CN101909654A - 纳米乳剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及水包油型纳米乳剂、它们的制备方法和它们作为活性组分的递送媒介物用于眼科、皮肤学、食物、化妆品、药学、农用化学、织物、聚合物、和化学应用的用途。所述水包油型纳米乳剂包括最多40体积％的油相(其包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯)和亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂；和水相，其中油滴具有小于100nm的平均粒径值，且表面活性剂∶油的比例低于1∶1，更优选为0.2-0.8∶1。

Description

纳米乳剂
技术领域
本发明涉及水包油型纳米乳剂、它们的制备方法和它们作为活性组分的递送媒介物用于眼科、皮肤学、食物、化妆品、药学、农用化学、织物、聚合物、和化学应用的用途。
背景技术
乳剂是在诸如食品、化妆品、和药物的许多工业产品中有所应用的胶态系统。水包油型乳剂由分散在含水连续相中的油滴组成。乳剂在产业中的应用之一是递送活性的成分和组分，所述活性的成分和组分诸如香料、颜料、维生素、抗氧化剂、抗微生物剂、杀虫剂、除草剂、化妆品、营养补充食品、植物化学品和药物。
所述活性组分可以是油溶性的或水溶性的，但是它们在这些环境中的溶解度可以从高度可溶到难溶而不同。将不溶于水的活性组分给药提出了一个挑战，因为它需要使用适当的媒介物来将有效量的活性组分带到期望的作用位置中。水包油型乳剂通常用于递送不溶于水的活性组分。可溶于油的活性组分被溶解/分散在乳剂的油相内。在油和水中都难溶的活性组分可以作为水包油型乳剂的界面区域的一部分来并入。
常规用于递送活性组分的乳剂具有许多显著的局限性和缺点。乳剂是动力学稳定的结构，其通过许多机制去稳定化，最终导致乳剂的完全的相分离。乳剂随时间发生物理上改变的趋势为它们的储存和处理提出了问题。此外，这些物理降解提高了在将制备物物理给药时处于非最佳状态的可能性。
常规的水包油型乳剂的大小(直径)为几百纳米到几微米。因为这些粒子处于光的波长的量级或大于光的波长，它们具有不透明的外观。这产生了使其中并入有乳剂的任何产品的光学透明度改变而降低视觉吸引力的缺点。此外，这种大小的乳剂具有低的界面积∶体积比。这对乳剂溶解难溶性生物活性物质(在界面可溶)的能力具有消极的影响。在界面处可以溶解的难溶性生物活性物质的量与界面积的相对量直接有关。
使用常规的水包油型甘油三酯乳剂递送活性成分的另一个缺点在于，在经口摄取时，活性成分的释放有赖于脂解的速率和程度。尽管这种乳剂能够运送活性成分通过胃肠道的水相环境，但是被乳化的活性成分的最终释放取决于乳剂的消化。甘油三酯乳剂消化的速率随许多因素(pH、共脂肪酶/脂肪酶浓度、胆汁盐和乳剂表面积)变化。其中最重要的是乳剂界面积与其体积的相对比例。具有较大表面积∶体积比的乳剂比具有较小表面积∶体积比的乳剂更快脂解。
在乳剂粒径小于100nm时，乳剂具有额外的益处：变为半透明的或甚至透明的。非常微细(小于100nm)乳剂的形成具有额外的益处，即界面积的相对量显著增加。界面积相对量的增加可以产生更大的在界面处溶解/分散难溶性活性组分的能力。此外，界面积相对量的增加可以产生与常规的水包油型乳剂相比更快的通过脂解消化的速率。更快的脂解速率可以引起被乳化的活性成分更快速释放。
可以具有小于100nm的粒径的两类乳剂是微乳剂或纳米乳剂。这两类乳剂是完全不同的。
微乳剂是由于超低的界面张力和有利的结构形成能量而自发形成的乳剂。微乳剂是热力学稳定的，其粒径不随时间改变。微乳剂的一个缺点在于如果它的组成改变则它易变得物理上不稳定，例如在稀释、酸化或加热时。微乳剂的自发形成源于表面活性剂、助表面活性剂和共溶剂的协同相互作用，以便有效地使油分子“增溶(solubilise)”。因此，众所周知，微乳剂的缺点在于它们包含大量的表面活性剂(相对于油的量)。在食品的情况中，许多表面活性剂具有苦味。此外，WHO和FDA对于许多这些表面活性剂的日摄入量有限制。
纳米乳剂是不能自发形成的乳剂，而是通过对油、水和表面活性剂的混合物施加剪切形成的。与微乳剂不同，纳米乳剂是动力学稳定的，且它们的粒径可以通过聚结、絮凝和/或奥氏熟化随时间而增大。纳米乳剂的非常小的大小使得它们特别容易通过奥氏熟化而发生粒径生长。乳剂粒径随时间增大是不利的，因为乳剂会丧失其透明性并伴随相应的表面积增加。
与微乳剂类似，纳米乳剂由于它们的小尺寸而可以具有呈现半透明/透明的优点。同样，与微乳剂类似，纳米乳剂具有大的界面积∶体积比的优点，这有助于难溶性生物活性物质的溶解和通过更快的脂解速率而有助于乳剂的快速消化。此外，与许多微乳剂不同，纳米乳剂在稀释和/或酸化时保持它们的结构(小尺寸)。这可以具有有助于活性物质吸附的额外的优点，因为目前认为低于100nm的乳剂具有更大的渗透上皮层(诸如皮肤和口腔粘膜)的能力。纳米乳剂的另一个优点在于，与微乳剂相比，纳米乳剂的产生需要显著更少量的表面活性剂。这赋予了纳米乳剂以如下的优点，即在添加一定量的活性物质/油时并入较少量的表面活性剂。这在毒理学、管理和味道的方面是有利的。
包含在纳米乳剂中的油的性质同样是重要的。使用甘油三酯作为油是有利的，因为甘油三酯提供比合成油或烃油更低的毒理学特征和/或刺激性特征(irrigational profile)。甘油三酯分为三类：短链甘油三酯(脂肪酸链中具有少于6个碳)，中链甘油三酯(脂肪酸链中具有6-12个碳)和长链甘油三酯(脂肪酸链中具有多于12个碳)。如果纳米乳剂中的甘油三酯油是长链甘油三酯则是有利的，优选所述长链甘油三酯具有一些不饱和度，因为已经表明这些油提供积极的营养学益处并且在对抗奥氏熟化方面显著地更稳定。
使用中链甘油三酯(特别是miglyol 812)产生纳米乳剂和/或纳米分散体是已知的。使用中链甘油三酯是因为它们具有较小的分子体积且更高的水中溶解度有助于它们形成纳米乳剂和/或纳米分散体的能力。相比之下，众所周知，长链甘油三酯的大的分子体积阻止它们容易地形成澄清的微乳剂或纳米乳剂。
产生油相包含长链三酸甘油酯的纳米乳剂仍是一个挑战，其中所述乳剂具有小于100nm的平均粒径值，高的针对奥氏熟化的稳定性和相对较低量的表面活性剂。产生这种纳米乳剂是有利的，因为它会提高产品的稳定性和澄明度、改善一些难溶性活性物质的溶解度和改善感官特性。
发明内容
在第一方面中，提供了水包油型纳米乳剂，其包括
最多40体积％的油相，所述油相包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯；
一种亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂；和
水相，
其中纳米乳剂的油滴具有小于100nm的平均粒径值，且表面活性剂∶油的比例低于1∶1，更优选为0.2-0.8∶1。
在第二方面，提供了制备水包油型纳米乳剂的方法，包括
使最多40体积％的油相(其包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯)、亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂和水相经历匀化、声处理、或膜乳化，以制备其中油滴的平均粒径值(intensity average size)小于100nm且表面活性剂∶油的比例低于1∶1(更优选为0.2-0.8∶1)的纳米乳剂。
在第三方面中，提供了上述定义的纳米乳剂作为活性组分的递送媒介物的用途。
所述活性组分包括用于食品、饮料、化妆品、药物、眼科药物、皮肤用品、农用化学品、织物、聚合物和化学应用的成分和组分。
还提供了包括上述定义的纳米乳剂的用于活性组分的递送媒介物。
在第四方面中，提供了包括上述定义的纳米乳剂和活性组分的制剂。
在第五方面中，提供了制备上述定义的制剂的方法，包括将上述定义的纳米乳剂与活性组分混合。
在第六方面，提供了用于制备上述定义的制剂的方法，包括
使活性组分、最多40体积％的油相(其包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯)、亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂和水相经历匀化、声处理、或膜乳化，以制备其中油粒子的平均粒径值小于100nm且表面活性剂∶油的比例低于1∶1(更优选为0.2-0.8∶1)的纳米乳剂。
发明详述
本发明涉及水包油型纳米乳剂、制备纳米乳剂的方法和所述纳米乳剂用于递送活性组分的用途。
