JP2016531919A - カンナビノイド化合物の組成物、その製造及び使用 - Google Patents

カンナビノイド化合物の組成物、その製造及び使用 Download PDF

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Abstract

式(A)の1若しくは複数の(カンナビノイド)化合物及び／又はその1若しくは複数の塩並びにそれらの製造方法を開示する。それぞれ薬物として使用するため及びヒト又は動物の体の治療処置方法で使用するための式(A)の化合物、式(A)の塩及びそれぞれの組成物をも開示する。さらに、対応する医薬製剤、化粧品、消費に適した食品及び／又はグルメ若しくはスナック調製品並びにδ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法を開示する。
【化１】

(A)
【選択図】なし

Description

本発明は、下記式(A)
(A)
の1若しくは複数の(カンナビノイド)化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む特定組成物並びにそれらの製造方法に関する。置換基Xの明示的意味については下記を参照されたい。
本発明は、それぞれ、薬物として使用するため及びヒト又は動物の体の治療処置プロセスで使用するための上式(A)の化合物、式(A)の塩並びに式(A)の1若しくは複数の(カンナビノイド)化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む組成物にも関する。
さらに、本発明は、食欲促進効果、悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、筋肉の痙攣及び痙縮の低減、疼痛症状の軽減、片頭痛症状の軽減、緑内障関連眼圧の低減、気分高揚、免疫賦活及び／又は抗てんかん効果から成る群より選択される効果を達成するための、式(A)の化合物及び式(A)の塩並びにそれぞれ、式(A)の複数のカンナビノイド化合物の1つ、及び／又はその1若しくは複数の塩を含む組成物に関する。
さらに、本発明は、固形ガレノス剤、糖衣錠、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、座剤、ロレンジ剤、チューインガム、半固形剤、吸入剤、注射剤、留置剤及び活性成分含有貼付剤から成る群より選択される、式(A)の1若しくは複数の化合物を含むか又はその1若しくは複数の塩を含むか又は式(A)の1若しくは複数の(カンナビノイド)化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む組成物を含んでなる医薬製剤に関する。
さらに、本発明は、式(A)の1若しくは複数の化合物及び／又はその塩(本明細書に記載どおり)を含む化粧品並びに消費に適した食品及び／又はグルメ若しくはスナック調製品に関する。
本発明は、δ-9-テトラヒドロカンナビノール(δ-9-THC)の製造方法にも関する。
さらに、本発明は、従来技術に対して新しい式(A)の特定化合物及びその塩に関する。
本発明のさらなる態様は、下記説明及び同封の特許請求の範囲から生じる。
免疫系のみならず神経系の制御及び調節に関して機能的意義を有する内在性カンナビノイド系の発見以来、それらの選択的な医薬品管理に適した天然及び人口カンナビノイドが持続的に要望されている。特に、それらの異なる医学的機能のため、基底核、海馬及び小脳において最高密度でニューロン内に主に見られるカンナビノイド受容体CB1と、免疫系の細胞上並びに骨形成及び骨減少に関与する細胞上で主に見られるカンナビノイド受容体CB2との別々の標的刺激が必要である。
カンナビノイド受容体CB1及びCB2は、カンナビノイド構造を有する分子の作用の受容部位であると推定される。可能性のあるCB3受容体としてさらなる受容体が論じられるにしても、主な効果はCB1及びCB2によって媒介されると想定される。δ-9-THC、内在性カンナビノイド及び複数の合成カンナビノイドは前記受容体に結合し、それらを通じて細胞に効果を及ぼす(Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631)。
CB1及びCB2はGタンパク質共役受容体(GPCR)のスーパーファミリーのメンバーである。さらに正確には、これらの受容体は、ヘテロマーGタンパク質経由でアデニル酸シクラーゼを抑制し、分裂促進的活性化タンパク質キナーゼを活性化する(Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202；Howlett, A. C. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 53-79)。CB1受容体については、それはA型のイオンチャネルを介してカリウム流を調節することができ、N及びP/Q型チャネルを介してカルシウム流を調節できると記載されている。さらに、CB1受容体は、Gsタンパク質を介して発現細胞にシグナルを伝達することができる(Glass, M., Felder, C. C. J. Neurosci. 1997; 17, 5327-5333; Maneuf, Y. P., Brotchie, J. M. J. Pharmacol. 1997; 120, 1397-1398; Calandra, B. et al. Eur. J. Pharmacol. 1999; 374, 445-455; Jarrahian, A. et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 308, 880-886)。
いわゆる[35S]GTPγS結合アッセイ及びcAMPアッセイではGi/oを介して、またアデニル酸シクラーゼの抑制によってさらに下流にシグナルを伝達するCB1及びCB2の能力を用いて(Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51)、カンナビノイドの結合及びシグナル伝達を解析する。
CB1受容体は、自由に使えるオルソステリック結合部位のみならず1又は複数のアロステリック結合部位を有し、これらはリガンドの作用部位の可能性があると考えられる(Price, M. R. et al. Mol. Pharmacol. 2005a, 68, 1484-1495; Adam, L. et al. 17th Annual Symposium of the Cannbinoids, 2007, S. 86; Horswill, J. G. et al. J. Pharmacol. 2007, 152, 805-814; Navarro, H. A. et al. J. Pharmacol. 2009, 156, 1178-1184)。CB1受容体は主に中枢及び末梢ニューロンの末端で見られ、そこでそれらは一般的に興奮性及び抑制性神経伝達物質を抑制する(Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Pertwee, R. G., Ross, R. A. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids, 2002, 66, 101-121; Szabo, B., Schlicker, E. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 327-365)。中枢神経系内におけるこれらの受容体の分布は、それらの活性化が異なる認知プロセス(例えば注意力及び記憶、異なる運動機能及び痛覚)に影響を及ぼし得るようなものである。
CB2受容体は、前述したように、主に免疫細胞内に局在する。それらは活性化されると、細胞遊走及び脳内外のサイトカインの放出を調節する(Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202; Cabral, G. A., Staab, A. Handb. Exp. Pharmacol. 2005, 168, 385-423; Pertwee, R. G. Handb. Exp. Pharmacol. 2005a, 168, 1-51)。
最初にCB1受容体が非ニューロン細胞(免疫細胞を含めて)によって発現し(Howlett, A. C. et al. Pharmacol. Rev. 2002, 54, 161-202)、二次的にCB2受容体が脳内外のいくつかの細胞によって発現する(Skaper, S. D. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3984-3989; Ross, R. A. et al. Neuropharmacology 2001a, 40, 221-232; Van Sickle, M. D. et al. Science 2005, 310, 329-332; Wotherspoon, G. et al. Neuroscience 2005, 135, 235-245; Beltramo, M.et al.Eur.J.Neurosci.2006, 23, 1530-1538; Gong, J. P. et al. Brain Res. 2006, 1071, 10-23; Baek, J. H. et al. Acta Otolaryngol 2008, 128, 961-967)といういくつかの証拠もある。
上記受容体CB1及びCB2に対して親和性を有することが判明している既知化合物は、とりわけ、雌麻カンナビス・サティヴァ(Cannabis sativa)及びカナビス・インディカ(Cannabis indica)の代表由来のカンナビジオール(CBD)並びにδ-8-及びδ-9-テトラヒドロカンナビノール(δ-9-THC)等の特定化学誘導体又はそれらの酸化生成物カンナビノール(CBN)である。
