.
Avantageusement, le procédé selon la présente invention comprend en outre une addition d'un antioxydant, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin, de ia rutine, de la vitamine E, des polyphénois, de préférence de la quercétine, et de leurs mélanges.
Le confinement de l'ingrédient actif iipophile dans les micelles autorise l'addition de molécules à caractère antioxydant dans les micelles ou à leur périphérie. C'est ainsi que l'acide caféique, les extraits végétaux de grenade, les extraits végétaux de romarin, ia rutine, la vitamine E, les polyphénois, de préférence de la quercétine et leurs mélanges permettent d'améliorer de manière spectaculaire ia stabilité chimique du principe actif incorporé, en particulier de la vitamine D3, dans la microémulsion. Bien que l'invention ne soit en aucune façon liée à l'exactitude de ce mécanisme, l'excellente stabilisation de la vitamine D par les antioxydants est sans doute liée au fait que la vitamine D et les antioxydants sont confinés dans ou à ia surface des micelles. De ce fait, la concentration relative en antioxydant est élevée au niveau du c ur micellaire et non dans la phase aqueuse.
D'autres formes de réalisation du procédé de fabrication de la microémulsion suivant l'invention sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention concerne également une utilisation d'un tensioactif anionique présentant une HLB 25 pour la fabrication d'une microémulsion claire et nutritive.
Avantageusement, selon l'invention, ledit tensioactif anionique est choisi dans le groupe constitué du sulfate de sodium dodécylique (SDS ou SLS), des alcools sulfates, des alcools éthoxysu liâtes, des alkyl sulfonates et des acides carboxyliques et leurs sels, en particulier de l'acide gluconique et ses dérivés.
D'autres formes d'utilisation sont indiquées dans les revendications annexées.
La présente invention concerne aussi une boisson claire et nutritive comprenant une microémulsion obtenue selon l'invention.
Avantageusement, la boisson selon l'invention comprend un antioxydant qui est de préférence choisi dans le groupe constitué de la quercétine, de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin et de leurs mélanges.
D'autres formes de la boisson claire et nutritive comprenant une microémulsion sont indiquées dans les revendications annexées.
D'autres caractéristiques, détails et avantages de l'invention ressortiront de la description donnée ci-après, à titre non limitatif et en faisant référence aux exemples.
Une microémulsion binaire est préparée selon la présente invention en mélangeant d'abord simultanément de :
a) 70 à 0,98 % en poids de tween 20,
b) 0,02 à 0,30 % en poids de SDS,
c) 0,002 à 0,02 % en poids de vitamine D, et
d) 0,002 à 0,02 % en poids de quercétine
jusqu'à l'obtention d'une solution homogène.
Ensuite, la solution homogène est mélangée sous agitation, de préférence durant une heure, afin d'obtenir la microémulsion selon le système binaire.
Selon un mode préféré de l'invention, la microémulsion peut également être obtenue à l'aide d'un système ternaire de tensioactifs. Dans ce mode préféré de l'invention, la préparation de ladite microémulsion comprend un mélange simultané de :
a) 70 à 0,95 % en poids de tween 20,
b) 0,05 à 0,30 % en poids de span 20,
c) 0,01 à 0,20 % en poids de SDS,
d) 0,002 à 0,02 % en poids de vitamine D, et e) 0,002 à 0,02 % en poids de quercétine
jusqu'à la formation d'une solution homogène qui est ensuite agitée, de préférence durant une heure, afin de réaliser la microémulsion comprenant un système ternaire en tensioactifs.
La façon de réaliser la microémulsion selon l'invention permet d'éviter d'avoir recours à une technique coûteuse et contraignante faisant appel à des étapes de chauffage ou d'homogénéisation sous haute pression. La fabrication de la microémulsion développée est simple et viable économiquement puisqu'il suffit de mélanger simultanément les tensioactifs avec au moins un principe actif sans avoir recours à des conditions de climatisation coûteuses.
L'utilisation d'un tensioactif anionique ayant une HLB > 25 dans un système au moins binaire est donc indispensable à la réalisation d'une microémulsion claire et nutritive capable de supporter une hausse de température du milieu environnant et dont la durée de vie est par conséquent augmentée par rapport à une microémulsion connue. Avantageusement, le tensioactif anionique qui a une HLB > 25 est de préférence de l'acide gluconique et ses dérivés, tel que le gluconate de sodium, potassium, calcium et fer ou le gluconodelta-lactone.
