CN101027065A - 磷脂组合物及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供包含磷脂组分(其含有一种或多种磷脂)和药物可接受的流体载体的组合物，其中磷脂组分为总重量的约10％至约90％。任选地，该组合物还可包含非磷脂填充物材料，其中非磷脂填充物材料的量为总重量的约5％至约50％。在某些实施方案中，该组合物可以是可注射的、非脂质体的和/或为凝胶或者糊剂的形式。本发明的组合物可用于修复和扩充软和/或硬组织，或用于持续的局部药物输送。

Description

磷脂组合物及其制备和使用方法
发明背景
发明领域
本发明主要涉及生物相容的植入组合物的制备和使用。更具体地，本发明涉及用于软和硬组织修复和扩充以及用于持续局部药物输送的磷脂组合物。
相关技术的描述
软和硬组织修复与扩充的植入组合物主要由胶原和透明质酸组成。在美国销售的胶原和透明质酸植入产品包括CosmoDermTM、CosmoPlastTM、Zyderm、Zyplast和Hylaform。
胶原和透明质酸组合物主要用于表层软组织扩充，即在皮肤的表面附近作为皮肤填充物，以除去或改善由粉刺引起伤痕、修正面部的(皱纹)纹路以及增强或填充某些具体的面部特征，比如嘴唇或下巴。
将胶原或透明质酸在软和硬组织植入组合物中作为主要的基质材料使用有一些缺点。适于人类使用的胶原的制备是比较费时和昂贵的。特别是，完全脱除污染和潜在免疫原性物质以制备“端胶原(atelocollagen)”，是比较复杂且昂贵的步骤。疯牛病(牛海绵状脑病或BSE)的出现严格地限制了可用于人类的牛胶原的安全来源。
作为皮肤填充物，胶原植入物在其持久性、形状保持和韧性方面趋于不足。例如，纤维性胶原植入物的皱纹除去效果通常仅维持1-6个月，因此要求反复注射。
另一皮肤填充物材料透明质酸具有类似的缺点；透明质酸植入是不持久的。一次植入皮肤的天然或合成的透明质酸将逐渐分解并被身体吸收。在大多数的情况下，扩充通常维持在约1-5个月之间。为了保持最初的效果，反复的处理或者补充处理将是必要的，通常每年处理2到3次。
胶原或透明质酸也用作其它的固体填充剂或皮肤填充物的输送载体，例如用作羟磷灰石、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA，不可再吸收的聚合物)或聚丙交酯-共(co)-乙交酯(PLGA，可再吸收的聚合物)的微球体或陶瓷材料的输送载体。为了使组织向内生长以填充微球体之间的空间，理想的输送载体应该对微球体提供持续支撑。然而，由于其短暂的持续时间，通常在组织向内生长发生之前，胶原或透明质酸输送载体就已消失，这导致微球体的崩坍。
作为持久的扩容材料的PMMA，可作为微球体(ArtifillTM，ArtesMedical公司)得到，PMMA微球体必须悬浮在注射的胶原载体中。因此在胶原中悬浮的PMMA微球体可注射植入产品具有与仅用胶原的皮肤填充物产品同样的缺点。而且纤维性胶原要求存储在冷库里。
因此，需要改进用于软和硬组织修复与扩充的植入材料。本发明满足这样的需要并提供其它的相关优点。
发明概述
本发明提供磷脂组合物以及制备和使用该组合物的方法。更具体地，一方面，本发明提供适于用作组织填充物的组合物，其包含磷脂组分和药物可接受的流体载体。该磷脂组分可含有一种或多种磷脂，为组合物总重量的约10％至约90％。在某些实施方案中，该组合物是可注射的、非脂质体的和/或为凝胶(gel)或者糊剂(paste)的形式。
磷脂组合物通常被加工以使免疫及炎症反应降到最低，并存在于药物可接受的流体载体中，该流体载体通常为水性介质或药物可接受的有机载体组合物。
将生物相容的磷脂组合物(例如，磷脂糊剂)用作主要植入组分在许多方面是有利的。磷脂组合物(例如，磷脂糊剂)能锚定在受体自身的组织内，导致非常持久的植入，其经过长时间仍保持稳定。尽管能够与受体组织相互作用，但磷脂组合物基本上是免疫惰性的，很少或不引起免疫及炎症反应。而且，相对其它的植入载体材料，如胶原或者透明质酸，磷脂组合物是廉价的，因此减少本发明组合物的成本。而且，通过采用磷脂作为填充物材料，能够获得比透明质酸或胶原植入物更宽稠度(consistency)或硬度范围的软组织植入物。令人惊讶地是，通过改变磷脂的类型和浓度可以获得这些好处。
本发明的组合物还可包含非磷脂填充物材料，其中选择磷脂与非磷脂填充物材料的比率，以在所得到的植入物中提供某些实施方案要求的稠度、硬度、持久性和可注射性。
例如，通过与可再吸收的或者惰性的(不可再吸收的)非磷脂填充物材料如PMMA、PLGA或羟磷灰石的微球体结合，植入物的长期持久性可根据具体的应用而设计，其中植入组合物的磷脂组分在足够长的时间提供支撑基质以悬浮微球体，使得组织能在微球之间向内生长。
本发明的组合物还可包含一种或多种生物活性剂，包括但不限于，基因转移载体类、局部麻醉药剂类、抗炎剂类、抗癌剂类、抗感染药类、激素类、骨代谢调节剂类、抗惊厥剂类、抗抑郁药类、止痛药类、抗精神病药类、抗糖尿病药类、抗帕金森病(parkinisonian)药类、戒烟助剂类、尿路药类、抗骨质疏松药类、抗肥胖药类、强心药类、致孕剂类、避孕剂类、防腐剂类以及细胞附着促进剂类。
在相关的方面，本发明提供适宜于持续局部药物输送的组合物，其包含磷脂组分、药物可接受的流体载体和生物活性剂。该磷脂组分可含有一种或多种磷脂，为组合物总重量的约10％至约90％。该生物活性剂为药物上有效浓度。在某些实施方案中，该组合物是可注射的、非脂质体的和/或为凝胶或糊剂形式，其中磷脂组分影响生物活性剂的释放速度和持续时间。在某些实施方案中，适宜于持续局部药物输送的组合物还包含非磷脂填充物组分，其中磷脂组分和非磷脂填充物组分二者都影响生物活性剂的释放速度和持续时间。通常，生物活性剂以药物上有效剂量从组合物释放到该组合物给药位点至少一个星期。
在另一方面，本发明还提供制备此处描述的磷脂组合物(包括适于用作组织填充物的以及用于持续局部药物的那些)的方法，其中磷脂组分与任选的诸如PMMA、PLGA或羟磷灰石的微球体的非磷脂填充物材料悬浮在流体载体中。在某些实施方案，这些方法包括均质化(例如，机械搅拌)该磷脂组合物以制备可注射的材料。在某些实施方案中，所得到的磷脂组合物是非脂质体的和/或为凝胶或糊剂形式。在某些实施方案中，制备磷脂组合物的方法还包括通过过滤、加热、辐射、电子束及其组合等等对所述组合物灭菌。
在又一方面，本发明提供在组织修复或扩充或者在局部药物输送中使用这些组合物的方法。例如，本发明提供修复或扩充硬组织(例如，骨、软骨和结缔组织)的方法，其包括给予此处描述的磷脂组合物。本发明也提供皮肤(包括美容)扩充的方法，其包括给予此处描述的磷脂组合物。本发明还提供哺乳动物中组织扩容(例如，扩容声带、食管下部括约肌、横膈膜、膀胱括约肌或尿道)的方法，其包括将所述磷脂组合物向需要它的位点给药。
在某些实施方案中，给药可使用直径21号或更大号的针进行。对例如出于括约肌修复、鼻修复等目的而深组织注射到接近骨和软骨的位点来说，这种给药是尤其有用的。