カンナビスはアサ科(Cannabidaceae)に属する。カンナビス属の植物学的及び化学分類学的分類は、2つの異なる手続き方法に従って行なわれる。Schultesらは、3つのタイプを区別する：カンナビス・サティヴァ・リンネ(Cannabis sativa Linnaeus)、カナビス・インディカLAM.(Cannabis indica LAM.)及びカンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)(Schultes, R. E. et al. Harvard University Botanical Museum Leaflets 1974, 23, 337-367)。他者は、亜種カンナビス・サティヴァssp.サティヴァ及びssp.インディカから1つの集合種カンナビス・サティヴァ・L.を命名するのみである。
専門的な法律上の観点によれば、それは薬物タイプと繊維タイプとの間で区別され、カンナビノイドCBDとδ-9-THCの定量的関係に基づいて差異が生じる。
種々のカンナビノイド化合物及びそれらの製造方法は従来知られている。WO 2006/136273は、ドロナビノール(WO文書では(6aR-trans)-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6H-ジベンゾ[b,d]ピラン-1-オール、Δ9-テトラヒドロカンナビノール(Δ9-THC)と表され、今やIUPACに従って(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール又はδ-9-テトラヒドロカンナビノール、δ-9-THC若しくはΔ-9-THCとも表される)の、カンナビジオール(CBD)からカンナビジオール(CBD)(2-[1R-3-メチル-6-(1-メチルエテニル)-2-シクロヘキセン-1-イル]-5-ペンチル-1,3-ベンゼンジオール)の環化を経てδ-9-THCを得る製造方法を記載している。記載方法は、カンナビジオール(CBD)が有機溶媒中で提供され、分子ふるいの存在下で加熱され、δ-9-THCに環化されることを特徴とする。WO 2006/136273には、用いた分子ふるいは、これまでに記載されている乾燥特性にもかかわらず、強力な触媒特性を示し、これが記載変換の着目点であると述べている。ルイス酸触媒の存在下でのみ遂行可能な環化は、分子ふるいの存在下で行なわれる環化より通常は顕著に遅く、δ-9-THCの収率が悪い。
文献、例えばCrombie et al. Chem. Research 1977, 114, 1301-1345によってさらなるタイプの合成が記載されている。さらに最近の合成方法は、とりわけEP 2314580に開示されている。そこに記載されているカンナビノイドの製造方法は、カンナビノイドの全ての立体異性体及び同族体に適用できると想定され、それぞれ、2つ及び3つの化学合成工程から成る。第1工程では、それによってアルキルレゾルシル酸エステル(6-アルキル-2,4-ジヒドロキシ安息香酸エステル)が不飽和炭化水素、アルコール、ケトン(及びそれらの誘導体、例えばそれぞれエノールエステル、エノールエーテル及びケタール)と縮合して、3位で置換されている対応6-アルキル-2,4-ジヒドロキシ安息香酸エステルになる。第2工程では、第1工程で生成されたエステル官能基含有中間体が脱炭酸鹸化にさらされて、エステルのない対応カンナビノイドが生じる。必要ならば、第3工程で酸触媒転位を行なう。この異性化は、例えばドロナビノールを与えるためのCBDのピラン環の閉環であってよいが、例えばδ-9-THCのδ-8-THCへの再編成のような二重結合の転位又はcis-9-ケトカンナビノイドの対応trans-化合物への転位のような酸触媒エピマー化であってもよい。
US 5,342,971は、ドロナビノール及び関連ジベンゾ[b,d]ピランの製造方法を記載している。これらは、要約によれば、ルイス酸触媒と、実際にジヒドロキシ安息香酸は溶質となるが、ルイス酸触媒は不溶又は極わずかしか溶けない不活性な非極性溶媒との存在下でジヒドロキシ安息香酸誘導体を加熱することによって生成される。
典型的な実施形態は、ドロナビノール及び関連ジベンゾ[b,d]ピランの合成に有用な中間体の生成を含む。
δ-9-THCは、例えば、米国では1985以来、AIDS療法下の患者に起こる食欲不振、並びにがん患者(腫瘍悪液質)の化学療法に関連して起こる悪心及び嘔吐に対する薬物マリノール(登録商標)の有効物質として認可されている。
独国では、δ-9-THCは規制物質法(Controlled Substances Act)(CSA)の付属書IIIに収載され、麻薬処方箋に関する指示の制限なしで処方可能である。しかしながら、完成医薬品は市販されていないので、マリノール(登録商標)の形のドロナビノールを例外的に処方することができ、ひいては海外から輸入することができ、或いは認可医薬品規則に従って薬局で処方箋調製を行なうことができる。
さらに、2011年5月以来、カンナビス・サティヴァの抽出物が名称サティベックス(登録商標)で完成医薬品として認可されている。この認可は、別の鎮痙薬療法には適切に反応しなかった多発性硬化症に起因するやや激しい乃至激しい痙攣がある患者の症状の改善のための追加治療に適用される。この薬物は、δ-9-THCとカンナビジオールの組合せ活性薬を含有し、麻薬処方箋に基づいて処方される。それは口腔内スプレーとして用いられる。
欧州委員会の提供番号1164/89は、乾物に対して0.3%までの(δ-9-THC)含量を有する麻を工業用麻と命名するのに対して、いわゆる薬物大麻は5%〜15%の含量を有し得る。
麻からの抽出的単離以外に、カンナビジオールからの部分合成が可能である。例えばWO 2006/136273に記載されているように、この前駆体は、繊維用に成長させた麻から単離し、次に酸触媒により環化してδ-9-テトラヒドロカンナビノールにすることができる。
本発明の1つの目的は、それぞれ、カンナビノイド活性物質又は強いCB1及びCB2親和性を示し、好ましくはこれらの2つの受容体親和性の一方は他方を凌ぐ物質の組成物(及びそれらの製造方法)を特定することだった。提供すべき方法は、好ましくは生態学的利点に関連して(好ましくは非塩素化溶媒の使用)良い空時収量を特徴とすると想定された。
提供すべき物質又は物質の組成物は、食欲促進効果、悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、筋肉の痙攣及び痙縮の低減、疼痛症状の軽減、片頭痛症状の軽減、緑内障関連眼圧の低減、気分高揚、免疫賦活及び／又は抗てんかん効果から成る群より選択される効果を達成するための薬物として又はヒト又は動物の体の治療処置方法で使用するのが好ましいと想定される。
本発明は、とりわけ式(A)の化合物及びその塩（ここで、式(A)の置換基Xは、1、2、3又は4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、この脂肪族残基XのC原子の総数は15以下、好ましくは12以下であり、かつ
脂肪族残基は、
−飽和又は不飽和であり、かつ
−分岐又は非分岐であり、かつ
−非環式又は環式である）
が、カンナビノイド受容体CB1及びCB2に対して有利かつユニークな結合親和性を示し、それによって、それらはヒト又は動物の体の治療処置用薬物としての使用又は該治療処置方法での使用に役立つという驚くべき認識に基づいている。
式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又はその1若しくは複数の塩又は対応組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)の、それぞれ、ヒト又は動物の体の治療処置用薬物としての使用及び該治療処置方法での使用は、特に下記
−食欲促進効果、
−悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、
−筋肉の痙攣及び痙縮の低減、
−疼痛症状の軽減、
−片頭痛症状の軽減、
−緑内障関連眼圧の低減、
−気分高揚、
−免疫賦活
及び／又は
−抗てんかん効果
から成る群より選択される効果を達成することを目標とする。
CB1及びCB2トランスフェクトCHO細胞のシグナル伝達の分析スキームを示す。
独自の試験では、一般式(A)を有する特に下記物質III〜V及びXI〜XIIIがカンナビノイド受容体に及ぼすそれらの効果に関して分析した。
本明細書に記載の式(A)の化合物について、CB1及びCB2受容体に対するそれらの結合親和性及び結果として生じるそれらの結合プロファイルン関する競合研究において代表的に物質III〜V及びXI〜XIIIを分析した。詳細については、特に下記実施例を参照されたい。本研究は、特にカンナビノイド物質III〜V及びXI〜XIIIが、ナノモル濃度、ひいては生理的用量のカンナビノイド受容体に結合することを明らかにした。それらは、CB1受容体に対しては弱いリガンドであり、優先的にCB2受容体に結合する。CB2受容体に対するそれらの選択性は、それらをCB2受容体モジュレーターとしての使用に運命づける。
従って、式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又はその1若しくは複数の塩又は対応組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)、特に化合物III〜V及びXI〜XIIIから成る群より選択される1若しくは複数の化合物又はその1若しくは複数の塩又は対応組成物の、CB1及び／又はCB2受容体モジュレーターとしての使用が特に好ましい。
本明細書に記載のモジュレーターは、アゴニスト又はアンタゴニスト効果を有し得る(比較用の実施例を参照されたい)。
本明細書に記載の化合物III、IV、V、XI及びXIII並びにその塩又は対応組成物は、例えば、特に好ましいCB2アゴニストである。
化合物IV及びXI並びにその塩又は対応組成物は、例えば、好ましいCB1アゴニストである。化合物III、V、XII及びXIII並びにその塩又は対応組成物は、例えば、好ましいCB1アンタゴニストである。
従って、式(A)の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)は、それぞれ、それらの特異的なCB1及びCB2受容体のため上記課題を解決する。この場合もやはり、さらに以下の実施例と比較されたい。
従って、本発明は、
(i)薬物として使用するため
又は
(ii)ヒト又は動物の体の治療処置方法で使用するための