所述水包油型纳米乳剂包括
最多40体积％的油相(其包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯)和亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂；和
水相，
其中油滴具有小于100nm的平均粒径值，且表面活性剂∶油的比例低于1∶1，更优选为0.2-0.8∶1。
在优选实施方案中，所述水包油型纳米乳剂包括最多40体积％的油相(其包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯)，亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂，和共溶剂和水相。
所述纳米乳剂还可以包含助表面活性剂，所述助表面活性剂优选与非离子型表面活性剂协同地相互作用以降低乳剂粒径。
对于食品、化妆品、药物、眼科药物和皮肤学应用而言，优选各组分是食品级或药品级的，从而得到可食用的纳米乳剂。
所述纳米乳剂具有高的澄明度，由于使用了长链甘油三酯而针对奥氏熟化是物理上稳定的，并且由于它们可以容易地被无限稀释而具有良好的制剂稳定性。较低的表面活性剂∶油比例还意味着所述纳米乳剂应该具有感官吸引力，因为表面活性剂通常是苦味的。优选纳米乳剂是食品级或药品级的，且较低的表面活性剂∶油比例允许将更大量的纳米乳剂并入到食品中，而不违反WHO和FDA确定的合成表面活性剂在食品中的规定水平。
纳米乳剂
术语“纳米乳剂”是指水包油型乳剂，其中油滴是超小的，直径为100nm或更小，优选80nm或更小，更优选75nm或更小，最优选60nm或更小。液滴尺寸是Z均粒径或强度加权的平均粒径，如通过动态光散射(也称为光子相关光谱法)测量的。
油相
油相包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯。甘油三酯可以是动物、植物、海藻或合成来源的液体或固体脂肪，优选是以下通式的食品级甘油三酯：
Figure BPA00001181860800061
其中R1、R2和R3独立地选自饱和和不饱和的脂肪酸残基(无支链的和有支链的)，链长度为C12或更大，优选C12-C24，更优选C16-C22，即长链甘油三酯。
已经表明，长链甘油三酯(优选具有一定的不饱和度)提供积极的营养学益处并且针对奥氏熟化显著地更稳定。图1描述使用矿物油/链烷烃油(十六烷)、中链甘油三酯(miglyol 812)或长链三酸甘油酯(花生油)制得的纳米乳剂的物理稳定性。从这个图可见，长链甘油三酯的稳定性是明显的。
长链甘油三酯的实例包括动物来源的那些，诸如鱼油、鱼肝油、鲸油、猪油、牛脂、鸡油、和乳脂；植物来源的那些，诸如低芥酸菜子油(canola oil)、蓖麻油、可可脂、椰子油、咖啡籽油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、亚麻子油、鲱油、芥籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、罂粟籽油、菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、棕榈仁油、榛子油、芝麻油和小麦胚油；海藻来源的那些，诸如植物油。还包括合成的甘油三酯、经过精馏的甘油三酯、经过改性的甘油三酯、氢化的甘油三酯或部分氢化的甘油三酯和甘油三酯的混合物。
所述纳米乳剂可以包含一种或多种另外的油类，诸如短链甘油三酯例如三醋酸甘油酯、三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯和miglyol；矿物油，例如烷烃油诸如癸烷、十四烷、十六烷和十八烷；和香料油，例如苎烯、橘子油、橙油、柠檬油、白柠檬油或其它柑橘油、薄荷油、桃油、香子兰香料油和香草醛；和芳香油(aromatic oils)例如胡椒薄荷、茶树油、桉叶油、野生薄荷(mentha arvensis)、雪松木油、绿薄荷、橙油、lemin oil和丁香。
甘油三酯与另外的油之间的比例优选为1∶0到1∶1。
包括长链甘油三酯和另外的油(如果存在)在内的纳米乳剂中的油的总量可以是0.01-70重量％，优选0.01-50重量％，更优选0.01-40重量％。
亲水性非离子型表面活性剂
所述亲水性非离子型表面活性剂具有大于7的亲水亲油平衡值(HLB)并优选是食品级或药品级的亲水性表面活性剂，诸如聚山梨酯(聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯)、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙氧基化的脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(Pluronics)、聚乙二醇烷基酚表面活性剂、甘油单酯的柠檬酸酯、聚甘油酯、聚乙氧基化脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯和醇油酯交换产物(alcohol oil transesters)或其混合物。
适合的非离子型表面活性剂包括：
聚山梨酯例如聚乙氧基乙烯山梨糖醇酐单酯，包括聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(Tween 20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单棕榈酸酯(Tween 40)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单硬脂酸酯(Tween 60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐三硬脂酸酯(Tween 65)和聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)；
糖表面活性剂例如蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯3 Crodesta F-10、蔗糖二硬脂酸酯、单硬脂酸酯CrodestaF-110、蔗糖二棕榈酸酯、蔗糖单硬脂酸酯Crodesta F-160、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖(sucrose)单月桂酸酯和蔗糖(saccharose)单月桂酸酯；
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物，其可以以不同的商品名得到，包括Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic.RTM.系列(BASF)、Emkalyx、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物又称polyoxamers，具有以下通式：
HO(C2H4O)A(C3H6O)B(C2H4O)AH
其中A和B分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的个数。
其中A为1-100和B为1-100的Polyoxamers及其组合物适合在本发明的纳米乳剂中使用。
纳米乳剂中的亲水性表面活性剂的量可以是0.1-15重量％，优选1-10重量％，更优选3-7重量％。
助表面活性剂
纳米乳剂还可以包含助表面活性剂，优选助表面活性剂是与亲水性非离子型表面活性剂协同起作用以改变界面曲率的表面活性剂。这样降低界面张力，允许乳剂更容易形成。
优选地，所述助表面活性剂是食品级或药品级的。
适合的食品级助表面活性剂包括：
山梨糖醇酐脂肪酸酯，诸如山梨糖醇酐单月桂酸酯(Span 20)、山梨糖醇酐单棕榈酸酯(Span 40)、山梨糖醇酐三硬酯酸酯(Span65)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(Span 60)、山梨糖醇酐单油酸酯(Span80)和山梨糖醇酐三油酸酯(Span 85)；
磷脂类，诸如卵磷脂/大豆卵磷脂，例如epikuron、topcithin、leciprime、lecisoy、emulfluid、emulpur、metarin、emultop、lecigran、lecimulthin、ovothin lyso卵磷脂/大豆卵磷脂，羟基化卵磷脂溶血卵磷脂、心磷脂、鞘磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、以及磷脂与其它表面活性剂的混合物；和