D'autres formulations de microémulsions selon l'invention sont détaillées dans les exemples et les exemples comparatifs repris ci- après.
Dans le cadre de l'invention, la microémulsion développée peut être utilisée dans le domaine alimentaire pour par exemple fabriquer une boisson claire et nutritive. En effet, ladite microémulsion est transparente (clarté optique) et la taille des micelles est inférieure à 100 nm ce qui convient pour la formulation de boissons nutritives dans lesquelles des vitamines ont été préalablement incorporées. Ce type de boissons nutritives est conseillé en outre pour des sportifs ou pour des individus exerçant une activité sportive régulière. L'activité physique conduit à la perte d'éléments essentiels (vitamines, minéraux, ...) à l'organisme humain. C'est pourquoi, une telle microémulsion permet par exemple aux
personnes pratiquant une activité sportive d'assimiler à nouveau des vitamines éliminées au cours d'un effort physique intense.
Lorsque la microémulsion est formée, il est nécessaire de pouvoir contrôler plusieurs facteurs tels que la présence et la vitesse de dégradation du ou des principe(s) actif(s) incorporé(s) dans la microémulsion et Sa transparence des solutions (clarté optique) évaluée via la taille des micelles.
Le contrôle au sein du milieu réactionnel de la présence ou de l'absence des principes actifs préalablement incorporés dans la microémulsion peut être réalisé grâce à une technique de mesure analytique appelée « High Performance Liquid Chromatography » (HPLC). Cette technique est basée sur une différence d'affinité de chaque constituant d'un mélange entre la phase fixe de la colonne et sa phase mobile l'éluant. Cette différence d'affinité provient en fait de la valeur plus ou moins importante de la polarité de chaque molécule de la formulation. Chacun des composants possède donc un temps de rétention dans la colonne qui lui est propre et permet sa reconnaissance qualitative d'après les chromatogrammes d'une bibliothèque. De plus, en effectuant la droite de calibration d'une molécule donnée à différentes concentrations connues, qui respectent la loi de Beer-Lambert, il est possible de doser de façon quantitative un constituant dans un mélange, même s'il est introduit à une concentration de l'ordre du ppm ou partie par millions.
Pour ces analyses, l'appareil de HPLC utilisé est un Agitent 1100 Séries possédant une colonne Zorbax C18 et un détecteur DAD (détecteur UV à barrettes de diodes). Pour chaque analyse, la température de la colonne reste la même à savoir 30°C, le débit est maintenu constant à 1 ml/min et le volume d'injection est toujours de 50 μΙ. Les paramètres à fixés par l'opérateur sont la nature de l'éluant (en l'occurrence le rapport Méthanol/Eau), le temps de l'analyse (suivant les temps de rétention des constituants à détecter) et donc la méthode à choisir.
La vitesse de dégradation (vieillissement) liée à la stabilité chimique des principes actifs préalablement incorporés dans la microémulsion est également évaluée par HPLC. Ce test de vieillissement permet de déterminer les antioxydants les plus efficaces pour protéger ie ou les principe(s) actif(s) incorporé(s) dans la microémulsion et de ce fait permettre d'augmenter encore leur durée de vie.
Chaque test de vieillissement est réalisé dans une bouteille en plastique (type bouteille d'eau Charmoise de 1,5 I). Les échantillons sont d'abord formulés sur 100 g de solution puis dilués par 5 ou 6 pour obtenir un volume total de 500 ou 600 ml environ dans les bouteilles. Ainsi, il y a un flux d'air d'oxygène en permanence au dessus de la solution permettant de tester l'efficacité des antioxydants. L'intégralité des bouteilles ainsi créées est conservée à la lumière du jour et à température ambiante.
