CN102933200B - 包含磷脂的单相凝胶组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及能通过细针头可注射用的磷脂储库的组合物和制备方法。

Description

包含磷脂的单相凝胶组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年12月18日提交的第61/288,220号美国临时专利申请的优先权，通过引用的方式以其整体将该专利的教导并入本文以用于所有目的。
发明领域
本发明涉及含胰岛素和其它药物的磷脂储库组合物及其制备方法。
发明背景
本发明旨在设计可以注射给药，并延长药物的作用持续时间和减少给药频率的储库。该储库可以通过皮下注射、肌内注射、静脉推注或滴注的方式至身体组织、血管或腔道。药理学活性剂则缓慢地从储库中释放至周围组织内来延长其作用的时间。通常，持续1-天、7-天或30-天储库释放曲线(相对应于每天一次、每周一次或每月一次注射给药方式)都是理想的释药模式，因为它们给药方便，并可以提高患者的依从性。
已有多种材料用于制备储库组合物。最常见的储库材料是可生物降解的合成聚合物，例如聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚乳酸(PLA)。可生物降解的聚合物储库通常以两种常见形式存在：微胶囊/微球和聚合物凝胶。PLGA/PLA储库已经用于若干个FDA认证的药物中，如ZoladexTM(醋酸戈舍瑞林)和LupronDepotTM(醋酸亮丙瑞林)，其分别为PLGA微胶囊和微球。EligardTM为聚合物凝胶，其是通过将药物和PLGA溶解于强有机溶剂(N-甲基-2-吡咯烷酮)而制备的。
聚合物储库的主要缺点是由于微胶囊/微球的物理粒径较大以及聚合物凝胶的高粘性，它们需要大直径针头以用于注射或植入。例如，ZoladexTM需要14-或16-规格(G)针头的注射植入，EligardTM需要18G或20G针头的注射。然而，在常见的医疗实践中，尺寸大于21G的针头通常不能用于注射，因为它们可对患者引起显著的疼痛和心理创伤。例如胰岛素，需要患者每天自行给药，其使用的是较细的25-27G针头和配1cc的注射器。一般来说，需要患者自行注射的给药系统，使用者能否容易地自己注射，对使用者的依从性和治疗效果来说是一个关键。本文出于讨论的目的，如果注射器给药的储库需要不超过10磅的作用力就可以通过25G×1/2英寸长的针头并以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出，则将该注射器给药的储库的注射性能定量地定义为符合“可接受的注射性能标准”。这样的情况对胰岛素和其它自我注射的药物是基本的条件。
此外，PLGA和PLA不溶于水并且二者都需要极强的有机溶剂，例如二氯甲烷、氯仿或N-甲基-2-吡咯烷酮，来制备微胶囊/微球或凝胶。不幸地是大多数生物分子，例如蛋白质药物，与这些强溶剂不相容。在PLGA/PLA制备中使用的二氯甲烷或N-甲基-2-吡咯烷酮与胰岛素接触时立即变性。
磷脂(PL)为人体内天然存在的物质，并且是细胞膜的主要成分。这些分子作为注射药物中的组分具有已建立的安全记录和生物相容性。PL通常也不溶于水(与PLGA聚合物类似)，并在注射入组织后与水性体液和组织接触，PL能够沉淀并包裹药物以形成药物-PL共沉淀发挥储库的作用。随着时间的推移，这种团块缓慢地扩散至周围组织内和/或被磷脂酶降解，磷脂酶是分布于体内并缓慢水解磷脂的酶，从而将包裹的药物缓慢地释放出来。由于这种独特的安全性、溶解性和生物相容性性质，磷脂显示出一种理想的储库材料。然而，到目前为止，几乎没有成功的基于磷脂的储库药物产品。一个主要问题是由磷脂而引起的难以注射。
本发明人发现一般需要高浓度(即,20-80％)的磷脂才能形成允许储库发挥作用的团块。然而，一旦磷脂浓度在组合物中超过约20％，组合物就变得浓稠而且粘性很大，并且不用很高的力注射是无法通过细针头注射。例如，Phosal50PG、Phosal50SA和Phosal50MCT(由美国Lecithin公司生产)都是脂质体形成组合物，它们含约50％磷脂，分别为含有溶于丙二醇/乙醇、油和中链的油中的约50％磷脂的脂质体形成组合物。由于Phosal组合物它们具有类似蜂蜜一样的粘稠度，它们Phosal组合物极难使用常规的皮下注射器针头和注射器注射。Phosal其需要大于20磅的力才能通过25G×1/2英寸长的针头并以2cc/min的活塞速度从1cc注射器中挤出。因此，将Phosal的储库通过26G针头手动挤出1mL需要花费2-5分钟或更长时间，甚至需要使用更高的力，这对于通常的医疗使用是不切实际的，并且肯定不适于自我给药。因此，使用细的皮下注射器针头且满足可接受的注射性能标准是阻碍磷脂成为具有实用的储库材料的主要原因。本发明公开了满足上文定义的可接受的注射性能标准的具有惊人地优异注射性能的磷脂储库。
使用磷脂的另一个困难是磷脂仅溶于某些有机溶剂(例如，乙醇)或油(例如，植物油)中，并且许多药物(例如，胰岛素或其它蛋白质药物)仅溶于水并且仅在水中稳定，但是不溶于能够溶解磷脂的溶剂或油中，或在能够溶解磷脂的溶剂或油中不稳定。因此，不可能使用常规的溶剂方法或现有技术中公开的其它方法对溶剂不敏感药物沉淀或降解来制备基于磷脂的储库(参见WO2006/002050、US5,807,573、WO/1994/008623、US5,004,611和HarryTiemesseen,etal.(2004)EuropeanJournalofPharmaceuticsandBiopharmaceuticsVolume58(2005),pp587-593).
制备磷脂储库中的又一个其它障碍是涉及难以制备需要在无菌的条件下制备适于注射的储库。许多药物是热敏的并且不能经受热灭菌(例如，高压釜灭菌)或辐射灭菌。这对于如胰岛素和其它蛋白质类药物的生物药物是尤其正确的。在许多情况下，将含蛋白质的组合物灭菌的唯一可行方式是通过0.2-或0.45-微米孔膜过滤以除去任何微生物污染物。对于含20-80％的磷脂储库组合物，其很高的粘性排除了过滤灭菌的任何可能性。因此，本发明还发明了制备可以通过过滤灭菌的磷脂储库的特有方法。
胰岛素是治疗所有1型糖尿病患者和许多2型糖尿病患者的主导药物。胰岛素和胰岛素制剂分为两类：(1)快速起效/短效，(2)长效。第一类(“餐前的”)用于控制饭后发生的短暂升高的血糖水平。长效胰岛素用于在诸如12-24小时的长持续时间内保持葡萄糖水平的控制基线水平。长效胰岛素或胰岛素制剂因此称为“基础胰岛素”。
基础胰岛素治疗用于实现“血糖控制”，其将血糖水平维持在恒定和可接受的没有波动的水平。充分的血糖控制是需要将血浆葡萄糖水平保持在正常限度(70-130mg/dl或3.9-7.2mmol/L)内，使其与非糖尿病者无法区分。葡萄糖水平波动，尤其是由差的血糖控制导致的峰和谷是引起能够导致发病率和死亡率的糖尿病相关并发症的高危因素。因此，为了实现足够的血糖控制，理想的基础胰岛素制剂应该在诸如24小时的长时间内以恒定速率(即较少的峰(peak-less))将胰岛素递送至体循环。人胰岛素自身具有快速起效和短暂的持续作用时间(胰岛素在体循环中的半衰期仅为约5-6分钟)。因此，人胰岛素储库制剂需要如下方法，即能够包裹胰岛素并能将其缓慢恒定地释放以满足成功的基础胰岛素治疗所需的要求。
通过按照给药后血浆葡萄糖浓度-时间曲线和血浆胰岛素浓度-时间曲线能够容易地监测胰岛素的药理学效能。前者测量胰岛素产生的降低葡萄糖(药效学或PD曲线)，而后者测量血浆胰岛素水平(药动学或PK曲线)。
美国目前可获得的基础人胰岛素制剂包括分别由EliLilly和NovoNordisk销售的商品名为优泌林N和诺和灵N的NPH(中性鱼精蛋白锌胰岛素)胰岛素。在20世纪30年代由HansChristianHagedorn发明的NPH胰岛素是混有带正电的多肽—鱼精蛋白和锌-胰岛素结晶复合物的悬浮液。锌和鱼精蛋白的配位作用使胰岛素形成不溶性颗粒，注射后缓慢释放胰岛素。
尽管其具有长期的应用历史(超过70年)，但是NPH不是基础胰岛素治疗的理想储库制剂。下列缺点是已知的：
·高Cmax：NPHPK曲线具有在皮下注射后约4小时内产生的明显的峰或Cmax。这种高Cmax可导致低血糖。因为基础胰岛素通常在睡前给药，4hr注射后低血糖相通常在患者睡着时发生。然而，如果患者在午夜睡醒并起床，则低血糖事件可导致昏厥。
·短的作用持续时间：NPH首先在几小时内释放大量胰岛素，并在约14-16小时内耗尽，使得其仅适于作为每天两次(BID)制剂。这种缺陷使NPH不能作为真正的每天一次(QD)制剂。
·高的血浆胰岛素峰谷比：在临床实践中，NPH的BID方案仍然不能阻止高Cmax(峰)和低Cmin(谷)波动。所得到的不最理想的血糖控制增加了糖尿病并发症的风险。
·剂量不均一:对于类似NPH的悬浮剂，内在问题是即使严格地遵守严格的预注射混合/振荡指南，也不能实现均匀的小体积注射给药。对于NPH，这种困难是更复杂的，因为其通常以极小体积(<1mL)注射。因此，对于NPH而言，剂量之间注射胰岛素的量的变化性能够高达10-20％，这也导致差的血糖控制。
最近，开发并随后认证了两个基础胰岛素药物，(甘精胰岛素,Sanofi-aventis)和(地特胰岛素,NovoNordisk)。和都是胰岛素类似物，因为它们是化学修饰的胰岛素并且不是真正的人胰岛素分子。对比NPH，以“较少峰”PK曲线的形式(单一注射后在24小时内峰谷比小于5)，在24小时内释放胰岛素，这是实现每天一次给药的药物适用性并实现其更好的血糖控制的关键因素。相比NPH，具有较少的有尖顶的PK曲线，但是其作用的持续时间类似于NPH，使其仅适于用于BID给药。在这两种基础胰岛素类似物中，由于其24hr较少峰的胰岛素PK曲线而比NPH具有明显优势。
近年来已经报道了与某些癌症相关。FDA标注：“4个观察研究中有3个表明与使用Lantus有关的癌症风险的增加”(PinkSheet,7月6日,2009,p.30)。也与注射部位疼痛的高发生率有关，这可能是由于其制剂的pH较低(pH4)。不像人胰岛素，胰岛素类似物的长期安全性是不清楚的。
尽管目前胰岛素药物的不断有新进展，但是仍然需要能提供24hr较少峰的PK曲线的改进的基础胰岛素制剂。此外，仍需需要在无菌条件下制备适于注射的磷脂储库。需要能够使水溶性或与有机溶剂不相容的药物包入磷脂储库的方法。本发明满足了这些和其它需要。
发明的简要概述
本发明提供了能通过细针头注射的磷脂储库组合物及其制备方法。有利地，凝胶容易通过细针头注射，即使它们优选具有高磷脂含量(例如20-80％)。本发明的凝胶基本上是均匀的或单相，即药理学活性剂是均匀分布的并且保持均匀分布在整个凝胶基质中，甚至在1000RPM离心5分钟后药理学活性剂仍然是均匀分布在整个凝胶基质中。本发明还涉及制备储库的特有方法，该储库允许将水溶性药物或溶剂不相容性药物均匀混合至磷脂储库中或并入磷脂储库中。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了单相凝胶组合物，其包含：
20％至80％重量比的一种或多种磷脂；
任选的药理学活性剂；以及
0.1％至70％重量比的水，其中所述凝胶组合物可通过25G×1/2英寸长的针头由不超过12磅的作用力,以2cc/min的挤出速率从1cc注射器中挤出。所述磷脂储库可以是含水的或基本无水的单相凝胶。在优选的实施方案中，所述制剂包含约1％至约20％的药理学活性剂。在一个实施方案中，任选的药物活性成分不存在，并且所述凝胶用作皮肤填充剂。
在另一实施方案中，本发明提供了制备单相凝胶组合物的方法，其包括：
a)形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)使该初级分散体均质化以形成平均颗粒直径为约30nm至约200nm的纳米分散体；
c)任选使该纳米分散体通过0.2-或0.45-微米的过滤器；以及
d)除去过量水以获得单相凝胶组合物。
在某些实施方案中，单相凝胶是含水凝胶。在其它实施方案中，单相凝胶基本上是无水凝胶。在某些实施方案中，单相凝胶还包括药理学活性剂。当药理学活性剂存在时，可以在步骤“b”之前添加药理学活性剂或可以在步骤“b”之后添加药理学活性剂。在其它实施方案中，可以在步骤“b”之前以及在步骤“b”之后添加药理学活性剂。