离子型表面活性剂，诸如硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyllactylate)和硬脂酰乳酸钙(calcium stearoyl lactylate)。
纳米乳剂中的助表面活性剂的量可以是0.1-15重量％。优选地，助表面活性剂以相对于亲水性非离子型表面活性剂为0∶1到2∶1、更优选0∶1到1.3∶1、且最优选0.5∶1到1.3∶1的比例存在。
水相
水相可以为纯化水或超纯水、盐水或缓冲盐水。
在纳米乳剂包含所有其它制剂组分之后的水的余量可以是50-100重量％，优选40-99.99重量％，更优选30-99.90重量％。
共溶剂
在优选实施方案中，所述纳米乳剂还包含共溶剂。所述共溶剂降低水相的界面张力，从而允许形成较小的乳剂液滴。
适合的共溶剂包括C1-C10醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、和癸醇；多元醇，诸如甘油、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和长链脂肪醇。优选地，溶剂是C1-C4醇，更优选是乙醇。
纳米乳剂中的溶剂的量可以是0-70重量％、优选0-50重量％、更优选15-45重量％。
活性组分
活性组分是一种油或者是油溶性的、与油相间隔开的、在油和水中难溶的、或在界面可溶或能够分散的任何组分，赋予纳米乳剂以颜色、香味、风味、抗微生物作用、美化作用、健康促进作用、疾病预防作用或技术、或疾病治疗作用。
所述活性组分可以是食品或饮料成分，诸如食品增补剂、食品添加剂、芳香剂(aromas)、芳香油、颜料、调味剂和甜味剂；化妆品；药物，诸如药剂、肽、蛋白质和碳水化合物；营养补充食品；植物化学品；维生素；必需的多不饱和脂肪酸；植物提取物；农用化学品，诸如杀虫剂和除草剂；织物；聚合物；和化学品。
适合的活性组分包括：
植物化学品诸如多酚(例如，儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、槲皮苷(quercitin)和白藜芦醇)、类胡萝卜素(例如，番茄素、叶黄素、叶黄素酯、β-胡萝卜素、视黄基、棕榈酸视黄酯和玉米黄素)、泛醌(CoQ10)和植物甾醇；
维生素，诸如维生素A(例如，视黄醇和视黄醇棕榈酸酯)、维生素D(例如，维生素D2)、维生素E(例如，维生素E、维生素E醋酸酯和维生素E棕榈酸酯)、维生素K(例如，K1-叶绿醌和K2-甲基萘醌)
必需的多不饱和脂肪酸，诸如亚油酸、α-亚麻酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸；
调味剂，诸如天然调味剂油例如柑桔油、苎烯、橘子油、橙油、柠檬油、白柠檬油、薄荷油、桃油、香子兰香料油和香草醛，或合成的调味物质例如己醇、月桂酸乙酯、苹果香料油、草莓香料油、苯甲醛、肉桂醛、辣椒香料油、香茅醇丁酸酯、苯基乙基乙酸酯、丙酸乙酯、癸酸乙酯、丁酸乙酯、己酸乙酯、白兰地香料油、己基醛、黑莓香料油、水芹烯(phelandrene)、越桔香料油、蜂蜜调味剂、油、橙花醇、甘草香料油、枫木香料油、辛酸乙酯和西瓜香料油；和
芳香油，诸如胡椒薄荷、茶树油、桉叶油、薄荷、雪松木油、绿薄荷、橙油、lemin oil和丁香。
纳米乳剂中的活性组分的量可以是0.01-50重量％，优选0.01-10重量％。
添加剂
纳米乳剂可以包含添加剂，诸如稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、缓冲剂、电荷诱导剂、增重剂聚合物和蛋白质。稳定剂可以是pH调节剂、阻膏化剂或消泡剂或赋予纳米乳剂以稳定性的试剂。稳定剂的实例包括油酸钠、甘油、木糖醇、山梨醇、抗坏血酸、柠檬酸和依地酸钠。抗氧化剂包括类胡萝卜素例如α-生育酚或其衍生物(它们是维生素E家族的成员)、β-胡萝卜素、叶黄素、番茄素、抗坏血酸、trolox、β-胡萝卜素、多酚诸如儿茶素、表儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、槲皮素、白藜芦醇、棕榈酸抗坏血酸酯、和丁羟甲苯(BHT)。缓冲剂包括磷酸钠、柠檬酸、甲酸和抗坏血酸。电荷诱导剂的实例包括去氧胆酸钠、十二烷基硫酸钠、去氧胆酸、十八胺、油胺、脱乙酰壳多糖和十六烷基三乙基溴化铵。增重剂包括溴化植物油。聚合物和蛋白质的实例包括水状胶体诸如胍尔豆胶、果胶、黄原胶(xanthan)和藻酸盐。
纳米乳剂中的添加剂的量可以是0-50重量％、优选0-25重量％、更优选0-10重量％。
方法
制备纳米乳剂的方法在其最广泛的意义上包括使包括甘油三酯的油相、亲水性表面活性剂、水相和共溶剂和/或助表面活性剂(在存在时)经历匀化、声处理或膜乳化，优选进行高剪切匀化。亲水性表面活性剂与共溶剂和/或助表面活性剂(在存在时)之间的相互作用降低乳剂的界面张力，这产生更好的匀化和更小的纳米乳剂粒径。匀化可以使用任何适合的已知匀化装置在诸如1000巴的压力进行，匀化装置诸如微流化器(诸如MFIC Corporation的Microfluidics M-110YMicrofluidiser)、高压匀浆器(诸如由Gauline、Avestin或NiroSoavi等生产的)或探针超声波仪。可用于声处理的装置的实例包括Hielscher超声波匀浆器、Branson超声波匀浆器、Cole-Palmer超声波匀浆器或Omni Ruptor 4000超声波匀浆器。膜乳化可以使用例如Polytron PT 3100膜匀浆器或LiposoFast膜匀浆器(Avestin，Canada)进行。通过匀化装置的通过次数可以取决于期望的纳米乳剂粒径而改变，通常5次通过就足够了。
在一个实施方案中，可以通过将亲水性表面活性剂和助表面活性剂加入到包括甘油三酯和另外的油(如果存在)的油相中来制备纳米乳剂。优选地，甘油三酯油和另外的油经过预混合。然后使用任何适合的已知混合装置(诸如Silverson转子定子混合器)将油/表面活性剂组合物与包含水相和共溶剂的溶液以12,000rpm混合约2分钟以形成预乳剂(pre-emulsion)。然后使预乳剂经历匀化。
可以通过将纳米乳剂与活性组分混合来制备制剂，优选通过在室温下搅拌适合的时间段(诸如在室温下搅拌12小时)或在高温例如60℃搅拌几小时来制备制剂。在另一个实施方案中，可以通过将活性组分与乳剂的各组分混合、然后将得到的混合物匀化来制备制剂。最终的制剂通常是澄清的，这表明纳米乳剂溶解/并入了活性组分。
制剂
纳米乳剂可以起到活性组分递送媒介物的作用，所述活性组分可以溶解在油中、与油相间隔开、或在油和水中都难溶。所述活性组分可以被夹带在纳米乳剂中并并入到保持稳定性的制剂中。
本领域技术人员应该理解，最优选的是制备浓缩物形式的纳米乳剂，优选含油量为15-40体积％。相同的纳米乳剂还可以制备为具有低得多的含油量，例如0.1-10体积％。尽管优选纳米乳剂制备为浓缩物，但是还优选将纳米乳剂以0.01-30体积％的稀释形式添加到食品中。
附图简述
图1比较了使用i)中链甘油三酯(miglyol 812)和ii)长链甘油三酯(花生油)制得的两种甘油三酯纳米乳剂的纳米乳剂粒径随时间的变化。
图2描述了实施例2-6中所述的纳米乳剂的典型的粒径分布，i)强度加权粒径分布，ii)体积加权粒径分布，是通过动态光散射测量的。
图3表示实施例2-6中所述的纳米乳剂的典型的物理稳定性(在24℃储存过程中平均粒径随时间的变化)。
图4比较了不同大小的低芥酸菜子油(canola oil)乳剂使植物甾醇增溶(溶解)的能力。所述乳剂是i)常规的低芥酸菜子油乳剂(600nm直径，0.5重量％聚山梨酸酯80)，ii)高剪切匀化的低芥酸菜子油乳剂(160nm直径，5.6重量％聚山梨酸酯80)，iii)微流化的低芥酸菜子油乳剂(130nm直径，5.6重量％聚山梨酸酯80)，iv)实施例5所述的低芥酸菜子油纳米乳剂(50nm直径)。
图5比较了白藜芦醇在i)水、ii)长链甘油三酯、iii)常规的长链甘油三酯乳剂(0.6μm直径，0.5重量％聚山梨酸酯80)、和iv)实施例11中所述的可食用纳米乳剂中的溶解度。
实施例
下面参考以下非限制性实施例描述本发明。
加工条件