在另一方面，本发明提供局部输送生物活性剂的方法。在相关的方面，本发明提供治疗实体肿瘤的方法，其包括向该实体肿瘤中注射包含磷脂组分、药物可接受的流体载体和抗肿瘤药的组合物。在一个实施方案中，磷脂组分为组合物总重量的约10％至约90％，并且抗肿瘤药为药物上有效浓度。在另一相关方面，本发明提供治疗慢性疼痛的方法，其包括向慢性疼痛的位点给予包含磷脂组分、药物可接受的流体载体以及局部麻醉剂的组合物。在一个实施方案中，该磷脂组分为组合物总重量的约10％至约90％，并且局部麻醉剂为药物上有效浓度。在另一相关方面，本发明提供治疗慢性牙周病的方法，其包括向慢性牙周病的位点给予包含磷脂组分、药物可接受的流体载体以及抗感染药的组合物。在一个实施方案中，该磷脂组分为组合物总重量的约10％至90％，并且抗感染药为药物上有效浓度。
上述使用磷脂组合物的每一方法的某些实施方案中，组合物是可注射的、非脂质体的和/或为凝胶或糊剂形式。
在另一方面，本发明提供了用于制备和/或使用适于植入动物的组合物的试剂盒。在某些实施方案中，该试剂盒包含此处描述的磷脂组合物以及使用这些组合物的说明书。在其它实施方案中，该试剂盒包括单独包装的该磷脂组合物的一种或多种独立组分以及制备和/或使用该组合物的说明书。
附图简述
图1显示磷脂酰胆碱的结构。
发明详述
在一方面，本发明提供可用于修复或扩充组织或者用于持续局部药物输送的磷脂组合物。本发明的磷脂组合物包含磷脂组分和药物可接受的流体载体，其中磷脂组分为总重量的约10％至约90％。任选地，可将非磷脂填充物组分和/或药物活性组分结合为该磷脂组合物的一部分。
本发明的组合物具有以下希望的特征中的一种或多种：(1)生物相容的(即，基本上无毒性)，(2)非变应原的(即，不产生或仅产生可容许水平的免疫和炎症性反应)，(3)非动物来源，(4)在室温下稳定的，(5)易于灌注的(syringeable)和/或可注射的(injectable)，以便可以使用导管或小规格针将其引入到要求的软组织位置，(6)在给予位置持久，优选的是附着到它们被施加的软组织上，(7)坚韧的和弹性的(即能承受载荷而没有过度或持久变形)，(8)可强挤入的(即，在引入组合物的组织内形成相对分散的、不规则形状的团块)，(9)生物可吸收的，和(10)能提供持续局部药物输送。
在某些实施方案中，本发明的磷脂组合物包括磷脂组分，其存在于药物可接受的流体载体中以形成溶液或分散体。
“溶液”指清澈液体，其中溶质完全溶解在溶剂中形成分子分散体系。本发明的溶质主要是磷脂组分，溶剂是药物可接受的流体载体。
“分散体”指磷脂组分和任选的非磷脂填充物组分以及药物可接受的流体载体的组合以乳液、悬浮液、凝胶(水凝胶或有机凝胶)、糊剂或其混合物的形式、尤其是以凝胶或糊剂的形式存在。
“乳液”指包含一种液体(不连续相)的液滴分散在另一种不混溶液体(连续相)中的液体混合物。本发明的乳液可以是水包油或油包水型或其混合物。磷脂组分可以包含在两液相之一或二者中。
“悬浮液”指包含液包固型混合物的较低稠度的混合物，其中固体含量高至总重量的10％，并且其中液体是药物可接受的流体载体。本发明悬浮液的固相主要是磷脂组分和任选的非磷脂填充物组分。
“凝胶”指清澈或透明的并且均匀的胶状混合物，具有软的并可延展的稠度，处于比溶液更坚固的形式，由溶解在分散介质中的固体组分组成。制备本发明凝胶的固体组分主要是磷脂组分，分散介质是药物可接受的流体载体。
“水凝胶”指分散介质主要是水的凝胶。
“有机凝胶”指分散介质主要是非水的药物可接受的流体载体的凝胶。
“糊剂”指具有软的并可延展的稠度的不透明混合物，包括具有高固体含量的液包固型悬浮液，其中固体含量超过总重量的10％，并且液体是药物可接受的流体载体。本发明糊剂的固相主要是磷脂组分和任选的非磷脂填充物组分，液相是含水的或非水的药物可接受的流体载体。
“可灌注的”指在某些实施方案中，本发明的组合物可以用注射管(syringe)或导管(catheter)给药。
“可注射的”指在某些实施方案中，本发明的组合物可以通过注射给射，例如，通过21号(gauge)或更大号针头。
术语“磷脂组分”指组合物中的磷脂分子。这样的分子可以是彼此相同的或不同的。换句话说，磷脂组分可以包括来自单一种类的磷脂的分子，或包括两种或多种不同种类的磷脂的混合物。
术语“磷脂”指含有一个或更多磷酸基的脂类分子，包括衍生于甘油(磷酸甘油脂类，甘油磷脂类)或者鞘氨醇(鞘脂类)的那些脂类分子。其包括极性脂类，以及某些对细胞膜的结构与功能很重要并且是最大量的膜脂的磷脂。在某些实施方案中，磷脂是其中一个脂肪酸已经被磷酸基和几种含氮分子之一所取代的甘油三酯衍生物。脂肪酸链是疏水的(如同在所有脂肪中)。然而，磷酸化基团和氨基的电荷使得分子的该部分是亲水性的。结果是双亲分子。
双亲的磷脂是细胞膜的主要组分。这些分子形成磷脂双层，其亲水性的(极性的)头部面向水环境(例如，细胞液)而其疏水尾部彼此相向。最丰富并且结构上最重要的磷脂是磷脂酰胆碱(图1)。
磷脂可以从天然来源或通过有机合成获得。卵磷脂是连接到磷酸胆碱酯的硬脂酸、棕榈酸及油酸甘油二酯的天然混合物，统称磷脂酰胆碱。氢化卵磷脂是卵磷脂受控氢化的产物。
根据美国药典(USP)，卵磷脂是非专有名称，其描述丙酮不溶磷脂的复杂混合物，主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇组成，并结合有不同量的其它物质，如甘油三酸酯、脂肪酸及碳水化合物。卵磷脂的组成，继而其物理性质随卵磷脂的来源和磷脂组成(如磷脂酰胆碱的含量，等等)而不同。
可购得的卵磷脂产品有两个主要来源：蛋黄和大豆。卵磷脂的CAS登录号如下：
卵磷脂(普通)：CAS 8002-43-5
大豆(soybean)卵磷脂或大豆(soy)卵磷脂：CAS 8030-76-0
蛋黄卵磷脂或蛋卵磷酯：CAS 93685-90-6
卵磷脂是细胞膜的组分，并且因此作为食品的常规部分而被消耗。其在动物的急性口服研究、短期口服研究和亚慢性皮肤研究中，是高度地生物相容的并且几乎无毒。在数次检验中，卵磷脂既不是生殖毒性的，也不是诱导突变的。在皮下致癌性研究中，在暴露于卵磷脂的小鼠和大鼠中没有发现肿瘤。卵磷脂和氢化卵磷脂在动物和人类的皮肤美容中通常是无刺激性且不过敏的(Fiume Z，Final report on thesafety assessment of Lecithin and Hydrogenated Lecthin(卵磷脂和氢化卵磷脂安全评估最终报告)，Int J Toxicol.2001；20 Suppl 1：21-45)。
药物上，卵磷脂主要用作分散剂、乳化剂和稳定剂，并被包含在肌内(IM)和静脉内(IV)注射剂、肠胃外营养制剂和局部产品中。卵磷脂也被列入FDA非活性组分指南，用于吸入剂，IM和IV注射剂，口服胶囊，悬浮液以及片剂、直肠制剂、局部制剂和阴道制剂。
在美容上，卵磷脂和氢化卵磷脂安全地用在需冲洗的美容产品(rinse-off cosmetic products)中；其可以高达15％的浓度安全地用在不需冲洗的产品(leave-on products)中，该浓度为美容产品中在临床刺激与致敏研究中测试的最高浓度。
在本发明的某些实施方案中优选的卵磷脂产品是源于大豆的药用级卵磷脂产品，其已经用于胃肠外产品中，并且基本上不含刺激性的、引起过敏反应的、炎症性的物质或引起其它有害生物反应的物质。
可以用于本发明的天然来源的磷脂的其它实例包括鞘氨醇及衍生物形式的鞘脂类(来自大豆、蛋、脑和奶)、神经节苷脂类、植物鞘氨醇及衍生物(来自酵母)、磷脂酰乙醇氨、磷脂酰丝氨酸和磷脂酰肌醇。
也可以合成磷脂，以下列出常见磷脂：
甘油二酯类