在其它实施方案中，本发明提供了由本文所述方法制备的单相水凝胶。由本文所述方法制备的凝胶可以是含水的或基本无水的凝胶。
在某些实施方案中，含水的或基本无水的凝胶在外观上是透明的并且触感柔软光滑。从流变学来说，本发明的凝胶是剪切稀化的和触变的，这对通过细针头而涉及产生的良好挤压性/注射性能是所期望的。相反，通过已知现有技术方法制备的相同组合物产生的稠糊状物极难或不可能通过细的皮下注射器针头注射。
当与随附的详细说明和下列附图一起阅读时，这些和其它方面、目的和实施方案将变得更加显而易见。
附图的简要说明
图1显示三个半透明的含水凝胶。图1A：含水凝胶(T-5)含37％水，但是在实施例1中，T-5组合物中不含有药理学活性剂。图1B和图1C：在实施例3中，含水凝胶，其各自含有100单位/mL重组人胰岛素和50％水，分别由大豆卵磷脂(图1B)或合成的磷脂(POPC)(图1C)制成。
图2例示在剂量为0.25mg/kg的丁丙诺啡的无水凝胶(实施例6中的F-27)的皮下(SC)或肌内注射(IM)后，狗的药动学曲线。
图3例示与安慰剂无水凝胶相比，在豚鼠皮内注射含利多卡因的无水凝胶(实施例8中的F-20)延长的局部止痛/麻醉效果。
图4显示在含有实施例1中的相同组合物(T-4)但由不同方法制备的两个磷脂制剂之间，使用1mL注射器在5-秒手工挤出后通过27G针头的注射能力方面的差异。透明凝胶是无水凝胶(注射器顶部)并由实施例1的方法制备，不透明凝胶(注射器底部)由其它现有技术教导的方法制备，其中混合并均质化所有组分。在对注射器施加相同力和作用时间后，与其它现有方法制备的不透明糊状物相比，射出更多的含水凝胶。
图5例示相比于通过混合相同的组分但使用与含水凝胶不同的制备方法制备的糊状物(左侧)，使用本发明方法制备的含水凝胶(右侧，实施例1中的T-4)具有优异的均匀性和物理稳定性。离心(13,000rpm,10分钟)后，糊状物分离为液相和固相，而含水凝胶仍然为均匀的单相凝胶。
图6显示实施例14中含胰岛素的含水凝胶(F-43)的典型的注射力对时间的曲线(上图)。该试验测量通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中发射该凝胶所需要的力。为了比较，在下图中显示了甘油的力-时曲线。F-43能够被认为是非常可注射的，因为其最大注射力小于1.25磅。即使是凝胶，其比需要约8磅力的液态甘油更容易注射。
图7显示在链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病SpragueDawley大鼠动物模型中四个不同的基础胰岛素制剂在皮下注射20IU/kg胰岛素剂量后的血糖水平。数据点为3只大鼠的平均值，误差表示平均值的标准误差。
图8显示在链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病SpragueDawley大鼠中皮下注射两种不同的基础胰岛素制剂后，使用人胰岛素ELISA试剂盒测量的血浆胰岛素水平(上图)和由血糖仪测量的血糖水平(下图)。数据点为4只大鼠的平均值，误差表示平均值的标准误差。
图9为除去水时推测的从纳米分散体(左侧)到PG(右侧)的转化的图示。圆形物描述了纳米分散体中纳米大小的磷脂颗粒，并且用含水凝胶中的水或无水凝胶中的油填充点之间的空间。
图10显示根据本发明公开的方法制备的F-43PG(“本发明的F-43PG”)和与F-43相同的组合物但由直接混合制备(“其它方法制得的相同组合物”)的SAXS衍射图。
发明的详细说明
I.定义
本文使用的短语“可接受的注射能力标准”包括数量上定义的制剂，该制剂需要不超过10磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出该制剂。在某些情况中，该作用力不超过6磅、7磅、8磅、9磅、10磅、10.5磅、11磅、12磅、13磅、14磅、15磅、16磅、17磅、18磅、19磅或20磅以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出制剂。这样的情况表示在胰岛素和其它自我注射的药物的自我给药时的典型条件。
术语“酸化剂”包括药物可接受的酸，例如盐酸、醋酸和硫酸等。
如本文所用的术语“碱化剂”包括药物可接受的碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、赖氨酸、精氨酸等。
如本文所用的术语“抗菌防腐剂”包括药物添加剂，其能够加入到可用于注射给药的药理学活性剂中并用于抑制细菌和真菌生长。本发明使用的抗菌防腐剂包括但不限于甲酚、苯酚、苄醇、乙醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯、咪唑烷基脲、苯扎氯铵。
如本文所用的术语“抗氧化剂”主要包括还原剂。本发明使用的还原剂包括但不限于抗坏血酸或其盐、抗坏血酸棕榈酸酯、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、生育酚、甲硫氨酸或其盐、柠檬酸或其盐、还原性糖，或它们的混合物。
如本文所用的术语“水相”包括含有药物可接受的添加剂的水溶液，所述药物可接受的添加剂例如酸化剂、碱化剂、pH缓冲剂、螯合剂、压缩剂和增溶剂、抗氧化剂和抗菌防腐剂、张力/渗透调节剂、其它生物相容性材料或治疗剂。在某些实施方案中，这样的添加剂用于稳定药理学活性剂和储库组合物并使组合物成为可生物相容的。
如本文所用的术语“压缩剂”包括降低药理学活性剂的溶解性、改变其释放速率或增加其稳定性的药物可接受的化学剂。例如，锌离子与胰岛素形成胰岛素的不溶性结晶并导致胰岛素缓慢释放。其它实例可包括铝离子、铁离子、鱼精蛋白等。
如本文所用的术语“储库”是指含有包括这样的药理学活性剂的给药系统递送组合物，其与没有这样的储库组合物的药理学活性剂相比，能够以缓慢或受控释方式将药理学活性剂释放至周围组织内以实现延长的作用的持续时间。储库可以通过注射、滴注或植入至软组织、某些体腔道内，或有时可采用更好的给药方法的通过细针头注射进入血管。含有药理学活性剂的储库旨在提供(1)简便、减少给药次数，(2)延长作用，(3)提高安全性和/或(4)改善药物的疗效。术语“储库组合物”能够与“缓释组合物”、“慢释组合物”、“定时释放组合物”、“延长释放组合物”、“延迟释放组合物”、“长效组合物”、或“控释组合物”互换使用。
如本文所用的术语“乳液”包括不混溶的油相和水相的混合物，其中油相包括油和磷脂，以小液滴形式(分散相)悬浮或分散在水相(连续相)中。根据本发明形成的初级乳液通常为光学不透明的而且稳定性有限。
如本文所用的术语“细的皮下注射器针头”包括与注射器一起使用以将物质注射入身体的小直径、空心针头。针头的外直径由针号系统表示。根据StubsNeedleGauge系统，在常见的医疗应用中皮下注射器针头为7(最大)号至33(最小)号。如本文所用的词语“细”包括21号至33号(G)针头，优选为25G至31G针头，并且最优选为25G至29G针头。细的皮下注射器针头的定义即可以是用于可重复使用的型，也可以是一次性使用的型。一次性针头通过压入、旋接或“"LuerLock”的方式与注射器针筒上塑料或铝轮毂(hub)连接，从而可以永久地嵌入至注射器筒。
如本文所用的术语“热敏性药理学活性剂”包括在高压灭菌器处理后，例如在121℃处理15-20min，能够失去3％或更多效能或浓度的药理学活性剂。某些化学药物和许多生物药物是热敏的。对于这些药物，使用热(或高压灭菌器)作为最终灭菌手段是不可行的。
如本文所用的术语“可注射的或可挤出的”包括满足前文所定义的可接受的注射性能标准。
如本文所用的术语“胰岛素”包括对调节体内碳水化合物和脂肪代谢起重要作用的肽类激素，其由51个氨基酸组成并且可以源自包括牛胰岛素和猪胰岛素在内的多个动物源或者由重组技术制备。优选的胰岛素是重组人胰岛素。
如本文所用的术语“胰岛素类似物”包括化学修饰的或酶修饰的胰岛素，其中对肽序列或氨基酸侧链进行某些改变以改变胰岛素的药效学或药动学性质。优选的胰岛素类似物包括赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素。更优选的胰岛素类似物是甘精胰岛素和地特胰岛素。
根据本发明的实践，本文所用的卵磷脂包括源自蛋或大豆的制药用级卵磷脂，其已经用于肠胃外产品并且基本上不含可引起刺激、过敏、炎症的物质，这些东西都可导致有害的生物反应。其它可用于本发明的来源于天然的磷脂实例包括以鞘氨醇和衍生物形式存在的鞘脂类(从大豆、蛋、脑和奶获得)、神经节苷酯和植物鞘氨醇和衍生物(从酵母获得)。
如本文所用的术语“金属离子螯合剂或螯合物”包括安全的以在可注射产品中使用的金属离子螯合物。金属离子螯合物通过与金属离子结合来发挥作用并由此减少金属离子对氧化、水解或其它降解反应的催化作用。用于本发明的金属螯合物可包括乙二胺四乙酸二钠(EDTA)、甘氨酸和柠檬酸以及它们各自的盐。
如本文所用的术语“纳米分散体”包括乳液或悬浮液通过均质化形成，这是制备PG方法中的其中一个步骤。本发明的纳米分散体包含尺寸小于200nm的磷脂颗粒或油滴，优选小于100nm并且最优选小于50nm。如果存在油，则纳米分散体可以称为“纳米乳液”，或者如果组合物中不存在油，则纳米分散体可以称为“纳米悬浮液”。
如本文所用的术语“纳米分散体”包括平均颗粒直径为约5nm至约200nm，优选为约5nm至约100nm，并且更优选为约5nm至约50nm的悬浮液或乳液。
如本文所用的术语“NPH胰岛素”或NPH包括中性鱼精蛋白锌胰岛素(也称为优泌林N、诺和灵N、诺和灵NPH、NPHLletinII和中性鱼精蛋白锌胰岛素)。NPH是混有带正电的多肽—鱼精蛋白的结晶锌胰岛素的悬浮液，并且创造于1936年，当年Nordisk通过向常规胰岛素中添加中性鱼精蛋白来配置“中性精蛋白锌”胰岛素(“isophane”insulin)。本文所用的NPH胰岛素还包括用锌和/或鱼精蛋白以与中性鱼精蛋白锌胰岛素按不同的比例形成的其它不溶性胰岛素颗粒。
本文所用的术语“油”包括在诸如约37℃的体温下为液态的通常意义上的油，如烃衍生物、碳水化合物衍生物或类似的有机化合物。并且所用油可以用于注射给药。“油”包括天然或合成的甘油酯或非甘油酯，其包括合成的甘油三酸酯，例如三辛酸甘油酯、三油酸甘油酯或三肉豆蔻酸甘油酯、植物油、动物油、中链油/中链甘油酯、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、脂肪酸、脂肪酸单酯、胆固醇等。
本文所用的术语“单相”是指PG的性质，即能保持其主要组分的均一，如药理学活性剂均匀分布在整个凝胶基质中，甚至在1000RPM离心5分钟后药理学活性剂也均匀分布在整个凝胶基质中。在一方面，单相的制剂“本质均匀的”，其中在注射器或团块中的任何部分的凝胶中收集的不同样本中，药理学活性剂浓度的变异系数(CV)小于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
本文所用的术语“磷脂凝胶”或“PG”包括包含20-80％磷脂并满足“可接受的注射能力标准”的单相、透明、半透明或不透明的半固体团块(图1)。
本文所用的术语“pH缓冲剂”包括药物可接受的pH缓冲剂，例如磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、组氨酸、TRIS等。
本文所用的术语“磷脂”包括含一种或多种磷酸酯基团的脂质分子，其包括源自甘油(磷酸甘油酯、甘油磷酸酯)或鞘氨醇(鞘脂)的那些磷脂。磷脂能够为化学合成的或从自然来源中提取。天然存在的磷脂通常称为“卵磷脂”。根据美国药典(USP)，卵磷脂是描述不溶于丙酮的磷脂的复杂混合物的非专有名词，其主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，混有多种其它物质，例如甘油三酸酯、脂肪酸和碳水化合物。
本文所用的术语“初级分散体”包括在制备本发明的PG的方法中在第一步中形成的乳液和悬浮液，其包含直径大于500nm的磷脂颗粒或油滴。能够通过诸如搅拌或低速搅动等简单混合形成这样的初级分散体。如果油存在于PG组合物中，则分散体可以称为“乳液”。
本文所用的术语“增溶剂”主要包括环糊精或表面活性剂，例如聚山梨醇酯80、胆汁盐等。