如下制备甘油三酯油纳米乳剂，使用silverson转子定子混合器以12,000rpm、2分钟产生以下实施例中所述成分的混合物的预乳剂。使用Microfluidics M-110Y微流化器(MFIC Corporation，Newton，MA，USA)从预乳剂制备纳米乳剂，所述微流化器具有串联的F20 Y 75μm互作用腔和H30 Z200μm辅助室。通过使预乳剂经历1000巴的5次通过(除非另有说明)制备透明的纳米乳剂。
制剂实施例
以下所述的制剂实施例具有有助于小乳剂规格的几个因素。油(或油混合物)、亲水性表面活性剂、共溶剂和助表面活性剂之间的相互作用产生有利的低界面张力，其允许乳剂粒径降低到大约50-60nm。主要的制剂是侧链长度等于或大于12个碳的甘油三酯油、作为亲水性表面活性剂的聚氧乙烯山梨糖醇酐单酯(Tween)和作为共溶剂的乙醇。由于所使用的助表面活性剂不同产生的不同类型的纳米乳剂，这些助表面活性剂包括：各种卵磷脂、山梨糖醇酐单酯表面活性剂(Span)和硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate)和许多类似的助表面活性剂。
已经发现使用任何甘油三酯油的所有制剂实施例都效果一样好。
实施例1：花生油纳米乳剂-Tween/乙醇
如下制备水包花生油纳米乳剂，将12克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)加入到23克花生油中，然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶2 水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，且具有高的光学澄明度。如果用水稀释(10-99％稀释)，该纳米乳剂表现出在100天的储存期内大小没有变化。
含油量：如果保持Tween 80∶油的比例不变，则这个制剂在最高25-30％的含油量时有效。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40和Tween 60。Tween含量从6g到大于30g。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
脂肪/油：猪油、乳脂、低芥酸菜子油、菜籽油、鱼油、向日葵油、亚麻子油、红花油、棕榈油、椰子油、大豆油、橄榄油、玉米油、或任何其它甘油三酯油或其组合。
实施例2：亚麻子油纳米乳剂-Tween/乙醇/Emultop IP
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和5克Emultop IP(溶血卵磷脂)加入到22.5克亚麻子油中制备亚麻子油纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1 水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，具有高的光学澄明度，并且在100天储存期内粒径或光学澄明度没有变化。
含油量：如果保持Tween 80和助表面活性剂∶油的比例不变，则这个制剂在最高25-30％的含油量时有效。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40和Tween 60。Tween含量从6g到最多30g。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
脂肪/油：猪油、乳脂、低芥酸菜子油、菜籽油、鱼油、向日葵油、花生油、红花油、棕榈油、椰子油、大豆油、橄榄油、玉米油、或任何其它甘油三酯油或其组合。
实施例3：金枪鱼油纳米乳剂-Tween/乙醇/Centromix E
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和8克Centromix E(溶血卵磷脂)加入到22.5克金枪鱼油中制备金枪鱼油纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，具有高的光学澄明度，并且在100天储存期内粒径或光学澄明度没有变化。
含油量：如果保持Tween 80和助表面活性剂∶油的比例不变，则这个制剂在最高25-30％的含油量时有效。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40和Tween 60。Tween含量从6g到最多30g。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
油：低芥酸菜子油、菜籽油、鱼油、向日葵油、花生油和亚麻子油。
实施例4：花生油纳米乳剂-Tween/乙醇/Span 80
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和6克山梨糖醇酐单油酸酯(Span 80)加入到22.5克花生油中制备花生油纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，具有高的光学澄明度，并且在100天储存期内粒径或光学澄明度没有变化。
含油量：如果保持Tween 80和助表面活性剂∶油的比例不变，则这个制剂在最高25-30％的含油量时有效。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40和Tween 60。Tween含量从6g到最多30g。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
油：低芥酸菜子油、菜籽油、鱼油、向日葵油和亚麻子油。
实施例5：低芥酸菜子油纳米乳剂Tween/乙醇/硬脂酰基乳酸钠(Sodium Steroyl lactylate)
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和5克硬脂酰乳酸钠(sodium stearoyl lactylate，SSL)加入到22.5克低芥酸菜子油中制备低芥酸菜子油纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1 水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，具有高的光学澄明度，并且在100天储存期内粒径或光学澄明度没有变化。
含油量：如果保持Tween 80和助表面活性剂∶油的比例不变，则这个制剂在最高25-30％的含油量时有效。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40、Tween 60和Tween 80。Tween含量从6g到最多30g。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
油：菜籽油、鱼油、向日葵油、花生油和亚麻子油。
实施例6：混合油纳米乳剂-Tween/乙醇/卵磷脂
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和8克Centromix E(溶血卵磷脂)加入到22g的已经充分预混合的花生油和miglyol的50∶50混合物中制备混合甘油三酯油纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为45nm，具有高的光学澄明度，并且在100天储存期内粒径或光学澄明度没有变化。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
聚氧乙烯表面活性剂：Tween 40、Tween 60和Tween 80。
油：低芥酸菜子油、菜籽油、鱼油、向日葵油和亚麻子油。
乙醇含量：水相乙醇含量20-50％。
替换：所述另外的油、miglyol可以用任何可相互混溶的油来替换，包括三丁酸甘油酯、三己酸甘油酯、三醋酸甘油酯、苎烯、橙油、柠檬油、癸烷、十四烷和十六烷。
实施例7：香料油纳米乳剂实施例
澄清的橙油香料浓缩物
如下制备橙香料油纳米乳剂：首先将9g的橙油与11.5克花生油充分混合。向橙油/花生油的这个混合物加入8克的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和5克的Emultop IP(溶血卵磷脂)。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/乳化剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用微流化器以1000巴和5次通过进行匀化。得到的橙香料纳米乳剂粒径为45nm，且具有高的光学澄明度。将这个橙香料油纳米乳剂以0.01重量％加入到汽水中，产生橙味汽水。