1，2-二月桂酰-sn-甘油(DLG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油(DMG)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油(DPG)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油(DSG)
磷脂酸类
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DMPA，Na)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DPPA，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷脂酸，钠盐(DSPA，Na)
磷酸胆碱类
1，2-二月桂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DLPC)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DMPC)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DPPC)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(DSPC)
磷酸乙醇胺类
1，2-二月桂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DLPE)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DMPE)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DPPE)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺(DSPE)
磷酸甘油类
1，2-二月桂酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DLPG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DMPG)
1，2-二肉豆蔻酰-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油，铵盐(DMP-sn-1-G，NH4)
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DPPG，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(DSPG，Na)
1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-二氧磷基-sn-1-甘油，钠盐_(DSP-sn-1G，Na)
磷酸丝氨酸类
1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-二氧磷基-L-丝氨酸，钠盐(DPPS，Na)
混合链磷脂类
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(POPC)
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，钠盐(POPG，Na)
1-棕榈酰-2-油酰-sn-甘油基-3-磷酸甘油，铵盐(POPG，NH4)
溶血磷脂类
1-棕榈酰-2-溶血(lyso)-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(P-lyso-PC)
1-硬脂酰-2-溶血-sn-甘油基-3-磷酸胆碱(S-lyso-PC)
聚乙二醇化磷脂类
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DPPE 1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DSPE 1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇5000)-MPEG-5000-DPPE 1，2-二棕榈酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇750)-MPEG-750-DSPE 1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐
N-(羰基-甲氧基聚乙二醇2000)-MPEG-2000-DSPE 1，2-二硬脂酰-sn-甘油基-3-磷酸乙醇胺，钠盐
适合于结合进本发明组合物的磷脂材料的一个来源是高纯度的大豆卵磷脂，即，没有引起过敏反应的、炎症性的物质或引起其它的有害生物反应的物质，其质量适于用在可注射产品中。大豆卵磷脂的这种可注射形式可以以商标名称Phospholipid(来自PhospholipidGmbH)、LipoidS(来自Lipoid GmbH)、Epikuron(来自Degussa)购得。这些精炼的大豆卵磷脂产品可含有不同的磷脂酰胆碱浓度(PC含量)，范围从30％到100％。通过结合不同PC含量的卵磷脂产品，有可能改变植入物的稠度及在组织中的持久性。
磷脂的另一个来源是源于大豆或蛋的氢化卵磷脂。氢化作用饱和卵磷脂分子的脂肪酸侧链上的双键。得到的饱和脂肪酸对氧化作用或酶的降解不敏感。含有氢化卵磷脂的植入物因此比其天然形式在化学上更稳定并且在组织中降解更慢。可购得的可注射级氢化卵磷脂的实例包括Phospholipid GmbH的Phospholipon90H，100H和LipoidGmbH的LIPOID E PC-3和LI1POID E PS-3、LIPOID S PC-3、LIPOIDS PG-3、LIPOID S PA-3以及LIPOID S PE-3。
本发明的植入组合物的磷脂组分通常在植入组合物总重量的大约10％至大约90％的范围内。在某些实施方案中，磷脂组分的范围下限(minimum range)可以是约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％或85％(包括10％和75％之间的任何数值)。在某些实施方案中，磷脂组分的范围上限(maximum range)可以是约40％、45％、50％、60％、70％、75％、80％、85％或90％(包括40％到90％之间的任何数值)。
“流体载体”指药物可接受的溶剂或其混合物。示例性的流体载体包括，但不限于，水、水缓冲溶液(例如，磷酸盐缓冲溶液)、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、长链脂肪酸(C12-C22)的单-，二-和三酸甘油酯及其混合物、中链脂肪酸(C6-C12)的单-，二-和三酸甘油酯及其混合物、短链脂肪酸(C2-C6)的单-，二-和三酸甘油酯及其混合物、维生素E及其酯类、脂肪酸的酯类、油酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯类、聚烃氧基(polyoxyl)蓖麻油或其组合。
对于对水敏感的植入组分，可使用包括药物可接受的载体在内的非水流体载体。示例性的非水流体载体是包括甘油、丙二醇、油酸乙酯、乙醇和/或中链甘油三酯中一种或多种的混合物。因为在中等升温时(大约60℃)，磷脂可溶解在所述非水流体载体中形成清澈溶液，其可以用孔径大小为0.2微米等级的灭菌滤器过滤，所以当植入物需要通过过滤灭菌时，这样的流体载体也是优选的。