本文所用的“糖”包括在干燥过程中通过保持分离的亚微米磷脂颗粒来保护纳米分散体、安全的和可生物相容的碳水化合物剂。用于本发明的糖包括但不限于单糖、二糖、多糖、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、多元醇、糊精、环糊精、淀粉、纤维素和纤维素衍生物，或其混合物。例如，在某些实施方案中，所述糖是甘露醇、山梨醇、木糖醇、乳糖、果糖、木糖、蔗糖、海藻糖、甘露糖、麦芽糖、葡萄糖、葡聚糖或其混合物。在某些实施方案中，优选的糖是蔗糖。
本文所用的“张力/渗透压调节剂”包括能够加入到可注射的药理学活性剂并且用于调节重量克分子渗透浓度至接近300mOsm的药物添加剂。用于本发明的张力/渗透压调节剂包括但不限于氯化钾或氯化钠、海藻糖、蔗糖、山梨醇、丙三醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、白蛋白、氨基酸和其混合物。
II.实施方案
本发明提供了单相凝胶组合物，其包含：
20％至80％重量的一种或多种磷脂；
任选的药理学活性剂；以及
0.1％至70％重量的水，其中所述凝胶组合物可通过25G×1/2英寸长的针头由不超过12磅的作用力从1cc注射器中以2cc/min的挤出速率挤出。磷脂储库为含水的或基本无水的单相凝胶。优选地，本发明涉及适用于储库的某些磷脂组合物。
用于本发明的合适的合成的磷脂包括，但不限于：
(1)甘油二酯类，例如1,2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)和二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)；
(2)磷酸胆碱类，例如l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)和1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)；
(3)磷酸乙醇胺类，例如l,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)和l,2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(POPE)；
(4)磷酸甘油类，例如蛋磷脂酰甘油，钠盐(EPG,Na)和1,2-棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(POPG,Na)；
(5)磷脂酰丝氨酸类，例如1,2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DMPS,Na)和1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸-L-丝氨酸，钠盐(DPPS,Na)；
(6)混合链磷脂类，例如l-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)和l-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(POPG,Na)；
(7)溶血磷脂类，例如l-肉豆蔻酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)和l-棕榈酰-2-lyso-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)；和
(8)聚乙二醇化的磷脂类，例如N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE和1,2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐。
优选的合成磷脂为POPC和DMPC。
根据本发明的实践，确定用于制备磷脂储库组合物的磷脂选择在于：(1)在制备过程中以及储存时能形成纳米分散体并保持较小的粒径的能力，(2)与药理学活性剂为化学相容，和(3)可对药理学活性剂提供理想的储库作用或缓慢释放的性质。某些磷脂或者它们的组合，例如POPC和DMPC，可以形成这种储库。用于形成储库组合物的磷脂或磷脂组合的选择是本领域技术人员通过物理和化学筛选试验方案确定。
在另一实施方案中，本发明的PG组合物包含20％-80％重量比、25％-70％重量比、并且更优选30％-60％重量比的磷脂，例如25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％的磷脂或磷脂混合物。
在一个实施方案中，PG包含大量的水，即约10％至约70％，例如10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％或70％，并且在本文称为“含水凝胶”。
在另一实施方案中，PG实质上或基本上不含水，即例如小于5％，优选小于3％并且更优选小于1％；这样的PG在本文称为“无水凝胶”。水含量能够为最小量或为约0.01％至约5％，或约0.1％至约5％，例如约0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％或约5.0％w/w水。
在一个实施方案中，本发明提供了包含药理学活性剂的PG组合物，满足可接受的注射性能标准并且能够以延长和无峰PK曲线递送药理学活性剂。
在一个实施方案中，本发明提供了与生物或化学合成的热敏性药理学活性剂相容的PG组合物，和制备这样的PG组合物的方法，所述方法允许通过0.2-或0.45-微米多孔膜过滤纳米分散体中间体进行灭菌，因此排除了无菌操作或使用热或辐射进行最终灭菌的需要。
在另一实施方案中，本发明提供了与如胰岛素或其它生物活性蛋白质或肽等生物分子相容的含水凝胶PG组合物，以及不使用有害的有机溶剂来制备这样的PG组合物的方法。生物分子是容易被有机溶剂变性或破坏的。然而，根据本发明的教导，能够将与溶剂不相容的生物分子制备为作为缓释储库的含水凝胶。
在另一实施方案中，本发明提供了基本不含水的PG组合物(即无水凝胶)以便保护水敏性药理学活性剂，同时保持最终产品的可接受的注射性能的性质和操作中所期望的0.2-或0.45-微米灭菌过滤步骤。
在优选的实施方案中，本发明的含水凝胶包含生物分子，例如蛋白质、肽、核酸序列、病毒、细胞系或亲水性化学药物或盐或溶剂化物，及其组合。
在另一优选实施方案中，本发明的含水的或无水的PG凝胶包含热敏性药理学活性剂，例如蛋白质、肽、核酸序列、病毒、细胞系或敏感的化学药物，其会被通常用于最终灭菌的热或辐射降解或破坏。
在又一实施方案中，本发明提供了无水凝胶，其包含水敏性药理学活性剂。
在又一实施方案中，本发明提供了无水凝胶，其包含亲脂性或水不溶性药理学活性剂。
本发明提供了无水凝胶，其能够用于溶解高水溶性或亲水性药理学活性剂，尽管该凝胶为基本无水凝胶。例如，以其盐形式存在的某些药理学活性剂，例如钠盐(例如，肝素钠)或盐酸盐(例如，利多卡因HCl)是极易溶于水的并且在油或脂质中具有极低的溶解度。本发明制备本文所公开的无水凝胶的方法允许这样的高亲水性药理学活性剂在基本不含水的无水凝胶(实施例5和6)中具有明显的增溶作用。利多卡因HCl无水凝胶是透明的并且没有任何不溶性固体颗粒。相反，使用常规方法将利多卡因与该无水凝胶的其它组分混合，形成具有大部分的仍然不溶的药理学活性剂的悬浮液。这种出乎意料的溶解性质以及无水凝胶中不存在水，为形成包含诸如胰岛素和干扰素等水溶性的但对水敏感的药理学活性剂的储库组合物提供了有利的效用。
本发明提供了能够用于溶解极端水不溶性或疏水性药理学活性剂的含水凝胶，尽管事实是这种凝胶包含20-70％水。例如，诸如多西他赛等疏水性药理学活性剂能够易溶于含水凝胶(实施例7)中并且所得凝胶为透明的并且没有任何不溶性固体颗粒。这与常规方法相反，其在将疏水性药理学活性剂加入到含水组合物后形成具有大部分的仍然不溶的疏水性药理学活性剂的悬浮液。这种出乎意料的不期望的溶解性质以及不存在使用溶剂以促进溶解为形成含水不溶性药理学活性剂的储库组合物提供了有利的效用，因为它们没有使用溶剂而产生或与溶剂相关的安全性担忧。
下表I总结了能够通过本发明而制备的含一些典型但非全部的药理学活性剂的类别的储库。
表I
在优选的实施方案中，磷脂可以为卵磷脂、合成的磷脂或其混合物。磷脂的优选浓度占PG重量的20％至80％重量比，优选25％至60％，并且更优选30％至50％，例如30％、35％、40％、45％或50％。
在优选的实施方案中，油可以用于本发明的PG组合物中。油可以为合成的甘油三酸酯，例如三辛酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯或三油酸甘油酯、植物油、中链油、维生素E、维生素E醋酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸或其它不饱和脂肪酸或其单酯(例如，油酸乙酯)或胆固醇，或其混合物。优选的油为芝麻油、中链油、油酸乙酯和合成的甘油三酸酯，并且油的优选浓度占PG重量的1％至50％，优选为2％至20％，并且更优选为5％至10％，例如5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在优选的实施方案中，糖能够用于本发明的PG组合物中。糖可以为蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、甘油、直链淀粉、淀粉、支链淀粉或其混合物。优选的糖为蔗糖和甘油。糖的优选浓度占PG重量的0.5％至20％，优选为1％至15％并且更优选为2％至10％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在优选的实施方案中，溶剂能够用于本发明的PG组合物中。所述溶剂可以为乙醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇、硅油、四氢呋喃聚乙二醇醚、油酸乙酯，或其混合物。优选的溶剂为乙醇、丙三醇和丙二醇。溶剂的优选浓度占PG重量的0.5％至20％，优选为1％至15％，并且更优选为2％至10％，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在一个实施方案中，本发明的PG组合物可以包含水。含水凝胶储库中水的优选浓度为PG重量的约10％至70％，无水凝胶储库中水的含量小于PG重量的约5％，优选小于3％或最优选小于1％。
在一个实施方案中，本发明的PG组合物可以包含功能性药物辅料，例如酸化剂、碱化剂、pH缓冲剂、金属离子螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、张力/渗透压调节剂、压缩剂，或其混合物。能够基于稳定性需求或本领域技术人员已知的其它制药考虑进行PG组合物中功能性辅料的选择。辅料的实例包括，但不限于用于pH调节剂的HCl或NaOH，用于pH缓冲剂的醋酸盐或组氨酸，用于金属离子螯合剂的EDTA，用于抗氧化剂的维生素E、抗坏血酸或半胱氨酸，用于稳定剂的蛋氨酸，用于防腐剂的间甲酚、苯酚或苄醇，用于张力/渗透压调节剂的氯化钠、丙三醇或蔗糖，等。
在一个实施方案中，药理学活性剂的量为约0％至20％重量比。在一个实施方案中，本发明的PG组合物不包含任何药理学活性剂或药物，并且这样的“无药物”PG可以用作组织填充剂或用作伤口药膏。在这样的实施方案中，可选存在或不存在药理学活性剂。
在其它实施方案中，所述PG包含约1.0x10-7％至约1％重量比的药理学活性剂。在其它实施方案中，活性剂为约1％至约20％重量比的药理学活性剂，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％或20％。在其它实施方案中，该量为约1％至约6％，或3％至约8％，或者甚至约4％至约11％的药理学活性剂。
在其它实施方案中，所述PG可包含约0.1ng/g至高达10ng/g的活性剂，例如0.1ng/mL、0.2ng/mL、0.3ng/mL、0.4ng/mL、0.5ng/mL、0.6ng/mL、0.7ng/mL、0.8ng/mL、0.9ng/mL、1ng/mL、2ng/mL、3ng/mL、4ng/mL、5ng/mL、6ng/mL、7ng/mL、8ng/mL、9ng/mL或10ng/mL，例如或者约0.6ng/g至4.8ng/g或甚至约0.6ng/g至4.8ng/g的制剂。在某些情况中，活性剂的量为约1.0x10-7％重量比。在某些情况中，活性剂以约1.0x10-7％至约1％重量比的量存在。