比较例
表1：使用中链甘油三酯miglyol构造的分散体制剂的粒径、澄明度和物理稳定性的概述
Figure BPA00001181860800181
比较例8：中链甘油三酯水包油型纳米分散体
                                              
大豆卵磷脂             17.3％
聚山梨酸酯80           34.0％
Miglyol 812            34.5％
乙醇                   14.2％
                                               
制备：
部分A—纳米分散体：将Miglyol 812和聚山梨酸酯80混合。将大豆卵磷脂溶解于乙醇中并在磁力搅拌罩的搅拌下加入到这个混合物中。得到的溶液是澄清的均质液体，表明形成了纳米分散体。
部分B—用水稀释：在50℃将这个溶液用水稀释到10％的含油量，形成混浊的白色分散体，平均粒径为2微米，表明形成了通常大小的乳剂。
比较例9：中链甘油三酯纳米乳剂
通过将8克聚氧乙烯山梨糖醇酐单酯(Tween 80)和8克CentromixE(溶血卵磷脂)加入到22g的已经充分预混合的miglyol 812中来制备中链甘油三酯纳米乳剂。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂的初始粒径为45nm，且最初具有高的光学澄明度。然而，这个纳米乳剂对奥氏熟化不稳定，并且其粒径在几个星期内增加到使纳米乳剂丧失澄明度的程度，参见图1。
比较例10：使用Tween 80的中链甘油三酯纳米乳剂
如下制备中链甘油三酯纳米乳剂：将24克的聚氧乙烯山梨糖醇酐单酯(吐温80)加入到23.5g的miglyol 812中。然后用silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g水中，在12,000rpm混合2分钟，以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的分散体具有透明的带蓝色的颜色和60nm的粒径，表明形成了中链甘油三酯的高澄明度纳米乳剂。然而，这个纳米乳剂对奥氏熟化不稳定，并且其粒径在几个星期内增加到使纳米乳剂在四周内丧失澄明度的程度。
生物活性物质递送实施例
实施例11：白藜芦醇纳米乳剂
通过将粉末白藜芦醇与澄清的甘油三酯纳米乳剂混合来制备营养增补剂。简而言之，通过在室温下搅拌4小时将300mg的高纯度白藜芦醇与100ml的根据实施例1-3中任一个实施例配制的纳米乳剂混合。得到的溶液是澄清的，没有不溶解的白藜芦醇粒子的迹象，表明纳米乳剂溶解了白藜芦醇。
这个制剂在进行以下替换时效果一样好：
将白藜芦醇作为固体粉末加入到乳剂成分混合物中或在预乳剂形成之前或在即将进行微流体化处理之前溶解/分散在所述成分之一中。
实施例12：植物甾醇纳米乳剂
如下制备营养增补剂：将粉末植物甾醇用实施例1-7的油相成分(甘油三酯油、表面活性剂和/或助表面活性剂)分散并加热超过100℃。然后使用Silverson转子定子混合器将植物甾醇、油和表面活性剂的这个溶液混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂的初始粒径为45nm，且具有高的光学澄明度。HPLC分析显示，这样制备的纳米乳剂具有以与油、或通常大小的乳剂相比大得多的溶解能力，图3。
实施例13：β-胡萝卜素纳米乳剂
通过将溶解/分散在甘油三酯油中的β-胡萝卜素纳米乳化来制备营养增补剂或天然着色剂。将23g的加载β-胡萝卜素的油(例如，含Betatene 30％的橄榄油)与8克的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween80)和8克的Centromix E(溶血卵磷脂)充分混合。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为50nm，具有高的光学澄明度，天然的深红颜色，并且在30天储存期内粒径没有变化。
实施例14：叶黄素纳米乳剂
通过将溶解/分散在甘油三酯油中的叶黄素和叶黄素酯的混合物纳米乳化来制备营养增补剂或天然着色剂。将23g的加载叶黄素/叶黄素酯的油(例如，含Xangold 15％的橄榄油，得自Cognis)与8克的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween 80)和8克的Centromix E(溶血卵磷脂)充分混合。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为50nm，具有高的光学澄明度，天然的深橙黄色，并且在30天储存期内粒径没有变化。
实施例15：棕榈酸视黄酯纳米乳剂
通过将含棕榈酸视黄酯的油与植物油的1∶1混合物纳米乳化制备营养增补剂、天然的着色剂、或美容成分。简而言之，将12g的加载棕榈酸视黄酯的向日葵油(例如，维生素A-棕榈酸酯1.0Mio IU/G，BASF)和12g的向日葵油与8克的聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(Tween80)和8克的Centromix E(溶血卵磷脂)充分混合。然后用Silverson转子定子混合器将这个油/表面活性剂混合物混合到120g的3∶1的水∶乙醇溶液中，在12,000rpm混合2分钟以形成预乳剂。然后将预乳剂用microfluidizerTM以1000巴和5次通过进行匀化。得到的纳米乳剂粒径为50nm，具有高的光学澄明度，天然的黄色颜色，并且在100天储存期内粒径没有变化。
上述的金枪鱼油实施例还可以作为生物活性物质实施例，因为金枪鱼油是一种生物活性物质。
在本说明书中，除非其中上下文需要，否则由于表述语言必要的隐含，词语“包括”或其变化诸如“包含”或“含”以包含的意义使用，即，指定了所述特征在本发明的各实施方案中的存在但不排除另外特征的存在和加入。
本发明所述领域的技术人员应该理解，可以构造许多变体而不背离本发明的主旨和范围。

Claims (27)

1.水包油型纳米乳剂，其包括
最多40体积％的油相，所述油相包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯；
一种亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂；和
水相，
其中纳米乳剂的油滴具有小于100nm的平均粒径值，且表面活性剂∶油的比例低于1∶1。
2.权利要求1的纳米乳剂，其中，液滴具有80nm或更小、75nm或更小、或60nm或更小的直径。
3.权利要求1的纳米乳剂，其中甘油三酯是链长度为C12-24的长链甘油三酯。
4.权利要求3的纳米乳剂，其中所述长链甘油三酯是鱼油、鱼肝油、鲸油、猪油、牛脂、鸡油、和乳脂；植物来源的，诸如低芥酸菜子油、蓖麻油、可可脂、椰子油、咖啡籽油、玉米油、棉籽油、月见草油、葡萄籽油、亚麻子油、鲱油、芥籽油、橄榄油、棕榈油、棕榈仁油、花生油、罂粟籽油、菜籽油、米糠油、红花油、芝麻油、大豆油、向日葵油、棕榈仁油、榛子油、芝麻油、小麦胚油、植物油、合成的甘油三酯、经过精馏的甘油三酯、改性的甘油三酯、氢化的甘油三酯、部分氢化的甘油三酯或其混合物。
5.权利要求1到4的纳米乳剂，其另外包括一种或多种另外的油。
6.权利要求5的纳米乳剂，其中另外的油是短链甘油三酯、矿物油或芳香油。
7.权利要求5或6的纳米乳剂，其中甘油三酯与另外的油的比例是1∶0到1∶1。
8.权利要求1到7中任一项的纳米乳剂，其中纳米乳剂中的包括甘油三酯和如果存在的另外的油在内的油的总量是0.01-70重量％、0.01-50重量％或0.01-40重量％。
9.权利要求1-8中任一项的纳米乳剂，其中所述亲水性非离子型表面活性剂选自聚山梨酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙氧基化的脂肪酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇烷基酚表面活性剂、甘油单酯的柠檬酸酯、聚甘油酯、聚乙氧基化的脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸单酯和二酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯和醇油酯交换产物或其混合物。