La mesure de la taille des micelies engendrées lors de la formation de la microémulsion est réalisée à l'aide d'un appareil de diffusion quasi élastique (dynamique) de la lumière (DDL) afin de vérifier si ladite microémulsion comprend des micelies et/ou gouttes d'huile qui ont une taille inférieure à 100 nm. Ainsi, cette technique permet d'avoir une idée plus précise de la terminologie exacte à employer pour désigner les solutions crées (microémulsions, émulsions ou dispersions submicroniques). La mesure consiste à envoyer sur l'échantillon, contenu dans une cellule en verre, un faisceau lumineux. Ce dernier est diffusé avec une intensité différente suivant la taille et la concentration des objets contenus dans la solution. Une particule de petite taille diffuse peu la lumière à contrario un gros objet diffuse beaucoup la lumière. Ainsi, la gamme de détection de l'appareil s'étend de l'ordre du nanomètre à 1 pm. Les échantillons doivent impérativement être dilués pour éviter de biaiser les résultats. En effet, les micelies peuvent interagir entre elles de deux façons en solution soit en se repoussant soit en s'attirant. Dans les deux cas, il en résulte une certaine structuration des objets ce qui induit une
modification du profil de diffusion. Plus la solution est concentrée et plus ces phénomènes d'interactions micellaires sont présents. Ainsi pour obtenir les distributions de tailles les plus justes possible, il faut diluer les échantillons.
En réalité, l'appareil mesure le coefficient de diffusion de la lumière en fonction du temps et non directement le diamètre apparent des objets. En effet, pendant l'analyse, les particules, animées d'un mouvement brownien, bougent en solution. C'est pourquoi les mesures sont effectuées en fonction du temps et qu'il s'agit de diffusion dynamique de la lumière. Pour relier la taille des particules au coefficient de diffusion, le logiciel applique la loi de Stokes-Einstein, qui suppose que les particules sont sphériques et que les mouvements des molécules sont des translations.
Loi de Stokes-Einstein : D = (k*T)/(6*TT*n*R)
D : coefficient de diffusion (mesuré par l'appareil)
k : constante de Boltzmann
T : température du milieu
η : viscosité dynamique de la phase continue (ici l'eau)
R : rayon de la particule (ou des micelles)
L'appareil utilisé dans le cadre de ces recherches, est un Zetasizer nano séries de Malvern instrument qui effectue les analyses à un angle de diffusion fixe de 173°. Les mesures sont traitées par un logiciel DTS nano qui fournit les résultats sous deux formes distinctes :
• La méthode cumulante qui donne la moyenne en z du diamètre apparent et l'indice de polydispersité (PD!). C'est le résultat le plus juste et c'est donc celui à considérer dans le cas d'une distribution de taille possédant une unique population. Le PDI indique si la population en
question est large, c'est-à-dire très dispersée ou fine. Plus la valeur du PDl est petite plus la population est mince.
• L'analyse en distribution qui est fournie à l'aide d'un algorithme qui a tendance à diverger. Pour parer à cette divergence le logiciel effectue une correction qui biaise légèrement les résultats. Cependant, cette analyse en distribution se révèle être très intéressante car elle permet de déterminer non seulement le nombre de populations présentes au sein de l'échantillon mais aussi la valeur de l'intensité diffusée en fonction du diamètre apparent des objets.
Avant chaque analyse, il faut bien veiller à filtrer à l'aide, de préférence d'un filtre de type nylon 0,22 pm les échantillons pour éviter la présence de poussières qui peuvent induire un artefact de mesure à savoir la création d'une nouvelle population de gros objets.
L'exemple 1 illustre un système binaire de tensioactifs comprenant du tween 20 ou polysorbate 20 (tensioactif non ionique de haute HLB), du SDS (tensioactif anionique, HLB≥ 25) et de la vitamine D3 comme principe actif liposoluble.
Exemple 1-
DDL 10 nm
Le tween 20 ou polysorbate 20 joue le rôle de tensioactif principal car c'est le surfactant introduit en plus grande quantité (2 g). Le SDS est désigné alors comme co-surfactant (0,51 g) et permet d'ajuster la
courbure des micelles. Ajoutons que le SDS est un tensioactif anionique ayant une HLB d'une valeur de 40.
La présence du SDS dans la microémulsion permet d'atteindre une taille micellaire d'environ 3 nm obtenue par DDL Cela indique clairement que la solution obtenue est une microémulsion et est donc stable thermodynamiquement.
