JP2020524679A - カンナビジオール酸エステル組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
以下の詳細な説明では、本発明が十全に理解されるよう具体的詳細を多数記載する。ただし、当業者には、本発明がこれらの具体的詳細を用いなくても実施され得ることが理解されよう。他の例では、本発明が不明瞭にならないように周知の方法、手順および構成要素が詳細に記載されている。
カンナビジオール酸(CBDA)の合成:
カンナビジオール(CBD、314mg、1mmol)と、マグネシウムメチルカルボナートのジメチルホルムアミド(DMF)2モル溶液(MMC/2M、1.5ml、3mmol)との混合物を130℃で3時間加熱する。次いで、反応物を0℃に冷却し、10%塩酸で酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を生理食塩水で洗浄し、乾燥剤の硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた後、蒸発させる。次いで、粗化合物をカラムクロマトグラフィー(20%エーテル−石油エーテル)により清浄化する。
カンナビジオール酸(CBDA)(175mg,0.488mmol)をジクロロメタン(CH2Cl2)2.5mlに溶かした溶液に、メタノール(CH3OH、0.488mmol)0.02mlおよび4−ピロリジノピリジン(0.048mmol)7.2mgを加える。反応物を室温で5分間攪拌した後、カップリング剤のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(121mg、0.585mmol)を加え、一晩攪拌する。次いで、溶媒を蒸発させ、粗混合物を5%塩酸で酸性化し、ジクロロメタン(CH2Cl2)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)水溶液で洗浄し、乾燥剤の硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させた後、蒸発させる。次いで、粗化合物をカラムクロマトグラフィー(2%エーテル−石油エーテル)により清浄化する。
in vitroの手順
CHO細胞。ヒト5−HT1A受容体をコードするcDNAが安定にトランスフェクトされたCHO細胞(Keith Parker博士から贈与されたもの)を、Fisher Scientific UK社が供給するGibco(商標)Ham’s F−12 Nutrient Mixに、同じくFisher Scientific UK社が供給する2mM L−グルタミン、10%FBSおよび0.6%ペニシリン−ストレプトマイシンならびにSigma−Aldrich UK社が供給するG418[(2R,3S,4R,5R,6S)−5−アミノ−6−{[(1R,2S,3S,4R,6S)−4,6−ジアミノ−3−{[(2R,3R,4R,5R)−3,5−ジヒドロキシ−5−メチル−4−(メチルアミノ)オキサン−2−イル]オキシ}2−ヒドロキシ−シクロヘキシル]オキシ}−2−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]オキサン−3,4−ジオール;600mg・mL−1]の二硫酸塩をともに添加したもので37℃、5%CO2にて維持した。
動物。動物の処置はカナダ動物管理協会に従うものであり、プロトコルはグェルフ大学内の動物管理委員会による承認を受けたものである。動物試験についてはARRIVEガイドラインに従って報告されている(Kilkennyら,2010;McGrathおよびLilley,2015)。Charles River Laboratories(サンコンスタン、ケベック州)から入手した未処置雄Sprague−Dawleyラット計200匹を全in vivo試験に用いた。Harlan Laboratories社(ミシサガ、オンタリオ州)のbed−o−cob床敷、茶色の紙タオルおよびAndersons社(モーミー、オハイオ州)のCrinkl’Nest(商標)を入れた乳白色のプラスチック製ホームケージ(48×26×20cm)でラットを個別に飼育する(急性嘔気試験)か、ペアで飼育した[予期嘔気試験および明暗エマージェンス試験(light−dark emergence study)]。さらに、ホームケージ内では、ラットに長さ14cm、直径12cmの白色の柔らかい紙容器を与えた。いずれのラットも周囲温度21℃、12時間/12時間の明暗スケジュール(07:00時に消灯)とし、飼料(Highland Rat Chow[8640])および水を自由摂取させて維持した。急性嘔気および予期嘔気に関する試験では、条件付け当日のラットの体重は263〜329gの範囲であった。明暗エマージェンス試験(light−dark emergence study)では、試験当日のラットの体重は320〜387gの範囲であった。
in vivo実験1:CBDAおよびHU−580の急性嘔気に対する用量依存性効果ならびにHU−580の効果の5−HT1A受容体介在。