10.权利要求1-9中任一项的纳米乳剂，其中亲水性表面活性剂的量为0.1-15重量％、1-10重量％或3-7重量％。
11.权利要求1到10中任一项的纳米乳剂，其还包括共溶剂。
12.权利要求1-11中任一项的纳米乳剂，其中所述共溶剂是C1-C10醇或长链脂肪醇。
13.权利要求12的纳米乳剂，其中所述C1-C10醇是乙醇。
14.权利要求1-13中任一项的纳米乳剂，其中共溶剂的量为0-70重量％、0-50重量％或15-45重量％。
15.权利要求1到14中任一项的纳米乳剂，其还包括助表面活性剂。
16.权利要求1-15中任一项的纳米乳剂，其中助表面活性剂的量是0.1-15重量％。
17.权利要求1-16中任一项的纳米乳剂，其中助表面活性剂以相对于亲水性非离子型表面活性剂为0∶1到2∶1、0∶1到1.3∶1、或0.5∶1到1.3∶1的比例存在。
18.权利要求1-17中任一项的纳米乳剂，其中水的余量为50-100重量％、40-99.99重量％或30-99.90重量％。
19.权利要求1-18中任一项的纳米乳剂，其中各组分是食品级或药品级的。
20.制备权利要求1-19中任一项的水包油型纳米乳剂的方法，其包括：使最多40体积％的油相和亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂和水相经历匀化、声处理、或膜乳化，以制备油滴的平均粒径值小于100nm且表面活性剂∶油的比例低于1∶1的纳米乳剂，所述油相包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯。
21.权利要求1-19中任一项的纳米乳剂用作活性组分的递送媒介物的用途。
22.包括权利要求1-19中任一项的纳米乳剂的用于活性组分的递送媒介物。
23.包括权利要求1-19中任一项的纳米乳剂和活性组分的制剂。
24.权利要求23的制剂，其中活性组分选自食品增补剂、食品添加剂、芳香剂、芳香油、颜料、调味剂、甜味剂、化妆品、药物、营养补充食品、植物化学品、维生素、必需的多不饱和脂肪酸、植物提取物、农用化学品、织物、聚合物和化学品。
25.权利要求23或24的制剂，其中活性组分的量为0.01-50重量％或0.01-10重量％。
26.用于制备权利要求23-25中任一项的制剂的方法，其包括将纳米乳剂与活性组分混合。
27.用于制备权利要求23-25中任一项的制剂的方法，其包括：
使活性组分、最多40体积％的油相和亲水亲油平衡值(HLB)大于7的亲水性非离子型表面活性剂和水相经历匀化、声处理、或膜乳化，以制备油粒子的平均粒径值小于100nm且表面活性剂∶油的比例低于1∶1的纳米乳剂，所述油相包括至少50体积％的脂肪酸链长度为12个或更多个碳原子的甘油三酯。
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Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104642835A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 含有多不饱和脂肪酸源的组合物及其制备方法
CN105188399A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 固体脂质纳米颗粒（ii）
CN105496823A (zh) * 2015-12-29 2016-04-20 苏州工业园区安诺科斯化妆品研发有限公司 三重变化质地的化妆品组成物
CN106012554A (zh) * 2016-06-02 2016-10-12 湖州市菱湖重兆金辉丝织厂 一种羽绒服抗菌整理剂
CN106456541A (zh) * 2014-02-14 2017-02-22 黄敬珺 纳米乳传递系统组合物
CN107105643A (zh) * 2014-12-22 2017-08-29 奥罗农业股份有限公司 纳米颗粒递送系统
CN110507549A (zh) * 2019-08-12 2019-11-29 西安现代生物科技有限公司 一种无毒环保型驱蚊乳剂及其制备方法
CN111263632A (zh) * 2017-07-17 2020-06-09 古斯达威罗斯研究所 注射用油包水乳状液及其用途

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2274011A4 (en) * 2008-04-17 2013-04-24 Banyan Biomarkers Inc ANTIBODY-TIED SYNTHETIC VESICLE WITH ACTIVE MOLECULES
DE102008034944B4 (de) * 2008-07-26 2017-03-16 Arivine Pharma Ag Mikroemulsion
AU2009329025A1 (en) * 2008-11-17 2010-06-24 Laila Pharmaceuticals Pvt. Ltd. A process for nanoemulsification of curcumin and derivatives of curcumin
TWI396552B (zh) * 2009-11-26 2013-05-21 Univ Nat Taiwan 具促進皮膚穿透效果的奈米乳化型載體及其製備方法
CN102933200B (zh) * 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
US20110200644A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Martek Biosciences Corporation DHA Ester Emulsions
WO2011103514A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation Dha triglyceride emulsions
US8318233B2 (en) * 2010-03-26 2012-11-27 Corn Products Development Inc Emulsions useful in beverages
WO2011153513A2 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Latitude Pharma Nanoemulsion composition containing vitamin k
CN103124592B (zh) * 2010-07-01 2015-05-27 科瓦里斯股份有限公司 使用聚焦声制备用于纳米递送之纳米制剂和系统的组合物和方法
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US9737500B2 (en) 2010-10-29 2017-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US8895537B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating cardiovascular diseases
US20140051774A1 (en) * 2011-03-31 2014-02-20 Kyushu University, National University Corporation Method and device for producing composition having dispersed phase finely dispersed in continuous phase
WO2013154359A1 (ko) * 2012-04-13 2013-10-17 (주)아모레퍼시픽 나노에멀전 조성물 및 그 제조방법
US20140170247A1 (en) * 2012-09-14 2014-06-19 Guardion Health Sciences, Llc Emulsion of Carotenoids and Ocular Antioxidants
US20140127385A1 (en) * 2012-11-04 2014-05-08 Ingredient Innovations International Stable Aqueous Dispersions of Poorly Soluble Crystalline Nutrients