式(A)の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又は式(A)の化合物の塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又は組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)に関する。
下記
−食欲促進効果、
−悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、
−筋肉の痙攣及び痙縮の低減、
−疼痛症状の軽減、
−片頭痛症状の軽減、
−緑内障関連眼圧の低減、
−気分高揚、
−免疫賦活
及び／又は
−抗てんかん効果
から成る群より選択される効果を達成するためにヒト又は動物の体の治療処置方法で特に使用するための式(A)の該化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又は式(A)の化合物の該塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)又は該組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)が好ましい。
さらに、本発明は、式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)を含むか又はその1若しくは複数の塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)を含むか又は対応組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)を含む医薬製剤に関する。本発明の医薬製剤は、好ましくは、
−固形ガレノス剤、
−糖衣錠、
−カプセル剤、
−顆粒剤、
−粉剤、
−座剤、
−ロレンジ剤、
−チューインガム、
−半固形剤、
−吸入剤、
−注射剤、
−留置剤
及び
−活性成分含有貼付剤
から成る群より選択される。
或いは、医薬製剤は液体形で利用可能である。
好ましい医薬製剤は、固形ガレノス剤(例えば錠剤(コーティング有り又は無し、放出調節有り又は無し)、糖衣錠(コーティング有り又は無し、放出調節有り又は無し)、カプセル剤(放出調節有り又は無しの軟若しくは硬ゼラチンカプセル剤)、顆粒剤(放出調節有り又は無し)、粉剤(放出調節有り又は無し、例えば点鼻粉剤、点耳粉剤)、座剤(コーティング有り又は無し、放出調節有り又は無し)、ロレンジ剤、チューインガム、半固形剤(例えばそれらの中の疎水性軟膏剤、例えば炭化水素ゲル、リポゲル、シリコンゲル、オレオゲル並びにそれらの中の吸水性軟膏剤、例えば吸収基剤、親水性軟膏剤、親水性ゲル(ヒドロゲル)又はペースト剤、また経鼻軟膏剤)、吸入剤(例えば圧力ガス定量噴霧式吸入器、粉剤吸入器、噴霧器付き吸入器、吸入用吸入濃縮製剤)、注射剤及び留置剤(例えば、放出調節可能な注射液又は固体マトリックスの製剤に適しているか又は該注射液又は固体マトリックスとして使用する液体形又は固体形に基づく)、活性成分含有貼付剤、耳用タンポンである。
液体形は、例えば溶液、懸濁液、エマルション、シロップ(口語では咳シロップ)、口腔洗浄薬、含嗽液、喉スプレー又は鼻スプレー、点鼻薬、鼻すすぎ液、点耳薬、耳スプレー及び耳すすぎ液である。
ヒト若しくは動物の体の治療処置用薬物として使用するため又は該治療処置方法で使用するための式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又はその1若しくは複数の塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又は対応組成物(上記及び下記、特に特に特許請求の範囲の定義どおり)を含む医薬製剤は、とりわけ、下記技術文献で見つけられるような下記群：充填材(例えばセルロース、炭酸カルシウム)、流れ剤及び固化防止剤(例えばタルカム、ステアリン酸マグネシウム)、コーティング剤(例えばポリビニルアセタートフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート)、崩壊剤(例えばデンプン、架橋ポリビニルピロリドン)、可塑剤(例えばクエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル)、造粒用物質(ラクトース、ゼラチン)、遅延用物質(例えば分散系のポリ(メタ)アクリル酸-メチル／エチル／2-トリメチル-アミノエチルエステルコポリマー、酢酸ビニル／クロトン酸コポリマー)、圧縮用物質(例えば微結晶性セルロース、ラクトース)、溶媒、懸濁剤又は分散剤(例えば水、エタノール)、乳化剤(例えばセチルアルコール、レシチン)、レオロジー特性調節用物質(二酸化ケイ素、アルギン酸ナトリウム)、微生物安定化用物質(例えば塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム)、防腐剤及び酸化防止剤(例えばDL-α-トコフェロール、アスコルビン酸)、pH値調節用物質(乳酸、クエン酸)、噴霧剤又は不活性ガス(例えばフッ素化塩素化炭化水素、二酸化炭素)、着色剤(酸化鉄、二酸化チタン)、軟膏基材(例えばパラフィン蝋、蜜蝋)から選択される1又は複数の成分を含有するのが好ましい(例えばSchmidt, P. C., Christin, I. “Wirk- und Hilfsstoffe fur Rezeptur, Defektur und Groβherstellung”, 1999, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart or Bauer, K. H., Fromming, K-H., Fuhrer, C. “Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie”, 8. Auflage, 2006, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart)。
当業者は、それぞれの製剤の種類及び目的によって決まる簡単な試行錯誤法によって、医薬製剤中の式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又はその1若しくは複数の塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又は対応組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)並びに上記成分の好ましく用いられる量を容易に決定することができる。
本明細書に記載の式(A)の化合物及びその塩は、有利なことに化粧品での使用にも適している。さらに、それらは、消費に適したグルメ若しくはスナック調製品及び／又は食品での使用に適している。当業者は、それぞれの調製品の種類及び目的によって決まる簡単な試行錯誤法によって、該調製品中の式(A)の1若しくは複数の化合物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又はその1若しくは複数の塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)及び／又は対応組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)の好ましく用いられる量を容易に決定することができる。調製品の残りの成分については、その他の点では該調製品の普通の成分である。
それぞれ、本発明の製剤及び調製品に含まれる式(A)の化合物及び／又はその塩の量は、それをそれぞれ使用するとき及び使用又は消費中に、好ましくは、下記
−食欲促進効果、
−悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、
−筋肉の痙攣及び痙縮の低減、
−疼痛症状の軽減、
−片頭痛症状の軽減、
−緑内障関連眼圧の低減、
−気分高揚、
−免疫賦活
及び／又は
−抗てんかん効果
から成る群より選択される1若しくは複数の効果を達成するのに十分である。
本発明は、式(A)の1若しくは複数の化合物及び／又はその1若しくは複数の塩、好ましくは式(A)の化合物の1若しくは複数の医薬的に許容できる塩を含む組成物にも関する。
(A)
式中、Xは、1、2、3又は4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、この脂肪族残基XのC原子の総数は15以下、好ましくは12以下であり、かつ
脂肪族残基は、
−飽和又は不飽和であり、かつ
−分岐又は非分岐であり、かつ
−非環式又は環式であり、
組成物中の式(A)の化合物とその塩、好ましくは医薬的に許容できる塩の総量対カンナビジオール(存在する場合)の量のモル比は1:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、最も好ましくは10:1より大きく、
同時に
式(A)の化合物とその塩、好ましくは医薬的に許容できる塩の総量対下記式(I)
(I)
の化合物(存在する場合)の量のモル比は1:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、最も好ましくは10:1より大きい。
式(A)の化合物の脂肪族残基Xが1若しくは複数のキラル中心を有する場合、これらの各キラル中心で、可能な立体配置はそれぞれ等しい(R又はS)。具体例で特に指定がない場合、脂肪族残基に1若しくは複数のキラル中心を有する本文脈の式(A)の図示した個々の化合物は、全ての立体配置異性体を命名し、同様に、脂肪族残基のキラル中心における立体配置の調整によって描画化合物の立体配置異性体の全ての組成物を表せる場合はそれらを命名する。
所望のデザイン及び目的に応じて、本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)は、本発明の医薬製剤に関して上述したように1若しくは複数の成分を含有することができる。本発明の組成物は、カンナビノイド群のさらなる化合物の製造用の半完成品であってもよく、それ自体を医薬製剤の製造に使用する。
カンナビジオールは、式(A)の化合物からEP 2 314 580 A1に類似して脱炭酸及び鹸化経由で製造可能である。本発明の組成物では、式(A)の化合物とその塩の総量は、カンナビジオール(存在する場合)の量を上回る。
