MXPA04004572A - Metodo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. - Google Patents

Abstract

La presente invencion hace referencia a un metodo para el tratamiento de enfermedades autoinmunes que comprende la administracion de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de la formula (I), donde X, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se encuentran debidamente definidos.

Description

MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES AUTOINMUNES CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención presenta un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. De acuerdo con la presente invención, varios compuestos de sulfamato, incluyendo Topiramato, se usan para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Compuestos de la formula (I): Se trata de compuestos antiepilépticos que son anticonvulsivos y altamente efectivos en pruebas con animales (Maryannoff et al., J. Med Chem. 1987, 30, 880-887; Maryannoff et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1993, 3, 2656; Shank et al., Epilepsia 1994, 35, 450-460; Maryannoff et al., J. Med. Chem 1998 41, (1315-1343). Estos compuestos se describen por ejemplo en las U.S. patente No 4, 513, 006, No. 5, 242, 942 y No. 5, 384, 327.

Uno de estos compuestos o sea el sulfamato de 2,3:4,5 bis-0-(l-metiletilidence)- ß-D-fructopiranosa, que también se conoce bajo el nombre de Topiramato, ha demostrado a través de ensayos químicos con epilepsia humana ser efectivo como terapia adjunta o como monoterapia al tratar acceso epilépticos simples y parciales complejos y accesos secundarios generalizados. (Faught et al., Epilepsial 995,36 (Sr), S.K. Sachdeo et al, Epilepsia 1995,36 (S4), 33; GLAUSER, 1999, 40 (S5), S71-80; SACHDEO, Clin. Pharmacokiet 1998, 34, 335-346), y se encuentra actualmente en el mercado para el tratamiento de accesos epilépticos en pacientes con epilepsia simple y parcial compleja y en pacientes con accesos generalizados primarios o secundarios en los Estados Unidos, Europa y muchos otros países a través del mundo. Compuestos de la formula (1) mostraron presentar actividad anticonvulsiva cuando se trata un acceso máximo y tradicional debido a electro choque (MES) cuando se emplean ratones (Shank et al., Epilepsia 1994, 35, 450-460). Estudios subsecuentes mostraron que los compuestos de la fórmula (I) resultaron altamente efectivos en las pruebas MES en las ratas. También se encontró que el Topiramato bloquea en forma muy efectiva accesos en diferentes tipos de epilepsia de roedores (Nakamura et al., Eur. J. Pharmacol. 1994, 254, 83-89), y en un tipo de epilepsia similar de un modelo animal (Wauquier et al., Epilepsy Res. 1996, 24, 73-77). Más recientemente Shank et al., en la U.S. Patente 5, 760, 006, comentó el uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de la psoriasis. Shank et al., en la Publicación PCT WO 00/61 138 comentan el uso de los compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de desordenes neurodegenerativos crónicos.

Turski et al., en la Publicación PCT WO 00/01376, sugiere el uso de los compuestos de la fórmula (I) junto con una gran cantidad de otros compuestos para el tratamiento de desordenes desmyelantes. Lomia en WO 00/66096 sugiere el uso de ciertos compuestos de la fórmula (I), en combinación con un número de otros compuestos, para el tratamiento del asma. Las enfermedades autoinmunes afligen a millones de americanos. La mayoría de las enfermedades autoinmunes afectan más frecuentemente a las mujeres que a los hombres y en lo particular, las enfermedades autoinmunes frecuentemente afectan mujeres en la edad de poder trabajar o durante los años de la crianza de hijos. El sistema inmune es una red complicada de células y componentes de células llamadas moléculas, que normalmente trabajan con el propósito de defender el cuerpo e eliminar infecciones causadas por bacterias, virus y otros microbios invasores. Una de las propiedades aceptadas del sistema inmune es la capacidad del sistema inmune de poder distinguir entre los materiales propios o no propios, dentro del cuerpo. Autoinmunidad es el disfuncionamiento de uno o varios de los mecanismos básicos que regulan la tolerancia inmune, lo cual resulta en la incapacidad del sistema inmune de poder distinguir lo propio de lo extraño. Si una persona tiene una enfermedad autoinmune, el sistema inmunológico equivocadamente ataca lo propio, o sea las células, los tejidos y los órganos del mismo cuerpo de la persona. Las enfermedades autoinmunes son el resultado del sistema autoinmune en su respuesta a lo propio y las consecuencias patológicas resultantes de esta actividad adversa a lo propio. El detalle esencial de una enfermedad autoinmune es por lo tanto daño a los tejidos causados por la reacción inmunológica del sistema inmunológico del organismo pero hecho a sus propios tejidos o a otros sistemas. Existe un número muy grande y variado de enfermedades autoinmunes y cada una puede afectar al cuerpo de diferentes maneras. Los diferentes tipos de enfermedades autoinmunes forman un arco desde aquellas que específicamente afectan a un solo órgano hasta llegar a desórdenes sistémicos que afectan a muchos órganos. Las enfermedades autoinmunes sistémicas se diferencian de enfermedades órgano-específicas en el sentido de que las lesiones patológicas debido a enfermedades autoinmunes sistémicas se hallan en múltiples formas en diversos órganos y tejidos. Por ejemplo: En la esclerosis múltiple, la reacción autoinmune se dirige contra el cerebro, mientras que en la enfermedad de Crohn la reacción autoinmune se dirige contra el intestino. En otras enfermedades autoinmunes como el lupus sistémico eritematoso, los tejidos y órganos afectados pueden variar entre los individuos que presentan la misma enfermedad. Una persona con lupus puede ser afectada en la piel y en las articulaciones, mientras que otro enfermo puede presentar sintomatología que afecte a la piel, riñon y los pulmones. Finalmente, el daño causado a ciertos tejidos por el sistema inmune puede ser permanente, lo que pasa por ejemplo, en el caso de destrucción de las células del páncreas que producen insulina cuando hay mellitus diabético Tipo 1. La mayoría, más no todas las enfermedades autoinmunes, pueden ser clasificadas como sistémicas debido a que la enfermedad está asociada con la circulación con células inmunes activadas, células que a su vez indican o manifiestan daño en tejidos y órganos específicos. Sin embargo, las enfermedades autoinmunes frecuentemente se caracterizan como específicas en cuanto órgano o tejido, si las células inmunes se dirigen o localizan órganos específicos o tejidos y se caracterizan como sistémicas si las células inmunes se dirigen a múltiples órganos y tejidos. Los desordenes autoinmunes específicamente dirigidos a órganos y tejidos incluyen, más no se limitan, son los siguientes: la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, el síndrome autoinmune poliglandular, la diabetes mellitus dependiente de insulina, la diabetes mellitus resistente a la insulina, infertilidad a causa de problemas inmunológicos, la enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombositopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveitis autoinmune, ateritis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, polimiositis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, psoriasis, arteritis de Takayashu, paniculitis pemfigoide, vasculitis de origen desconocido, vasculitis de anca negativa y vasculitis de anca positiva. Los desordenes autoinmunes específicos del sistema incluyen, pero no se limitan a lupus erimatosus sistémico, artritis psoriatica, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis sistémica necrotizante, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolipideo y síndrome de Sjoegren. Además existe un número determinado de desordenes que presentan posibles expresiones de tipo autoinmunológico como son gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos como la endomiocarditis post- infecciosa y similares. Las enfermedades autoinmunes pueden afectar cualquier órgano o sistema de tejido incluyendo, más no limitado al sistema nervioso central o periférico, el sistema gastrointestinal, la sangre, glándulas endocrinas, glándulas adrenales, la piel, tejido conectivo, el sistema esquelético incluido huesos y articulaciones, el sistema respiratorio incluyendo los pulmones, el sistema cardiovascular, inclusive vías sanguíneas y el corazón, genitales, ojos, músculos, etc. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, se han realizado esfuerzos significativos con el fin de desarrollar tratamientos adecuados para las enfermedades autoinmunes. Sin embargo, aún permanece una necesidad de hallar métodos nuevos y más avanzados para tratar las enfermedades autoinmunes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se ha detectado de acuerdo con la presente invención que los compuestos de la fórmula (I), tal como se ha definido abajo, son útiles en tratar enfermedades autoinmunes. La invención aquí presente se ocupa de un método para tratar una enfermedad autoinmune lo cual incluye la administración a un individuo que así lo requiere, de un monto terapéuticamente efectivo de un compuesto de la fórmula (I).

Donde X equivale a CH2 u oxígeno Ri es hidrógeno o alkilo y R2j R3, R4 y R5 son independientemente hidrógeno o alkilo bajo y cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alkeno unidos a formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilenedioxy de la siguiente fórmula (II): Donde Ré y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alkilo bajo o son alkilo junto con una forma de un anillo de ciclopentilo o cicloexilo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención tiene el propósito de encontrar un método para tratar enfermedades autoinmunes, incluyendo el poder administrar a un sujeto que así lo requiera, un monto terapéuticamente efectivo de un compuesto de la fórmula (I).