La présente microémulsion a été fabriquée en mélangeant pendant 1h sous agitation le tween 20 ou polysorbate 20, le SDS et la vitamine D3 jusqu'à l'obtention d'une solution homogène. Ensuite, une addition d'eau à la solution homogène est réalisée sous agitation au moyen d'un barreau magnétique jusqu'à l'obtention d'une microémulsion. Enfin, une dilution par 6 de la microémulsion dans de l'eau distillée est réalisée.
L'exemple 2 illustre un système binaire de tensioactifs comprenant du span 20 (tensioactif non ionique de moyenne HLB), du SDS (tensioactif anionique) et de la vitamine D3 (principe actif).
La présente microémulsion a été fabriquée en mélangeant d'abord de l'eau distillée avec du SDS formant ainsi un premier mélange. Ensuite, un second mélange a été fabriqué en mélangeant le span 20 et la vitamine D3. Les deux mélanges sont agités (à l'aide d'agitateurs) jusqu'à l'obtention de la dissolution totale du SDS et de la vitamine D3 afin d'obtenir une solution homogène. Après dissolution totale des produits contenus dans ledit mélange, le premier mélange comprenant de l'eau distillée et du SDS est ajouté progressivement, toujours sous agitation, au second mélange. En présence du span 20 et du SDS dans la solution homogène, il est parfois nécessaire de chauffer la solution, par exemple à une température d'environ 100°C, afin d'activer la cinétique de la réaction.
Exemple 2-
L'exemple 3 illustre un système ternaire comprenant du tween 20, du span 20, du SDS et de la vitamine D3.
La présente microémulsion a été fabriquée de la même façon que celle de l'exemple 2.
La taille des micelles, obtenue par DDL, s'élève à 14,03 nm ce qui correspond à une microémulsion stable thermodynamiquement. Exemple 3-
DDL
14,03 nm
L'exemple 4 illustre un système ternaire comprenant du tween 20, du span 20, du SDS, de la vitamine D et de la quercétine qui joue le rôle d'antioxydant dans la microémulsion.
La méthode de fabrication de la présente microémulsion est identique à celle décrite à l'exemple 2.
Exemple 4-
En présence de quercétine, la microémulsion est alors plus stable chimiquement dans le temps car sa présence permet de ralentir encore la diffusion de l'oxygène à l'intérieur des micelles.
La transparence de la microémulsion développée a été évaluée avant dilution de la microémulsion, après dilution de la microémulsion et après chauffage de la microémulsion. Lorsque la microémulsion est exposée à une augmentation de la température du milieu environnant, on constate que la microémulsion est toujours transparente (1) et donc conserve sa stabilité chimique et thermodynamique.
L'exemple 5 illustre un système ternaire comprenant du tween 20, du span 20, du SDS et de la vitamine A (principe actif).
Exemple 5-
La présente microémulsion a été fabriquée en préparant séparément un premier mélange contenant de l'eau et du SDS et un second mélange contenant le span 20, le tween 20 et la vitamine A. Ensuite, les deux mélanges sont agités jusqu'à dissolution totale du SDS, d'une part, et de la vitamine A, d'autre part. Après dissolution totale desdits produits, on ajoute le premier mélange au second toujours sous agitation (à l'aide d'agitateurs) jusqu'à l'obtention de la microémulsion.
L'exemple 6 illustre une composition d'une microémulsion comprenant du tween 20, du span 20, du SDS, de la vitamine A et de la rutine (antioxydant).
Exemple 6-
Produits Quantité (g) % en poids
Eau 391 ,90 97,33
Tween 20 7,82 1 ,94
Span 20 1 ,63 0,40
SDS 0,70 0,17
Vitamine A 0,20 0,05
Rutine 0,41 0,10
Total 402,65 100,00
La méthode de fabrication de ia présente microémulsion est identique à celle décrite à l'exemple 5 sauf que le second mélange comprend en outre de la rutine. L'exemple 7 illustre également un système ternaire tel que celui de l'exemple 6 sauf que la rutine a été remplacée par de la quercétine. De plus, la méthode de fabrication de la présente microémulsion est identique à celle décrite à l'exemple 6.
Exemple 7
L'exemple 8 illustre une composition d'une microémulsion comprenant un système ternaire (tween 20, span 20 et SDS) en présence de vitamine E comme principe actif liposoluble.