式(A)の化合物は、式(I)のカンナビジオール酸メチルエステルのエステル交換によって生成可能であるが、本発明の組成物では、式(A)の化合物とその塩の総量が式(I)のメチルエステル(存在する場合)の量を上回る。
従って、本発明の組成物中にカンナビジオール及び／又はカンナビジオール酸メチルエステルが存在し得るが、それらの存在は強制的でない。
本発明の組成物が式(A)の唯一の単一化合物及び式(A)のこの単一化合物の単一塩である場合、それは、それぞれ少なくとも1つのさらなる成分を含有する。好ましい成分については上記を参照されたい。
従って、本発明の組成物は、例えば(i)単一化合物又は(ii)単一塩又は(iii)複数化合物又は(iv)複数塩又は(v)一化合物と一塩又は(vi)複数化合物と1若しくは複数の塩又は(vii)同化合物の異なる塩（同脱プロトンパターンを有するが、異なるカチオンを有する)又は(viii)同カチオンを有する同化合物の塩（それらの脱プロトン度が異なる）又は(ix)同化合物の塩であるが、同一若しくは異なるカチオンを有する塩（脱プロトン度が異なる）又は(x)異なる化合物の塩（同脱プロトンパターン及び同カチオンを有する）又は(xi)異なる化合物の塩（異なる脱プロトンパターン及び同一若しくは異なるカチオンを有する）又は(xii)異なる化合物の塩（異なる脱プロトンパターン及び異なるカチオンを有する）を含む。
式(A)(上記定義どおり)の特定化合物は、EP 2314580に記載のプロセス中に中間体として形成される可能性があるが、該化合物及び式(A)の化合物は、それぞれ、化合物(I)の量及びカンナビジオールの量に比べて痕跡量又は少量でのみ存在するであろう。しかしながら、本明細書では、先行技術からはまだ知られていない式(A)の選択化合物、例えば下記化合物III、IV及びV並びにXI、XII及びXIIIについても述べる。
同じことがそれらの塩に当てはまる。
好ましくは、本発明の組成物は、組成物の総量に対する組成物中の式(A)の化合物とその塩の総量の比が0.0001〜100wt.-%、さらに好ましくは0.001〜100wt.-%、最も好ましくは0.1〜100wt.-%、さらに好ましくは1〜100wt.-%であるように構成される。すなわち、本発明の組成物は、式(A)の1つの単一化合物と式(A)のこの単一化合物の単一塩を含むのみならず、それぞれ、排他的に(100wt.-%)式(A)の化合物及び／又はその塩から成るように構成され得る。
本発明の式(A)の化合物の塩については、下記が当てはまる：式(A)の化合物の適切な1若しくは複数のヒドロキシル基が脱プロトン形で存在する。式(A)の(脱プロトン)化合物に加えて、対応量の対イオンが存在し、これらは好ましくは下記：第1族典型元素及び遷移元素、アンモニウムイオン、トリアルキルアンモニウムイオンの一価の正に荷電したカチオン、第2族典型元素及び遷移元素の二価の正に荷電したカチオン並びに第3族典型元素及び遷移元素の三価の正に荷電したカチオン並びにその複合から成る群より選択される。
式(A)の化合物のフェノール性ヒドロキシル基は、通常は、脂肪族側鎖(存在する場合)中のヒドロキシル基より酸性が強い。
対イオンの対応量(それらの電荷によって決まる)は、脱プロトン化ヒドロキシル基の数に由来する。例えば、該塩の根底にある2個のフェノール性ヒドロキシル基を有する式(A)の化合物から、これらのフェノール性ヒドロキシル基の完全脱プロトンの場合、二価の負に荷電したアニオンが存在し、その正電荷の数(この場合：2)が対イオンによって与えられなければならないということが生じる。最も好ましくはこれらの対イオンは、Na+、K+、NH4 +、Ca2+、Mg2+、Al3+及びZn2+から成る群より選択されるカチオンである。
式(A)の化合物とその塩の総量対下記式(II)
(II)
の化合物(すなわち、式(I)の合物及び式(II)の他の化合物)の総量のモル比が1:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、最も好ましくは10:1より大きく、
Rは、H及び保護基から成る群より選択される、本発明の組成物が好ましい。
それに関して保護基という用語は、EP 2314580 A1により保護基とみなせる全ての基を含む。EP 2314580 A1のセクション[0040]によれば、1から16個までの炭素原子を有するカルボキシ保護官能基(Herlt US特許5,342,971, p.4に類似の定義)、典型的に1〜16個のC原子を有するアルキル官能基又は置換アルキル官能基、例えばベンジル(フェニルメチル-)、ジフェニルメチル-又はアルキル残基（2位で、例えば(i)低級アルコキシ、例えば2-メトキシエチル、2-エトキシエチル、(ii)低級アルキルチオ、例えば2-メチルチオエチル及び2-エチルチオエチル、(iii)ハロゲン、例えば2,2,2-トリクロロエチル、2-ブロモエチル及び2-クロロエチル、(iv)1又は2個のフェニル基(置換又は無置換)で置換されている）、置換アルキル基、並びにアロイル基、例えばフェナシルがRに適している。式(A)の化合物に含まれる脂肪族残基X中のC原子の総数が15以下である、1、2、3若しくは4以上のヒドロキシル基を有する脂肪族残基は保護基であるとみなされない。
従って、本発明の好ましい組成物では、カンナビジオール(R=H)及び／又はカンナビジオール酸メチルエステル(I)(R=Me)及び／又は上記定義どおりの式(II)のさらなる化合物が存在し得るが、それらの存在は強制的でもなく、それらの総量は式(A)の化合物とその塩の総量より多くもない。式(A)の化合物とその塩の総量対式(II)の化合物の総量のモル比が5:1より大きく、最も好ましくは10:1より大きい本発明の組成物は、その方が、それぞれ、CB1及びCB2受容体部位での上記式(II)の化合物と式(A)の化合物の競合反応が抑制されるのみならず、本発明の方法におけるその後の本発明の組成物の変換の顕著な収率損失が回避されることが多いので、それらの特性(上記及び下記のように)及び／又は本発明の方法でのそれらの使用に関して特に有利であることが判った。
脂肪族残基Xのヒドロキシル基数が1、2又は3、好ましくは1又は2である、本発明の一態様に従う本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)が好ましい。式(A)の化合物及びその塩が、それぞれ、脂肪族残基Xに1、2又は3、好ましくは1又は2個のヒドロキシル基を有する本発明の組成物が自己の研究で特に有利であることが判った。これらの化合物は、脂肪族残基の前記1、2又は3、好ましくは1又は2個のヒドロキシル基の存在のため上記又は下記のように、それぞれ、応用及び反応に必要とされる溶解性を実際に有するが、それらは、脱離反応等の望ましくない副反応が厄介な程度まで起こるような多数の脂肪族ヒドロキシル基を持たない。
特に式(A)の化合物の脂肪族残基Xが如何なるヒドロキシル基(本明細書の定義どおり)をも示さない場合、好ましくは残基Xに下記が当てはまる：それは脂肪族残基であり、脂肪族残基のC原子の総数は少なくとも2かつ最大で8、好ましくは少なくとも3かつ最大で6である。最も好ましくは該化合物は、本明細書に記載の化合物XI、XII及びXIIIから選択される。従って同じことが式(A)の化合物の塩に当てはまる。
式(A)の化合物の脂肪族残基が飽和及び／又は非分岐、好ましくは飽和かつ非分岐である本発明の組成物が好ましい。
不飽和脂肪族残基は不要な副反応のリスクを高め、分岐脂肪族残基は一般的に本発明の組成物の立体的条件を同程度までは満たさないので(特にヒト及び動物の体の治療処置用薬物として又は該治療処置方法で使用するため)、式(A)の化合物の脂肪族残基が飽和及び／又は非分岐、好ましくは飽和かつ非分岐である本発明の組成物が特に有利であることが判った。
以下、式(A)の好ましい化合物及び該化合物を含有する組成物（それぞれ、その残基Xは、1若しくは複数のヒドロキシル基を示す）について述べる。
本発明の組成物は、式(A)の化合物が下記式(A-I)
(A-I)
（式中、下記が当てはまる：
各R1は、全部でn個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
R2は、H又はOHを表し、
nは、2〜10の範囲の整数を表し、
残基R1の少なくとも１つ又は残基R2はOHを表す）
の化合物であるのが好ましい。
自己の研究は、このような好ましい本発明の組成物は、おそらく最長脂肪族側鎖が12個以下の炭素原子から成る式(A-I)の化合物を含有するので特に有利であることを明らかにした。
本発明の組成物は、式(A)の化合物が下記式(A-II)
(A-II)
（式中、下記が当てはまる：
各R1は、全部でn-1個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
R2は、H又はOHを表し、
nは、2〜10の範囲の整数を表し、
残基R1又は残基R2の少なくとも1つはOHを表す）
の化合物であるのが好ましい。
さらに、自己の研究は、式(A-II)の化合物を含む本発明の組成物が特に特異的なCB1及びCB2受容体親和性を示すことを明らかにした。従って、二価メチレン基(-CH2-)又は(R1=Hの場合)二価アルキレン基は、カルボキシル基のすぐ近くにあることが好ましい。
式(A)の化合物が、
(i)下記式(A-III)
(A-III)
（式中、下記が当てはまる：
各R1は、全部でn-2個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
R2は、H又はOHを表し、
nは、2〜10の範囲、好ましくは3〜10の範囲の整数を表し、
残基R1又は残基R2の少なくとも1つはOHを表す）
の化合物
及び／又は
(ii)下記式(A-IV)
(A-IV)
（式中、下記が当てはまる：
各R1は、全部でn-1個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
nは、2〜10の範囲の整数を表す）
の化合物である、本発明の組成物が特に好ましい。
式(A-III)及び(A-IV)の該化合物は、脂肪族側鎖に少なくとも1つのヒドロキシル基と、それぞれ、カルボキシル基のすぐ近くに二価のメチレン基(-CH2-)及び(式(A-IV)のR1がHの場合)アルキレン基とを有する。自己の構造-活性測定(とりわけ実施例“A.カンナビノイド受容体に及ぼす本発明の化合物の効果に関する研究”の錠剤1及び2参照)は、末端位(式(A-IV)中)のヒドロキシル基並びに二価メチレン基のすぐ近くにある炭素原子に位置するヒドロキシル基(式(A-III))が本発明の組成物の所望の特性に特に有利な影響を及ぼすことを示した。