Donde están definidos X, Ri, R2,R3, R4, y Rs- En un prototipo de la presente invención se expone un método para tratar una enfermedad autoinmune incluyendo la administración a una persona que lo necesite, de un monto terapéuticamente efectivo de un compuesto de la fórmula (I) y donde este compuesto de la fórmula (I) es Topiramato. En un prototipo de la presente invención, el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) se encuentra en el rango desde 5 hasta cerca de 500mg. al día. En otro prototipo de la presente invención el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) está en el rango de cerca de 5 hasta cerca de 250mg. por día. En otro prototipo de la presente invención, el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) se encuentra en el rango de entre 5 hasta cerca de lOOmg por día. En otro prototipo más de la presente invención el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) está en el rango de cerca de 5 hasta cerca de 50mg por día. Finalmente, en otro prototipo de la presente invención, la enfermedad autoinmune es una de las enfermedades autoinmunes específicas en cuanto al órgano o al tejido afectados. En otro prototipo de la presente invención, la enfermedad auto inmune es una enfermedad autoinmune sistémica. En el siguiente prototipo de la presente invención la enfermedad autoinmune es un desorden que presenta ciertas expresiones del tipo autoinmune. En un prototipo adicional de la presente invención la enfermedad autoinmune es una enfermedad que afecta un sistema biológico dentro de un grupo que consiste en el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema gastrointestinal, la sangre, los vasos sanguíneos, el corazón, una glándula endocrina, una glándula adrenal, la piel, los huesos, las articulaciones, los pulmones, los músculos, los genitales, los ojos, y el tejido conectivo en general.

En uno de los prototipos de la presente invención se encuentra un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada del siguiente grupo que consiste en las enfermedades graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes mellitus insulina dependiente, diabetes mellitus insulina- resistente, infertilidad por causa de enfermedad autoinmune, enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveitis autoinmune, arterítis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, poliomielitis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, arterítis de Takayashu, panniculitis, pénfigo, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca-negativa, vasculitis anca-positiva, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis sistémica necrotizante, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido, síndrome de SjoegTen, gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos y endomiocarditis post-infecciosa. En el siguiente prototipo de la presente invención, la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, infertilidad inmune-relacionada, enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveitis autoinmune, arteritis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, polimiositis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, panniculitis, penfigoide, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca negativa, vasculitis anca positiva, lupus eritomatoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis necrotizante sistémica, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido, síndrome de Sjoegren, gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos, y endomiocarditis post-infecciosa.

Otro prototipo de la presente invención es un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada de un grupo consistente en la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes mellitus, insulinadependiente, diabetes mellitas insulinaresistente, infertilidad inmunemediada, enfermedad de Addison autoinmune, phemfigus vulgaris, phemfigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopenica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anémia perniciosa, miastenia grave, síndrome Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome Goodpasture, uveitis autoinmune, arteritis temporal enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, polimiositis, dermatomiostis y espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, paniculitis, penfigoide, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca negativa y vasculitis anca positiva. En un diferente prototipo de la presente invención, se ha seleccionado para el fin de tratar una enfermedad autoinmune de un grupo que consiste en lupus eritomatoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis necrotizante sistémica, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido, y síndrome de Sjoegren. Otro prototipo de la presente invención es un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada de un grupo que consiste en gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía y síndromes pos-infecciosos.

Otro prototipo diferente de la presente invención es un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada de un grupo que consiste en gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos, y endomiocarditis. Otro diferente prototipo de la presente invención presenta las enfermedades tratadas de acuerdo con la presente invención y que incluye enfermedades autoinmunes del sistema nervioso como la miastenia grave, neuropatías autoinmunes como son Guillain Barré y la uvéitis autoinmune -enfermedades autoinmunes de la sangre como la anemia hemolítica autoinmune, la anemia perniciosa y la trombocitopenia autoinmune -enfermedades autoinmunes de los vasos sanguíneos como es la arteritis temporal, el síndrome antifosfolípido, enfermedades vasculares como la granulomatosis de Wegener y la enfermedad de Bechet - enfermedades autoinmunes de la piel como la dermatitis herpetiforme, el pemphigus vulgaris y vitíligo - enfermedades autoinmunes del sistema gastrointestinal , como son la enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria y hepatitis autoinmune - enfermedades autoinmunes de las glándulas endocrinas como son la del tipo 1 o mellitus diabético relacionado con una enfermedad autoinmune, la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmune y orquitis - enfermedades autoinmunes de la glándula adrenal - enfermedades autoinmunes como la enfermedad de los tejidos conectivos como son la artritis reumatoide, fibromialgia, lupus erimatoso sistémico, escleroderma, polimiocitis, dermatomiostis - espóndiloartropatías como son la espondilitis anquilosante y el síndrome de Sjoegren y los desordenes que expresan sintomatologías de tipo autoinmune como la gastroenteritis eosinofílica y la dermatitis tópica atípica. Otro diferente prototipo de la presente invención muestra que la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en artritis psoriática, artritis reumatoide, diabetes relacionada con la insulina, diabetes resistente a la insulina, lupus eritomatoso sistémico, fibromalalgia, enfermedad de Graves, enfermedad de Crohn, anemia perniciosa, arteritis temporal, colitis ulcerativa escleroderma y miastenia grave. De preferencia, la enfermedad autoinmune se selecciona de un grupo consistente en artritis psoriática, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, fibromalalgia, enfermedad de Graves, enfermedad de Crohn, anemia perniciosa, arteritis temporal, colitis ulcerativa, escleroderma y miastenia grave.

Otro prototipo de la presente invención indica que la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo consistente en pemphigus vulgaris, artritis reumatoide, artritis psoriática, colitis ulcerativa y lupus eritematoso sistémico. En otro prototipo de la presente invención se menciona un método para tratar una enfermedad autoinmune seleccionada de un grupo que consiste en artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de alcance sistémico, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, ulcera gástrica, artropatías cero-negativas, osteoartritis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, iridociclitis, uveitis y neuritis óptica, fibrosis pulmonar ideopática, vasculitis sistémica y granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis y procedimientos de vasectomía reversibles, enfermedades alérgicas y atópicas, eczema, dermatitis de contacto alérgica, conjuntivitis alérgica, neumonitis con hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de un órgano trasplantado, enfermedad donde el trasplante perjudica al enfermo, síndrome de una respuesta inflamatoria sistémica, síndrome de sepsis, sepsis gram-positiva, sepsis gram-negativa, sepsis con cultura negativa, sepsis fungoidea, fiebre neotropénica, urosepsis, meningococcemia, hemorragia por trauma, quemaduras, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome de problema respiratoria de adulto, artritis reumatoide, hepatitis causada por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crohn, anemia de las células sickle, nefrosis, enfermedades atópicas, reacciones de hipersensibilidad, conjuntivitis, endometriosis, urticaria, anafalaxia sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolítica, trombocitopénia, rechazo de injerto de cualquier órgano o tejido, rechazo de un transplante de riñon, rechazo de un transplante de corazón, rechazo de un transplante de hígado, rechazo de un transplante de páncreas, rechazo de un transplante de pulmón, rechazo de un transplante de médula ósea, rechazo de un implante de piel, rechazo de un transplante de cartílago, rechazo de un transplante de hueso, rechazo de un transplante de intestino delgado, rechazo de un implante de thymufetal, rechazo de un transplante paratiroídeo, rechazo de un xenograft de cualquier órgano o tejido, rechazo de un injerto allograft, reacciones de hipersensibilidad contra el receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes insulina-resistente tipo B, miastenia grave, citotoxicidad causada por anticuerpos, reacciones de hipersensibilidad tipo III, lupus eritematoso sistémico, síndrome de POEMS (polineuropatía, organomegalía, endocrinopatía, gamopatía monoclonal y síndrome de cambios de la piel), polineuropatía, organomegalía, endocrinopatía, gammopatía monoclonal, síndrome de los cambios de la piel, síndrome antifosfolípido, pémphigus, escleroderma, enfermedad de diversos tejidos conectivos, enfermedad de Addison ideopática, hepatitis activa crónica, cirrosis biliaria primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-MI, hipersensibilidad tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de transplante, granulomas debidos a dermatitis, neumonitis por hipersensibilidad, rechazo de implante, granulomas debido a organismos intercelulares, sensibilidad a las drogas metabólica o idiopática, enfermedad de Wilson, hemacromatosís, deficiencia de alfa-uno-antitripsina, tiroiditis de Hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, cirrosis biliaria primaria, tiroiditis, encéfalomielitis, cachexia, fibrósis cística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD), linfohistiocitosis hematofagocitica familiar, condiciones dermatológicas, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomeruear, falla renal aguda, hemodiális, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia OKT III, terapia anti-CED III, terapia citoquina, quicio terapia, terapia por radiación (por ejemplo, incluyendo, más no limitado, a astenia, anemia, cachexia y similares), e intoxicación crónica por salicilato. En otro prototipo de la presente invención se presenta un método para el tratamiento de psoriásis donde se administra a un individuo que lo necesita menos de cerca de 50mg. diarios de un compuesto de la fórmula(I) preferiblemente Topiramato. En otro prototipo de la presente invención se presenta un método para el tratamiento de esclerosis múltiple donde se administra a un individuo que así lo necesite, menos de cerca de 50mg. Diarios de un compuesto de la fórmula (I) preferiblemente Topiramato.