KR101951933B1 (ko) * 2013-03-12 2019-02-25 주식회사 아리바이오 라이소포스파티딜콜린 또는 이의 유도체를 포함하는 지질나노물질 및 이의 제조방법
US20140322428A1 (en) 2013-03-15 2014-10-30 Leading Edge Innovations, LLC Compositions having an oil-in-water dispersion of submicron particles to enhance foods and beverages
US20140272071A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Leading Edge Innovations Surfactant-free, submicron hydrophobic dispersions and food enhancement therewith
GB2518845A (en) * 2013-10-01 2015-04-08 Cosmetic Warriors Ltd Composition
EP2875803A1 (en) * 2013-11-26 2015-05-27 OTC GmbH Polyol-in-oil-emulsions for dermal delivery
WO2015085143A2 (en) * 2013-12-06 2015-06-11 Stc.Unm Therapeutic agents for skin diseases and conditions
CA2945323A1 (en) * 2014-04-08 2015-10-15 University Of Massachusetts Food matrices and methods of making and using
US11458096B2 (en) * 2014-04-09 2022-10-04 Pulse Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Composition and method of producing nanoformulation of water insoluble bioactives in aqueous base
WO2015186040A1 (en) * 2014-06-02 2015-12-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Stable nanoemulsion composition
WO2016064883A1 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 International Flavors & Fragrances Inc. Flavor nanoemulsions and methods of preparing the same
CN104586652A (zh) * 2015-01-20 2015-05-06 王雪林 植物纳米保湿水
CN104689771B (zh) * 2015-03-05 2017-03-01 华南农业大学 一种氧化白藜芦醇微胶囊的制备方法及其产品
WO2016182926A1 (en) * 2015-05-08 2016-11-17 Affinsci Inc. Preparation of nanoemulsions
CN111759823B (zh) * 2015-09-17 2022-12-30 阿赖耶识（上海）生物技术有限公司 一种高稳定的非囊泡型纳米颗粒及其在治疗微生物感染中的应用
JP6875685B2 (ja) * 2015-10-08 2021-05-26 日油株式会社 Ｏ／ｗ型エマルション
US20170143011A1 (en) 2015-11-25 2017-05-25 Pepsico, Inc. Beverage nanoemulstions produced by high shear processing
WO2017115316A1 (en) * 2015-12-29 2017-07-06 Noivita S.R.L.S. Lipophilic formulations
CN106389234B (zh) * 2016-11-29 2019-05-17 广州睿森生物科技有限公司 抗衰组合物和化妆品
CN107629480B (zh) * 2017-03-31 2020-02-18 齐齐哈尔大学 一种利用食品级微乳液提取玉米黄粉中天然色素的方法
US20230285288A1 (en) * 2017-04-04 2023-09-14 Miguel Berkstrom Nanoparticle compositions comprising cannabinoids
CN110913828B (zh) 2017-07-12 2023-06-30 联合利华知识产权控股有限公司 具有颜色稳定化的活性物质的纳米乳液
CA3072768A1 (en) * 2017-08-27 2019-03-07 Rhodes Technologies Pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic conditions
KR102579919B1 (ko) * 2017-11-08 2023-09-19 바이오센서연구소 주식회사 전기전도성-히드로겔 및 마이크로에멀젼을 포함하는 약물 전달 장치
US11351450B2 (en) 2017-12-13 2022-06-07 OVR Tech, LLC Systems and techniques for generating scent
US11883739B2 (en) 2017-12-13 2024-01-30 OVR Tech, LLC Replaceable liquid scent cartridge
CN111712308A (zh) 2017-12-13 2020-09-25 奥弗技术有限责任公司 用于产生嗅觉刺激的系统和方法
DE102018205493A1 (de) * 2018-04-11 2019-10-17 B. Braun Melsungen Ag Verfahren zur Herstellung einer O/W-Emulsion, O/W-Emulsion und Anlage zur Herstellung einer O/W-Emulsion
CN112165927B (zh) 2018-05-23 2024-01-30 联合利华知识产权控股有限公司 纳米乳液及其制备方法
WO2020081992A1 (en) 2018-10-18 2020-04-23 OVR Tech, LLC Device for atomizing fluid
US20210121835A1 (en) * 2019-09-25 2021-04-29 OVR Tech, LLC Nano emulsion process for scented liquids
EP4072301A1 (en) * 2019-12-09 2022-10-19 Nicoventures Trading Limited Nanoemulsion for oral use
US11826462B2 (en) 2019-12-09 2023-11-28 Nicoventures Trading Limited Oral product with sustained flavor release
US11872231B2 (en) 2019-12-09 2024-01-16 Nicoventures Trading Limited Moist oral product comprising an active ingredient
US11793230B2 (en) 2019-12-09 2023-10-24 Nicoventures Trading Limited Oral products with improved binding of active ingredients
BR112022004897A2 (pt) * 2019-12-16 2022-09-27 Firmenich & Cie Composições de sabor para aplicações de cuidados pessoais e bebida