前記式(A-I)、(A-II)、(A-III)及び(A-IV)中、それぞれ、
各R1が、他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H又はOHを表す、本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)がさらに好ましい。
それぞれ、式(A-I)、(A-II)、(A-III)及び(A-IV)の化合物の1若しくは複数の塩を含む、本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)も好ましい。
式(A)の化合物が下記：
から成る群より選択される、本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)が特に好ましい。
化合物III〜V及びXI〜XIIIに関しては、上記及び実施例の具体的特性及び利点を参照されたい；化合物VI〜VIIIではよく似た特性及び利点も存在し、化合物III〜Vに関する所見が準用される。当然のことながら、化合物III〜VIII及びXI-XIIIの塩(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)も好ましく用いられる。
化合物III〜VIIIは、式A-I、A-II、A-III、A-IVによって以下のように定義される。

本発明は、本発明の組成物(上記及び下記、特に特許請求の範囲の定義どおり)の製造方法であって、下記工程：
下記式(IX)
(IX)
（式中、Yは有機残基である）
のカンナビジオール酸エステルの、
式HO-X
（式中、
Xは、1、2、3若しくは4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、この脂肪族残基XのC原子の総数は15以下、好ましくは12以下であり、かつ
脂肪族残基は、
−飽和又は不飽和であり、かつ
−分岐又は非文治であり、かつ
−非環式又は環式である）
のアルコールを用いる変換
（ここで、Yは、Xとは異なり、かつ変換中に生じる式HO-Yのアルコールが1013hPaで式HO-Xの使用アルコールより低い温度で沸騰するように選択される）
を含む方法にも関する。
本発明の方法の生成物は、本発明の組成物である。
水の非存在下で式HO-Xの高沸点溶媒中のアルカリを用いる式(IX)のカンナビジオール酸エステルの変換中に、驚くべきことに、この変換は直接カンナビジオール酸をもたらさないが、対応エステル交換生成物、すなわち、式(A)の化合物をもたらすことが分かった。この化合物は、高収率で反応組成物から単離することができた。それらのCB1／CB2受容体としての能力に加えて、式(A)のこれらの化合物は、それぞれカンナビジオール及びδ-9-THCの合成に使用することもできる。
対照的に、EP 2314580 A1は、メタノール／水の組成物中のアルカリを用いる処理を介した化合物(I)のカンナビジオールへの鹸化について記載している。この反応は圧力下140〜150℃で行なわれる。或いは、反応を“ゼロ圧力で”“標準圧で100℃超えの沸点を有する水混和性溶媒”を用いて行なうことができる。EP 2314580 A1によっては、式(A)の化合物(上記定義どおり)は特定されず、単離されてない。
下記工程：
a)適切なテルペンとレゾルシノール誘導体とのカップリング(工程I)、
b)レゾルシノール誘導体のエステル基の鹸化及び脱炭酸(工程II)
及び
c)カンナビジオールを得るための中間体の環化(工程III)
を含んでなるカンナビジオール又はカンナビノイド化合物の以前の製造方法は、特に技術的生産に関する特定の手続き方法を用いる下記不利益が含まれる：
・低温による反応の冷却(工程1)及び長い反応時間（一方でエネルギー消費の点でプロセスの経済効率に悪影響を及ぼし、他方で相対的に長い作業時間）
・有害かつ潜在的に発癌性であると分類される揮発性メチレンクロリドの使用(工程I及びIII)（曝露中に必要とされる高い安全基準によって、プロセスの経済効率及び生態学的適合性にも悪影響を及ぼす）、
・高希釈、ひいては不十分な時空収量(工程I及びIII)。
Yが、好ましくはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルから成る群より選択されるアルキル基である、本発明の組成物の本発明の製造方法が特に好ましい。
アルキル基メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチルは、式(HO-X)のアルコールを用いる式(IX)のカンナビジオール酸エステルの変換中に有利な残基Yになり；それらは、後述する反応条件によれば反応組成物から効率的に対応アルコールを除去することができ、常に特に良い収率をもたらし、反応デザインの要件を単純にもする。
式(HO-X)のアルコールを用いる式(IX)のカンナビジオール酸エステルの変換が1013hPa未満の圧力、好ましくは5〜500hPaの範囲の圧力で起こる、本発明の組成物の本発明の製造方法が特に好ましい。
反応を標準圧ではなく、真空下で行なうと、反応組成物から生じる式HO-Yのアルコール(例えば、メタノール、エタノール、n-プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、sec-ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール)を効率的に除去し、ひいては反応の進行を促進できるので特に好ましい。エステル交換により生じる式HO-Yのアルコールは、反応組成物から蒸留を利用して除去するのが好ましい。
式(IX)のカンナビジオール酸エステルの製造のために下記工程：
−連続プロセスでオリベトール酸エステル(olivetolic acid ester)を用いてメンタジエノールを変換して式(IX)の対応カンナビジオール酸エステルを得る工程
を含む、本発明の組成物の本発明の製造方法が特に好ましい。
驚くべきことに、特に、式(IX)の対応カンナビジオール酸エステルを得るためにオリベトール酸エステルを用いるメンタジエノールの変換は、非常に高い反応速度で進行し、結果としてプロセスを連続手続き方法により高い空時収量で行なえることが分かった。対応する研究の過程で、2つの前駆体の溶液と一緒にルイス酸触媒の溶液を連続的に撹拌反応チャンバーに注ぎ込み、引き続きそれを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に導入して触媒を加水分解し、副生物へのさらなる反応を阻止した。
オリベトール酸エステルを用いるメンタジエノールの変換は、例えばメチレンジクロリド、クロロベンゼン、トルエン、キシレン及びシクロヘキサン等の種々の溶媒中で行なうことができ、メチレンジクロリド及びクロロベンゼンはずっと高い収率を示すが、商業上及び衛生上の理由でクロロベンゼンが好ましい。
触媒として、三フッ化ホウ素*エーテラート、三フッ化ホウ素*酢酸、四塩化チタン、p-トルエンスルホン酸又はメタンスルホン酸等の(ルイス)酸が適しているが、三フッ化ホウ素*エーテラートが特に良い結果を達成する。
本発明は、本発明の組成物の製造を含んでなるδ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、本発明の組成物が、好ましくは本発明の方法(上記定義どおり)を利用して製造される、方法にも関する。
中間に生成される本発明の組成物並びに通常は引き続き中間に生じる化合物カンナビジオール(X)は、それら自体個々の生物活性を示し、ひいてはある程度までプロセスから単離して、それら自体をカンナビノイド活性薬として使用できるので、本発明の組成物(この組成物は好ましくは本発明の方法(上記定義どおり)を利用して製造される)に基づいてδ-9-テトラヒドロカンナビノールを合成することが特に有利である。さらに、プロセスの中断、中間に生成される本発明の組成物の貯蔵及び後の段階で同一又は異なる場所にて合成の継続が有利に可能である。
式(A)の1若しくは複数の化合物及び／又はその1若しくは複数の塩、好ましくは式(A)
(A)
（式中、Xは、1、2、3又は4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、この脂肪族残基XのC原子の総数は15以下、好ましくは12以下であり、かつ
脂肪族残基は、
−飽和又は不飽和であり、かつ
−分岐又は非分岐であり、かつ
−非環式又は環式である）
の化合物の1若しくは複数の医薬的に許容できる塩を含む本発明の組成物の製造を含んでなる本発明のδ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、
式(A)の化合物とその塩、好ましくは医薬的に許容できる塩の総量対カンナビジオール(存在する場合)の総量のモル比が1:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、特に好ましくは10:1より大きく、
同時に
式(A)の化合物とその塩、好ましくは医薬的に許容できる塩の総量対下記式(I)(存在する場合)
(I)
の化合物の量のモル比が1:1より大きく、好ましくは5:1より大きく、特に好ましくは10:1より大きく、
本発明の組成物を、下記工程：
下記式(IX)
(IX)
（式中、Yは有機残基である）
のカンナビジオール酸エステルの、
式HO-X
（式中、Xは上記意味を有する）
のアルコールを用いる変換
（ここで、YはXと異なり、かつ変換中に生じる式HO-Yのアルコールが、1013hPaで式HO-Xの使用アルコールより低い温度で沸騰するように選択される）
を含む本発明の方法により製造する、方法が特に好ましい。
本発明のδ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、製造された本発明の組成物を、組成物に含まれる式(A)の化合物が鹸化及び脱炭酸されて下記化合物(X)(カンナビジオール)
(X)
が生じるように処理する、方法が特に好ましい。