La présente microémulsion a été fabriquée en préparant un premier mélange contenant de l'eau et du SDS et un second mélange contenant du span 20, du tween 20 et de la vitamine E. Ensuite, lesdits mélanges sont agités (à l'aide d'agitateurs) jusqu'à la dissolution totale du SDS et de la vitamine E. Après dissolution totale desdits produits, le premier mélange est ajouté au second toujours sous agitation. Enfin, le mélange obtenu est chauffé à 100°C pour obtenir un éclaircissement de la microémulsion afin qu'elle soit stable thermodynamiquement.
Exemple 8-
L'exemple 9 illustre une composition d'une microémulsion comprenant du tween 20, du span 20, de l'acide gluconique et de la vitamine D. Dans le présent exemple, l'acide gluconique, partiellement « déprotonné » dans les conditions de l'exemple, est un tensioactif anionique qui joue donc le même rôle que le SDS dans la microémulsion. Notons que l'acide gluconique présente une valeur HLB de 33,2.
La présente microémulsion a été fabriquée en préparant un premier mélange contenant de l'eau et de l'acide gluconique et un second mélange contenant du span 20, du tween 20 et de la vitamine D. Ensuite, lesdits mélanges sont agités séparément (à l'aide d'agitateurs) jusqu'à la dissolution totale de l'acide gluconique et de la vitamine D. Après dissolution totale desdits produits, le premier mélange est ajouté au second toujours sous agitation. Enfin, le mélange peut être chauffé à 100°C pour obtenir une microémulsion encore plus éclaircie.
Exemple 9-
Produits Quantité (g) % en poids
Eau 595,004 99,16
Tween 20 3,848 0,64
Span 20 0,350 0,058
Acide gluconique 0,811 0,135
Vitamine D3 0,051 0,008
Total 600,064 100,00
L'exemple comparatif 1 illustre la composition d'une microémulsion connue comprenant un système binaire de tensioactifs comprenant du tween 20 comme tensioactif principal et du span 20 comme co-tensioactif.
La méthode de fabrication de la microémulsion a été réalisée de la même façon que celle décrite pour la composition de la microémulsion illustrée à l'exemple 1.
La taille des micelles formées lors de la fabrication de la microémulsion a été mesurée par DDL et se situe entre 10 et 50 nm.
Ajoutons que la présence d'un tensioactif anionique dans la microémulsion selon la présente invention, en particulier du SDS, permet de former une microémulsion qui résiste à une augmentation de température du milieu environnant contrairement aux microémulsions connues comme le système binaire comprenant du tween 20 et du span 20.
Exemple comparatif 1-
DDL 10-50 nm
L'exemple comparatif 2- illustre la composition d'une microémulsion connue comprenant du tween 20, du span 20, de la quercétine et de la vitamine D.
La transparence de la microémulsion connue s'élève à 3 avant dilution et entre 1-2 après dilution. Donc, lorsque fa dilution est effectuée, la microémulsion obtenue est transparente. Cependant, la microémulsion connue ne supporte pas une hausse de température du milieu environnant car la transparence après chauffage a été évaluée à 4, ce qui correspond à une solution opaque.
Exemple comparatif 2-
H est bien entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisations décrites ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre des revendications annexées.
Claims
1. Microémulsion claire et nutritive comprenant une phase aqueuse dans laquelle au moins un principe actif liposoluble est dispersé, un premier tensioactif compris dans le groupe constitué des tensioactifs non ioniques de haute HLB et des tensioactifs non ioniques de HLB moyen ; et un deuxième tensioactif, caractérisée en ce que ledit deuxième tensioactif est choisi dans le groupe constitué des tensioactifs anioniques présentant un HLB 25.
2. Microémulsion selon la revendication 1 , comprenant en outre un troisième tensioactif du groupe constitué des tensioactifs non ioniques de haute HLB quand le premier tensioactif est un tensioactif non ionique de HLB moyen ou du groupe constitué des tensioactifs non ioniques de HLB moyen quand le premier tensioactif est un tensioactif non ionique de haute HLB.