El compuesto de sulfamato de la presente invención tiene la siguiente fórmula general. (I): Donde X es CH2 u oxígeno. R\ es hidrógeno o alkilo y R2, R3, R4 y R5> son en forma independiente hidrógeno o alkilo bajo y, cuando X es CH2, R4 y R5> pueden ser grupos de alkeno unidos para formar un anillo de benceno y cuando X es oxígeno.

R2 y R3 y/o R4 y R5) juntos pueden ser un grupo de metilenedioxy con la siguiente fórmula (II): Rs y R7 son lo mismo o diferentes y son hidrógeno, alkilo bajo o son alkilo y se han juntado para formar un anillo de ciclopentilo o de ciclohexilo,.

Ri en lo particular es hidrógeno o alkilo de uno a cuatro carbonos, tales como metilo, etilo e isopropilo. A través de esta especificación, el alkilo incluye alkilo simple y ramificado. Los grupos alkilo para R2, R3, R4, R5, R¿ y R7 son entre uno a tres carbonos e incluyen metilo, etilo, iso-propilo y n-propilo. Cuando X es CH2, R4 y R5 pueden llegar a combinarse para formar un anillo de benceno integrado al anillo que contiene X y seis miembros, quiere decir que R4 y Rs son definidos por el grupo alkatrienilo, =C-CH=CH-CH=. Un grupo particular de los compuestos de la fórmula (I) es aquel donde X es oxígeno y ambos R2 y R3 y R4 y R5 son grupos de metilenedioxy de la fórmula (II), donde R¿ y R7 son ambos alkilo tal como metilo. Un segundo grupo de compuestos es donde X es CH2 y R4 y R5 se unen para formar un anillo de benceno. Un tercer grupo de compuestos de la fórmula (I) es aquel donde ambos o sea R2 y R3 son hidrógeno. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser sintetizados siguiendo los siguiente métodos: (a) La reacción de un alcohol con la fórmula RCH2 PH con un clorosulfamato de la fórmula CIS02NH2 o NH o CIS02NHRi en la presencia de una base como es el butoxido-t de potasio o hídrido de sodio a una temperatura de 20° a 25°C y en un solvente como puede ser el tolueno, THF o dimetilformamido donde R es una modalidad de la siguiente fórmula (III) : (b) Reacción de un alcohol de la fórmula RCH2OH con un sulfurilcloruro de la fórmula SO2CL2 en la presencia de una base como puede ser trietilamina o piridina a una temperatura de -40° a 25°C en un solvente como es el éter dietílico o cloruro de metileno para producir un clorosulfato de la fórmula RCH2OS02CL que luego se hace reaccionar con una amina de la fórmula R]NH2 a una temperatura de cerca de 45° a 25°C en un solvente como puede ser el cloruro de metileno o el acetonitrilo para producir un compuesto de la fórmula (I). Las condiciones para la reacción aquí descrita también menciona Tsuchiya et al., en Tetrahedron Lett., 1978, 3365. (c) La reacción del clorosulfato RCH2OS02CL con un acidificante metálico como es un acidificante de sodio en un solvente que puede ser el cloruro de metileno o acetonitrilo proporciona un sulfato acidificado de la fórmula RCH2OS02N3 como lo describe Hedayatullah en Tetrahedron Lett 1975, 2455. Luego se reduce el azido sulfato para obtener un compuesto de la fórmula (I), donde Ri es hidrógeno por hidrogenación catalítica, por ejemplo, con un metal noble y H2 o mediante calentamiento con metal de cobre en un solvente como es el metanol. Los materiales básicos de la fórmula RCH2OH pueden obtenerse por la vía comercial y los especialistas los conocen bien. Por ejemplo, los materiales iniciales para la formula RCH2OH, o sea R2,R3, 4 y R5, son idénticos y son de la fórmula (II) y pueden obtenerse mediante el método de Brady, publicado en Carbohydr. Res. 1970, 14,35 o mediante la reacción del enoléter de trimetilsilil de una quetona RéCIR7 o mediante aldehido con fructuosa a una temperatura de alrededor de 25°C y en un solvente como el halocarbono, o con cloruro de metileno en la presencia de un ácido prótico como es ácido hidroclórico o un ácido de Lewis como el cloruro de zinc. El enoléter de trimetilsilil es descrito por Larson et al., en J. Org. Chem. 1973, 38 3935. Además los ácidos y aldehidos carboxílicos de las fórmulas RCOOH y RCHO pueden ser reducidos para obtener compuestos con la fórmula RCH2OH mediante técnicas normadas de reducción, por ejemplo, una reacción con hídrido de litio y aluminio, con borohidrido de sodio o un complejo borane-THF en un solvente inerte, THF o tolueno a una temperatura de 0o a 100°C como por ejemplo lo describe H. O. House "Reacciones sintéticas modernas", segunda edición, páginas 45 hasta 144 (1972). Los compuestos de la fórmula (I) también pueden obtenerse mediante el proceso anotado en las patentes U.S.: 4,513,006, 5,242,942, 5,384,327 y 5,760,006 que están incorporados en estos comentarios en calidad de referencia.