本発明のδ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、脱炭酸鹸化後に存在する化合物(X)
(X)
が、好ましくはハロゲン化溶媒の非存在下で環化されてδ-9-テトラヒドロカンナビノールになる、方法が特に好ましい。
驚くべきことに、我々自身の研究では、如何なる不利益をも引き起こすことなく、従来環化に使用されている塩素化メチレンクロリドを無害のメチルtert-ブチルエステルに置き換えることができた。これは、出発組成物中20wt.-%までのカンナビジオールの濃度を用いても機能した。
下記実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。
A.カンナビノイド受容体に及ぼす本発明の化合物の効果に関する研究：
結合親和性：
特に、一般式(A)の下記物質III〜V及びXI〜XIIIがカンナビノイド受容体に及ぼす効果に関して自己研究で調べた。
物質III〜V及びXI〜XIIIを競合研究でCB1及びCB2受容体に対するそれらの結合親和性及びそれらの結果として生じる結合プロファイルに関して試験した。該研究は、各物質III〜V及びXI〜XIIIの親和性(Ki値)とカンナビノイド受容体に対する別のリガンドの親和性との比較を可能にする。CB1及びCB2受容体をトランスフェクトした細胞膜内で競合研究を行なった。
この目的を達成するため、CB1又はCB2用のCP55940に適したBmax及びKd値を有するCB1及びCB2受容体(RBHCB1M400UA及びRBXCB2M400UA)を、例えば、CB1については1.9pmol/mgの膜タンパク質と0.18nM及びCB2については5.2pmol/mgの膜タンパク質と0.18nMトランスフェクトしたヒト細胞膜を使用した。
典型的実験では、CB1受容体保有膜のタンパク質濃度は8.0mg/mLであり、CB2受容体保有膜のタンパク質濃度は4.0mg/mLだった。これら及びさらなる値は膜製造の仕様書に由来し、これらの研究を行なう技術と同様に博識の当業者は容易に理解することができる。膜懸濁液を緩衝溶液(CB1結合緩衝液では50nM TrisCl、5nM MgCl2xH2O、2.5nM EDTA、0.5mg/mL BSA及びpH7.4；CB2結合緩衝液では50nM TrisCl、5nM MgCl2xH2O、2.5nM EGTA、1mg/mL BSA及びpH7.5)で1:20の希釈度に希釈した。[3H]-CP55940(144Ci/mmol)を放射性リガンドとして使用した。この文脈では、典型的濃度は、CB1結合研究では200μLの体積で0.10nMであり、CB2結合研究では600μLの最終体積で0.15nMだった。膜を緩衝液に再懸濁させ、放射性リガンド及び各物質と30℃で90分間インキュベートした。古典的リガンドWIN55,212-2の助けを借りて非特異的結合を決定し、いずれの他の物質も含めずに膜をインキュベートすることによって放射性リガンドの100%結合を決定した。それぞれの調合液の濾過後、それをそれぞれの結合緩衝液で9回洗浄した後に乾燥させた。適切なシンチレーションカウンターで放射活性を決定した。対応モデルは文献既知である(Granja, A. G. et al. J. Neuroimmune Pharmacol. 2012, 7, 1002-1016; Cumella, J. et al. ChemMedChem. 2012, 7, 452-463; Di Marzo, V. et al. 2000, J. Neurochem., 2000, 74, 1627-1635)。
2段階で成分の評価を行なった。第1段階は、単一の高用量の各物質を用いるそれらの結合能に関するスクリーニングから成った。下表はCB1及びCB2への結合の百分率値を示す。
表1：カンナビノイド受容体に対する選択カンナビノイドの結合百分率
注：測定値101.6±0.5及び104.9±4.8は、使用モデルの通常の科学的に許容される測定不正確さに基づいている。
50%超えの結合を示し、ひいては[3H]-CP55940の置換を示す物質を第2段階でCB1及びCB2に対するそれらの競合について試験した。この試験は種々の濃度の物質を受容体モデルの内部で[3H]-CP55940と共にインキュベートすることによって行なった。結果として生じたデータを適切な統計ソフトウェア(例えばGraphPrism(登録商標) Version 5.01)の助けを借りて評価した。下表は、物質の解離定数(Ki)を平均値±標準誤差(SEM)として示す。
表2：カンナビノイド化合物III〜V及びXI〜XIIIの解離定数
比較すると、該実験のポジティブコントロールとして古典的非特異性リガンドとして用いた物質WIN55,212-2は、CB1に対して28.8+/41nM、CB2に対して3.7+/-1nMの解離定数を示た。これは文献値(例えばPertwee, R. G. et al. Pharmacol.Rev.2010, 62, 588-631)と一致する。
結論／比較評価：
カンナビノイド物質III〜V及びXI〜XIIIは、nM濃度、ひいては生理学的用量のカンナビノイド受容体に結合する。それらは、CB1受容体に対しては弱いリガンドであり、優先的にCB2受容体に結合する。CB2受容体に対するそれらの選択性は、特にCB2受容体モジュレーターとしての使用にそれらを運命づける(上述したように)。
文献公知のカンナビノイド及び古典的カンナビノイドの中に含まれない物質は、CB1及びCB2受容体に対するそれらの親和性に基づいて数グループに分けられる(Pertwee, R. G. et al. Pharmacol. Rev. 2010, 62, 588-631)。グループの割り当て、ひいては薬力学的メカニズムが物質の効果モードを決定する。
CBDは、低親和性で非常に弱い効果を発揮するが(CB1：4,350〜>10,000nM；CB2：2,399〜>10,000nM)、δ-9-THCは、両受容体に対して強いリガンドであり（CB1：5.05〜80.3nM及びCB2：3.13〜75.3nM）、これは中枢神経系へのその強い効果(副作用も)及び同時の末梢効果(及び副作用)をも説明する。δ-9-THCの向精神効果は、CB1受容体とのその複雑な相互作用に起因する。CB1受容体の活性化は、精神(及び血行)に望ましくない効果を引き起こし、反対にCB2受容体の活性化はこの効果を引き起こさないようであり、これもCB2受容体が末梢に局在化するためである(Atwood, B. K. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 2012, 38, 16-20)。
本明細書に記載のカンナビノイドは、それらの結合親和性の有利かつユニークな分布を示す(表2参照)。CB1受容体の減弱されるが、完全には抑止されない活性化に向けたそれらの結合親和性は、該物質を医薬品として運命づける。今まで薬物療法を利用できなかった病的状態におけるCB2モジュレーターの有利な効果の証拠は、過去2〜3年にわたって強力に成長した。CB2モジュレーターについての2つの最も重要な適応症は神経炎症及び疼痛である(Cheng, Y., Hitchcock, S. A. Expert Opin. Invest. Drugs 2007, 16, 951-965; Guindon, J., Hohmann, A. G. J. Pharmacol. 2008, 153, 319-334)。さらに、本発明の物質は、CB2調節によって下記病的状態に影響を及ぼすこともできる：全身性炎症、骨粗鬆症、がん、移植術誘発病的状態、中枢神経系の種々の病的状態、例えば薬物依存症及び不安状態並びに肝疾患など(Bab, I. et al. Ann. Med. 2009, 41, 560-567; Karsak, M. et al. Science 2007, 316, 1494-1497; Mallat, A., Lotersztajn, S. Dig. Dis. 2010, 28, 261-266; Nagarkatti, M. et al. Trends Pharmacol. Sci. 2010, 31, 345-350; Patel, K. D. et al. Curr. Med. Chem. 2010, 17, 1393-1410; Xi, Z. X. et al. Nat. Neurosci. 2011, 14, 1160-1166)。
CB1及びCB2トランスフェクトCHO細胞のシグナル伝達：
Dermuthら(2006)は、カンナビノイド受容体によるシグナル伝達について述べている。シグナル伝達モードは既に十分に説明されている。
上記本発明の物質の結合親和性を確立した後に、カンナビノイド受容体トランスフェクト細胞の機能アッセイに基づいてそれらの固有活性を調べた。この目的を達成するため、cDNA導入によってCHO細胞(不死化“チャイニーズハムスター卵巣”細胞)にCB1及びCB2受容体をトランスフェクトした。このようにして得たトランスフェクト細胞(CHO-CB1及びCHO-CB2)に一時的に、いくつか(例えば6個)のコンセンサスcCAMP応答配列(CRE)及びホタルルシフェラーゼ(luc)を含有するプラスミドCRE-lucをトランスフェクトした。博識な当業者は、この目的に必要なこの技術を関連技術文献により入手可能である。
アゴニスト活性を調査するため、トランスフェクト細胞(CHO-CB1-CREluc及びCHO-CB2-CREluc)を増加性濃度の本発明の分子又はポジティブコントロールとしてCB1に対する古典的非特異性アゴニストであるWIN55,212-2(WIN)で処理し、インキュベートし、引き続きルシフェリン(ホタルルシフェラーゼの化学発光物質)の添加を通じてそれらの活性について試験した。アデニル酸シクラーゼアクチベーターであるフォルスコリンのcAMP経路の活性化は、カンナビノイド受容体とは無関係に起こるので、ポジティブコントロールとしてそれを用いた。CB1受容体の可能性のあるアンタゴニズムを調査するため、CHO-CB1-CREluc細胞を試験物質とプレインキュベートしてからWINで刺激した。CB2受容体のアゴニズムを調査するため、CHO-CB2-CREluc細胞を増加性濃度の本発明の物質又はポジティブコントロールとしてCB2に対する古典的非特異性アゴニストでもあるWINで短時間(15分)処理した。次にフォルスコリンを加えて調合液をインキュベートした。CB2受容体のアゴニスト効果を確認するため、CHO-CB2-CRElucをさらに特異的アンタゴニストAM630(Ross et al., 1999)とインキュベートした。十分なインキュベーション時間及び引き続く溶解後に、ルシフェラーゼ活性を測定した。結果からそれぞれバックグラウンド活性(緩衝液)を減算した。図1(CB1及びCB2トランスフェクトCHO細胞のシグナル伝達の分析スキーム)は、本発明の物質の活性の説明のために実行できる分析スキームを示す。