通常，要求非水流体载体为最小量，以使对其组分的组织反应可能性减到最小，并在植入物总容积中提供最大体积的磷脂以及在受体组织中提供持久性。在某些实施方案中，所需的流体载体的体积足以通过均质化作用减少磷脂颗粒尺寸，例如经由碾磨、声波降解、机械搅拌、高剪切混合、挤出、微流化、热处理等等。在某些实施方案中，颗粒尺寸的减少产生可灌注或可注射的植入组合物。
磷脂完全溶于流体载体不是必要的。诸如乳液、悬浮液、糊剂、凝胶(例如，水凝胶或有机凝胶)的分散相，特别是凝胶或糊剂，适于本发明的应用。
可以选择的是，可以在植入前不久将流体载体加入到包含预定尺寸的磷脂颗粒的干燥粉末中。在某些实施方案中，流体载体和磷脂颗粒的干燥粉末的临时混合产生可灌注的(或可注射的)糊剂。通过在植入前加入流体载体，使得能改善组合物中磷脂及其它可能对流体载体中的组分(尤其是水)敏感的组分的稳定性。例如，在含有PLGA或PLA聚合物作为非磷脂填充物材料的磷脂中，优选在给予时才将含水流体载体混合，因为PLGA或PLA聚合体易于在水中水解。
如上所述，本发明的组合物可以进一步包括非磷脂填充物组分。“非磷脂填充物组分”(也称为“非磷脂填充物材料”)指包含在本发明磷脂组合物中的除磷脂、流体载体或生物活性剂之外的任何物质。非磷脂填充组分包括可生物降解的和不可生物降解的(持久的)材料。对于适于用作组织填充物的组合物来说，非磷脂填充物材料可以与磷脂混合，以获得为具体应用所要求的持久性、硬度、稠度和/或可注射性。例如，作为面部的麻醉剂，要求皮肤填充物维持至少6个月。示例性的非磷脂填充物材料是PMMA、PLA和PLGA。PLA或PLGA在植入物中的示例性浓度的范围可以是植入物总重量的约5％至约50％(包括其间任何值)。对于适于持续局部药物输送的组合物，与磷脂组分相结合，非磷脂填充物组分可以调节或修饰组合物旨在输送的生物活性剂的释放速度或量。
可用于本发明的非磷脂填充组分包括，但不限于，(1)可生物降解的和可再吸收的聚合物类(例如，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)-COOH、聚(DL-丙交酯)、聚(DL-丙交酯-COOH)、聚(L-丙交酯)、聚乙交酯、聚(e-己内酯)、聚(DL-丙交酯-共-己内酯)、聚(DL-丙交酯-共-己内酯)及其组合)；(2)不可生物降解的聚合物类(例如，聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯醇及其共聚物，丙烯酸钠聚合物，  丙烯酰胺聚合物，丙烯酰胺衍生物的聚合物或共聚物，丙烯酸钠和乙烯醇共聚物，乙酸乙烯酯和丙烯酸酯共聚物，乙酸乙烯酯和马来酸甲酯共聚物，异丁烯-马来酸酐交联共聚物，淀粉-丙烯腈接枝共聚物，交联的聚丙烯酸钠共聚物，交联的聚环氧乙烷，及其组合)；(3)磷酸钙矿物类、羟磷灰石、陶瓷类、钛或其结合；(4)氢化植物油、脂肪酸的甘油酯类、胆甾醇、胆甾醇硫酸酯钠盐、胆甾醇衍生物，或其组合；(5)多糖类(例如，葡聚糖、环糊精、纤维素、羧甲基纤维素钠、琼脂甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、直链淀粉、支链淀粉、果胶、藻酸盐、甲壳质、壳聚糖、糖原、透明质酸盐、糖胺聚糖、软骨素、肝素及其组合；和(6)蛋白质或氨基酸聚合物类(例如，胶原、明胶、酪蛋白、白蛋白及其组合)。
在某些实施方案中，非磷脂填充物组分以精细颗粒、凝胶或其组合存在于组合物中。
可以使用多种方法将非磷脂填充物材料结合进磷脂组合物。在某些实施方案中，非磷脂填充物材料可以与悬浮在含水流体载体中的磷脂组分混合。对于在水环境中可降解的非磷脂填充物材料来说，所得到的混合物可以进一步的干燥以存储并与含水流体载体再次混合以形成糊剂的可注射凝胶。在某些其它的实施方案中，非磷脂填充物材料和磷脂组分二者可溶解在挥发性的有机溶剂中，随后干燥(直接或先形成水包油乳液，然后干燥)。获得的干燥材料，如果不是已经成为细粉，可以进一步微粒化以获得细粉。随后可在注射前不久将选定粒度范围(例如，约10μm至约200μm，约10μm至约100μm，或者约20μm至约200μm)的干燥颗粒在非水流体载体或含水流体载体中悬浮，以形成可注射的凝胶或糊剂。
将诸如PMMA微球体的持久性非磷脂填充物材料结合进本发明的磷脂组合物的一个示例性方法是，将微球体混合进悬浮在含水流体载体中的磷脂组分。
将诸如PLA或PLGA微球体的可生物降解的非磷脂填充物材料结合进本发明的磷脂组合物的一个示例性方法是，将微球体混合进悬浮在含水流体载体中的磷脂组分，随后用诸如真空干燥、冷冻干燥或喷雾干燥的常规干燥法除去水。
将可生物降解的PLA或PLGA结合进本发明磷脂植入组合物的一可供选择的示例性方法是，将PLA或PLGA和磷脂材料都混合进溶于挥发性的有机溶剂(如二氯甲烷)中，以形成清澈溶液，然后将该溶液完全干燥，以形成固体基质，其随后微粒化成细粉。在某些实施方案中，在注射前不久，将在直径约10μm至约100μm粒度范围内的选定的细粉悬浮在非水流体载体或含水流体载体中，以形成可注射的糊剂。
将可生物降解的PLA或PLGA结合进本发明磷脂植入组合物的另一可供选择的示例性方法是，将PLA或PLGA和磷脂材料都混合进并溶于挥发性的有机溶剂(如二氯甲烷)中，以形成清澈溶液，然后将该溶液加到含水介质中，并使用均质器使其乳化，形成具有某些尺寸的油珠的水包油乳液。在某些实施方案中，该乳液再冷冻-干燥或喷雾干燥，获得含有磷脂和PLA或PLGA的干燥颗粒。在注射前不久，将在直径约10μm至约100μm粒度范围内选定的颗粒悬浮在非水流体载体或含水流体载体中，形成可注射的糊剂。
将可生物降解的PLA或PLGA结合进本发明磷脂组合物的另一示例性方法是，将PLA或PLGA和磷脂材料都混合进并溶于挥发性的有机溶剂(如二氯甲烷)中，形成清澈溶液，然后将该溶液喷雾干燥，获得含有磷脂和PLA或PLGA的干燥颗粒。在某些实施方案中，在注射前不久，将在直径约10μm至约100μm粒度范围内的选定的颗粒悬浮在非水流体载体或含水流体载体中，形成可注射的糊剂。
对于提供可灌注的或可注射的磷脂组合物的实施方案来说，重要的是组合物的总固体含量和粘度处于允许通过注射管、导管或针(如那些具有较窄规格的针，例如21号、22号或更大号的针)给予的范围之内。对于这样的实施方案，包括磷脂、非磷脂填充物颗粒等的总固体含量通常处于约10％(基于重量)至约90％的范围内，通常处于约30％至约70％的范围内，例如在约40％至约60％的范围内。对应粘度通常处于约0.4Pa/sec至约0.005Pa/sec的范围内，通常处于约0.3Pa/sec至约0.005Pa/sec的范围内，例如，处于约0.2Pa/sec至约0.1Pa/sec的范围内。
在提供可灌注的或可注射的磷脂组合物的某些实施方案中，组合物中颗粒的大多数为约10μm至约200μm，例如约20μm至约200μm，或约10μm至约100μm。
本发明的组合物可以进一步包括生物相容的流体润滑剂和/或粘度调节剂，通常如第4,803,075号美国专利中所述，将其公开内容通过引用并入本文。示例性润滑剂组分包括甘油、糖原、麦芽糖等等。基于有机聚合物的材料，例如聚乙二醇和透明质酸以及非纤维性胶原(优选琥珀酰化的胶原)也可以用作润滑剂。这样的润滑剂通常用于加强对软组织的挤入，并通过改变组合物的粘度改善注射性能。