Los compuestos de la fórmula (I) incluye varios isómeros individuales como las parejas de los mismos, por ejemplo los diversos agregados alfa y beta, que se aprecian arriba o abajo en el dibujo y de R2,R3,R4 y R5 en el anillo de seis partes. De preferencia, el oxígeno del grupo metilenedióxido (II) está colocado del mismo lado del anillo de 6 miembros. Como se ha usado en nuestro trabajo, el término "enfermedades autoinmunes", incluirá enfermedades autoinmunes específicas de órgano o tejido, enfermedades autoinmunes sistémicas y enfermedades que exhiben una expresión tipo autoinmune y más particularmente, las enfermedades autoinmunes que incluyen la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes méllitus insulina-dependiente, diabetes méllitus insulina-resistente, infertilidad inmuno-originada, enfermedad de Addison autoinmune, pémfigus vulgaris, pémfígus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome Goodpasture, uveitis autoinmune, arteritis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaría, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, poliomisitis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, panniculitis, enfermedad penfigoide, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca-negativa, vasculitis anca-positiva, lupus eritomatoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis necrotizante sistémica, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome anti-fosfolípido, síndrome de Sjoegren, gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos y endomiocarditis post-infecciosa. Las enfermedades autoinmunes orgánicas o de tejido incluyen la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes mellitus con dependencia a la insulina, diabetes mellitus resistente a la insulina, infertilidad causada por enfermedad autoinmune, enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveítis autoinmune, arterítis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, polimiositis, dermatomiostis y espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, panniculitis, enfermedad pemphiguoidea, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca-negativa, y vasculitis anca-positiva. Las enfermedades autoinmunes sistémicas incluyen lupus heritomatoso sistémico, artritis psioriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis sistémica necrotizante, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido y el síndrome de Sjoegren. Como se ha venido usando el término "desorden que exhibe expresiones de tipo autoinmune" se hace referencia a cualquier desorden que resulta en niveles elevados de auto-anticuerpos y no se caracteriza de otra manera como una enfermedad autoinmune. Los ejemplos convenientes incluyen, más no se limitan, a gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos como es la endomiocarditis post-infecciosa y similares. Tal como se usa aquí, a menos que se indique otra cosa, el término "enfermedades relacionadas con el sistema autoinmune" hace referencia a cualquier otra enfermedad o desorden que se caracteriza por la presencia de una respuesta del sistema inmunológico que induce una patología de célula, tejido, órgano o polisistémica o la cual se debe a un mal funcionamiento de cualquier parte de los sistemas inmunes incluyendo artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil de inicio sistémico, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, úlcera gástrica, artropatías suero - negativas, osteoartrítis, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerativa, lupus, heritematosis sistémica de lupus, síndrome antifosfolípido, iridociclitis-uveitis-neuritis óptica, fibrosis pulmonaria ideopática, vasculitis sistémica -granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis - procedimientos de vasectomía reversibles, enfermedades alérgicas o atópicas, exzema, dermatitis alérgica de contacto, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplantes de órgano, enfermedad donde el trasplante daña al enfermo, síndrome sistémico de respuesta inflamatoria, síndrome de sepsis, sepsis gram - positiva, sepsis gram -negativa, sepsis con cultivo negativo, sepsis por hongo, rechazo neotropénico del trasplante del riñon, rechazo de trasplante de corazón, rechazo de trasplante de hígado, rechazo de trasplante de páncreas, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), rechazo de un implante de piel, rechazo de un trasplante de cartílago, rechazo de un trasplante de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo del implante de thymus, rechazo de un trasplante paratiroideo, rechazo de un trasplante de tejido ajeno de cualquier órgano o tejido, rechazo de implante de tejido propio, reacciones de hipersensibilidad anti-receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes tipo B resistente a la insulina, miastenia grave, citotoxicidad debido a anticuerpos, reacciones de hipersensibilidad tipo III, lupus eritematoso sistémico, síndromes POEMS (polineuropatía, órgano megalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, y síndrome de cambios de la piel), polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, gamopatía monoclonal, síndrome de cambios de la piel, síndrome antifosfolípido, pemphigus, esclerodema, enfermedad mixta de los tejidos conectivos, enfermedad de Addison ideopática, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-MI, hipersensibilidad tipo IV, dermatitis de contacto, neomonitis con hipersensibilidad, rechazo de implantes, granulomas debidos a organismos intracelulares, sensibilidad metabólica / ideopática a las drogas, enfermedad de Wilson, hemacromatosis, deficiencia de antitripsina alfa-uno, tiroiditis de Hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, cirrosis biliaria primaria, tiroiditis, encefalomilitis, cachexia, fibrosis cística, enfermedad pulmonar crónica neonatal, enfermedad pulmonar crónica obstructiva (COPD) , linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, condiciones dermatológicas, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, falla renal aguda, hemodiálisis, uremia, toxicidad preeclampsia, terapia O T 3, terapia anti. CD 3, terapia citoquina quimioterapia, terapia con radicación (por ejemplo, incluyendo más no limitado a toastenia, anemia, cachexia y similares), intoxicación crónica por salicilatos. Los términos "sujeto" o "paciente" se refieren en lo siguiente, a menos que se indique otra cosa, a un animal, preferentemente un mamífero y aún más preferentemente a un humano que es el objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa, a menos que se indique otra cosa, que el monto del compuesto activo o agente farmacéutico que logra la respuesta biológica o médica en un sistema de tejido animal o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, médico u otro clínico y que incluye un cambio positivo en los síntomas de la enfermedad o el desorden que se está tratando. Los siguiente ejemplos no-limitantes se presentan para explicar en forma adicional las ventajas de la presente invención y con el fin de ayudar para comprender los alcances de la invención y no tienen la intención y no deben ser interpretados como si limitaran en alguna forma la invención que se expone en las reivindicaciones que siguen más adelante.

EJEMPLO 1 A un paciente que sufre esclerosis múltiple se le administraron 15mg por día de Topiramato. La dosificación se aumentó después de 15 días a 30mg por día. Con 15mg, el fenómeno involuntario de extensión rígida desapareció y el paciente fue capaz de salir de su cama sin caer hacia atrás cuando sus pies tocaron el piso por primera vez en 9 años. Sin embargo, la dosis más elevada de 30mg reversó este logro y la dosificación se bajo entonces a 12.5mg por día. La respuesta espástica rígida ya no se presenta y el efecto positivo ha continuado por más de 10 meses.

EJEMPLO 2 Un paciente que sufría de diabetes tipo I, recibió 25mg por día de Topiramato durante 10 días, dosificación que luego se incrementó a 50mg por día. Los niveles de glucosa sanguínea del paciente empezaron a bajar sin cambio en la dieta o medicación con insulina desde montos pico de 375 a 400mg / DL para llegar a un promedio de cerca de 220 con una variación de 180 a 220mg / DL. Después de un período adicional de tres semanas, se observó una reducción adicional a cerca de 160 y 180mg / DL. Los indicadores DL permanecieron en este rango por un periodo de seguimiento de 16 semanas.

EJEMPLO 3 Un paciente que sufría de artritis reumatoide recibió 25mg por día de Topiramato con el incremento cada 10 días de 25mg hasta llegar a 75mg, tres veces por día. Anteriormente, el paciente tomó de 3 a 4 tabletas por día de Lortab, 7 tabletas de 2.5mg de Metotrexate una vez a la semana, 200mg por día de Minociclina y 1 Omg por día de Prednisona. Después del tratamiento con Topiramato, el paciente reportó una disminución significativa en cuanto al dolor y fue capaz de descontinuar lentamente el uso de Lortab (o sea bitartrato de hidrocodona), un analgésico narcótico semisintético, sin que se presentara nuevamente el dolor anterior. Lo mismo, se redujo la prednisona a 5mg por día, se descontinuó la minociclina y el metotrexato se bajo a 5 tabletas de 2.5mg una vez a la semana habiéndose reducido significativamente el dolor y se incrementó la movilidad. Esta situación favorable continuó durante 15 semanas.

EJEMPLO 4 Un paciente adolescente enfermo de artritis reumatoide empezó tomando 15mg por día de Topiramato durante una semana, dosis que luego se incremento en pasos de 15mg por semana hasta llegar a 45mg por día, dando 3 dosificaciones divididas de 15mg cada una. Anteriormente, el paciente tomó diariamente 3 a 5mg de prednisona. Con 15mg de Topiramato 2 veces al día, el paciente experimentó una reducción en dolor cerca de un 50%, reducción que aumentó a un 70% dándole 45mg por día. Durante los siguiente 2 meses, la prednisona se disminuyó a 0.5mg por día, siguiendo presentes los beneficios logrados, condición que continuó por los siguientes 4 meses.

EJEMPLO 5 Un paciente sufriendo de artritis psoriática empezó tomando 15mg por día de Topiramato. Después de una semana se incremento la dosificación a 15mg, 2 veces por día, cuando se pudo observar alguna mejoría en las lesiones cutáneas y una reducción del dolor articular. Después de un aumento adicional de 15mg cada mañana y 30mg cada noche, el paciente fue capaz de salir más fácilmente de su cama después de 1 mes de tomar esta dosificación. Cuando la dosificación se incrementó algo a 25mg 2 veces al día, el paciente observó que sufría un dolor mínimo y volvió a dedicarse al trabajo en el jardín usando equipo automático por primera vez en 2 años. Esos logros han continuado con esta dosificación por más de 5 meses.

EJEMPLO 6 Un paciente que sufría de artritis psoriática empezó tomando 25mg por día de Topiramato pero el paciente expresó el deseo de suspender esta medicación después de 4 semanas a pesar de una reducción significativa y la desaparición casi total debido a una hinchazón del nudillo medio, ya que sufría de un letargo severo. Se redujo entonces la dosificación a 7.5mg 2 veces al día y la mejora continuó a pesar del clima invernal. Esta mejora continuó por más de 10 meses.

EJEMPLO 7 Un paciente que sufría de artritis psoriática, empezó tomando 25mg por día de Topiramato; esta dosificación se incrementó cada semana hasta llegar a 45mg por día. El paciente reportó una disminución significativa del dolor y una movilidad aumentada que persistió aún en un estado de stress. El paciente se estabilizó a 25mg, 2 veces al día, por así convenirle. Los beneficios debido al Topiramato han seguido durante casi 5 meses.

EJEMPLO 8 Un paciente que sufría colitis ulcerativa empezó tomando 7.5mg por día de Topiramato resultando una disminución, en cuanto a mucosa, después de 7 días y la desaparición total de mucosa o sangrado (en materia fecal) después de 2 semanas. Cuando esta dosificación se aumentó a 15mg por día, el paciente se quejó de sentirse cansado durante el día. Después de 2 semanas con esta dosificación, los excrementos del paciente se hacían más obscuros registrándose una mayor frecuencia de movimientos del intestino y la presencia de mucosidad. El paciente suspendió el Topiramato por seis días y luego volvió a 7.5mg por día, registrándose una disminución de mucosidad, de movimientos intestinales y de sangrado, situación que ha durado por más de 16 semanas.