本発明の物質は、CB1受容体対CB2受容体の活性化の特に有利な比を有する。好ましくは、CB2受容体は本発明の物質によって活性化されるが、CB1受容体は極わずかな程度しか又は全く活性化されないか或いは抑制されることさえある。
グリセリルカンナビジオラートは、CB1受容体の弱い活性化及びCB2受容体の強い活性化を示す。2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート及び2-ヒドロキシペンチルカンナビジオラートは、CB2受容体の強い活性化を示し、CB1受容体を抑制する。ヘキシルカンナビジオラートは、両受容体のアンタゴニズムを示すが、シクロヘキシルカンナビジオラートはCB1受容体へのアンタゴニスト効果を有する。N-メチル-スルホニルカンナビジオラートは、CB1及びCB2に対する高い結合親和性に加えて、CB1へのアンタゴニスト効果及びCB2へのアゴニスト効果を示す。
表3：カンナビノイド受容体における本発明のカンナビノイドのアゴニズム及びアンタゴニズム
説明文：
-：アンタゴニズム
+：アゴニズム
0：無活性
ジャーカット細胞における内在性シグナル伝達：
CB2受容体アゴニストは免疫調節効果を引き起こすのに特に適している。CB2アゴニストによるT細胞活性化の抑制の証拠がある。特にジャーカットT細胞では、Bornerら(2009)によれば、CB2アゴニストはそれらの活性化を抑制する。病的状態に伝達されると、該機能性は免疫疾患、例えば多発性硬化症等の自己免疫疾患の予防及び治療に有益であり得る。
受け入れられているジャーカットT細胞モデルにおいて本発明の物質を調査した。根底にあるメカニズムは、例えばIL-2のリンホカイン等のリンホカインの転写活性は、例えばNFAT及びNF-κB等の種々の転写因子の同時活性化に基づくという事実に基づいている。前記因子に及ぼす本発明の物質の効果をルシフェラーゼ共役構築物(KBF-luc)の助けを借りてin-vitroで評価した。それによって、NF-κB又はNFAT依存性プロモーターによって駆り立てられたPMA(NFAT活性化の場合はイオノマイシンを加えて)を介した過渡的トランスフェクト細胞(ジャーカットT細胞)の活性化は、ルシフェラーゼ遺伝子発現の強い誘発につながる。本発明の物質の用量率の関数としてルシフェラーゼ活性の抑制を測定した。博識な当業者は、文献から該手順を容易に理解することができる(例えばYuan et al.(2002), Sancho et al.(2003), Do et al.(2004)及びCencioni et al.(2010))。
本発明の物質の特徴は、T細胞のNF-κB又はNFAT依存性活性化の抑制であり得る。従って、本発明の物質N-メチル-スルホニルカンナビジオラートでは、NF-κB及びNFATによるT細胞の活性化の強い抑制が検出可能である。本発明の物質2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート、グリセリルカンナビジオラート及び2-ヒドロキシペンチルカンナビジオラートは、T細胞のNFAT依存性活性化の抑制を示す。
B. 2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)経由のδ-9-THCの合成
工程1：カップリング工程(連続プロセスで)；カンナビジオール酸メチルエステル(I)の合成
300g(2.0モル)のメンタジエノール及び476g(2.0モル)のオリベトール酸エステルを約22℃で1,370gのクロロベンゼンに溶かし(2,000mLの溶液A)、同様に94g(0.66モル)の三フッ化ホウ素*エーテラートを640gのクロロベンゼンに約22℃で溶かす(666mLの溶液B)。溶液Aを72mL/分の流速で、溶液Bを24mL/分の流速で撹拌反応チャンバーに2つの別々の投薬ポンプにより注ぎ込み、反応チャンバーからPTFEホース経由で反応組成物を1,000gの炭酸水素ナトリウムの撹拌溶液中に流す。総反応時間は約20分である。計量の終了後に加水分解反応溶液をさらに30分間撹拌する。
次に加水分解反応溶液を5Lのジャケット反応容器に移し、水相を分離し、溶媒クロロベンゼンを真空中で除去する。残りの730gの原材料に約2,000gのトルエンを加え、1,200gの1%水酸化ナトリウム水溶液の添加(4回)を通じて未反応オリベトール酸エステルを抽出する。半濃硫酸で酸性にし、この水相の再抽出後、約30%(140g)の未変換オリベトール酸エステルを回収する。
トルエン相内には約520gのカンナビジオール酸メチルエステル(I)があり、これは約70%の理論収率に相当する。この第1中間体は次のエステル交換の出発材料として働く。
工程2：エステル交換、2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)の合成：
トルエンを真空中で除去し、残りの第1中間体に600gのエチレングルコールを撹拌下で加えた後、300gのエチレングリコール中85gの水酸化カリウムの溶液を加える。約0.5バールの真空を適用してそれを120℃に2時間加熱し、蒸留して約40gのメタノールを除去する。結果として生じる生成組成物は主に2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)を含む。
工程3：鹸化／脱炭酸、カンナビジオール(X)の合成：
引き続き、温度を150℃に上昇させてこの温度で2時間撹拌する。エステル交換から生じる主に2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)を含む生成組成物を約40℃に冷却し、500gの水及び500gのn-ヘプタンを加え、中和のために約150gの半濃硫酸を加える。相分離後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣を薄膜エバポレーターで約0.5mbarの真空及び230℃のジャケット温度を利用して蒸留する。310gのカンナビジオール(X)が粘性の黄色がかった油の形で85%の純度にて得られる。これは、使用カンナビジオール酸エステルに関して60%の理論収率に相当する。
この粘性の黄色がかった油を次に約200gのn-ヘプタンで約-5℃にて再結晶させた後に、210gの白色結晶が99%カンナビジオール(X)の純度で得られる。
工程4：環化、δ-9-THCの合成：
50gの純粋カンナビジオールを250gのメチル-tert-ブチルエーテルに溶かし、40gの三フッ化ホウ素*酢酸錯体を撹拌下10分以内で約22℃にて加える。それを前記温度で3時間撹拌してから200gの氷水を加え、有機相を炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去する。約50gの残存原材料は74%のΔ-9-テトラヒドロカンナビノール(δ-9-THC)、25%の副生物並びに<1%のカンナビジオールを含有する。カラムクロマトグラフィーによる精製後、30gの純粋δ-9-THCが得られ、これは60%の理論収率に相当する。
2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)経由のδ-9-THCの合成の工程を以下に概略的に示す。
工程1：カップリング工程(連続プロセスで)；カンナビジオール酸メチルエステル(I)の合成
工程2：エステル交換、2-ヒドロキシエチルカンナビジオラート(III)の合成：
工程3：鹸化／脱炭酸、カンナビジオール(X)の合成：
工程4：環化、δ-9-THCの合成：
C.応用例：
本発明の式(A)の化合物の使用を本発明の好ましい医薬製剤の下記例を用いてさらに詳細に説明する。
応用例1−“Neuen Rezeptur Formularium”, 18th addition, 2001に従うカプセル剤
1カプセル剤の調製
2.5mg 5mg 10mg
式(A)の化合物 0.0025g 0.005g 0.010g
水素化脂肪(スリップポイント：
37〜40℃；OH数：7〜17；
鹸化価：245〜260) 加えて0.430gへ 0.430gへ 0.430gへ
ツーピース硬ゼラチンカプセル
殻、サイズ1 1ピース 1ピース 1ピース
10%過剰の融成物を含む30カプセル剤の調製
2.5mg 5mg 10mg
式(A)の化合物 0.083g 0.165g 0.33g
水素化脂肪(スリップポイント：
37〜40℃；OH数：7〜17；
鹸化価：245〜260) 加えて14.2gへ 14.2gへ 14.2gへ
ツーピース硬ゼラチンカプセル
殻、サイズ1 30ピース 30ピース 30ピース
5%過剰の融成物を含む60カプセル剤の調製
2.5mg 5mg 10mg
式(A)の化合物 0.158g 0.315g 0.63g
水素化脂肪(スリップポイント：
37〜40℃；OH数：7〜17；
鹸化価：245〜260) 加えて27.1gへ 27.1gへ 27.1gへ
ツーピース硬ゼラチンカプセル
殻、サイズ1 60ピース 60ピース 60ピース
1. 水平方向に調整したカプセル充填機で、挿入したツーピース硬ゼラチンカプセル殻を開き、カプセルの固定下方部分を露出させて充填できるようにする。
2. 調製に必要とされるよりわずかに多く水素化した脂肪をビーカー内で融かす。インプロセス試験：融解水素化脂肪は目視検査で清澄でなければならない。それはかすかに黄色であってよい。
3. 第2ビーカーで、溶融水素化脂肪を上記調製量の式(A)の化合物に加える。ガラス棒で撹拌しながら物質を溶かす。インプロセス試験：融解脂肪は目視検査で清澄でなければならない。それはかすかに黄色であってよい。
4. 融解脂肪は、まだ温かいが、もはや沸騰水浴でない内部に、最後のカプセルが充填されるまで残しておくか、又は水浴から取り出し、必要に応じて再加熱する。インプロセス試験(時々繰り返すべきである)：融解温度は35〜45℃でなければならない。