润滑剂可以首先与组合物的一个组分(例如，流体载体)混合，然后与组合物的其它组分混合。可选择的是，其可以与组合物的一个以上组分的混合物(例如，磷脂组分和流体载体的混合物，或磷脂组分、流体载体和非磷脂填充物组分的混合物)混合。
在某些实施方案中，本发明的组合物可以以药物有效浓度包含一种或多种生物活性剂。当用于组织修复或扩充时，这样的生物活性剂可有助于组合物的使用。例如，当用于硬组织和骨的植入与修复时，本发明的组合物可以包括附加的组分，如成骨因子，如在第4,888,366；4,863,732；和5,001,169号美国专利中概括描述的那样，其中的公开内容通过引用并入本文。组合物也可以包括自体骨髓，如第4,774,227号美国专利概括描述的那样，其中的公开内容通过引用并入本文。或者，生物活性剂为经由磷脂组合物局部输送的物质。组合物中磷脂及其他组分的存在使得生物活性剂的持续释放成为可能。
生物活性剂可以首先与组合物的一个组分(例如，流体载体)混合，然后与组合物的其它组分混合。可以选择的是，其可以与组合物的一种以上组分的混合物(例如，磷脂组分和流体载体的混合物，或磷脂组分、流体载体和非磷脂填充物组分的混合物)混合。在某些实施方案中，生物活性剂在与组合物的一种或多种其它组分混合前，需要溶解在溶剂中。
在某些实施方案中，生物活性剂可以是蛋白质和药物，包括组织生长因子，比如FGF、PDGF、BMP、TGF-β等，其将促进在给予位点的医治与组织修复。
可以结合进本发明的磷脂组合物的其它示例性生物活性剂包括，但不限于，基因转移载体类(例如，DNA、RNA、质粒DNA、DNA复合体和病毒)、局部麻醉剂类、抗炎症药剂类、抗癌或抗肿瘤剂类、抗感染剂类、激素类、骨代谢调节剂类、抗惊厥药类、抗抑郁药类、止痛药类、抗精神病药类、抗糖尿病药类、抗帕金森病药类、戒烟助剂类、尿路药类、抗骨质疏松症药类、抗肥胖药类、致孕药类、避孕药类和防腐剂类。
示例的抗癌或抗肿瘤药剂包括，但不限于，5-氟尿嘧啶、抗侵袭因子、视黄酸及其衍生物、铂化合物，紫杉烷类(例如，紫杉醇(paclitaxel))、类固醇衍生物、抗代谢物类、长春花生物碱类、阿霉素和多柔比星、依托泊苷、砷衍生物、嵌入剂类、烷化剂类(如美法仑)及其组合物。
示例性的局部麻醉剂类包括，但不限于，bupiricaine、普鲁卡因(procaine)(奴佛卡因(novocaine))、氯普鲁卡因(chloroprocaine)(纳塞卡因(nesacaine))、可卡因(cocaine)、利多卡因(lidocaine)、四卡因(tetracaine)(阿美索卡因(amethocaine)，潘妥卡因(pontocaine))，马比佛卡因(mepivacaine)、依替卡因(etidocaine)(duranest)、丁哌卡因(bupivacaine)(麻卡因marcaine)、二丁卡因(dibucaine)(辛可卡因(cinchocaine)、奴白卡因(nupercaine))、丙胺卡因(prilocaine)(citanest)、benzoxinate(多沙卡因(dorsacaine))、丙对卡因(proparacaine)(爱尔卡因(alcaine)、丙美(opthaine)、opthetic)、苯佐卡因(benzocaine)(阿奈西辛(anesthesin))以及氨苯丁酯(butamben)(对氨基苯甲酸丁酯(butesin))。
示例性的抗感染药剂类(anti-infectious agents)(在本文中与“抗感染药类(anti-infective agents)”可替换使用)包括，但不限于，二甲胺四环素(minocycline)、枯草杆菌素(bacitracin)、多粘菌素(polymyxin)、新霉素(neomycin)、聚维酮碘(providone iodine)、过氧化苯甲酰(benzoylperoxide)、托萘酯(tolnaftate)、咪康唑(miconazole)、双氯苯双胍己烷(chlorhexidine)、青霉素(penicillin)、苯甲异噁唑青霉素(oxacillin)、氯林可霉素(clindamycin)、羧苄青霉素(carbenicillin)、头孢菌素(cephalosporins)、ceforxitin、唑啉头孢菌素(cefazolin)、二氯苯甲异噁唑青霉素(dicloxacillin)、邻氯青霉素(cloxacillin)以及克拉布兰酸(clavulanic acid)及其混合物。
在某些实施方案中，本发明的磷脂组合物可以进一步包括细胞粘着促进剂类，例如内皮细胞-白细胞粘附分子-1(E选择素(E-selectin)或ELAM-1)、血管细胞粘附分子(VCAM-1))以及细胞间粘附分子-1(ICAM-1)等等。
在某些实施方案中，本发明的磷脂组合物也可以包括自体细胞。在某些其它的实施方案中，本发明的磷脂组合物也可以包括同种异体的或异种的细胞。
在某些实施方案中，本发明的磷脂组合物是可注射的，非脂质体的，并为凝胶或糊剂的形式。“脂质体”是由水或含水缓冲液区室隔开的一种或多种的同心脂双层组成的结构。具有内部含水区室的这些空心结构可被制被成直径范围20nm至10μm。根据其最终尺寸和制被方法，将其分类为：小的单层囊泡(0.5-50nm)；大的单层囊泡(100nm)；反相蒸发囊泡(0.5μm)以及大的多层脂质体(2-10μm)。非脂质体组合物是不包含大量(少于5％(w/w))脂质体的组合物。
在某些实施方案中，磷脂组合物适宜用作组织填充物。“组织填充物”(也称为“填充剂”)是出于美容目的或为治疗与不正常地减少组织体积相关的病症而植入组织以增大组织体积的组合物。组织填充物通常是生物相容的(即，基本无毒的)、不引起过敏反应的(即，不产生或产生可容许水平的免疫和炎症反应)以及持久的(即，存在于给予位点至少一个月)。其可以是可生物降解的或部分地可生物降解的。
在某些实施方案中，至少约10％、20％、30％、40％或50％的根据本发明用作组织填充物的磷脂组合物在其被给予后在给予位点至少存在2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。
在某些实施方案中，本发明的磷脂组合物适于持续局部药物输送。这样的组合物包括(i)占组合物总重量约10％至约90％的磷脂组分，(ii)药物可接受的流体载体，以及(iii)药物有效浓度的生物活性剂。
“持续”指这样的药物输送，即包含药物的组合物释放药物上有效量的该药物至少一个星期。在某些实施方案中，药物上有效量的药物被释放至少2、3、4、5、6、7、8、9或10个星期。在某些实施方案中，释放速度处于零级至少一个星期。
在用于局部药物输送的磷脂组合物的某些实施方案中，磷脂组分的最大数量至多是约15％、20％、25％、30％、35％、40％或45％。
如果组合物释放药物上有效量的生物活性剂，那么组合物包含“药物上有效浓度”的生物活性剂。
除了在实施例部分描述的磷脂组合物之外，另外的示例性磷脂组合物包括，但不限于下列组合物：
包含卵磷脂和含有约0.1％至约1％(包括其间任何值，如约0.3％)利多卡因的磷酸缓冲生理盐水的组合物，其中卵磷脂含量为总重量的约10％至约90％。
包含卵磷脂、聚甲基丙烯酸甲酯微球体和含有约0.1％至约1％(包括其间任何值，如约0.3％)利多卡因的磷酸缓冲生理盐水的组合物，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，聚甲基丙烯酸甲酯微球体为组合物总重量的约5％至约50％。