EJEMPLO 9 Un paciente sufriendo de colitis ulcerativa empezó tomando 25mg por día de Topiramato con incrementos de dosificación de 25mg / por día cada semana. Con una dosificación de 50mg 2 veces al día, el paciente registró una disminución de la intensidad de los síntomas y con 75mg 2 veces al día reportó una disminución de la frecuencia de los síntomas. Con lOOmg 2 veces al día, el paciente reportó que la diarrea había desaparecido y que tenía movimientos intestinales normales durante el día a pesar de haber reducido la dosificación de Asakol, primero de 1200 a 800mg y luego a 400mg 2 veces al día. Al término del noveno mes, el peso corporal del paciente bajó de 150kg a 125kg. Su enfermedad ya no estaba afectando su posibilidad de ir a su trabajo y de permanecer ahí. La colonoscopía resultó negativa por primera vez desde que se inició su enfermedad.

EJEMPLO 10 Un paciente sufriendo de colitis ulcerativa tomaba 15mg por día de Topiramato que resultó en una disminución significativa de la frecuencia intestinal del sangrado y de mucosidad en el término de una semana. Cuando la dosificación se incrementó a 30 y después una a 45mg por día, se presentó un fenómeno reversible de beneficios y luego alteración adicional de los sistemas con un aumento de la frecuencia intestinal del sangrado y mucosidad, subiendo de la línea básica cuando el paciente estaba siendo tratado con prednisona y colozol. Se descontinuó el Topiramato por tres semanas y luego se inició nuevamente con una dosificación de 7.5mg por día, resultando una reducción significativa en la frecuencia del movimiento intestinal, del sangrado y de la mucosa, situación que persiste después de 18 semanas.

EJEMPLO 11 Un paciente adolescente joven que sufría de un lupus eritomatoso sistémico y que tomaba 30mg 2 veces al día de prednisona, empezó tomando 15mg por día de Topiramato, con cambios mínimos después de siete semanas. La dosificación se incrementó a 15mg 2 veces al día, resultando que el enrojecimiento generalizado de cara y cuerpo que antes tenía, empezó a desaparecer, desaparecieron los dolores de cabeza y disminuyó considerablemente el dolor de ligamentos. Además, la demanda excesiva de carbohidratos por parte del paciente, especialmente por dulces, se redujo considerablemente, presentándose una mejora notable en cuanto a energía y a humor durante las siguiente dos semanas, resultando también que los anticuerpos antinucleares ANA del paciente resultaron 2+ después de tres semanas de tomar el Topiramato, siendo el índice de anticuerpos anteriormente 4+. El Topiramato se aumentó a 15mg en la mañana y 30mg cada noche, lográndose mejoría adicional. La prednisona se redujo a 25mg por día después de 4 semanas y a lOmg después de 6 semanas. Esta situación benéfica continúa a mas de 6 meses.

EJEMPLO 12 Un paciente sufriendo de psoriasis empezó tomando 15mg por día de Topiramato por 7 día que luego se incremento a 15mg por día hasta alcanzar una dosificación de 45mg por día en dosificaciones igualmente divididas. Después de 10 días con 45mg las lesiones del paciente empezaban a disminuir reduciéndose el área de la psoriasis y el índice de severidad (PASI), dándole 25mg por día y bajando el índice de 12.2 a 5.4 lo cual ocurrió en las siguientes 8 semanas y se mantuvo durante 16 semanas.

EJEMPLO 13 Un paciente que tenía pemphigus vulgaris y que tomaba 15mg de propionato de chobetesol por día empezó tomando 15mg por día de Topiramato. La dosis fue incrementada a 45mg, paso a paso, a través de un período de 3 semanas. Las lesiones del paciente empezaron a reducirse, se secaron y formaron una costra que se desprendió dejando piel normal. Esto ocurrió y se mantuvo aún después de que el propionato de chobetesol se redujo a 5mg cada 3 días, a las 8 semanas, comparado con la dosis inicial de 15mg por día. Esta mejoría se mantuvo durante las siguientes 12 semanas.

EJEMPLO 14 Un paciente enfermo con pemphigus vulgaris y tomando 50mg 2 veces al día de Immuran y 20mg por día de prednisona empezó tomando 15mg por día de Topiramato. Esta dosificación fue incrementada, paso a paso, a 45mg por día durante un período de 3 semanas. En ese momento, una lesión estaba reduciendo su tamaño y a las 4 semanas estaba curada y la segunda lesión empezó a reducir su tamaño, lo cual ocurrió a pesar de haber reducido el Immuran a 50mg y la prednisona a lOmg cada día, que eran las dosificaciones más bajas en 2 años. La dosificación de Topiramato se aumentó a 30mg 2 veces al día y la segunda lesión estaba desapareciendo. Estas mejorías se mantuvieron durante 20 semanas y el anticuerpo IG era cero.

EJEMPLO 15 Un paciente sufriendo de enfermedades autoinmunes múltiples se trató con Topiramato. El paciente estaba sufriendo de lupus heritematoso sistémico (SLE), anemia adquirida de la gammaglobulina, artritis reumatoide, enfermedad de Renaud y tiroiditis de Hashimoto. El paciente también tomaba Medrol a dosis de 32mg por día llegando a 132mg al día y además inyecciones semanarias de 25mg de Metotrexato. El tratamiento con Topiramato se inició con 15mg por día con un incremento semanario de 15mg hasta alcanzar el monto de 65mg para luego ser estabilizado en 50mg por día después de 2 meses. El paciente notó una significante mejoría en cuanto a el dolor que sentía al caminar y empezó a reducir la dosis de Medrol por lmg por semana para mantenerse finalmente con una dosis de 5mg por día. La frecuencia e intensidad de su iritis, que solía ocurrir cada 2 meses y con duración de 1 a 2 semanas, que el describió como "un dolor insoportable que solamente mejoraba algo cubriendo mis ojos y mi cabeza con una toalla negra", disminuyó bastante. Este acceso de iritis ocurrió solamente una vez empleando Topamax cuando su padre estaba muriendo. Más importante, sin embargo son las dosificaciones de medicación y su frecuencia para atender su iritis (por ejemplo Predforte y gotas de Cloxan) que se redujeron notablemente y el paciente ya no tuvo otro episodio en 5 meses. Todos estos fenómenos de mejoría continuaron a pesar de haber suspendido el meíotrexate. El paciente pudo manejar al consultorio del médico lo cual es la primera vez que ha sido capaz de hacer en 5 años. Ahora sigue teniendo los mismos síntomas de mejoría durante más de 6 meses.

EJEMPLO 16 Un paciente sufriendo una psoriasis empezó a tomar 15mg por día de Topiramato durante 7 días, registrando una ligera mejoría. Cuando la dosis se incrementó a 30mg al día, en dosificaciones divididas, la lesión se empeoró y a 45mg por día, en dosificaciones diversas, se manifestó un deterioro marcado. Con 60mg por día nuevas lesiones aparecieron. La dosis se bajó a 15mg cada tercer día con una mejoría mínima. Durante las primeras 8 semanas, se consideró que el PASI no cambió ya que mostró 29.1.

EJEMPLO 17 Un paciente que estaba sufriendo desde hace tres décadas una artritis reumatoide con un factor reumático positivo y quien durante todo este tiempo también sufrió poliartritis y fenómenos de Renaud, se le había tratado con prednisona, 40mg por día por 6 meses suspendiéndole la prednisona después de un año. En los siguientes años se desarrolló una psoriasis en ambos codos que tendía a ponerse peor en el invierno. El solía ser un jugador de golf pero experimentó una inflamación dolorosa y rigidez en ambas muñecas y manos, especialmente en la izquierda y dolor de espalda y rigidez. El Naproxen resultó inefectivo y el paciente rechazó aceptar un intento con asteroides. El factor reumatoide fue continuamente positivo. Se le dio al inicio Topamax, 15mg por día, que se aumentó semanariamente por 15mg hasta llegar a 45mg por día, tomados en dosis divididas. Su dolor reumatoide, en una escala de 0 a 10, siendo 10 de extrema severidad, bajó como sigue: dolor en ambas manos de 6 a 2, en la muñeca de 7 a 2 o3, dolor de espalda y rigidez de 8 a 2 o 3. el enfermo comentó que ahora duerme mejor y dijo que al levantarse no sentía rigidez y esta condición positiva continuó por 6 meses junto con una mejoría en su psoriasis.