Limebeerら(2010)によって記載されている手順に従い、全ラットに口腔内カニューレを外科手術により留置した。外科手術当日、ラットにイソフルラン(導入にはO2中4〜5%、維持にはO2中1.5%)で麻酔する30分前に抗生物質(Derapin:00mg・kg−1s.c.;Pfizer Animal Health、Pfizer Canada社、キルクラン、ケベック州、カナダ)を注射した。いずれの外科手術の前にも、後肢の引っ込め反射の消失によって示され、カナダ動物管理評議会によって定められている外科的な平坦な麻酔を導入し、必要に応じて調整した。麻酔が十分に導入された後、頸部背側の肩甲骨の高さで2cm2の皮膚区画を剃毛した。石鹸(Bactistat;Ecolab社、セントポール、ミネソタ州、米国)で洗浄し、70%イソプロピルアルコール、次いで7%Betadine溶液(Purdue Products社、スタンフォード、コネチカット州、米国)で拭くことにより皮膚を調製した。次いで、各ラットに抗炎症/鎮痛薬のカルプロフェン(Rimadyl;Pfizer Canada社、キルクラン、ケベック州、カナダ)の5mg・kg−1注射(i.p.)を実施した。頸部の剃毛領域に15ゲージ薄肉ステンレス鋼針を耳周辺の皮下に向けて挿入し、口腔内の第一大臼歯の裏側まで刺した。次いで、その針の中に長さ10cm、内径0.86mm、外径1.27mmのIntra Medic PE90チューブ(Clay Adams Brand;Becton Dickinson and Co.,Sparks社、メリーランド州、米国)を挿入した後、針を抜いた。穿孔部位にBetadine(10%)を塗布し、カニューレを安定させる目的でチューブの露出端に弾力性のあるディスク(2cm2)を3枚被せて頸の後ろの皮膚まで引き寄せた。ヒートフランジを取り付けた口腔内開口部の裏側に固定したポリプロピレンメッシュ(297ミクロン;Small Parts社、ミラマー、フロリダ州、米国)製の6mmのディスクによってカニューレを口腔内にしっかり固定した。次いで、ラットをホームケージに戻し、3日間にわたって毎日監視した。外科手術後の3日間、ラットの体重を測定し、カニューレに消毒洗口液を流して洗浄した。このとき、ラットの活動、発声、脱水、強直および眼球周辺のポルフィリン染色の有無も監視した。外科手術後第1日に、ラットにRimadylの鎮痛/抗炎症注射(5mg・kg−1i.p.)も実施した。
予期嘔気を軽減する効力をHU−580とCBDAとで比較するため、状況誘発性条件付けゲーピングパラダイムを用いた(例えば、Limebeerら,2010;Rockら,2014)。ラットに4回の条件付け試行を実施し、この試行では、特殊な状況と127mg・kg−1LiClとを組み合わせた。各試行では、ラットにLiClを注射し、次いで、直ちに条件付けチャンバに30分間入れた。この手順を条件付け試行の間に48時間の間隔を設けて4回繰り返した。試験試行では、ラットを5つの治療群(1グループ当たりn=6)、すなわち、VEH、0.1μg・kg−1CBDA、0.1μg・kg−1HU−580、0.01μg・kg−1CBDA、0.01μg・kg−1HU−580のうちの1つに無作為に割り付けた。前処置注射を実施してから45分後、ラットに生理食塩水を注射し(20mL・kg−1i.p.)、個別に条件付け(状況)チャンバに5分間入れ、口腔顔面反応をビデオで記録した。HU−580の作用機序を検討するため、追加の2グループのラットに0.1mg・kg−1WAY−VEH(n=8)、0.1mg・kg−1WAY−0.1μg・kg−1HU−580(n=8)を投与した。HU−308またはVEHの15分前にVEHまたはWAY100635を投与した。実験条件を知らされていない観察者が「The Observer」を用いて試験試行のビデオテープのゲーピング行動(口および顎を大きく開け、下顎切歯が露出される行動)をスコア化した。試験試行後直ちに、ラットを活動チャンバ(白色のPlexiglas、60×25×25cm、赤色光を照射)に15分間入れ、自発運動をビデオカメラにより撮影し、EthoVisionソフトウェア(Noldus社、オランダ)を用いてコンピュータに送信して移動距離(cm)を測定した。
足ショックストレスまたは無足ショック(No FS)ストレスの後に、明暗箱エマージェンス試験(light−dark box emergence test)を用いてCBDAおよびHU−580の不安様反応に対する効果を評価した。Bluettら(2014)は、この試験では足ショックストレスの24時間後に不安様反応が大幅に増強されることを明らかにしている。Rockら(2017)も、CBDAが(0.1μg・kg−1i.p.の低用量で)5−HT1A依存性の作用機序によって足ショックストレス後の不安様反応の増強を抑制することを明らかにしている。このため、さらに低い用量(0.01μg・kg−1、i.p)のCBDAとHU−508について相対効果を比較した。HU−580がこのような低用量で抗不安作用を示すことがわかったため、次に、5HT1A受容体アンタゴニストのWAY100635によってHU−580による不安様反応の抑制を逆転させることができるかどうかを評価した。