3. Microémulsion selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit premier et/ou le troisième tensioactif non ionique de haute HLB est choisi dans le groupe constitué d'esters de polyoxyéthylène de sorbitan, en particulier du monododécanoate de poly (oxy-1 ,2- éthanediylique) de sorbitan et des alkyl polyglucosides (APG).
4. Microémulsion selon la revendication 1 ou 2, dans laquelle ledit premier et/ou troisième tensioactif non ionique de HLB moyen est choisi dans le groupe constitué d'esters de sorbitan, en particulier, le laurate de sorbitan, le monolaurate de polyoxyéthylène de sorbitan (20), le monopalmitate de polyoxyéthylène de sorbitan (20), le monostéarate de polyoxyéthylène de sorbitan (20), le monooléate de polyoxyéthylène de sorbitan (20), le laurate de polyoxyéthylène gycol de sorbitan, le monooléate d'hexaéthylène glycol de sorbitan, le stéarate de polyoxyéthylène de sorbitan, le décaglycéryl monooléate, le décaglycéryl dioléate, le tristéarate de polyoxyéthylène de sorbitan, le monodéhydrosorbitol monooléate, le monolaurate de sorbitan, le monopalmitate de sorbitan.
5. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit deuxième tensioactif anionique est choisi dans le groupe constitué du sulfate de sodium dodécylique (SDS), des alcools sulfates, des alcools éthoxysulfates, des alkyl sulfonates et des acides carboxyliques et de leurs sels, en particulier de l'acide gluconique et ses dérivés.
6. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit tensioactif anionique est choisi dans le groupe constitué de l'acide gluconique et de ses dérivés tel que le gluconate de sodium, potassium, calcium et fer ou le gluconodelta-lactone.
7. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle ledit principe actif liposoluble est une vitamine choisie dans le groupe constitué de la vitamine D, de la vitamine K, de la vitamine A et de la vitamine E.
8. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes, comprenant en outre un antioxydant, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin, de la rutine, de la vitamine E, des polyphénols, de préférence de la quercétine, et de leurs mélanges.
9. Microémulsion selon l'une quelconque des revendications précédentes comprenant en outre une phase huileuse.
10. Procédé de fabrication d'une microémulsion selon les revendications 1 à 9, comprenant les étapes suivantes :
a) un mélange sous agitation d'au moins deux tensioactifs avec au moins un principe actif liposoluble jusqu'à l'obtention d'une solution homogène ;
b) un mélange sous agitation de ladite solution homogène, avec une phase aqueuse jusqu'à l'obtention d'une microémulsion.
11. Procédé selon la revendication 9, comprenant en outre une dilution de ladite microémulsion, avec un milieu aqueux tel que de l'eau, par exemple distillée et/ou de qualité alimentaire, éventuellement en mélange avec d'autres additifs, par exemple de l'acide ortho-phosphorique et/ou de l'acide citrique.
12. Procédé selon la revendication 9 ou 10, comprenant en outre un antioxydant, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin, de la rutine, de la vitamine E, des polyphénols, de préférence de la quercétine, et de leurs mélanges.
13. Utilisation d'un tensioactif anionique présentant une HLB > 25 pour la fabrication d'une microémulsion claire et nutritive.
14. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle ledit tensioactif anionique est choisi dans le groupe constitué du sulfate de sodium dodécylique (SDS), des alcools sulfates, des alcools éthoxysuifates, des alkyl sulfonates et des acides carboxyliques et de leurs sels, en particulier de l'acide gluconique et ses dérivés.
15. Utilisation selon la revendication 10, dans laquelle ledit tensioactif anionique est choisi dans le groupe constitué de l'acide gluconique et de ses dérivés tel que le gluconate de sodium, potassium, calcium et fer ou le gluconodelta-lactone.
15. Une boisson claire et nutritive comprenant une microémulsion selon l'une quelconque des revendications 1 à 8.
16. Une boisson claire et nutritive selon la revendication 14, comprenant un antioxydant.
17. Une boisson claire et nutritive selon la revendication 15, dans laquelle l'antioxydant est, de préférence choisi dans le groupe constitué de l'acide caféique, d'extraits végétaux de grenade, d'extraits végétaux de romarin, de la rutine, de la vitamine E, des polyphénols, de préférence de la quercétine, et de leurs mélanges ,
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