某些实施方案是优选的。例如，在一个实施方案中，本发明提供了单相含水凝胶组合物，其包含：
20％至80％重量比，优选25％至70％重量比，并且更优选30％至60％重量比的一种或多种磷脂；
10％至70％，优选20％至60％，并且更优选40％至60％重量比的水；以及
0％至20％重量比的药理学活性剂，其中所述凝胶组合物需要不超过15磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出。
在另一实施方案中，本发明提供了单相无水凝胶，其包含：
20％至80％重量比，优选25％至70％重量比，并且更优选30％至60％重量比的一种或多种磷脂；
5％至60％重量比，优选10％至50％重量比，并且更优选20％至40％重量比的非水性组份，其选自糖、油或溶剂；以及
0％至20％重量比的药理学活性剂，其中所述凝胶组合物需要不超过15磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出。
此外，根据本发明，提供了单相凝胶组合物，其包含：
(1)20％至80％重量比，优选25％至50％重量比，并且更优选30％至40％重量比的一种或多种磷脂；
(2)100IU/g至700IU/g的胰岛素、胰岛素类似物、含锌和/或鱼精蛋白的结晶胰岛素、NPH胰岛素，或其组合，以及水，其中所述凝胶组合物需要不超过15磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出，并且皮下注射20IU/kg胰岛素剂量至链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠体内后，在18小时内保持血糖浓度低于130mg/dL。
在优选的实施方案中，所述PG组合物包含至少一种药理学活性剂或药物。本文预期使用的适当的“药理学活性剂”不受治疗种类限制。药理学活性剂能够是由合成化学或提取(“化学药物”)制备的小分子或包括蛋白质、肽、寡核苷酸、病毒、细胞等在内的生物药物。本发明的PG组合物特别适合于热敏性药理学活性剂，尤其是诸如胰岛素的生物类药物。
优选的化学药物包括但不限于抗生素、抗癌剂、麻醉剂、镇痛剂、激素、抗糖尿病药和代谢病症药物，例如头孢唑林、甲硝唑、布比卡因、利多卡因、丁丙诺啡、紫杉醇和多西他赛。术语化学药物还包括盐、溶剂化物、异构体、活性代谢物、或化学药物的组合。
本发明预期使用的生物药物包括，但不限于，生物活性剂，其选自(a)血液蛋白质，例如因子IXa、血红蛋白、蛋白质C；(b)抗生素肽，例如杀菌/渗透性-增强蛋白(Bpi)、抗菌肽、肽基模拟物、抗微生物肽(protegrin)、雷莫拉宁；(c)酶，例如comasain、转化生长因子、α-L-艾杜糖苷酸酶、半乳糖肝酶、截短型细胞毒素、谷氨酸、脱羧酶、核糖核酸酶、tpa变体；(d)抗体，例如抗-EFGr、抗-淋巴瘤抗体、抗-Her2、抗-Cd11/Cd18整联蛋白、抗-整联蛋白受体、抗-Cd52；(e)激素，例如，糊精、重组促胰岛素分泌肽(extendin-4)、松弛素、骨生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、促红细胞生成素、胰岛素、胰岛素样生长因子-1、瘦素、利钠肽、神经生长因子、甲状旁腺素、促血小板生成素、胸腺素α-1；(f)酶抑制剂，例如，血管抑制素和内皮生长抑制素、比伐卢定、线虫抗凝血蛋白；(g)疫苗；(h)淋巴因子，例如，白细胞介素-4、白细胞介素-6、白细胞介素-10、白细胞介素-12；(h)干细胞因子；(i)骨髓抑制因子-1、巨噬细胞集落刺激因子、肉毒杆菌毒素(botulinin)、融合蛋白、胶原蛋白、表面活性蛋白、硫酸鱼精蛋白和肝素。术语生物药物还包括盐、溶剂化物、异构体、活性代谢物，或生物药物的组合。
优选的生物药物包括，但不限于，胰岛素、干扰素、生长激素、降钙素、甲状旁腺激素、艾塞那肽、普兰林肽、肝素、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、依泊汀、阿达木单抗、曲妥珠单抗及其混合物。
在一个实施方案中，本发明提供了PG组合物，其包含胰岛素并满足可接受的注射性能的标准，在皮下注射20IU/kg胰岛素剂量至链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠体内后，在18小时内保持血糖浓度低于130mg/dl。
在另一实施方案中，包含在本发明的PG组合物内的胰岛素为动物源的胰岛素或重组胰岛素、人重组胰岛素、含锌的胰岛素复合物、鱼精蛋白或其组合，胰岛素类似物，或其混合物。
在另一实施方案中，含胰岛素的本发明的PG组合物包含50IU/g至1000IU/g，优选100IU/g至500IU/g，更优选100IU/g至400IU/g，例如100IU/g、200IU/g、300IU/g、350IU/g或400IU/g，或者最优选100IU/g的胰岛素、胰岛素类似物或NPH胰岛素。在某些情况中，100IU为约3.8mg的重组人胰岛素。在同一实施方案中，含胰岛素的本发明的PG组合物包含约0.1％至约5％，优选为约0.3％至约5％，例如0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1.0％、2.0％、3.0％、4.0％或5.0％的胰岛素。
在某些实施方案中，本发明的单相凝胶组合物在皮下注射20IU/kg胰岛素后，在链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠中在24小时内保持无峰的血液胰岛素对时间的药时曲线，并且其中曲线上最高点对最低点的胰岛素浓度比不高于6:1，不高于5:1，不高于4:1，或者甚至不高于3:1。
在一个实施方案中，本发明提供了某些PG组合物，其包含20％至80％重量比的一种或多种磷脂，注射力令人惊讶地满足或甚至比可接受的注射性能标准更低。在某些其它实施方案中，本发明提供了某些PG，需要的注射力比可接受的注射性能标准更大，这样的PG可以通过大针头递送至诸如外科手术伤口的某些体腔。
在另一优选实施方案中，本发明涉及PG组合物的组成，可注射性、稳定性和灭菌方式，其提供了延长的并具有无峰的独特的药物释放曲线。这样的释放曲线对于具有较短半衰期的药物(诸如胰岛素)是非常期望的，并且该曲线使它们在较长的时间内在体循环中保持恒定的水平。在优选的实施方案中，所述PG组合物实现了人胰岛素在24小时内保持药效并且无峰的药动曲线。
在另一优选的实施方案中，本发明的PG组合物具有至少一个下面所列的性质，并且适于用作NPH基础胰岛素治疗的替换物：
1.含真正的人胰岛素(如NPH)；
2.通过与NPH相同的给药途径，例如，皮下注射；
3.24小时无峰的药动曲线；
4.提供24小时药效曲线，其比NPH明显更长；
5.与NPH药物相比，具有相似的稳定性/保质期；
6.可通过细针头注射，例如25G或更小；
7.具有显著改进的剂量-均匀性(即，注射间(injection-to-injection)的差异小于3％的相对标准偏差)
8.不需要在注射前混合，直接使用；并
9.可通过笔式注射器注射。
在另一实施方案中，本文公开的PG组合物和制备方法都可适用于合成药物和生物药物二者。所述PG组合物尤其用于具有与胰岛素相类似的物理和化学性质的生物药物，即高度水溶性、溶剂不相容性并对热或辐射敏感。
本发明提供了PG组合物及其制备方法，其具有下列意想不到的特征：
(1)磷脂含量高(即，20％-80％)；
(2)令人惊讶地良好的注射能力；
(3)在制备过程中能通过0.2-0.4微米过滤器过滤以能够通过过滤灭菌，因此PG可以用于对热和辐射敏感的药物；
(4)与水溶性或溶剂不相容的合成药物和生物药物相容
(5)延长某些药物(诸如胰岛素)的释放且提供无峰的释放曲线。
III.制备方法
令人惊讶地，根据本发明的制备方法制备的含水凝胶和无水凝胶易于通过细针头注射，甚至在具有高磷脂含量的情况下(例如，20％-80％)也是如此。在某些情况下，含水凝胶或无水凝胶在外观是透明的，并且触感柔软光滑。在流变学上，这些凝胶是剪切稀化的并且是触变的，这对通过细针头而涉及产生的良好挤压性/注射性能是所期望的。相反，通过其它已知现有技术方法制备的相同成分的组合物则产生粘稠的糊状物，这种东西极难或不可能通过细的皮下注射器针头注射(图4)。
在一个实施方案中，本发明提供了制备单相凝胶组合物的方法，所述方法包括：
a)形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)均质化该初级分散体以形成平均颗粒粒径约30nm至约200nm的纳米分散体；
c)任选地使该纳米分散体通过0.2-或0.45-微米的过滤器；以及
d)除去过量水以获得单相凝胶组合物。
在某些实施方案中，所述单相凝胶为含水凝胶。在其它实施方案中，单相凝胶基本上为无水凝胶。在某些优选的实施方案中，单相凝胶还包含药理学活性剂。当存在药理学活性剂时，可以在步骤“b”之前添加或可以在步骤“b”之后添加。在其它实施方案中，可以在步骤b之前以及之后添加。在其它实施方案中，本发明提供了由本文所述方法制备的单相凝胶(例如，含水或基本无水的)。
另外，关于使所述纳米分散体通过0.2至0.45微米过滤器的步骤“c”，如果包括，当制备含水或无水凝胶时，即可以在“除去过量水”这一步骤之前或者之后进行过滤操作。因此，在某些方面中，步骤“c”包括在所述方法中，或者在某些方面中，步骤“c”在步骤“d”之后进行。在某些方面中，过滤步骤可以省去消除，通过热或辐射对PG进行灭菌或者通过无菌操作制备PG。
在另一实施方案中，本发明涉及制备无菌PG组合物的特有方法，该组合物能通过0.2至0.45微米多孔膜过滤从而实现PG制剂的灭菌，还具有含20％至80％重量比的磷脂含量但却能够满足可接受的注射性能标准或比可接受的注射性能标准更少的注射力。
在另一实施方案中，本发明提供了制备PG组合物的特有方法以包含水溶性或溶剂不相容的药物，例如胰岛素但没有产生任何胰岛素沉淀或者使胰岛素降解，还具有含约20％至80％重量比的磷脂但却能够满足可接受的注射性能标准或比可接受的注射性能标准更少的注射力。
更惊人地，根据本发明制备的含水凝胶相比含有相同组分但通过现有技术方法制备得到的组合物表现出更优异的均匀性和物理稳定性。图5例示了根据实施例1(右侧，T-4)制备的水凝胶(左侧)，比含有相同的组分但不使用本发明的制备方法而产生的糊状物，显示出更加优异的均匀性和物理稳定性。表现在：离心(13,000rpm,10分钟)后，糊状物分离成液相和固相，而根据本发明制备的水凝胶仍保持均匀的单相凝胶(实施例27)。这种含量均匀性是精确给药以及药物产品具有足够的产品保质期所需要的物理稳定性的关键。
在优选的实施方案中，通过采用高剪切、高能量或高压均质机(例如，MicrofluidicsInternationalCorporation的高压纳米均质机，Microfluidizer)将初级分散体转化为纳米分散体。将所述初级分散体中的磷脂颗粒从大于500nm的粒径减少至小于200nm、优选小于100nm且最优选小于50nm，将高剪切、高能量或高压均质机(例如，来自MicrofluidicsInternationalCorporation的高压纳米均质机(microfluidizer))用于将该初级分散体转化为纳米分散体。减少磷脂颗粒的粒径显著降低了体系的粘度并改善了最终PG的注射性能。例如，在高压均质化之前，含有约20％磷脂的初级分散体组合物是白色、不透明的、浓稠酸奶样的团块，根本不能通过25G针头注射。
通过在高压纳米均质机中均质化后，脂质粒径可降至约50nm之后，所得纳米分散体为具有低粘度，从外观上看是澄清或半透明、很稀的像水一样的液体。除去过量的水之后，最终的PG满足可接受的注射性能标准。纳米分散体还能够通过0.2至0.45微米过滤器膜过滤，使得能对用于肠胃外给药的PG制剂进行灭菌。相反，没有进行均质化处理的含相同磷脂的组合物不能通过相同的膜进行过滤灭菌。
在优选方面中，本发明提供了制备单相含水凝胶组合物的方法，其包括：