5. 好ましくはワイドルーメン中空針を介して約1mLの融解脂肪を1mLの使い捨て注射器に引き入れる(“Pharmazeutische Erlauterungen - Herstellungstechnik und Abfullung”参照)。2つのカプセル下方部分を即座に充填する。インプロセス試験：カプセルの下方部分の上部縁は内部から融解脂肪で完全に被覆されなければならない。液体の表面は平面又はわずかに凹面でなければならない。
6. 注射器を再充填し、全てのカプセルが充填されるまで、さらなるカプセルの充填を続ける。融解物の冷却により生じる空きスペースは再充填しなくてよい。インプロセス試験：融解脂肪の約1mLの少量の残渣だけがビーカーに残ると想定される。
7. カプセルの下方部分内の融解脂肪の凝固後、カプセルを堅固に閉じる。
インプロセス試験：融解脂肪の表面は、全てのカプセルの下方部分で同一の不透明な外観を持たなければならない。
最終製品試験：閉じたカプセルは均一の外観を持たなければならない。必要な場合のみ：全てのカプセル剤の単一質量はそれぞれ460〜540mgでなければならない。
応用例2−“Neuen Rezeptur Formularium”, 19th addition, 2002に従う油性溶液
成分
20g 100質量部
式(A)の化合物
(“Bezugsquellennachweis
fur Rezepturbestandteile”,
チャプターIII.2.参照)..................0.5g.............2.5部
中鎖トリグリセリド....................20.0gへ.........100.0部へ
1. 穏やかな加熱によって、式(A)の化合物を貯蔵容器内部で液化する。
2. 式(A)の化合物をビーカーに量り入れ、加熱及び撹拌しながら中鎖トリグリセリドに溶かす。
最終製品試験：溶液は目視検査で清澄でなければならない。それはわずかに黄色であってよい。

Claims (15)

  1. 下記式(A)
    (A)
    （式中、Xは、1、2、3又は4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、前記脂肪族残基XのC原子の総数は15以下であり、かつ
    前記脂肪族残基は、
    −飽和又は不飽和であり、かつ
    −分岐又は非分岐であり、かつ
    −非環式又は環式である）
    の1若しくは複数の化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む組成物であって、
    式(A)の化合物及びその塩の総量対カンナビジオールの量のモル比が1:1より大きく、
    同時に、
    式(A)の化合物及びその塩の総量対下記式(I)
    (I)
    の化合物の量のモル比が1:1より大きい、前記組成物。
  2. 前記式(A)の化合物の脂肪族残基が飽和及び／又は非分岐、好ましくは飽和及び非分岐である、請求項1に記載の組成物。
  3. 前記式(A)の化合物が下記式(A-I)
    (A-I)
    （式中、下記が当てはまる：
    各R1は、全部でn個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
    R2は、H又はOHを表し、
    nは、2〜10の範囲の整数を表し、
    残基R1の少なくとも１つ又は残基R2はOHを表す）
    の化合物であり、
    前記式(A)の化合物は、好ましくは下記式(A-II)
    (A-II)
    （式中、下記が当てはまる：
    各R1は、全部でn-1個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
    R2は、H又はOHを表し、
    nは、2〜10の範囲の整数を表し、
    残基R1の少なくとも１つ又は残基R2はOHを表す）
    の化合物である、
    請求項1又は2に記載の組成物。
  4. 前記式(A)の化合物が、
    (i)下記式(A-III)
    (A-III)
    （式中、下記が当てはまる：
    各R1は、全部でn-2個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
    R2は、H又はOHを表し、
    nは、2〜10の範囲、好ましくは3〜10の範囲の整数を表し、
    残基R1の少なくとも１つ又は残基R2はOHを表す）
    の化合物であり、
    及び／又は
    (ii)下記式(A-IV)
    (A-IV)
    （式中、下記が当てはまる：
    各R1は、全部でn-1個のR1残基のうちの他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H、1若しくは2個のC原子を有するアルキル又はOHを表し、
    nは、2〜10の範囲の整数を表す）
    の化合物である、
    請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物。
  5. 前記式(A-I)、(A-II)、(A-III)及び(A-IV)中、それぞれ、
    各R1が、他のいずれのR1残基の意味とも独立に、H又はOHを表す、
    請求項3又は4に記載の組成物。
  6. 前記式(A)の化合物が、下記：
    から成る群より選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物。
  7. (i)薬物として使用するため
    又は
    (ii)ヒト又は動物の体の治療処置方法で使用するための、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物の塩又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  8. 下記
    −食欲促進効果、
    −悪心及び嘔吐を抑制する制吐効果、
    −筋肉の痙攣及び痙縮の低減、
    −疼痛症状の軽減、
    −片頭痛症状の軽減、
    −緑内障関連眼圧の低減、
    −気分高揚、
    −免疫賦活
    及び／若しくは
    −抗てんかん効果
    から成る群より選択される効果を達成するためのヒト又は動物の体の治療処置方法で
    並びに／又は
    CB1及び／若しくはCB2受容体モジュレーターとして
    特に使用するための、
    請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物の塩又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
  9. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物の製造方法であって、下記工程：
    下記式(IX)
    (IX)
    （式中、Yは有機残基である）
    のカンナビジオール酸エステルを、
    式HO-X
    （式中、Xは、1、2、3又は4以上のヒドロキシル基を有していても有していなくてもよい脂肪族残基であり、前記脂肪族残基XのC原子の総数は15以下であり、かつ
    前記脂肪族残基は、
    −飽和又は不飽和であり、かつ
    −分岐又は非分岐であり、かつ
    −非環式又は環式である）
    のアルコールを用いて変換する工程
    （ここで、Yは、Xとは異なり、かつ前記変換中に生じる式HO-Yのアルコールは、1013hPaにおいて、式HO-Xの前記使用アルコールより低い温度で沸騰するように選択される）
    を含む方法。
  10. 前記式(IX)のカンナビジオール酸エステルを製造するために下記工程：
    好ましくは連続プロセスで、オリベトール酸エステルを用いてメンタジエノールを対応する式(IX)のカンナビジオール酸エステルに変換する工程
    を含む、請求項9に記載の方法。
  11. 好ましくは請求項9〜10のいずれか1項に記載の方法を用いて、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物を製造する工程を含む、δ-9-テトラヒドロカンナビノールの製造方法であって、好ましくは請求項1〜6のいずれか1項に記載の前記組成物が、請求項9又は10に記載の方法により生成される、前記製造方法。
  12. 請求項11に記載の方法であって、製造された請求項1〜6のいずれか1項に記載の前記組成物を、この組成物に含まれる前記式(A)の化合物が鹸化及び脱炭酸されて下記化合物(X)が生じるように処理し、
    (X)
    好ましくは、前記脱炭酸鹸化後に存在する化合物(X)が、好ましくはハロゲン化溶媒の非存在下で環化されてδ-9-テトラヒドロカンナビノールになる、前記方法。
  13. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の化合物の塩であって、それぞれ、前記化合物が下記化合物の1つであり、前記塩が下記化合物の1つの塩である、前記化合物又は塩。
  14. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の1若しくは複数の化合物を含むか又は請求項1〜6のいずれか1項に記載のその1若しくは複数の塩を含むか又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物を含むか又は請求項13に記載の1若しくは複数の化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む、医薬製剤又は化粧品。
  15. 請求項1〜6のいずれか1項に記載の式(A)の1若しくは複数の化合物を含むか又は請求項1〜6のいずれか1項に記載のその1若しくは複数の塩を含むか又は請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物を含むか又は請求項13に記載の1若しくは複数の化合物及び／又はその1若しくは複数の塩を含む、消費に適した食品及び／又はグルメ若しくはスナック調製品。
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