EJEMPLO 18 Un paciente sufriendo una esclerosis múltiple (M.S.) se trató con Topamax dándole 7.5mg al acostarse durante 3 días. Después se observó que podía caminar mejor como también se redujo su dolor de espalda pero seguía teniendo calambres en ambas piernas. Anteriormente, el paciente tomó Trazadone, lOOmg al acostarse, Clonazepan lmg 3 veces al día, Citalapram 40mg cada mañana, Gabapentrin 600mg 4 veces al día, Synthroid 25mcg por día y esto durante 2 años. El enfermo rechazó los esteroides y el interferon debido a los efectos laterales. El Topamax se incrementó a 15mg al acostar y comentó que no había incidentes desagradables de vejiga y que los calambres de pierna y pie habían desaparecido, dos días más tarde se le vio caminando sin bastón y el enfermo comentó "camino más derecho que nunca antes en los 10 años pasados". No reportó incontinencia urinaria o dolor de espalda. El enfermo pasó perfectamente por el proceso llamado "funcionamiento cognitivo" y comentó que su proceso de pensar había mejorado. Se le dio de baja, dándole Topamax 15mg al acostar junto con las medicaciones anteriores. El paciente mejoró considerablemente tanto desde el punto de vista médico como emocional. El paciente regresó 4 semanas después caminando con un bastón, haciendo el comentario "trabajé de 10 a 14 horas por día y estoy agotado de tanto movimiento con insomnio durante el mes pasado". Además reportó que había sufrido una comezón insoportable por todo el cuerpo donde la ropa toca la piel, lo cual trató de tratar, sin éxito, con cetirizine. Además comentó que se sentía mareado, débil, con dolores en los arcos de los pies, incapaz de estar parado más de lOmin antes de tener un problema de mareo y no podía dormir, también presentando problemas mentales y escurrimientos de orina. Se incrementó Topamax a 30mg a la hora de acostar y se volvió a ver al paciente 8 días más tarde cuando el enfermo reportó que ya no había mareo, debilidad, incontinencia urinaria y problemas de equilibrio como tampoco comezón y dolor. Comentó que estaba durmiendo magníficamente y esta situación ha continuado hasta este momento habiendo pasado 4 meses o más. El diagnóstico de trabajo se refiere a un desorden bipolar Eje I, y no como anteriormente se había especificado a una esclerosis múltiple Eje III.

EJEMPLO 19 Un paciente presentó continuos y rápidos cambios de temperamento con una queja sobre una comezón intensa originada por la ropa, situación que se inició más de 20 años atrás. Se inició con gabapenten que se aumentó hasta 300mg por día. El paciente regresó comentando que se sentía un poquito más calmado pero se quejó del hecho que había aumentado de peso 3kg en 2 semanas. Su urticaria estaba sin cambio. Entonces se le dio Topamax 2mg al acostar aumentando la dosis cada semana por 2.5mg hasta llegar a 50mg. El enfermo reportó una considerable estabilización de su carácter y por primera vez no había nada de urticaria.

EJEMPLO 20 Un paciente deprimido por el hecho que había aumentado 8 kilos de peso después de haberse tratado un nuevo episodio de gastroenteritis eosinofílica con 20mg de prednisona. Ese fue su tercer acceso en 2 años lo cual se confirmó mediante una biopsia estomacal. Cada acceso empezó entre 4 o 5 meses después de haberle suspendido los esteroides que habían causado efectos físicos laterales y una profunda desconfianza del enfermo. Entonces inició un tratamiento con Topamax, 7.5mg cada 3 días y luego 7.5mg cada tercer día. Lentamente se le retiró al paciente la prednisona resultando que no ha tenido reincidencia sintomática alguna en los últimos 19 meses. Los compuestos de la presente invención, cuando son empleados para tratar psoriasis o esclerosis múltiple, se administran normalmente en dosis diarias menores de 50mg y para ser más preciso se dan por lo menos 5mg de preferencia desde 5 a cerca de 45mg, pero lo que se prefiere generalmente es una dosis de cerca de 30 a 45mg, cuando se está tratando la psoriasis. Dosificaciones arriba de 50mg, durante el tratamiento de la psoriasis (lOOmg por día) resultaron en un empeoramiento de las lesiones. Cuando se trata de esclerosis múltiple, la dosificación preferida es de cerca de 5 a 30mg. Se ha observado que las dosis superiores a 30mg han dado por resultado un empeoramiento de la enfermedad. Cuando se tratan enfermedades autoinmunes que no sea la psoriásis o la esclerosis múltiple, la dosis diaria normalmente llega hasta lOOmg pero en algunos casos podría llegar hasta cerca de 250mg y aún hasta cerca de 500mg. La dosificación típica es de 50mg o menos y preferimos una dosificación de 5 a 45mg. Un ejemplo típico es una dosificación de cerca de 7.5mg. Las dosificaciones óptimas y los regímenes de dosificación que deben administrarse pueden ser determinados fácilmente por los médicos con experiencia y pueden variar con las características farmacodinámicas en particular con respecto al tiempo y modo de administración, la concentración de la preparación y el avance de la condición de la enfermedad, lo cual incluye la naturaleza y la extensión de la sintomatología de la enfermedad. Adicionalmente, ciertos factores asociados con el paciente particular que está siendo tratado, incluyendo su sexo, edad, peso, dieta, actividad física y enfermedades concomitantes, obligarán a ajustar dosificaciones y/o regímenes,. Para la administración farmacéutica, uno a más de los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados por las vías más convenientes que obviamente conoce el médico. Aún más en detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados mediante cualquier método parenteral incluyendo más no limitado, la vía oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutánea (se), transdermal, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal y vaginal. Los compuestos de la fórmula (I) además pueden ser administrados por la vía tópica mediante de cualquier método conveniente que el médico experto conoce, o sea, por ejemplo, como una loción o algo similar. Desde luego los que son expertos en la materia saben que cualquier dosis o frecuencia de administración que provee el efecto terapéutico descrito anteriormente, es utilizable en lo que a la presente invención se refiere.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados a través de una composición farmacéutica que incluye el compuesto de la fórmula (I) y un portador farmacológicamente aceptable. Portadores farmacológicamente aceptables incluyen por ejemplo líquidos, excipientes o diluyentes, todos bien conocidos al médico. Es condición típica que el portador farmacológicamente aceptable sea químicamente inerte con relación a los compuestos activos y que no tenga efectos laterales dañinos o toxicidad bajo las condiciones del uso. Los portadores farmacológicamente aceptables pueden incluir polímeros y matrices de polímeros. Los compuestos de esta invención pueden ser administrados a través de cualquier método convencional disponible para su uso en conjunto con farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en una combinación de agentes terapéuticos. La manera de dosificar (combinaciones convenientes para su administración) que normalmente contiene de lmg hasta cerca de 50mg del ingrediente activo por unidad. En esas composiciones farmacéuticas, el ingrediente activo normalmente está presente desde un 0.5 a un 95% en relación con el peso total del compuesto. El ingrediente activo puede ser administrado por la vía oral en forma sólida como son cápsulas, tabletas y polvos o en una forma de dosificación líquida como son elíxires y suspensiones. También puede ser por la vía parenteral en una forma de dosificación líquida estéril. El ingrediente activo, lo mismo puede ser administrado intranasal (gotas nasales) o mediante inhalación de una neblina de la droga en polvo. Potencialmente son posibles otras formas de dosificación como la administración transdermal usando mecanismo de parche, o loción o ungüento. Formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir en (a) soluciones líquidas como por ejemplo un monto efectivo del compuesto disuelto en diluyentes como es agua, agua salina y jugo de naranja - (b) cápsulas, tabletas, pastillas, grageas, cada una conteniendo un monto predeterminado del ingrediente activo como pueden ser sólidos o granulados -(c) polvos, - (d) suspensiones en un líquido apropiado y finalmente, - (e) emulsiones adecuadas. Las formulaciones líquidas pueden incluir diluyentes como el agua y alcoholes, por ejemplo, etanol, alcohol benzílico, glicol propilénico, glicerina y los alcoholes de polietileno, ya sea con o sin haber agregado un formante de superficie farmacológicamente aceptable, un agente de suspensión o emulsificante. Las formas de las cápsulas pueden ser del tipo ordinario de cubierta de gelatina dura o blanda, por ejemplo, formadores de superficie, lubricantes y rellenos inertes, como pueden ser lactosa, sucrosa, fosfato de calcio, fécula. Las diversas tabletas pueden incluir una o varios ingredientes de los siguientes: lactosa, sucrosa, manitol, fécula de maíz, fécula de papa, ácido agínico, celulosa microcistalina, acacia, gelatina, goma guar, dióxido de silicón coloidal, sodio, croscarmeloso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de zinc, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes suavizantes, agentes desintegrantes, agentes humidificadores, preservativos, agentes saborizantes y portadores farmacológicamente compatibles. La forma de tableta puede incluir el ingrediente activo combinado con un sabor que usualmente es sucrosa o acacia o tragacanto, como también las pastillas pueden contener el ingrediente activo en una base inerte, tales como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia, emulsiones y gel que representan, además del ingrediente activo, tales portadores que la ciencia médica ha aceptado. Los compuestos de la presente invención solos o en combinación con otros componentes convenientes pueden convertirse en formulaciones de aerosol que se administran vía inhalación. Estas formulaciones en aerosol pueden ser colocadas dentro de propulsantes aceptables que son presunzados como son dicloro-difluoro-metano, propano y nitrógeno. También pueden aplicarse estos farmacéuticos para preparaciones no presurizadas como a través de un nebulizador o atomizador. Formulaciones convenientes para su administración parental incluyen soluciones isotónicas estériles para inyección ya sean acuosas o no acuosas, que pueden contener antioxidantes, suavizantes, antibacterianos, que combinan la formulación isotónica con la sangre del recipiente y suspensiones estériles acuosas o no-acuosas que pueden incluir agentes suavizantes, disolventes, agentes espesantes, estabilizadores y preservativos. El compuesto puede ser administrado en un diluyente fisiológicamente aceptable que sirve como portador farmacéutico como es por ejemplo un líquido estéril o una mezcla de líquidos, incluyendo agua, agua salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar similares, o en un alcohol como son etanol, isopropanol o alcohol hexadecílico, también glicoles como el glicol de propileno o polietileno, como son poli (etilenlicol) 400, quetales de glicerol como es por ejemplo el 2,2- dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol. Lo mismo sirven éteres, un aceite, un ácido graso, un ester de ácido graso o un glicérido acetilado de ácido graso con o sin la adición de un surfactante farmacéuticamente aceptado, como es el jabón o un detergente, un agente que forma suspensión como es la pectina, los carbómeros, la metilcelulosa, la hidroxipoprilmetilcelulosa, o la carboximetilcelulosa, como también agentes enmulsifícantes y otras substancias farmacéuticas adecuadas.