CN111011858A (zh) * 2020-01-08 2020-04-17 中国农业科学院农产品加工研究所 一种提高脂溶性活性物质生物利用度的混合油乳液及其制备方法
US20220054414A1 (en) * 2020-08-19 2022-02-24 Readymix Foods Corp. Nanoemulsion Compositions Comprising Saponins for Increasing Bioavailability
CN113368046B (zh) * 2021-06-01 2022-08-12 中国科学院植物研究所 油包水包油纳米乳液及其制备方法
PL438500A1 (pl) * 2021-07-16 2023-01-23 Uniwersytet Medyczny Im.Piastów Śląskich We Wrocławiu Kompozycja farmaceutyczna na bazie oleju roślinnego i trójblokowego kopolimeru, kompozycja wielofazowa w postaci emulżelu oraz sposób wytwarzania kompozycji
PL438501A1 (pl) * 2021-07-16 2023-01-23 Uniwersytet Medyczny Im.Piastów Śląskich We Wrocławiu Kompozycja w postaci nanoemulsji na bazie oleju roślinnego, kompozycja wielofazowa oraz sposób wytwarzania tych kompozycji
CN113633614B (zh) * 2021-09-08 2023-04-07 中国人民解放军陆军军医大学 一种治疗难治性口腔溃疡的高效抗菌天然茶树精油纳米乳制剂及其制备方法和应用
CN115211570A (zh) * 2022-07-12 2022-10-21 山东省农业科学院 一种中链甘油三酯纳米乳液制备方法
CN115721609A (zh) * 2022-11-28 2023-03-03 东北农业大学 一种共同递送抗焦虑化合物gaba和槲皮素的w/o/w双乳液制备方法

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH01288330A (ja) 1988-05-13 1989-11-20 Shiseido Co Ltd マイクロエマルション
ES2094688B1 (es) * 1994-08-08 1997-08-01 Cusi Lab Manoemulsion del tipo de aceite en agua, util como vehiculo oftalmico y procedimiento para su preparacion.
FR2730932B1 (fr) 1995-02-27 1997-04-04 Oreal Nanoemulsion transparente a base de lipides amphiphiles non-ioniques fluides et utilisation en cosmetique ou en dermopharmacie
AU759267B2 (en) * 1997-06-11 2003-04-10 University Of Southern California Dynamic synapse for signal processing in neural networks
JP3778237B2 (ja) 1997-09-19 2006-05-24 ライオン株式会社 Ｏ／ｗ型エマルジョンの製造方法
JP3952108B2 (ja) * 1998-10-23 2007-08-01 ライオン株式会社 Ｏ／ｗ型エマルションの製造方法
FR2787703B1 (fr) * 1998-12-29 2001-01-26 Oreal Nanoemulsion a base d'ethers gras ethoxyles ou d'esters gras ethoxyles, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
US20020155084A1 (en) * 2000-06-02 2002-10-24 The Regents Of The University Of The Michigan Nanoemulsion formulations
FR2819427B1 (fr) * 2001-01-18 2003-04-11 Oreal Nanoemulsion translucide, son procede de fabrication et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
US20060233721A1 (en) * 2002-10-25 2006-10-19 Foamix Ltd. Foam containing unique oil globules
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
CN1254245C (zh) 2003-08-26 2006-05-03 曹永强 羟喜树碱乳剂及其制备方法
CN1676125A (zh) 2004-03-31 2005-10-05 张昊 含有紫杉碱类或难溶药物的纳米级乳剂
KR100623013B1 (ko) 2004-09-04 2006-09-19 김영대 나노에멀션, 그의 용도 및 제조방법
ITMI20050218A1 (it) * 2005-02-15 2006-08-16 Maycos Italiana Di Comini Miro Nanoemulsioni comprendenti lipoamminoacidi monogliceridi digliceridi poligliceridi degli acidi grassi
CN100528155C (zh) 2006-07-31 2009-08-19 西北农林科技大学 一种盐酸黄连素纳米乳制剂及其制备方法
JP2008253865A (ja) * 2007-03-30 2008-10-23 Fujifilm Corp 水中油滴型エマルションの製造方法及び水中油滴型エマルション

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105188399A (zh) * 2013-03-15 2015-12-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 固体脂质纳米颗粒（ii）
CN104642835A (zh) * 2013-11-19 2015-05-27 丰益(上海)生物技术研发中心有限公司 含有多不饱和脂肪酸源的组合物及其制备方法
CN106456541A (zh) * 2014-02-14 2017-02-22 黄敬珺 纳米乳传递系统组合物
CN107105643A (zh) * 2014-12-22 2017-08-29 奥罗农业股份有限公司 纳米颗粒递送系统
CN107105643B (zh) * 2014-12-22 2022-11-29 奥罗农业股份有限公司 纳米颗粒递送系统
CN105496823A (zh) * 2015-12-29 2016-04-20 苏州工业园区安诺科斯化妆品研发有限公司 三重变化质地的化妆品组成物
CN106012554A (zh) * 2016-06-02 2016-10-12 湖州市菱湖重兆金辉丝织厂 一种羽绒服抗菌整理剂
CN111263632A (zh) * 2017-07-17 2020-06-09 古斯达威罗斯研究所 注射用油包水乳状液及其用途
CN110507549A (zh) * 2019-08-12 2019-11-29 西安现代生物科技有限公司 一种无毒环保型驱蚊乳剂及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
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