アゴニスト刺激値(アゴニストの存在下で得た値)から基底結合値(アゴニストの不在下で得た値)を減じることによって正味のアゴニスト刺激[35S]−GTPγS結合値を算出した(Cascioら,2010)。値を平均値で表し、ばらつきをSEMまたは95%信頼限界として表す。S字状濃度反応曲線の方程式を用いた非線形回帰分析(GraphPad Prism)により平均EC50値および平均最大効果値(Emax)ならびにこれらの値のSEMまたは95%信頼限界を算出した。P値<0.05を有意であるとした。データおよび統計解析は、薬理学の実験計画および解析に関する推奨事項(Curtisら,2015)に従うものである。
CBDAおよびHU−580は5−HT1A受容体アゴニストがin vitroでの[35S]GTPγSとヒト5−HT1A受容体との結合を刺激する能力を増強する
ラット脳幹膜を用いた[35S]GTPγS結合実験で既に明らかにされている(Bologniniら,2013)通り、CBDAは、選択的5−HT1A受容体アゴニストの8−OH−DPATによって引き起こされる、[35S]−GTPγSと、ヒト5−HT1A受容体が安定にトランスフェクトされたCHO細胞から得た膜との結合の刺激を増強した(図1A〜1Eおよび表1)。マイクロモル未満の範囲のCBDA濃度では、0.1nM、1.0nMおよび10nMで8−OH−DPATの平均Emaxの有意な増大がみられたが、0.01nMおよび100nMではみられなかった。これらの平均Emaxの増大のうち、8−OH−DPATの平均EC50の有意な変化を伴うものはなかった(P>0.05;表1)。CBDAのメチルエステルであるHU−580は、8−OH−DPATが引き起こす[35S]−GTPγSとヒト5−HT1A受容体発現CHO細胞膜との結合の刺激を増強する効力がCBDAよりはるかに高かった(図2A〜2Fおよび表2)。このように、HU−580では、(CBDAと同じく)0.1nM、1.0nMおよび10nMばかりでなく(CBDAとは異なり)0.01nMでも8−OH−DPATの平均Emaxの有意な増大がみられた。HU−580は、(CBDAと同じく)100nMでも0.001nMでも8−OH−DPATの平均Emaxを増大させることはなく、検討したいずれの濃度でも8−OH−DPATの平均EC50に有意な影響を及ぼすことはなかった(表2)。HU−580そのものを0.01nM、0.1nM、1nM、10nMまたは100nMの濃度で投与した場合、これらのいずれの濃度でも[35S]−GTPγSとヒト5−HT1A受容体トランスフェクトCHO細胞から得た膜との結合に対して検出可能な効果がみられなかったことからわかるように、5−HT1A受容体のアゴニストとしても逆アゴニストとしても振る舞うことはなかった(n=6;データ不掲載)。
HU−580はラットゲーピングモデルによる評価で、0.1μg・kg−1の用量では急性嘔気の軽減にCBDAよりも高い効果を示したが、0.01μg・kg−1および1μg・kg−1ではそうではなかった。HU−580の急性嘔気に対する抑制効果(0.1μg・kg−1)はWAY100635によって遮断された。一因子ANOVAでは有意なグループ効果F(8,61)=3.9;P<0.05が明らかになった。図3に、様々な前処置群にみられたゲーピングの平均回数を示す。のちのLSD事後比較検定では、両化合物とも用量1μg・kg−1で溶媒よりもLiCl誘発性ゲーピング反応が減少する(P<0.05)ことが明らかになり、本発明者らのこれまでの知見(Limebeerら,2010;RockおよびParker,2013)が再現された。しかし、HU−580は、0.1−μg・kg−1の低用量、すなわち、CBDAによる嘔気様行動の減少の閾値下でも、LiCl誘発性条件付けゲーピング行動が溶媒よりも減少した(P<0.05)。HU−580(0.1μg・kg−1)で前処置したラットもWAY−0.1μg・kg−1HU−580群よりゲーピングが有意に少なく(P<0.05)、5−HT1A受容体介在性が示された。
HU−580は、状況誘発性条件付けゲーピングモデルによる評価で、0.01μg・kg−1の極めて低い用量では予期嘔気の軽減にCBDAよりも高い効果を示したが、0.1μg・kg−1ではそうではなかった。HU−580(0.1μg・kg−1)の抑制効果は、WAY100635で前処置することにより遮断された。一因子ANOVAでは有意なグループ効果F(6,39)=8.7;P<0.05が明らかになった。図4Aに、みられたゲーピングの平均回数を示す。のちのLSD事後比較では、CBDAおよびHU−580ともに用量0.1μg・kg−1ではVEH対照よりも条件付けゲーピングが少ない(P値<0.05)が、用量0.01μg・kg−1ではグループ間に差がみられ、HU−580群のゲーピングがVEH対照(P<0.05)および0.01CBDA群(P=0.05)よりも有意に少ないことが明らかになった。HU−580(0.1μg・kg−1)で前処置したラットもWAY−0.1μg・kg−1HU−580群よりゲーピングが有意に少なく(P<0.05)、5−HT1A受容体介在性が示された。自発運動試験の一因子ANOVA(図4B)では、移動距離に対する有意な効果はみられず、F(6,39)=0.9、P>0.05であった。