a)混合组分以形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)均质化所述初级分散体以形成平均粒径小于约200nm的纳米分散体；
c)使所述纳米分散体通过0.2-或0.45-微米过滤器；以及
d)除去过量水以获得该含水凝胶。
在另一实施方案中，本发明提供了制备单相无水凝胶的方法，其包括：
a)混合组分以形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)均质化所述初级分散体以形成平均粒径小于约200nm的纳米分散体；
c)使所述纳米分散体通过0.2-或0.45-微米过滤器；以及
d)除去水至最终含水量小于5％重量比，优选小于3％重量比，并且更优选小于1％重量比。
另外，根据本发明，提供了单相无水凝胶组合物，其包含：
a)混合组分以形成包含一种或多种磷脂和过量水的分散体；
b)除去水至最终含水量小于无水凝胶的5％重量比，优选小于3t％重量比，并且更优选小于1％重量比；
c)添加溶剂；
d)混合以获得无水凝胶；以及
e)使所述凝胶通过0.2-至0.45-微米过滤器。
在制备无水凝胶的一个特定方面中，不需要均质化所述初级分散体。这对于不含活性成分或具有非热敏性或非辐射敏感性的活性成分的PG制剂尤为有利。
根据本发明，初级分散体包含至少约70％至80％水，其多于最终PG所含的水。然而，水的量给分散体提供了所需要的流动性以便在高压纳米均质机中加工。一旦获得所述纳米分散体，除去过量水至不同程度就可以得到具有所期望性质的PG类型。如水凝胶PG中最终水含量为20％至70％，无水凝胶PG中的最终水含量小于约5％，优选约3％，或更优选约1％。根据本发明的实践，一个关键点重要的是在除水(干燥)步骤中保持小的磷脂颗粒粒径以保持最终得到的PG的低粘度或/和好的注射性能。
磷脂的乳液或悬浮液是热力学不稳定体系。如果不正确处理或制备不当，磷脂液滴或颗粒将聚集、合并、粒径变大并最终导致磷脂并分离水相(例如，沉淀出奶油状)。当这种情况发生时，由纳米分散体而提供的低粘度的优势即不再保留。惊人地，根据本发明的实践，添加某些糖为纳米分散体提供了出乎意料的保护作用，其作用是防止在除水过程中磷脂颗粒或液滴的聚集。因此，纳米分散体中糖的存在使得在本文所公开的条件下除水步骤中保持磷脂纳米分散体的颗粒大小不变。
在某些方面中，如实施例1和2所示，所得含水凝胶具有与纳米分散体大约相同的颗粒直径，同时对于通过细的皮下注射器针头进行注射而言，保持了优异的注射性能(图4)。本发明人已发现当从纳米分散体中除去水至PG含水量为50％或更少的程度时，将发生溶液状的纳米分散体转变为凝胶的相变。由此形成的PG是透明的或半透明的、单相体系，并且甚至在施加诸如离心的强分离力之后仍保持单相。在水中混合时，本发明的PG能够再次形成纳米分散体，这表明PG包含已分离的纳米大小的磷脂颗粒。
相反，在采用其它已知现有技术方法时，将与实施例1和2的相同组合物进行简单的混合，甚至在剧烈搅动24小时时，则产生糊状团块，其为不透明的、非单相的，并且不能满足可接受的注射性能标准(图4)。
不希望受理论或本发明能够提出某个理论或机理的限制，本发明所得的PG能够提供的优异注射性能似乎可归因于由均质化产生的极小的磷脂颗粒。本发明人推测通过从纳米分散体中除去水的过程中，纳米大小的磷脂颗粒堆积在一起以形成某种有组织的结构，就好像用油填充的许多小的可变形的“气球”，并且在空隙处与水堆积在一起。当除去水时使该空隙体积最小化，这导致气球变形以互相压缩来形成更刚性的结构，即凝胶，但并非熔入彼此，在凝胶相中气球仍然是分离的。当施加外力时(例如，来自注射器活塞)，凝胶容易变形并由于极小的分离的磷脂颗粒而使凝胶容易变形并与针孔一致，从而产生优异的注射性能。图9是所推测的除去水时从纳米分散体(左侧)到PG(右侧)的转化的图示。黑点表示纳米分散体中纳米大小的磷脂颗粒，在含水凝胶中用水填充各点之间的空隙，在无水凝胶中用糖或油填充各点之间的空隙。当除去水或溶剂时，颗粒在结构上被组织为凝胶。
取决于药理学活性剂的稳定性和药物递送/释放需求，根据本发明方法，药理学活性剂能够在不同的操作过程中引入。
在一个实施方案中，本发明提供了将药理学活性剂溶于水相的方法，然后将其与磷脂混合以形成初级分散体，随后对该初级分散体实施剩余的操作。所述方法可用于水溶性药理学活性剂，并且该药理学活性剂可以耐受由高压匀质机所产生的剪切应力，并且(或)最终凝胶期望产生较缓慢的药物释放速率。
在另一实施方案中，本发明提供了将药理学活性剂溶于油相的方法，其包括磷脂和任选的油，然后能够将其与水相混合以形成初级分散体，随后对该初级分散体实施剩余的操作。所述方法可用于亲脂性、水不可溶的或脂溶性的药理学活性剂。
在又一实施方案中，本发明提供了在均质化步骤之前将药理学活性剂引入所述初级分散体的方法，随后实施剩余的操作。
在另一实施方案中，本发明提供了在均质化步骤之后将药理学活性剂引入所述纳米分散体的方法，随后实施剩余的操作。
在又一实施方案中，本发明提供了在除水步骤之后将药理学活性剂引入所述凝胶的方法，随后实施剩余的操作。
在一个实施方案中，通过将含有磷脂和其它脂溶性组分的油相与含有所有的水溶性组分的水相混合来制备初级分散体。或者，通过混合所有组分而没有特定的添加顺序来制备初级分散体。
在另一实施方案中，通过将磷脂与任选的油及药理学活性剂混合来制备油相。或者，通过将磷脂、药理学活性剂和任选的油溶于诸如乙醇的挥发性溶剂中然后除去乙醇来制备油相。
在一个实施方案中，通过混合水、pH调节剂、pH缓冲剂、螯合剂、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂和/或张力/渗透压调节剂来形成溶液以制备水相。任选地，可以将药理学活性剂溶于或加入至该水相。
在另一实施方案中，可以使用真空过滤法、离心过滤或加压过滤法实施纳米分散体的过滤。目前有各种规格或厂商的0.2-或0.45-微米孔过滤器膜的多种模型或样式是可得的。例如实例包括Sartopore(赛多利斯)、SartobranP、Millipore(密理博)等。在某些情况下，可以先使用具有较大孔径大小的预过滤器作为无菌过滤前的预过滤。过滤步骤的主要原因是将对制剂灭菌。
在又一实施方案中，能够通过多种干燥方法从分散体或纳米分散体中除去水，例如通过旋转真空干燥法，或通过用空气或氮气吹扫纳米分散体(“空气干燥”)。旋转真空干燥可以选可商购的旋转蒸发仪进行，诸如Buchi公司的Rotavap(Buchi)的可商购的旋转蒸发仪进行旋转真空干燥。采用空气干燥，当用空气流或氮气流吹扫纳米分散体表面的同时也伴随着通过机械搅拌所述纳米分散体。使用的空气或氮气可以通过事先通过0.2-或0.45-微米孔过滤器过滤空气或氮气来达到无菌。如果组合物中的任何组分易于氧化，则优选氮气。
在一个实施方案中，添加溶剂以形成无水凝胶，溶剂重量占无水凝胶的0.5％-20％，优选1％-15％，并且更优选2％-10％，以改善凝胶注射性能和可过滤性能。合适溶剂的实例如乙醇，可添加1％-10％。在添加至凝胶之前，可以首先对溶剂灭菌(例如，通过0.2-或0.45-微米级的过滤器过滤)。添加后，通过搅拌混合以形成均匀的无水凝胶。
在另一实施方案中，将含有溶剂的无水凝胶在操作的最后一步通过0.2-或0.45-微米孔过滤器进行过滤来灭菌。
在某些实施方案中，在无菌操作下将含水凝胶或无水凝胶填至注射器内至一定体积，并将针头与该注射器连接，则可以直接使用。这种预填好凝胶的注射器便于自我给药。优选的注射器尺寸为1mL-10mL，优选的针头尺寸为25G-29G。
在一个实施方案中，在将含水凝胶或无水凝胶注射至软组织内(例如，皮下或肌内注射)之后，与没有储库组合物但含相同的药理学活性剂相比，该含水凝胶或无水凝胶提供了如延长的血浆药物浓度-时间曲线，从而产生了体内缓慢的药物释放。理想的药时曲线可持续1、3、5、7、10或114天(图2、图7和图8)。
在另一实施方案中，将含水凝胶或无水凝胶注射至软组织内(例如，皮下或肌内注射)之后，与没有储库组合物但含相同药物相比，该含水凝胶或无水凝胶提供了在注射部位处维持药物浓度或持续局部药物活性-时间曲线，进而延长药物在注射部位处的停留时间。优选的曲线可持续1、3、5、7、10或14天(图3、图7和图8)。
在某些实例中，所述凝胶制剂的动态粘度为约100厘泊、200厘泊、500厘泊、1000厘泊、3000厘泊和5000厘泊(cP)。在某些实例中，所述凝胶制剂的标准动态粘度为约5,000cP、10,000cP、50,000cP、75,000cP、1x105cP、1x106cP、1x107cP、1x108cP或1x109cP。在其它实例中，凝胶制剂是触变的。
在某些实例中，本发明的PG制剂是酸性至中性的。在某些实例中，所述凝胶制剂的pH约为3至8.5。在某些实例中，所述制剂的pH约为5至8.5、5.5至8.1、6至7.9、5.5至7.9、或6.5至7.5。
在优选的方面中，本发明的凝胶制剂包含pH-调节剂。在一个实施方案中，pH-调节剂是碱。合适的pH-调节碱包括胺(例如，二乙醇胺或三乙醇胺)、碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物(例如碱金属或碱土金属氢氧化物以及过渡金属氢氧化物)。pH-调节剂优选为氢氧化钠并且所用的量足以调节所述组合物的pH至约pH4.0至约pH8.5；更优选地调节至约pH5.5至约pH7.0，例如pH6.0或pH6.5。或者，pH-调节剂也能够为酸、酸式盐，或其混合物。在优选的实施方案中，pH-调节剂为酸。
此外，pH-调节剂也能够为缓冲剂。适当的缓冲剂包括柠檬酸盐/柠檬酸缓冲剂、醋酸盐/醋酸缓冲剂、磷酸盐/磷酸缓冲剂、甲酸盐/甲酸缓冲剂、丙酸盐/丙酸缓冲剂、乳酸盐/乳酸缓冲剂、碳酸盐/碳酸缓冲剂、铵盐/氨缓冲剂等。在某些实施方案中，缓冲剂为酸性缓冲体系(例如，苯佐卡因)。
以下通过不局限于所举的实例更详细地描述本发明。
实施例1.用卵磷脂制备含水凝胶(不含药理学活性剂)
组成
组分
制备工艺
通过下列步骤首先制备F-1初级分散体并将其转化为三种含水凝胶(T-3、T-4和T-5)：
1.称取芝麻油、Phospholipon90G和胆固醇，将其放入玻璃烧瓶。
2.加入50mL乙醇。
3.旋转烧瓶以溶解所有固体。
4.真空干燥以除去乙醇至低于1％(重量比)。
5.加入VES(用5％储备液)、蔗糖和DI-水至500g总重。
6.旋转烧瓶以混合形成初级分散体。
7.使用MicrofluidicsInternationalCorpModelM-110EH均质化初级分散体以获得纳米分散体。继续加工直到由激光散射(MalvernNanoZetasizer)确定的平均粒径为约69nm。记录pH为5.9。
8.在无菌操净台中，将纳米分散体通过一次性的0.45微米真空过滤器(Nalgene)以灭菌。
9.在无菌操作条件下，通过旋转蒸发仪(BuchiModelR-205Rotavap)除去过滤后的纳米分散体中的水，直到水含量为约59％、50％和37％(均为重量比)以分别获得T3、F-4和T-5。
T-3、T-4和T5为单相、均匀和半透明/透明凝胶(图1)，其易于注射并且满足本文规定的可接受的注射性能的标准。含水量可通过水分测定仪进行验证。在水中再次分散后由激光散射测定T-3、T-4和T-5的平均颗粒大小分别为63nm、62nm和56nm。所有三种凝胶能通过0.2微米过滤器进行过滤。
能够将该实施例的组合物用作组织填充物达到各种适应症，诸如美容祛皱等。
实施例2.用于基础胰岛素治疗的含重组人胰岛素的含水凝胶的制备
使用卵磷脂制备含重组人胰岛素和含40％、50％或60％水的凝胶。在微流均质化之前将胰岛素引入操作中并过滤所得纳米分散体以进行灭菌。因此，在该操作中不需要热灭菌或辐射灭菌。
组成(重量％)
制备工艺
按照如下方式，首先制备F-1纳米分散体并将其转化为分别含40％、50％和60％水的三种含水凝胶(F-2、F-3和F-4)：
1.称取芝麻油、大豆卵磷脂和胆固醇，将其放入玻璃烧瓶。
2.加入乙醇。
3.旋转烧瓶以溶解所有固体。
4.真空干燥以除去乙醇至低于1％(重量比)。
5.加入VES(5％储备液)、蔗糖、EDTA和DI-水。
6.加入重组人胰岛素储备溶液(美国礼来公司的优泌林RU100)
7.混合以形成初级分散体。
8.用NaOH/HCl调节pH至6.8。