Aceites que pueden ser utilizados en formulaciones parenterales incluyen petróleo, aceite animal y vegetal o aceites sintéticos. Ejemplos específicos de los aceites a utilizar incluyen cacahuate, soya, sésamo, semilla de algodón, semilla de maíz, aceite de olivo, petrolato y aceite mineral. Ácidos grasos que se convierten para su uso en formulaciones parenterales, son los ácidos oleico, esteárico e isoestearico. El oleato de etilo y el miristato de isopropilo son ejemplos de esteres ácidos grasos convenientes. Los jabones que deberán usarse en formulaciones parenterales incluyen metal alcalino graso, amonio y sales de trietanolamina. Detergentes convenientes incluyen (a) detergentes catiónicos, como son por ejemplo los hálidos de dimetildialkilamonio y los hálidos de alkilpiridino, (b) los detergentes amónicos son por ejemplo: alkilo, arilo y sulfonatos de olefino, sulfatos de alkilo, olefino, éter y monoglicéridos, como también los sulfosuccinatos, (c) detergentes noíonicos, incluyen aminoóxidos grasos, alkanolamidos ácidos grasos y copolímeros de polioxietileno y polipropileno, (d) detergentes anfotéricos como son por ejemplo, los beta-aminopropionatos de alkilo y sales de amonio cuaternario de 2-alkilimidazolina y (e) mezclas de los mismos. Las formulaciones parenterales contienen típicamente desde un 0.5% hasta cerca de un 25% de su peso del ingrediente activo en la solución. Se pueden usar en tales formulaciones los preservativos y amortiguantes convenientes. Con el propósito de minimizar o eliminar la irritación en el lugar de la inyección, las composiciones anteriores pueden contener uno o varios formantes de superficie noiónicos que tengan un alcance de formulaciones hidrofilelipofílicas desde un 5% hasta cerca de un 15% de su peso. Formadores de superficie convenientes incluyen ésteres ácidos grasos, desorbitán de polietileno, como son el monooleato de desorbitán y la combinación del peso molecular alto del óxido de etileno con una base hidrofóbica, que se forma debido a la condensación del óxido de propileno con el glicol de propileno. Excipientes farmacéuticamente aceptables también son conocidos por los expertos en el campo. La selección de un excipiente se determina en parte por el compuesto en lo particular, como también por el procedimiento particular que se emplea para la administración del compuesto. De acuerdo con lo anterior, hay una enorme variedad de fórmulas convenientes en cuanto a la composición farmacéutica de la presente invención. Los métodos y excipientes que en seguida se mencionan son meramente indicaciones y de ninguna manera son limitantes. Desde luego es preferible que los excipientes farmacéuticamente aceptables no interfieran con la acción de los ingredientes activos y no causen efectos laterales indeseables. Portadores y excipientes convenientes incluyen solventes como son el agua, el alcohol y el glicol de propileno, absorbentes y diluyentes sólidos, agentes activos para el tratamiento de la superficie, agentes en forma de suspensión, lubricantes saborizantes y agentes colorantes. Las formulaciones mencionadas pueden presentarse en contenedores para una unidad de dosificación o para varias, como son ampolletas y frascos, y que pueden ser almacenados bajo una condición liofilizada (secado al frío) porque entonces solamente requieren la adición del líquido estéril, como por ejemplo, agua, para inyecciones de aplicación inmediata. Soluciones de inyección extemporánea pueden prepararse a partir de polvos estériles, granulados y tabletas. Los requerimientos para portadores farmacéuticos efectivos en cuanto a compuestos inyectables son bien conocidos para los que dominan este aspecto de la medicina. Vea Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Co., Philadelphia, Pennsylvania. Más aún, los compuestos que ofrece la presente invención pueden ser administrados en la forma de gotas nasales o a través de un inhalador nasal o bucal. La droga se aplica a partir de una solución nasal, como en una neblina fina o a partir de un polvo, pero en este caso en aerosol.

La descripción anteriormente expuesta de la invención ilustra y describe la invención misma. En forma adicional, la presente información muestra y describe determinados prototipos representativos de la invención, más sin embargo y como se mencionó previamente, debe entenderse que la invención puede usarse o aplicarse en varias otras combinaciones, modificaciones y medios ambientales y puede estar sujeto a cambio o modificaciones dentro del alcance básico del concepto de la invención como se ha comentado, lo cual va en relación directa con las indicaciones arriba dadas y y/o con la amplitud del conocimiento del intérprete. Los prototipos anteriormente descritos además tienen la intención de indicar los procedimientos mejor conocidos para aplicar la invención y de capacitar a otros expertos en el campo, para utilizar la invención a través de este u otros prototipos y con las diversas modificaciones que requieren las aplicaciones o usos particulares de la invención. De acuerdo con lo anterior, esa descripción no tiene la intención de limitar de manera alguna la invención a un prototipo previamente expuesto. También existe la intención que las reivindicaciones, que enseguida se anotan, se toman por base para incluir prototipos alternos.

Claims (21)

REIVINDICACIONES

1. Un método para el tratamiento de una enfermedad autoinmune en un sujeto que lo necesita y que implica administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I): X es CH2 u oxígeno, Ri es hidrógeno o alkilo y R2, R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrógeno o bajo alkilo y, cuando X es CH2, R4 y R5, pueden ser grupos alkenos que se unieron para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 en conjunto pueden formar un grupo metilendioxílico con la siguiente fórmula (II): donde R<s y R7 son iguales o diferentes y son hidrógeno, alkilo bajo o arealkilo y están unidos para formar un anillo ciclopentílico o ciclohexilico.

2. El método de la reivindicación 1 donde el compuesto de la fórmula (I) es topiramato.

3. El método de la reivindicación 1 donde el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) está en el rango de entre 5 y 600mg diarios.

4. El método de nuestra reivindicación 3 donde el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) está en el rango de entre 5 a 250mg diarios.

5. El método de nuestra reivindicación 4, donde el monto terapéuticamente efectivo del compuesto de la fórmula (I) está en el rango de 5 a menos de 50mg diarios.

6. El método de nuestra reivindicación 1 donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en enfermedades autoinmunes específicas de órgano o tejido, una enfermedad autoinmune sistémica y un desorden que presenta expresiones autoinmunes.

7 El método de nuestra reivindicación 1 donde la enfermedad autoinmune afecta un sistema biológico, seleccionada de un grupo consistente en lo siguiente: el sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema gastrointestinal, la sangre, las vías sanguíneas, el corazón, una glándula endocrina, una glándula adrenal, tejidos, huesos, articulaciones, pulmones, músculos, genitales, ojos, y piel.

8. El método de nuestra reivindicación 1 donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en lo siguiente: Enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes mellitus, insulina-dependiente, diabetes mellitus insulina-resistente, infertilidad por problemas inmunológicos, enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foliaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveitis autoinmune, arteritis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia, poliomisitis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, panniculitis, fenómeno pemphigoide, vasculitis de origen desconcido, vasculitis anca-negativa, vasculitis anca-positiva, lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis sistémica necrotizante, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido, síndrome de Sjoegren, gastroenteritis eosinofilica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndrome post-infeccioso y endomiocarditis post-infecciosa.