図5に、明暗試験の24時間前にFSまたはNo FSを実施した様々な前処置群それぞれについて、ラットが明箱に滞在した平均秒数を示す。図からわかるように、FSストレスにより、明箱に滞在する時間が減少するという不安様反応が大幅に増強された。0.01μg・kg−1の低用量では、HU−580により、明箱に滞在する時間が減少するという不安様反応に対するFSの効果が逆転したが、CBDAではそうではなかった。明箱に滞在した秒数に関する2×5 ANOVAでは、FSストレスによる有意な主作用、F(1,84)=25.6;P<0.05およびFSストレスと前処置の相互作用、F(4,84)=3.2;P<0.05が明らかになった。この相互作用を解析するため、続く独立t検定では、VEH(P<0.05)、0.01μg・kg−1CBDA(P<0.05)、WAY−VEH(P<0.05)またはWAY−0.01μg・kg−1HU−580(P=0.05)で前処置したラットはNo FSストレス後よりもFSストレス後の方が明箱に滞在する時間が少ないが、0.01μg・kg−1HU−580で前処置したラットにはこの不安様反応がみられないことがわかった。さらに、続く明箱に滞在した時間に関する一因子ANOVAにより、FS群間にはNo FS群とは異なり、前処置による有意な効果、F(4,38)=4.6;P<0.05が明らかになった。FS群間では、続くボンフェローニ検定により、0.01μg・kg−1HU−580群のみがVEH群よりも明箱に滞在する時間が有意に長い(P<0.05)ことがわかった。
得られた結果から、CBDAが、in vitroで5−HT1A受容体の直接アゴニストである8−OH−DPATによって5−HT1A受容体活性化の明らかな増強をもたらすこと、およびラットにin vivoで急性嘔気および予期嘔気の両方の5−HT1A受容体介在性の軽減をもたらすことの両方に有意な効力を示すことが確認された。
Claims (15)
- R2が直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が直鎖または分岐鎖C2〜C15アルケニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R2が直鎖または分岐鎖C2〜C15アルキニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が直鎖または分岐鎖C1〜C15アルキルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が直鎖または分岐鎖C2〜C15アルケニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が直鎖または分岐鎖C2〜C15アルキニルである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、ハロゲン、アミンおよびアミドから選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含む、組成物。
- 5−HT1A受容体に関連する病態、疾患または症状の治療に使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 嘔気、嘔吐、痙攣およびその任意の組合せから選択される病態、疾患または症状の治療に使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- うつ病に関連する病態、疾患または症状の治療に使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 不安、ストレス、うつ病、統合失調症、パニック、離脱症候群、自己免疫疾患、炎症、梗塞サイズの縮小、脳卒中の血流増大、肥満、メタボリック症候群、網膜症、嘔気、心筋、肝臓、腎臓虚血性/再灌流傷害、神経損傷、ハンチントン病、アルツハイマー病、脳梗塞、肝性脳症、外傷性脳損傷、脳虚血、脊髄損傷、記憶救済効果、癌、血管新生、癲癇、痙攣、神経因性疼痛、気道閉塞、強迫行動、認知障害、性衝動および性機能の低下、睡眠障害、オピオイドによる呼吸抑制、依存症ならびにその任意の組合せから選択される病態、疾患または症状の治療に使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 腎機能異常に関連する少なくとも1つの疾患、病態、症状または障害の治療に使用する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
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