包含卵磷脂、胶原和含有约0.1％至约1％(包括其间任何值，如约0.3％)利多卡因的磷酸缓冲生理盐水的组合物，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，胶原为组合物总重量的约5％至约20％。
包含卵磷脂和聚乳酸聚合物(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)颗粒或其混合物的组合物，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，PLA或PLGA为组合物总重量的约5％至约50％。
组合物，其包含卵磷脂、聚乳酸聚合物(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)颗粒或其混合物、利多卡因和选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、油酸乙酯、中链甘油三酯和植物油的流体载体，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至90％，PLA或PLGA为组合物总重量的约5％至约50％，利多卡因为约0.1至约1％(包括其间任何值，如约0.3％)。
组合物，其包含卵磷脂、利多卡因和选自甘油、丙二醇、低分子量的聚乙二醇、油酸乙酯、中链甘油三酯、植物油及其混合物的流体载体，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％范围，利多卡因为0.1％至约1％(包括其间任何的数值，如约0.3％)。
干燥的组合物，其包含卵磷脂、聚乳酸聚合物(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)或其混合物和选自多元醇、单-，二-，寡和多糖、氨基酸、蛋白质和电解质的冷冻干燥填充剂，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，PLA或PLGA为组合物总重量的约5％至约50％，冷冻干燥填充剂为总重量的约10％至约90％。在通过注射植入前，组合物用水混合以形成悬浮液或糊剂。
干燥的组合物，其包含卵磷脂、聚乳酸聚合物(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)或其混合物，以及选自多元醇、单-，二-，寡和多糖、氨基酸、蛋白质和电解质的喷雾干燥助剂，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，PLA或PLGA为组合物总重量的约5％至约50％，冷冻干燥填充剂为总重量的约10％至约90％。在通过注射植入前，组合物用水混合以形成悬浮液或糊剂。
组合物，其包含卵磷脂、骨形态发生蛋白和磷酸缓冲生理盐水，其中卵磷脂含量为总重量的约10％至约90％，骨形态发生蛋白为总重量的约0.1％至约10％范围。
组合物，其包含卵磷脂、抗生素药物和选自甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、油酸乙酯、中链甘油三酯、植物油及其混合物的流体载体，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，抗生素药物为组合物总重量的约0.1％至约10％。
组合物，其包含卵磷脂、局部麻醉药物和选自甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、油酸乙酯、中链甘油三酯、植物油及其混合物的流体载体，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，局部麻醉药物为组合物总重量的约0.1％至约10％。
组合物，其包含卵磷脂、聚乳酸聚合物(PLA)或聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)或其混合物、抗癌药物和选自甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇、油酸乙酯、中链甘油三酯、植物油及其混合物的流体载体，其中卵磷脂含量为组合物总重量的约10％至约90％，抗癌药物为组合物总重量的约0.1％至约10％范围。
本发明的磷脂材料的组分可以用能提供充分均匀的混合物的任何方法混合和/或加工。例如，可以用反复通过泵或在具有小直径互连管道的相邻注射管之间反复转移，使组分均质地混合。提供必要混合的适合的注射管装置描述在第4,743,229号美国专利中，将该专利公开内容通过引用并入本文。另外，在某些实施方案中，将所得到的混合物机械搅拌，以减少微粒尺寸而产生可灌注的(或可注射的)植入组合物。可在将组合物给予动物(例如，人)之前或在植入位点，进行磷脂组合物的各种组分的混合。
本发明的磷脂组合物可通过皮内或皮下给予人类或其它哺乳动物，以扩充软组织、修复组织缺陷、矫正先天性异常、矫正美容缺陷等等。这样的缺陷或畸形可能是由于衰老、环境暴露、体重减轻、生育、外科手术、疾病(例如，痤疮和皮肤癌)或其组合而引起。缺陷或畸形包括，但不限于，皱眉纹、烦恼纹、皱纹、鱼尾纹、木偶纹、萎缩纹以及损伤、创伤、外科手术、咬伤、割伤或事故造成的内部或外部伤痕。本发明的组合物也可以注入内部组织以扩充这些组织或治疗疾病。例如，本发明的组合物可以注入声带、鼻和界定身体括约肌(例如，食管下部括约肌、横膈膜、膀胱括约肌或尿道)的组织，以扩充或修复这些组织并治疗疾病，如胃食管反流病、尿失禁(例如，由膀胱颈过动(hypermobility)所引起)或尿反流病。
本发明的磷脂组合物也可以用于修复或增扩硬组织，比如骨、软骨、结缔组织等等。硬组织和骨的扩充与修复已概述于第5,001,169；4,863,732；4,563,350号美国专利中，其公开内容通过引用并入本文。
本发明的磷脂组合物也可以用于生物活性剂的局部输送。这种输送可用于治疗实体肿瘤，其中生物活性剂是抗癌剂；用于治疗慢性疼痛，其中生物活性剂是麻醉剂；或治疗慢性牙周病，其中生物活性剂是抗感染药。
本发明的磷脂组合物可通过本领域任何适当的方法给药。例如，所述组合物可以通过切割手术在植入位点给药。在某些实施方案中，组合物可以经由注射管、导管向对象给药或用针(例如，21号或更大号的针)注射。
本发明的组合物可以作为试剂盒存储，其中分离的各个组分(即，磷脂组分、流体载体及其它任选组分)分开包装或作为混合物包装。试剂盒可进一步包括制备磷脂组合物(如果各个组分是分开包装的)和使用磷脂组合物的说明书。例如，在特定实施方案中，本申请提供了用于制备凝胶或糊剂形式的可注射的非脂质体组合物的试剂盒，其包括含有一种或多种磷脂的容器，含有药物可接受的流体载体的另一容器，以及混合磷脂和药物可接受的流体载体以制备凝胶或糊剂形式的可注射的非脂质体组合物的说明书。
提供下列实施例是出于说明目的，而不是限制。
实施例
实施例1
非水流体载体中磷脂糊剂的制备和在人体中生物兼容性的活体评价
制备包含下列组分的二种均匀的卵磷脂凝胶/糊剂：
组分             ％w/w
    F-2     F-3
    大豆卵磷脂(Phospholipon90G)     15.9     32.7