9.使用MicrofluidicsInternationalCorpModelM-110EH均质化初级分散体以获得纳米分散体。继续加工直到由激光散射(MalvernNanoZetasizer)测定的平均颗粒直径为约88nm。
10.在无菌操净台中，将纳米分散体通过0.2微米过滤器(MilliporeSterflip)以灭菌。
11.在无菌操作环境中使用旋转蒸发仪除去水直到含水量为60％，以获得F-2凝胶。继续除水操作至50％水得到F-3，至40％水时得到F-4。
F-2、F-3和F-4三种水凝胶为单相且半透明的凝胶。所有都满足可接受的注射性能的标准。根据美国药典目录，通过RP-HPLC分析确定胰岛素浓度和结构完整性。
实施例3.用于基础胰岛素治疗的含重组人胰岛素的含水凝胶的制备
本步骤涉及使用大豆卵磷脂(F-1G)或合成磷脂(F-5G)制备含100IU/mL的重组人胰岛素和50％水的含水凝胶。在微流化之前将加入胰岛素粉末。
组成(重量％)
*等于100IU/g
制备工艺
按照下列步骤，首先制备纳米分散体并将其转化为水凝胶：
1.称取芝麻油、PL90G或POPC和胆固醇，将其放入玻璃烧瓶。
2.加入乙醇。
3.旋转烧瓶以溶解所有固体。
4.真空干燥以除去乙醇至低于1％(重量比)。
5.加入VES(5％储备液)、蔗糖、EDTA、组氨酸和DI-水。
6.加入重组人胰岛素粉末(Millipore的IncelligentSG,26.4USP单位/mg)。
7.混合以形成初级分散体。
8.用NaOH/HCl调节pH至7。
9.用MicrofluidizerModelM-110EH均质化初级分散体以获得纳米乳液。继续加工直到由激光散射(MalvernNanoZetasizer)测定的平均颗粒直径为约53nm。
10.在无菌操净台中，将纳米分散体通过0.2微米过滤器以灭菌。
11.在无菌操作环境下使用旋转蒸发仪除去水直到含水量为约50％以获得F-1G或F-5G含水凝胶。
F-1G和F-5G为单相、无色(F-5G)和透明凝胶。二者均满足可接受的注射性能的标准(图1)。通过热重分析确认含水量。
实施例4.用于基础胰岛素治疗的含其它功能性辅料的重组人胰岛素 含水凝胶的制备，
下列组合物包含100IU/mL的重组人胰岛素和50％的水，制备工艺采用与实施例1至3描述的水凝胶的相同的步骤。然而，在水相中添加合成磷脂和多种其它辅料以增加稳定性。首先将蔗糖、EDTA二钠盐二水合物、M-甲酚、苯酚、L-组氨酸、L-半胱氨酸、锌(氯化锌)，和/或硫酸鱼精蛋白溶于水相。在微流化步骤之前加入胰岛素。
组成
F-6G、F-7G、F-8G和F-9G为单相、无色且透明/半透明(对于不透明的F-9G而言)凝胶。所有均能容易通过26G针头注射。根据美国药典，通过RP-HPLC分析法确认每一凝胶中的胰岛素浓度和完整性。
实施例5用于基础胰岛素治疗的含优泌林R和优泌林NPH无水凝胶 的制备
该步骤涉及制备含约100IU/g的重组人胰岛素(优泌林R)和重组人胰岛素锌/鱼精蛋白复合物(优泌林N或NPH)的无水凝胶。优泌林R或优泌林NPH不溶于油，与有机溶剂不相容并且为热敏性的。该方法允许将这些亲水性药理学活性剂溶于或加入至已灭菌的无水凝胶中，而无需在操作中使用最终的热灭菌步骤。
组成(％，重量比)
组分 S-4 S-9
优泌林R 100IU/ml /
优泌林NPH / 100IU/ml
大豆卵磷脂 54 54
芝麻油 40 40
乙醇 6 6
步骤
按照如下方式制备l克的S-4或S-9：
1.称取芝麻油、大豆卵磷脂和注射用水，将其放入塑料管内。
2.使用研磨珠均质器(Beadbeater)均质化以形成纳米分散体。
3.通过0.2微米孔过滤器。
4.向过滤的乳液中加入优泌林R溶液或优泌林NPH混悬液。充分混匀。
5.冻干纳米分散体以除去水至低于1％。
6.加入乙醇。
7.充分混合以获得无水凝胶(S-4和S-9)。
S-4为单相半透明的凝胶，S-9为单相不透明的凝胶。二者均能容易通过26G针头注射。通过HPLC分析确认凝胶中胰岛素的浓度。
实施例6.含盐酸丁丙诺啡的无水凝胶长效储库的制备
步骤涉及含有水溶性麻醉剂—盐酸丁丙诺啡的无水凝胶的制备。盐酸丁丙诺啡不溶于油并且是热敏性的。该方法允许将该亲水性药理学活性剂完全溶解在/并入不含水的无水凝胶中而在操作中不需要使用最终的热灭菌步骤。
组成(％，重量比)
步骤
按照下列方式制备10g(最终的凝胶重量)的F-27：
1.称取蓖麻油、卵磷脂、苯甲醇、丁丙诺啡盐酸盐和DMPG，将其放入塑料瓶。混合以形成油相。
2.在单独的容器中称取EDTA、磷酸二氢钠和注射用水(WFI)；振荡以溶解所有固体并调节pH至7以获得水相。过滤水相。过滤该水相。
3.向油相中加入水相。剧烈振荡以形成初级分散体。
4.通过超声均质化以形成纳米分散体。
5.冻干纳米分散体以除去水至低于2％。
6.加入乙醇。
7.充分混合以获得无水凝胶(F-27)。
F-27为单相不透明凝胶，其能容易通过26G针头注射。通过HPLC确认该凝胶中的丁丙诺啡浓度，并使用热重分析确定含水量。所得凝胶旨在作为用于全身止痛或治疗麻醉药物滥用的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例7.含多西他赛的含水凝胶的制备
该步骤涉及使用大豆卵磷脂制备含有高度水不溶性药物多西他赛和50％水的含水凝胶(F-177)。在微流化之前将多西他赛引入操作中。该多西他赛凝胶储库用于肿瘤内注射以提供延长的抗癌活性。
组成(％，重量比)
制备工艺
按照如下方式制备500g(初级分散体的重量)并将其转化为含水凝胶：
2.称取多西他赛三水合物、Miglyol812、大豆油、大豆卵磷脂和胆固醇，将其放入玻璃烧瓶。
3.加入500mL无水乙醇。
4.在50℃旋转烧瓶以溶解所有固体。
5.真空干燥以除去乙醇至低于2重量％。
6.加入VES(5％储备液)、蔗糖和DI-水。
7.混合以形成初级分散体。
8.用NaOH/HCl调节pH至7.6+/-0.2。
9.用MicrofluidicsInternationalCorp.ModelM-110EH均质化初级分散体以获得纳米分散体。继续加工直至由激光散射(MalvernNanoZetasizer)确定的平均颗粒直径为约100nm。
10.在无菌操净台中，将纳米分散体通过0.2微米过滤器以灭菌。
11.在无菌操作环境中，使用旋转蒸发仪将纳米分散体中除去水直到含水量约为50％以获得F-177水凝胶。
实施例8.含利多卡因的无水凝胶的长效储库制备
该步骤涉及制备含高水溶性的局部麻醉剂-利多卡因的无水凝胶。该方法还允许在无水凝胶中加入水溶性(和不溶于油脂的)辅料(即，EDTA二钠二水合物和磷酸二氢钾KOH)。
组成(％，重量比)
组分 F-20
利多卡因 2
大豆卵磷脂 45
芝麻油 44
EDTA二钠二水合物 0.10
磷酸二氢钾 0.14
苄醇 1
乙醇 4
1N KOH pH至7.0
制备工艺
按照如下方式制备20g(最终凝胶重量)：
1.称取利多卡因、芝麻油、大豆卵磷脂和苯甲醇，将其放入玻璃烧瓶。
2.加入无水乙醇并旋转烧瓶以全部溶解。
3.真空干燥以除去乙醇至低于1％(重量比)。
4.加入KH2PO4、EDTA和DI-水。
5.均质化以形成纳米分散体。
6.用NaOH/HCl调节pH至7.0+/-0.2。
7.通过0.2微米孔过滤器无菌过滤纳米分散体。
8.冻干纳米分散体以除去水至低于2％。
9.加入乙醇。
10.充分混合以获得无水凝胶(F-20)。
F-20为单相、浅黄色、半透明凝胶，其能容易通过26G针头注射。
实施例9.含艾塞那肽的含水凝胶长效储库的制备
使用实施例3中描述的组合物和制备方法制备含2mg/mL艾塞那肽的含水凝胶储库。所得凝胶为该抗糖尿病药物的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例10.含干扰素β-1a的水凝胶长效储库的制备
使用实施例3和4中描述的组合物和制备方法制备含约35-350μg/mL干扰素β-1a的水凝胶储库。所得凝胶为含抗病毒、抗增殖和免疫调节药物的长效储库(例如，每周一次给药)，并减少注射部位的反应。
实施例11.含肝素的水凝胶长效储库的制备
使用实施例3和4中描述的组合物和制备方法制备含约40-500μg/mL的依诺肝素钠(Lovenox)的水凝胶。所得凝胶为用于预防和治疗深静脉血栓(DVT)、缺血性心绞痛和心肌梗死的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例12.含α依泊汀的水凝胶长效储库的制备
使用实施例3和4中描述的组合物和制备方法制备含约10-30K单位/mL的α依泊汀的含水凝胶储库。所得凝胶为用于治疗红细胞减少的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例13.含生长激素的无水凝胶长效储库的制备
使用实施例5和6中描述的组合物和制备方法制备含约5-50mg/mL的人生长激素(促生长激素)的无水凝胶。所得凝胶为用于治疗幼年和成人患者的生长激素缺乏、特纳综合征和SHOX缺乏的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例14.含阿达木单抗的无水凝胶长效储库的制备
使用实施例5和6中描述的组合物和制备方法制备含1％至20％的阿达木单抗(Humira)的无水凝胶储库。所得凝胶为用于治疗关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎和克罗恩病的长效储库(例如，每周一次给药)。
实施例15.含头孢唑林、甲硝唑或其组合的无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例5和6中描述的组合物和制备方法制备含约5％至20％头孢唑林、50mg/mL的甲硝唑或其组合的无水凝胶储库。所得凝胶以滴注至手术伤口内或注射至手术伤口周围的软组织内给药后，为防止术后感染的长效储库。
实施例16.包含含布比卡因的无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例5和6中描述的组合物和制备方法制备含约40mg/mL的盐酸布比卡因的无水凝胶储库。所得凝胶以滴注至手术伤口内或注射至手术伤口周围的软组织内后，可减缓术后疼痛的长效储库。
实施例17.盐酸丁丙诺啡无水凝胶在狗体内呈现的具有延长和无峰的 药物动力学曲线
在一项对狗(n＝6)的药动学研究试验中，以0.25mg/kg的剂量通过皮下或肌内注射F-27无水凝胶储库(实施例6所描述)，收集血浆样本并用LC-MS分析其丁丙诺啡的浓度。结果如图2显示。血浆中药物曲线显示F-27储库提供了具有低突释的，至少持续5天的体内释放。延长的、控释的基本无峰的PK曲线对于那些由于高Cmax而导致的副作用药物是非常有利的。
实施例18.在豚鼠体内皮内注射含利多卡因的无水凝胶(根据实施例 8中的方法制备)而产生的延长的局部镇痛/麻醉药效
该研究旨在比较两种利多卡因制剂，即F-20储库制剂和溶液剂(迅速释放)，在豚鼠针刺疼痛模型中所产生局部镇痛/麻醉的活性。按照实施例8所述制备含高度水溶性(且不溶于油)利多卡因的无水凝胶(F-20组合物)，对照品为注射用利多卡因溶液剂(按USP要求制备)。动物为体重300-350克的雄性豚鼠。参照美国专利6,045,824(Kim等人)中描述的针刺丘疹模型评价麻醉/镇痛的活性。在注射前的一天，动物背部去毛。每只动物皮内注射0.25mL的利多卡因制剂。在注射前和注射后的各个时间点检测注射部位的针刺反应。在每个时间点，首先测试疼痛的阳性评估，即在丘疹圈外部区域进行针刺，当观察到动物对针刺有正常的反应(会发出声音)后，在丘疹圈内部针刺六次，将豚鼠对六次针刺都不起反应的记录为无疼痛反应。每次试验的针刺位置顺序为丘疹内部的左侧、中部、右侧、上部、中间和下部区域，各针刺间的间隔时间为3-5秒。给药前，已确定所有动物对针刺有发声反应。图3显示这两种制剂的局部麻醉效力，用无疼痛反应百分数与时间变化的曲线。对照组动物在注射后15分钟时即表现出100％的镇痛和麻醉作用。然而，这样的作用迅速消失，在1小时后仅保留50％的活性，在4小时后则几乎没有活性。这与利多卡因内在的短期麻醉性质相一致。F-20则提供了延长的局部药物活性，其在注射后12和24小时仍分别观察到约50％和40％的镇痛活性。
实施例19.含胰岛素水凝胶(F-43)的注射能力试验