9. El método de nuestra reivindicación 6, donde la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune afectando específicamente órganos o tejidos.

10. El método de nuestra reivindicación 9, en el cual la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en las siguientes enfermedades: enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, síndrome poliglandular autoinmune, diabetes mellitus insulina-dependiente, diabetes mellitus insulina-resistente, infertilidad causada por enfermedad autoinmune, enfermedad de Addison autoinmune, pemphigus vulgaris, pemphigus foleaceus, dermatitis herpetiforme, alopecia autoinmune, vitíligo, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica ideopática, púrpura trombocitopénica autoinmune, anemia perniciosa, miastenia grave, síndrome de Guillain - Barré, síndrome del "hombre tieso", fiebre reumática aguda, oftalmía simpatética, síndrome de Goodpasture, uveitis autoinmune, arterítis temporal, enfermedad de Bechet, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, ooforitis autoinmune, fibromayalgia polimiositis, dermatomiostis, espondilitis anquilosante, arteritis de Takayashu, pánniculitis, fenómenos penfigoides, vasculitis de origen desconocido, vasculitis anca-negativa y vasculitis anca-positiva.

1 1. El método de nuestra reivindicación 6, en el cual la enfermedad autoinmune es una enfermedad autoinmune sistémica.

12. El método de nuestra reivindicación 10, donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en lo siguiente: lupus eritematoso sistémico, artritis psoriática, artritis reumatoide, escleroderma, vasculitis sistémica necrotizante, granulomatosis de Wegener, síndrome CREST, síndrome antifosfolípido y síndrome de Sjoegren.

13. El método de nuestra reivindicación 6, donde la enfermedad autoinmune exhibe diversas expresiones autoinmunes.

14. El método de nuestra reivindicación 13, donde la enfermedad autoinmune está seleccionada de un grupo que incluye gastroenteritis eosinofílica, dermatitis tópica atípica, cardiomiopatía, síndromes post-infecciosos y endomiocarditis.

15. El método de nuestra reivindicación 6, donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que incluye la miastenia grave, uveitis autoinmune, anemia hemolítica autoinmune, anemia perniciosa, trombocitopenia autoinmune, arteritis temporal, síndrome antifosfolípido, enfermedad de Bechet, dermatitis herpetiforme, pémphigus vulgaris, vitíligo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, cirrosis biliaria primaria, hepatitis autoinmune, diabetes méllitus tipo normal uno o inmune-mediado, enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, ooforitis autoinmune, orquitis, artritis reumatoide, fibromialgia, lupus eritomatoso sistémico, escleroderma, polimiocitis, dermatomiostis y el síndrome de Sjoegren.

16. El método de nuestra reivindicación 6, donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo que consiste en artritis psonática, artritis reumatoide, diabetes insulina-dependiente, diabetes insulina-resistente, lupus entematoso sistémico, fibromalalgia, enfermedad de Graves, enfermedad de Crohn, anemia perniciosa, arteritis temporal, colitis ulcerativa, escleroderma y miastenia grave.

17. El método de nuestra reivindicación 6, donde la enfermedad autoinmune es seleccionada de un grupo consistente en pémfigus vulgaris, artritis reumatoide, artritis psoriática, colitis ulcerativa y lupus eritematoso sistémico.

18. Un método para tratar una enfermedad autoinmune cuando se trata de un sujeto que requiere el tratamiento, incluye la administración de un monto que es terapéuticamente efectivo de un compuesto de la fórmula (I): X es CH2 u oxígeno Ri es hidrógeno o alkilo y R2, R3 y R5 pueden ser independientemente hidrógeno o alkilo bajo, cuando X es C¾, R4 y R5 pueden ser grupos alkenos que forman un * anillo de benceno y cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo de metilendióxido con la siguiente fórmula (II): donde Re y R7 son lo mismo o son diferentes ya sea hidrógeno, bajo alkilo are-alkilo y se encuentran unidos para formar un anillo de ciclopentilo ciclohexilo.

19. El método de nuestra reivindicación 18, donde el compuesto de la fórmula (I) es topiramato. 15 20. El método de nuestra reivindicación 18, dónde la enfermedad relacionada con inmunología es seleccionada de un grupo que consiste en lo siguiente: artritis reumatoide, artritis reumatoide juvenil, artritis reumatoide juvenil con inicio sistémico, artritis psoriática, espondilitis anquilosante, úlcera

20 gástrica, artropatías sueronegativas, osteoartritis, enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerativa, lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, iridociclitis-uveitis-neuritis óptica, fíbrosis pulmonar ideopática, vasculitis sistémica-granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, orquitis-procedimientos reversibles de vasectomía, enfermedades alérgicas y 25 atópicas, eczema, dermatitis alérgica de contacto, conjuntivitis alérgica, neumonitis por hipersensibilidad, trasplantes, rechazo de trasplante de órgano, enfermedad de trasplante contra el recipiente, síndrome de respuesta sistémica inflamatoria, síndrome de sepsis, sepsis gram-positiva, sepsis gram-negativa, sepsis con cultura negativa, sepsis por hongo, fiebre neutropénica, urosepsis, meningococcemia, hemorragia por trauma, quemadas, exposición a radiación ionizante, pancreatitis aguda, síndrome respiratorio de malestar en adulto, artritis reumatoide, hepatitis inducida por alcohol, patologías inflamatorias crónicas, sarcoidosis, patología de Crohn, anemia de células sickle, nefrosis, enfermedades atípicas, reacciones de hipersensibilidad, conjuntivitis, endometriosis, urticaria, anafalaxis sistémica, dermatitis, anemia perniciosa, enfermedad hemolítica, trombocitopénia, rechazo de trasplante de cualquier órgano o tejido, rechazo de trasplante de páncreas, rechazo de trasplante de pulmón, rechazo de trasplante de médula ósea (BMT), rechazo de trasplante de piel, rechazo de trasplante de cartílago, rechazo de trasplante de hueso, rechazo de trasplante de intestino delgado, rechazo de implante de un timo fetal, rechazo de un trasplante paratiroideo, rechazo de cualquier órgano o tejido ajeno, reacciones hipersensitivas anti-receptor, enfermedad de Graves, enfermedad de Raynoud, diabetes resistente a insulina tipo B, miastenia grave, citotoxicidad debida a anticuerpo, reacciones de hipersensibilidad tipo III, lupus eritomatoso sistémico, síndromes POEMS (polineuropatía , organomegalía, endocrinopátía, gamopatía monoclonal y síndrome de cambios de la piel ), plineuropatía, órganomegalia, endocrinopátía, gamopatía monoclonal, síndrome de cambio de la piel, síndrome antifosfolípido, pemphigus, esclerodema, enfermedad de los tejidos conectivos diversos, enfermedad de Addison idiomática, hepatitis activa crónica, cirrosis biliaria primaria, vitíligo, vasculitis, síndrome de cardiotomía post-MI, hipersensibilidad tipo IV, dermatitis de contacto, neumonitis con hipersensibilidad, granulomas debido a organismos intracelulares, sensibilidad a drogas, idiopatía metabólica, enfermedad de Wilson, hematocromatosis, deficiencia de alfa- 1 -antitripsina, tiroiditis de Hashimoto, osteoporosis, evaluación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, cirrosis biliaria primaria, tiroiditis, encéfalomielitis, cachexias, fibrosis cística, enfermedad crónica pulmonar del neonatal, enfermedad obstructiva crónica del pulmón (COPD), linfohistiocitosis hematofagocítica familiar, condiciones dermatológicas, alopecia, síndrome nefrótico, nefritis, nefritis glomerular, falla renal aguda, hemodiálisis, uremia, toxicidad, preeclampsia, terapia okt 3, terapia anti-cd 3, terapia citóquina, quimioterapia, terapia con radiación, incluyendo astenia, anemia y cachexia, intoxicación crónica con salicilato.

21. Un método para el tratamiento de psoriasis o esclerosis múltiple administrado a un individuo que tenga la necesidad, menos de cerca de 50mg por día de un compuesto de la fórmula (I) X es CH2 u oxígeno Ri es hidrógeno o alkilo y R2, R3, R4 y R¡ son independientemente hidrógeno o bajo alkilo y, cuando X es CH2, R4 y R5 pueden ser grupos alkenos unidos para formar un anillo de benceno y, cuando X es oxígeno, R2 y R3 y/o R4 y R5 juntos pueden ser un grupo metilendióxido de la siguiente fórmula (II): donde R 6 y R7 son lo mismo o son diferentes y son hidrógeno, alkilo bajo o are-alkilo y se juntaron para formar un anillo ciclopentílico o ciclohexílico. 22 El método de nuestra reivindicación 21, donde el compuesto de la fórmula (I) es topiramato.