    中链甘油三酸酯(Miglyol812)     15.9     12.7
    蔗糖，NF     15.9     12.7
    乙醇，USP     4.5     3.6
    丙二醇，USP     47.8     38.3
    总计     100     100
称出并在洁净的容器中混合大豆卵磷脂(Phospholipon90G，包含约90％磷脂酰胆碱的可注射级大豆卵磷脂，Phospholipid GmbH)、中链甘油三酯(Miglyol812，Sasol Corp.)、蔗糖，NF和丙二醇，USP，加无水乙醇，USP，溶解全部固体以形成清澈的黄色溶液。用抽真空以除去乙醇，直到剩余乙醇含量不到总重量的5％。加热该混合物到60℃以形成透明溶液，然后通过灭菌滤器过滤该溶液。将滤液冷却到室温，获得黄色透明并均匀的凝胶。
所得到的制剂(F-3)以0.1ml体积从皮下自我注射进人志愿者(美容外科医生)的前臂的皮肤。其引起某些肿胀，但是没有疼痛，并且在7天后可触知。本制剂评定为极佳的生物相容性。
实施例2
非水流体载体中包埋有PMMA微球体的磷脂糊剂的制备和在人体中生物兼容性的活体评价
制备含有下列组分的均匀卵磷脂糊剂：
组分          ％w/w
    F-4     F-5
    氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     33.4     30
    PMMA微球体     20
    丙二醇，USP     33.3     25
    油酸乙酯，EP     33.3     25
    总计     100     100
称出并在洁净的容器中混合氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H，包含约90％氢化磷脂酰胆碱的可注射级大豆卵磷脂，PhospholipidGmbH)、丙二醇(USP)和油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)，加热该混合物到大约60℃，获得透明的微黄色溶液。通过0.2微米灭菌滤器过滤该溶液到无菌注射管。将注射管放在高压灭菌袋中，最终使用60分钟的高压灭菌周期(250)将注射管及其内容物灭菌。注射管中内容物冷却到室温，获得稠的、不透明的米黄色均匀糊剂(F-4)。
对于F-5，将20重量份的PMMA微球体(PMMA-B344，40.17μm±0.76μm，Microparticles GmbH，柏林)和80重量份的F-4组合，加热混合物到60℃以液化F-4糊剂，然后使其与PMMA微球体混合良好。将混合物装入灭菌注射管，最终使用60分钟的高压灭菌周期(250)，将注射管及其内容物灭菌。使注射管的内容物冷却到室温，获得稠的、不透明的米黄色均匀糊剂(F-5)。
临床观察F-5制剂以3×0.1ml的小泡通过皮下自我注射进入人类志愿者(美容外科医生)前臂的皮肤中。出现约10秒的烧灼感，其可以通过加入0.3％利多卡因(如同在胶原或者Artefill填充物产品中)而减弱，观察到随后肿胀(水肿)了两天，到第四天缩小，在第十天仍可辨认(对于皮肤的填充物产品，比如Hylaform、Cosmoderm、CosmoPlast、Zyderm和Zyplast，红斑、青肿和肿胀是典型的不良事件)。在约1个月后，切除上部的小泡进行组织学检查。在3个月之后，2个存留的植入物仍然是可触知的。
组织学在约1个月后，上部的液泡被切除，为了显微检查，将样品固定并用Masson Trichrome染色。1个月时，植入物没有显现异物巨细胞，在植入物的周围也没有炎症细胞的迹象。
F-5制剂经美容外科和感触性专家断定为无过敏反应、无刺激性并且易于耐受。本实施例的磷脂组合物能用作PMMA微球体的生物相容性载体/共植入材料。
实施例3
含水流体载体中的磷脂糊剂的制备
制备含有以下组分的均匀卵磷脂糊剂：
组分     ％w/w
    F-6
    氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     30
    纯水     70
    总计     100
称出并在洁净的容器中混合15重量份的氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H，含有约90％氢化磷脂酰胆碱的可注射级大豆卵磷脂，Phospholipid GmbH)和75重量份的纯水，将获得的混合物加热到约60℃并剧烈搅拌，直到获得均匀的糊剂。用抽真空从糊剂中除去水，直到水含量为70％w/w。将糊剂装入灭菌注射管。将注射管置于高压灭菌袋中，最终使用60分钟的高压灭菌周期(250)，将注射管及其内容物灭菌。使注射管的内容物冷却至室温，获得稠的，不透明的米黄色均匀糊剂(F-6)。
实施例4
含有可生物降解的PLA的磷脂糊剂的制备
制备含如下组分的均匀磷脂糊剂：
组分     ％w/w
    F-7
    氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     7.14
    PLA(Absorbable Polymers International)     7.14
    甘油     85.71
    总计     100
称出并在清洁的容器中混合氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H，含有约90％氢化磷脂酰胆碱的可注射级大豆卵磷脂，PhospholipidGmbH)和PLA(可吸收聚合物国际的)，加入乙酸乙酯，  混合并迅速加热至90-100℃，直到全部的固体溶解。加入甘油(Dow化学品)和去离子水并剧烈混合以形成粗乳液。使该粗乳液通过高压均质器(Microfluidizer 110L，microfluidics)而获得细乳液。将细乳液装入洁净的小管并冷冻干燥除去乙酸乙酯和水，获得软的磷脂-PLA糊剂。该糊剂可通过28G的针注射。
本糊剂目的是作为可注射的并可生物降解的填充物，其持续的填充作用维持至少6个月，因为已知用于本糊剂的PLA在活体内驻留时间为6-12个月。
实施例5
包含药物二甲胺四环素的磷脂糊剂的制造
采用类似于实施例2中描述的步骤，可制备含有以下组分的均匀磷脂糊剂。
   组分     ％w/w
   氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     30
   二甲胺四环素     0.2
   丙二醇，USP     25
   油酸乙酯，EP     25
   总计     100
含药物的本磷脂糊剂的目的是作为齿龈下填充物用于牙周袋。软的糊剂使得通过注射管和导管能容易地输送精确的剂量。一旦被置于牙周袋中，丙二醇/油酸乙酯将迅速扩散开，获得其中结合有二甲胺四环素的磷脂的硬化基质。二甲胺四环素从基质的释放由其从基质缓慢扩散和基质的侵蚀所控制。由此实现了二甲胺四环素的缓释。
含药物的本磷脂糊剂可以用于除垢和牙根整平(root planning)步骤，以使成人牙周炎病人的牙周袋深度减小。其可以用作包括粘膜病症(Mucous Membrane Disorder)的牙周维护方案的一部分。
实施例6
含有另一药物bupiricaine的磷脂糊剂的制备