使用实施例2描述的方法制备下列组合物中编号为F-43的水凝胶，胰岛素在微流均质化步骤之后添加，所得的纳米分散体中颗粒的粒径约为40nm。
F-43为半透明单相凝胶。根据可接受的注射性能标准来测定F-43的注射能力。记录注射力试验期间所需的最大力，因为它是评价注射能力的最相关的测量参数。将F-43填入lmLB-D注射器(B-DLuer-LokTip,ref309628)，并与1/2‘英寸、25G针头(EXEL,皮下注射器针头,ref.26403)连接。将填充的注射器装至注射泵上，该注射泵上连接的测力计(AdvancedPrecisionInstrumentModelHP-500)靠近活塞末端，用以测量为挤出注射器内容物而施加的力。注射泵的速度参数设定为2mL/min，挤出体积为0.4mL。以磅为单位记录力。在“推动”模型中，力值显示负值。图6(上图)是典型的F-43注射力对时间变化曲线。为了比较，同时测定与F-43组合物含相同成份但通过一步的剧烈混合得到的混合物(即用“其它方法制备的含相同成份的混合物”)的力曲线。F-43所需的最大注射力小于1.5磅，因此是高度可注射的，并且满足可接受的注射性能的标准。与“其它方法制备的相同混合物”相比是非常有利的，后者需要约14磅的最大力。另外，将F-43装入胰岛素笔式药筒中(EliLily优泌林N药筒)并使用笔式注射器装置(EliLillyandCompany的HumaPenLuxura)进行注射，在评价注射体积重复性时(刻有20U的刻度)，显示F-43重复注射时，注射精确性好，注射体积准确，因为F-43也适于笔式注射器。
实施例20.含强的松无水凝胶的长效储库的制备
使用包含50％大豆卵磷脂、40％芝麻油和6％乙醇的组合物使用下述方法制备含约40mg/mL强的松的无水凝胶储库
a.混合大豆卵磷脂、水和芝麻油以形成初级分散体。
b.通过冻干除去水至低于1％。
c.加入乙醇。
d.混匀以得到无水凝胶。
e.将凝胶通过0.45微米过滤器以进行灭菌。
所得凝胶为治疗炎症的长效储库。
实施例21.含布洛芬无水凝胶的制备
使用实施例20所述的组合物和方法制备含约4％至20％(重量比)的布洛芬无水凝胶储库。所得凝胶为治疗炎症和疼痛的长效储库。
实施例22.含克霉唑无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例20所述的组合物和方法制备含约40mg/mL的克霉唑无水凝胶储库。所得凝胶为治疗真菌感染的长效储库。
实施例23.含利培酮无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例6所述的组合物和方法制备含约40mg/mL的利培酮无水凝胶储库。所得凝胶为治疗精神病症的长效储库。
实施例24.含枸橼酸他莫昔芬无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例6所述的组合物和方法制备含约51mg/mL的枸橼酸他莫昔芬无水凝胶储库。所得凝胶为治疗癌症的长效储库。
实施例25.含地西泮无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例20所述的组合物和方法制备含约40mg/mL的地西泮无水凝胶储库。所得凝胶为治疗焦虑症的长效储库。
实施例26.含多西他赛无水凝胶的长效储库的制备
使用实施例20所述的组合物和方法制备含约40mg/mL的多西他赛无水凝胶储库。所得凝胶为治疗癌症的长效储库。
实施例27.胰岛素水凝胶(F-43和F-44)产生的延长的(24hr)胰岛素药 效学作用
该研究的目的是评价两种含重组人胰岛素水凝胶PG组合物:F-43(实施例19)和F-44在链脲佐菌素(STZ)诱导的I型糖尿病SpragueDawley大鼠模型中的药效。该研究比较了两种PG储库和两种市售的基础胰岛素药物(即胰岛素NPH或优泌林N，来得时(Lantus))的药效学(PD,即血糖水平对时间变化曲线)。所有制剂均含100IU/mL浓度的胰岛素。使用实施例2所述的方法制备F-44，其是包含100IU/mL重组人胰岛素、50％POPC、锌、鱼精蛋白、苯酚、间-甲酚、丙三醇、磷酸钠和约40％水的含水凝胶，其中在微流均质化步骤之后添加胰岛素。
通过静脉内注射STZ诱导SpragueDawley大鼠的I型糖尿病。将二十四只STZ-处理的大鼠随机分为4组。从每只动物的尾静脉提取少量的血液样本，用血糖仪测量血糖水平。成功地将动物分成各组，使得各组之间的体重或血糖水平用单向ANOVA(P>0.05)测量没有显著差异。实验前，动物禁食12小时以上，然后在给药前测量血糖水平。以20IU/kg的剂量皮下注射这四种制剂。实验1中取血点为给药前0.25hr，给药后、0.25hr、0.5hr、1hr、2hr、4hr、6hr、8hr、16hr和24hr测量血糖水平。实验2，血糖水平集中在更后面的时间点，即取血点为给药前0.25hr，给药后1hr、2hr、12hr、14hr、16hr、18hr、20hr、22hr、24hr和36hr。绘制血糖数据对时间变化的曲线，并用Bonferroni事后检验通过双向ANOVA数据分析以评价在各个测量时间点，各测试制剂之间的两两比较。实验1显示F-44，在24小时内能够维持良好的血糖控制(血糖水平保持在50mg/dl至130mg/dl之间)，F-43在约18小时内能够维持良好血糖控制(图7)。血糖控制持续时间为：F-44(>24hr)>F-43(18hr)>优泌林N(12-24hr)>来得时(12hr)。
所有四个测试制剂通过皮下注射后均在约1小时内起效并实现血糖控制。与三种其它制剂相比，F-4416-24小时仍显示出较低的血糖水平(具有显著性差异)，在早期的时间点血糖水平没有显著性差异。此外，F-43在给药后18小时内保持血糖控制。重复研究(实验2)也证实了实验1的结果；即F-44能够在24小时内控制血糖，F-43能够在18小时内保持低的血糖水平(<130mg/dl)。相比之下，来得时组仅在12小时内实现血糖控制，优泌林N在血糖水平方面显示较大的动物与动物之间的差异。
实施例28.皮下注射含人胰岛素水凝胶(F-43)显示延长的(24hr)和无 峰的药物动力学曲线
该研究的目的是比较F-43(实施例19和26)和市售的胰岛素药物(NPH胰岛素/优泌林N)在STZ-诱导的I型糖尿病有意识的SpragueDawley大鼠体药动学(PK，即血浆胰岛素与时间变化的曲线)。
在SpragueDawley大鼠体内通过静脉注射STZ诱导I型糖尿病。将八只(8)SpragueDawley大鼠(均为STZ诱导的I型糖尿病)分为两组(F-43和NPH)。从每只动物的尾静脉提取少量的血液样本，用血糖仪测量血糖水平。从颈静脉提取0.3ml全血并将其放置在涂有EDTA的管中以便分离血浆。使用人胰岛素ELISA试剂盒和RIA试剂盒测量血浆中人胰岛素的浓度。将动物分组，使得在各组之间的体重或血糖水平通过双尾student-t检验(P>0.05)没有显著差异。试验前将动物禁食12小时以上，然后在给药前测量血糖水平。
以20IU/kg皮下注射这两种制剂，在给药之前、给药后1hr、2hr、4hr、6hr、8hr、16hr、20hr和24hr测量血糖水平。分别绘制血糖和胰岛素水平对时间变化的曲线，并用Bonferroni事后检验通过双向ANOVA数据分析以评价在各个测量时间点各测试制剂之间的两两比较。结果显示F-43产生约24小时的血糖控制(血糖水平保持低于130mg/dl)，NPH维持约16小时的血糖控制(图8下图)。F-43组的大鼠在24小时内显示稳态的和延长的血浆胰岛素浓度曲线，用ELISA测量的数值为300μIU/mL至400μIU/mL，或用RIA法测量的数值为250μIU/mL至400μIU/mL。而NPH组的大鼠显示血浆胰岛素浓度连续下降，其在24小时消失。此外，F-43组显示“无峰”的PK曲线(图8上图)。两个测试制剂都显示类似的起效时间，即在皮下注射后1小时内即实现血糖的控制。
实施例29.F-43的单相和含量均匀性研究
该研究的目的是证明的F-43(实施例19)用胰岛素笔式注射器时单相的稳定性和胰岛素的浓度均匀性。
步骤：
A)第1天
1.将F-43或优泌林N(NPH)填充的一个笔式注射器药筒小瓶插入笔式注射器(EliLillyandCompany的HumaPenLuxura)中。
2.来回滚动笔10次并上下翻转笔10次以混匀药筒小瓶的内容物。
3.连接Novofine28Gx12mm针头。
4.旋转剂量旋钮至20单位并将内容物注射入小塑料瓶中，记录注射的内容物的重量。重复注射9次。
通过HPLC测定每次注射的胰岛素浓度。
B)第2、7和14天：
重复第1天的步骤(除了步骤2)。
结果
结论：F-43随时间表现出良好的含量均匀性，无需优泌林N所需要的预给药混合操作。另一方面，优泌林N显示出8％至85％的注射之间的变异性。另外的研究还显示在大于1000RPM的离心条件下，离心时间大于5分钟后，F-43中的胰岛素含量仍保持均匀性。
实施例30.用于基础胰岛素治疗的含地特胰岛素水凝胶的制备
该实施例涉及制备含地特胰岛素的水凝胶，地特胰岛素最初是由NovoNordisk发明的胰岛素类似物。采用类似于实施例19中的F-43组合物的方法制备水凝胶，用100IU/mL至400IU/mL的地特胰岛素代替重组人胰岛素，其它组分包括POPC、芝麻油、蔗糖、间-甲酚、苯酚、蛋氨酸和水。使用实施例2描述的方法，在形成纳米分散体之前或之后添加地特胰岛素。该组合物旨在用于基础胰岛素治疗以提供24小时或更长时间的血糖控制。
实施例31.用于基础胰岛素治疗的含NPH胰岛素的含水凝胶的制备
该实施例旨在制备含NPH胰岛素的含水凝胶，NPH胰岛素又称低精蛋白锌胰岛素。采用类似于实施例19中的F-43组合物的方法制备水凝胶，用100IU/mL至400IU/mL的NPH胰岛素代替重组人胰岛素，其它组分包括POPC、芝麻油、蔗糖、甘油、间-甲酚、苯酚、蛋氨酸、磷酸钠和水。使用实施例2中描述的方法，在形成纳米分散体之后添加NPH。该组合物旨在用于基础胰岛素治疗以提供24小时或更长时间的血糖控制。
实施例32.用于美容医学的含A型肉毒杆菌毒素水凝胶的制备
该实施例旨在制备用于医学美容的水凝胶，采用类似于实施例19中的F-43组合物的制备方法，用100单位/g(约0.5ng/g)的或纯的A型肉毒杆菌毒素代替重组人胰岛素。使用实施例2描述的方法，在形成纳米分散体之前或之后添加纯的A型肉毒杆菌毒素。该组合物旨在用于临时改善年龄≤65岁的成人患者脸上出现的中度至重度的眉间线，其与皱眉肌和/或降眉间肌活性有关。
实施例33.用小角度X-射线散射(SAXS)表征PG结构
小角度X-射线散射(SAXS)是提供粒子系统或晶格系统在例如平均颗粒大小、形状、分布和间距等参数方面的纳米级信息的分析技术。该信息能够用于定量确定诸如凝胶的材料的结构组织。为了比较两种凝胶样本，SAXS能够显示出结构(颗粒大小、堆积等)上的不同或分子有序度，分子有序度将有序结构与次序较差结构或无规结构区分。SAXS数据通常以衍射图(图10)呈现。测量SAXS衍射图中观察到的峰的散射角(在X-轴上)，其对应于有序结构中的晶格间距和散射强度(峰高度)以及锐度，这涉及有序度。
制备含胰岛素的两种凝胶样本并通过SAXS检测。第一种为本发明所述的水凝胶，即实施例19中F-43组合物，另一个与F-43含相同的组分但通过混合所有组分并使用高速混合机(小型-研磨珠均质器)充分均质化来制备。第二种组合物(“直接混合制备的F-43”)没有使用本发明方法来制备。
使用在50kV和50mA下操作并提供由针孔型准直器校准的CuΚα放射束的BrukerM18XHF旋转阳极发生器在氦室中收集SAXS数据。用Ni过滤器过滤Κβ辐射。使用Highstar多线检测器收集数据。不经改变将样本装载至0.9mm硼硅酸盐玻璃毛细管内并用环氧树脂密封。将样本安装在自动化的测角器上的He室中，样本到检测器的距离为64.55cm。为了避免来自空气的散射，将He气吹扫该室1小时，然后收集每个样本7200秒。以0.02度宽度从0.8至4.7°2θ的360°χ循环上修匀并整合数据。
图10显示F-43和直接混合制备的F-43二者的衍射图。每个样本显示两个峰。下面提供了对于Bragg公式(ηλ＝2dsin(θ))假设n＝l计算的晶格d间距和基于Scherrer公式的有序度或“结晶”域的大小
( &tau; = K&lambda; &beta; cos &theta; .
SAXS数据表明两种样本均具有两相(峰)。与直接混合制备的F-43相比，F-43在相1(峰1)中表现出略微不同的晶格d间距并在两相中表现出显著增加的Scherrer结晶域大小或有序度。这也能够从与直接混合制备的F-43相比，F-43中峰的锐度看出。
这种SAXS研究显示本发明方法制备的F-43PG材料具有有序结构，比其它方法制备的相同组合物具有更高的结构有序度。本发明的PG中发现的有序结构与图9中描述的堆积的气球模型相符，并且被认为是PG具有惊人地良好注射能力的原因。
本文提及或引用的文献、专利和专利申请以及所有其它文件和电子可得信息均以其整体通过引用的形式并入本文，其程度好像每具体并单独通过引用并入每个单独公开。申请人将保留来自任意这样的文献、专利和专利申请或其它文件的任意和全部材料和信息完全并入本申请的权利。
可在缺少本文未具体公开的任意一种或多种元素、一种或多种限制的情况下适当实践本文示例性描述的发明。因此，例如术语“包含(“comprising”、“including”、“containing”等)”应被延伸理解并且没有限制。另外，本文使用的术语和表达已经用作描述的术语而非限制，并且不旨在排除任意显示和描述的特征的等价物或其部分而使用这样的术语和表达，但应该理解在要求的发明范围内的多种变化是可能的。因此，应当理解虽然已经通过优选实施方案和任选特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采取本文公开的其中包括的发明的修改和变化，并且这样的修改和变化被认为是在附属权利要求限定的本发明的范围内。
本文已经大体上和概括性地描述了本发明。落在一般公开内的较窄的各个物种和亚基因组也形成本发明的部分。这包括本发明的一般描述，条件是从种类中除去任意主题的负面限制，不管在本文中离体材料是否具体引用。
此外，对于Markush组，描述了本发明的特征或方面，本领域技术人员将意识到对于Markush组的成员的任意单独成员或亚组因而还描述的本发明。其它实施方案列在下列权利要求中。

Claims (50)

1.单相凝胶组合物，所述组合物包含：
20％-80％重量比的一种或多种磷脂；和
0.1％-70％重量比的水，其中采用高剪切、高能量或高压均质机使所述磷脂的粒径小于100nm以及所述凝胶组合物能通过25G×1/2英寸长的针头并以2cc/min的挤出速率且由不超过12磅的作用力从1cc注射器中挤出，并且所述组合物还任选地包含药理学活性剂。
2.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述一种或多种磷脂的重量比为25％-70％。
3.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述一种或多种磷脂的重量比为30％-60％。
4.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述活性剂选自胰岛素、胰岛素类似物、含锌和/或鱼精蛋白的结晶胰岛素、中性鱼精蛋白锌胰岛素、及其组合，其中所述胰岛素类似物选自赖脯胰岛素、门冬胰岛素、赖谷胰岛素、甘精胰岛素和地特胰岛素。
5.如权利要求4所述的单相凝胶组合物，其中在链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠中在皮下注射20IU/kg胰岛素后，所述凝胶在18小时内维持血糖浓度低于130mg/dl。
6.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述组合物为水凝胶并且包含10％至70％的水。
7.如权利要求6所述的单相凝胶组合物，其中所述组合物包含30％至60％的水。
8.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其包含：
30％-60％重量比的一种或多种磷脂；
1.0×10-7％-20％重量比的药理学活性剂；以及
40％-60％重量比的水，其中所述凝胶组合物能通过25G×1/2英寸长的针头并以2cc/min的挤出速率且由不超过12磅的作用力从1cc注射器中挤出。
9.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述组合物为仅含有0.1％-5％水的基本无水的凝胶。
10.如权利要求9所述的单相凝胶组合物，其中所述无水凝胶包含：
30％至60％重量比的一种或多种磷脂；
20％至40％重量比的非水组分，所述非水组分选自糖或溶剂；以及
1.0×10-7％至20％重量比的药理学活性剂，
其中所述凝胶组合物需要不超过12磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出。
11.如权利要求10所述的单相凝胶组合物，其中所述溶剂为油。
12.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述组合物包含：
30％至40％重量比的一种或多种磷脂；以及
100IU/g至1000IU/g的胰岛素、含锌和/或鱼精蛋白的结晶胰岛素、中性鱼精蛋白锌胰岛素、或其组合和水，其中所述凝胶组合物以不超过12磅的作用力以通过25G×1/2英寸长的针头以2cc/min的速率从1cc注射器中挤出，并且皮下注射20IU/kg的胰岛素剂量至链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠体内之后，在18小时内维持血浆葡萄糖浓度低于130mg/dl。
13.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中在链脲佐菌素诱导的I型糖尿病大鼠中，在皮下注射20IU/kg的胰岛素之后所述凝胶在24小时内保持平稳的血液胰岛素-时间曲线，并且其中最高点的胰岛素浓度对最低点的胰岛素浓度的比例不超过5:1。
14.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其中所述磷脂选自卵磷脂、合成磷脂或其混合物。
15.如权利要求1-10和12-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其还包含一种或多种油。
16.如权利要求15所述的单相凝胶组合物，其中所述油选自合成油、植物油、中链油、脂肪酸、维生素E、维生素E琥珀酸酯、胆固醇、或其混合物。
17.如权利要求16所述的单相凝胶组合物，其中所述中链油为油酸乙酯。
18.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其还包含一种或多种糖。
19.如权利要求18所述的单相凝胶组合物，其中所述糖选自蔗糖、右旋糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麦芽糖、甘露醇、山梨醇、淀粉或其混合物。
20.如权利要求19所述的单相凝胶组合物，其中所述淀粉选自直链淀粉和支链淀粉。
21.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其还包含甘油。
22.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其还包含一种或多种非水性溶剂。
23.如权利要求22所述的单相凝胶组合物，其中所述非水性溶剂选自乙醇、丙二醇、丙三醇、山梨醇、聚乙二醇、油酸乙酯、或其混合物。
24.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其还包含功能性药物辅料，所述功能性药物辅料有酸化剂、碱化剂、pH缓冲剂、金属离子螯合剂、稳定剂、张力/渗透压调节剂、压缩剂、增溶剂、或其混合物。
25.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述稳定剂选自抗氧化剂和防腐剂。
26.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述酸化剂选自盐酸、醋酸、硫酸、柠檬酸、乳酸、及其混合物。
27.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述碱化剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、精氨酸、赖氨酸、及其组合。
28.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述pH缓冲剂选自磷酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甘氨酸、组氨酸、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、TRIS、或其组合。
29.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述金属离子螯合剂选自EDTA、乙二胺四乙酸盐、柠檬酸盐、水溶性氨基酸、或其组合。
30.如权利要求25所述的单相凝胶组合物，其中所述抗氧化剂选自生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、半胱氨酸、蛋氨酸、硫代甘油、或其组合。
31.如权利要求25所述的单相凝胶组合物，其中所述防腐剂选自苯酚、甲酚、对羟基苯甲酸酯、苄醇、氯丁醇、乙基汞硫代水杨酸钠、或其组合。
32.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述张力/渗透压调节剂选自氯化钠、右旋糖、蔗糖、甘露醇、氯化钾、或其组合。
33.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述压缩剂选自锌离子、铝离子、钙离子、三价铁离子、鱼精蛋白、或其组合。
34.如权利要求24所述的单相凝胶组合物，其中所述增溶剂选自环糊精、聚山梨醇酯80、胆汁盐、或其组合。
35.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中不含所述药理学活性剂。
36.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其包含所述药理学活性剂，并且所述药理学活性剂为A型肉毒杆菌毒素。
37.如权利要求36所述的单相凝胶组合物，其中所述A型肉毒杆菌毒素的浓度为1ng/g至10ng/g。
38.如权利要求1所述的单相凝胶组合物，其中所述药理学活性剂以1.0x10-7％至1％重量比的量存在。
39.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其通过如下方法制备：
a)形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)采用高剪切、高能量或高压均质机均质化所得的初级分散体直至形成平均颗粒粒径为小于100nm的纳米分散体；
c)任选地使所述纳米分散体通过0.2-或0.45-微米的过滤器；以及
d)除去所含过量的水以获得单相凝胶组合物。
40.如权利要求1-13中任一权利要求所述的单相凝胶组合物，其中使用针头和注射器通过注射将所述组合物应用于人或动物患者给药，或着由药剂师滴注或注射给予所述组合物。
41.制备单相凝胶组合物的方法，所述方法包括：
a)形成包含一种或多种磷脂和过量水的初级分散体；
b)采用高剪切、高能量或高压均质机均质化所得的初级分散体直至形成平均颗粒粒径为30nm至100nm的纳米分散体；
c)任选地使所述纳米分散体通过0.2-或0.45-微米的过滤器；以及
d)除去所含过量的水以获得单相凝胶组合物，其中所述单相凝胶组合物包含20％-80％重量比的一种或多种磷脂和0.1％-70％重量比的水。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述方法包括步骤c。
43.如权利要求41所述的方法，其中在步骤d之后进行步骤c。
44.如权利要求41所述的方法，其中所述单相凝胶为含水凝胶。
45.如权利要求41所述的方法，其中所述单相凝胶为基本无水的凝胶。
46.如权利要求41所述的方法，其中所述单相凝胶还包含药理学活性剂。
47.如权利要求46所述的方法，其中在步骤b之前添加所述药理学活性剂。
48.如权利要求46所述的方法，其中在步骤b之后添加所述药理学活性剂。
49.由权利要求41所述的方法制备的单相含水凝胶。
50.由权利要求41所述的方法制备的单相基本无水的凝胶。
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