采用类似于实施例2描述的步骤，可制备含有以下组分的均匀磷脂糊剂。
 组分     ％w/w
 氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     30
 bupiricaine HCl     2
 丙二醇，USP     25
 油酸乙酯，EP     25
 总计     100
含药物的这种磷脂糊剂可提供超长作用的局部麻醉，这有利于急性和慢性疼痛的患者，而现行的局部麻醉剂仅具有较短的作用持续时间。其可以通过皮肤或肌肉内注射给予患有诸如背痛的慢性疼痛的患者。
实施例7
含有另一种药物5-氟尿嘧啶(5-FU)的磷脂糊剂的制备
采用类似于实施例4描述的步骤，可制备含有以下组分的均匀磷脂糊剂。
组分     ％w/w
    F-7
    5-氟尿嘧啶(5-FU)     5-10
    氢化大豆卵磷脂(Phospholipon90H)     7.14
    PLA(Absorbable Polymers International)     7.14
    甘油     85.71
    总计     100
含有药物的这种磷脂糊剂可直接注射进实体肿瘤(即，瘤内注射)，以在肿瘤组织内获得高浓度5-氟尿嘧啶，同时在肿瘤周围的健康组织内维持低的药物浓度。磷脂和PLA将提供5-氟尿嘧啶的持续释放，使得该抗癌剂能长时间作用。这种磷脂可注射组合物可用于治疗各种实体肿瘤，如头颈部癌、胃癌、肺癌和肝癌，等等。
本说明书提到的和/或列于申请数据表中的以上全部美国专利、美国专利公开、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物通过引用其全文而并入本文。
从上文可以理解，虽然出于说明目的已经描述了本发明的具体实施方案，但在不脱离本发明的精神和范围下，仍可进行各种修改。因此，本发明仅由所附的权利要求书限定。

Claims (20)

1.可注射的非脂质体组合物，其适于以凝胶或糊剂形式用作组织填充物，并包含磷脂组分和药物可接受的流体载体，其中所述磷脂组分占所述组合物总重量的约10％至约90％。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物可接受的流体载体选自水、水缓冲溶液、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、植物油、长链脂肪酸(C12-C22)的单-、二-和三酸甘油酯及其混合物、中链脂肪酸(C6-C12)的单-、二-和三酸甘油酯及其混合物、短链脂肪酸(C2-C6)的单-、二-和三酸甘油酯及其混合物、维生素E及其酯类、脂肪酸酯类、油酸乙酯、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃聚乙二醇醚、2-吡咯烷酮、聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚山梨醇酯类、聚烃氧基蓖麻油，及上述物质的组合。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述磷脂组分选自天然磷脂和合成磷脂。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述天然磷脂选自大豆卵磷脂、蛋卵磷酯、氢化大豆卵磷脂、氢化蛋卵磷酯、鞘氨醇、神经节苷脂类、植物鞘氨醇，及其组合。
5.如权利要求3所述的组合物，其中所述合成磷脂选自甘油二酯类、磷脂酸类、磷酸胆碱类、磷酸乙醇胺类、甘油磷脂类、磷酸丝氨酸类、混合链磷脂类、溶血磷脂类、聚乙二醇化磷脂类，及其组合。
6.如权利要求1所述的组合物，其还包含非磷脂填充物组分。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述非磷脂填充物组分选自聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(丙交酯-共-乙交酯)-COOH，聚(丙交酯)，聚(丙交酯-COOH)，聚(丙交酯)，聚(乙交酯)，聚(e-己内酯)，聚(丙交酯-共-己内酯)，聚(丙交酯-共-己内酯)，聚甲基丙烯酸甲酯，聚(乙烯醇)及其共聚物，丙烯酸钠聚合物，丙烯酰胺聚合物，丙烯酰胺衍生物聚合物或共聚物，丙烯酸钠与乙烯醇共聚物，乙酸乙烯酯与丙烯酸酯共聚物，乙酸乙烯酯与马来酸甲酯共聚物，异丁烯-马来酸酐交联共聚物，淀粉-丙烯腈接枝共聚物，交联的聚丙烯酸钠共聚物，交联的聚环氧乙烷，磷酸钙矿物石，羟磷灰石，陶瓷类，钛，氢化植物油，脂肪酸甘油酯类，胆甾醇，胆甾醇硫酸酯钠盐，胆甾醇衍生物，葡聚糖，环糊精类，纤维素，羧甲基纤维素钠，琼脂甲基纤维素，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，乙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，直链淀粉，支链淀粉，果胶，藻酸盐类，甲壳质，壳聚糖，糖原，透明质酸盐，糖胺聚糖，软骨素，肝素，选自胶原、明胶、酪蛋白、白蛋白的蛋白质或氨基酸聚合物，及其组合。
8.如权利要求1所述的组合物，其还包含至少一种生物活性剂。
9.如权利要求8所述的组合物，其中所述生物活性剂选自组织生长因子类、成骨因子类、激素类和骨髓。
10.如权利要求8所述的组合物，其中所述生物活性剂选自基因转移载体类、局部麻醉剂类、抗炎剂类、抗癌剂类、抗感染剂类、激素类、骨代谢调节剂类、抗惊厥药类、抗抑郁药类、止痛药类、抗精神病药类、抗糖尿病药类、抗帕金森病药类、戒烟助剂类、尿路药类、抗骨质疏松症药类、抗肥胖药类、强心药、致孕药类、避孕药类、防腐剂类和细胞附着促进剂类。
11.如权利要求1所述的组合物，其还包含生物相容的流体润滑剂。
12.修复或扩增组织的方法，包括将权利要求1至9中任一项所述的组合物向需要它们的哺乳动物给药。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述组织是硬组织或软组织。
14.如权利要求12所述的方法，其中所述组织是皮肤组织。
15.如权利要求13所述的方法，其中所述扩充用于治疗皱眉纹、烦恼纹、皱纹、鱼尾纹、木偶纹、萎缩纹、由损伤、创伤、手术、咬伤、割伤或事故造成的内部或外部伤痕、痤疮、皮肤癌、声带病症、胃食管反流病、尿失禁或尿反流病。
16.局部输送生物活性剂的方法，包括将权利要求9或权利要求10所述的组合物向需要它们的患者给药。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述生物活性剂的局部输送是用于治疗癌症、慢性疼痛或慢性牙周病。
18.制备可注射的非脂质体组合物的方法，所述组合物适于以凝胶或糊剂形式用作组织填充物，所述方法包括提供包含一种或多种磷脂以及药物可接受的流体载体的混合物，并均质化所述混合物以产生适于以凝胶或糊剂形式用作组织填充物的可注射的非脂质体组合物，其中所述磷脂占所述混合物总重量的约10％至约90％。
19.如权利要求18所述的方法，还包括通过过滤、加热、辐射、电子束或其组合对所述组合物进行灭菌。
20.试剂盒，其包含权利要求1-11中任一项所述的组合物和所述组合物的使用说明书。
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