JP2022512777A - カンナビノイドの共結晶の固体組成物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、カンナビノイドの共結晶を含む固体組成物、それらの調製方法、および治療における、または化粧品における、またはカンナビノイドを精製するためのそれらの使用に関する。本発明はまた、カンナビノイドの共結晶に関する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年１０月３１日に出願された欧州特許出願第１８３８２７７６．５号および２０１９年２月１日に出願された欧州特許出願第１９３８２０７４．３号の利益を主張する。
本発明は、カンナビノイドの共結晶を含む固体組成物、それらの調製方法、ならびに治療における、化粧品における、およびカンナビノイドを精製するためのそれらの使用に関する。本発明はまた、カンナビノイドの共結晶に関する。
アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）植物は、娯楽と医学の両方で数百年間にわたって使用されてきた。アサ植物は、生物活性分子の３つの主要なクラス：フラボノイド、テルペノイド、ならびにカンナビジオール（（－）－ＣＢＤまたはＣＢＤと略記）、トランス－（－）－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ、（－）－Δ９－ＴＨＣ、トランス－（－）－（－）－Δ９－ＴＨＣ、テトラヒドロカンナビノールまたはＴＨＣと略記）、トランス－，（－）－Δ８－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣまたはデルタ８－ＴＨＣと略記）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶと略記）、カンナビゲロール（ＣＢＧと略記）、カンナビクロメン（ＣＢＣと略記）およびカンナビノール（ＣＢＮと略記）を含む６０種超のカンナビノイドを含有する。これらの一部は、アサ植物中にごく少量しか存在せず（少量のカンナビノイド）、純粋な試料を得ることが困難であるために十分に研究されていない。
さらに、その特性を最適化するために、さらなる半合成カンナビノイドが開発されている。いくつかの例としては、ＨＵ－５８０（ＣＢＤＡの誘導体－非特許文献１）およびＶＣＥ－００３．２（ＣＢＧの誘導体－非特許文献２）が挙げられる。これは、カンナビノイドの数の可能性を確実に拡大する。
カンナビノイドは、ＣＢ１およびＣＢ２などのカンナビノイド受容体と呼ばれる特定のＧαｉタンパク質共役受容体に結合し、活性化することによってその作用の大部分を発揮する複雑なテルペノフェノール化合物のファミリーである。アサ属植物のいくつかの株は、各カンナビノイドの比に有意な変動を有し、また中枢神経に位置するＣＢ１受容体によって媒介される向精神効果を有する一部のカンナビノイド（ＴＨＣなど）を含有することが分かっている。
向精神性および嗜癖性の問題のために、治療におけるカンナビノイドの使用が問題となっている。一部のカンナビノイドのこの向精神効果にもかかわらず、カンナビノイド受容体およびそれらの内因性リガンドは、とりわけ神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等）、神経障害性および炎症性疼痛、緑内障、多発性硬化症、心血管障害ならびに肥満を含む様々な疾患を処置するための推定分子標的として使用されてきた。さらに、カンナビノイドの役割は、腫瘍の標的殺傷におけるその能力によってがん研究の分野でも研究されている。実際、いくつかの前臨床研究は、ＴＨＣが肺癌、神経膠腫、甲状腺上皮腫、リンパ腫、皮膚癌、子宮癌、乳がん、前立腺癌、膵臓がんおよび神経芽細胞腫に対してインビトロで抗がん効果を有することを示唆している。最後に、カンナビノイドはまた、がん患者における化学療法または放射線療法に関連する悪心および嘔吐の阻害；食欲刺激；疼痛緩和；気分上昇および不眠症の緩和による緩和効果も有する。少量のカンナビノイドは、非オピオイド鎮痛薬としての潜在的な使用に有望であることが示されているが、その効果（特に長期的に使用される場合）および根底にある機序を理解するためのこれらの物質に関する研究は、これらの研究を実施するために十分な量で単離することが困難であるため、ほとんどされてこなかった。
治療におけるカンナビノイドの使用は、規制当局の厳しい基準に適合する適切な組成物の調製を意味する。しかしながら、カンナビノイドの化学的および物理的特性は、カンナビノイドの必要な化学安定性を損なうことなくカンナビノイドを含有し、適切な経口バイオアベイラビリティを有する経口組成物の調製を妨げる。
カンナビノイドは、一般に、その調製および保存に一般的に使用される条件に感受性である。塩基性もしくは酸性媒体下および／または空気の存在下および／または光に曝露すると、一部のカンナビノイドは酸化または分解されて望ましくない副産物になり得ることが知られている。特に、塩基性媒体下および空気の存在下で、ＣＢＤが酸化されること、ならびに酸性条件下で、ＣＢＤが環化されて向精神効果の原因である望ましくない副産物ＴＨＣをもたらすことが先行技術で開示されている。ＴＨＣはまた、アサ属大麻植物の劣悪なまたは長期の保存状態の化学的指標として使用されるＣＢＮへの酸化を受け得る。
さらに、ＣＢＤなどの一部のカンナビノイドは光反応性であることも知られており、このことは、これらのカンナビノイドを保存する場合に光から保護するべきであることを意味する。
調製中のカンナビノイドの低い化学安定性を克服するために、カンナビノイド、特にＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびＣＢＤＶを調製するための多数の合成経路が開発されている。
ＣＢＤの場合、合成経路またはアサ属の植物などの植物からの抽出方法のいずれかによるいくつかの方法によって得ることができる。一方で、ＣＢＤの抽出方法は、典型的には、アサ属植物からの１回または複数回の抽出ステップ；引き続いて、酸形態のカンナビノイド（テトラヒドロカンナビノール酸（ＴＨＣＡ）およびカンナビジオール酸（ＣＢＤＡ）など）を混合形態の中性カンナビノイド（ＴＨＣおよびＣＢＤを含む）に変換する脱炭酸ステップ；およびこのようにして得られた混合物を１回または複数回の精製ステップに供給するステップを含む。他方、ＣＢＤを調製するためのいくつかの合成方法もまた、先行技術で開示されている。特に、これらの合成方法は、フェノールの酸触媒テルペニル化（ｔｅｒｐｅｎｙｌａｔｉｏｎ）に基づく（例えば、（＋）－ｐ－メンタ－２，８－ジエン－１－オールとオリベトールの酸触媒縮合）。これらの反応の反応条件は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（非特許文献３参照）；ピクリン酸、シュウ酸もしくはマレイン酸（非特許文献４参照）；４．ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）（特許文献１参照）；またはＢＦ３－Ｅｔ２Ｏ／アルミナ（非特許文献５参照）；またはＺｎＣｌ２（特許文献２参照）の使用を含む。
ＴＨＣの場合、合成経路によって、または天然産物（ハシシまたはマリファナなど）からの抽出方法によって得ることもできる。これらの方法の一部は、アサ属の植物の花から誘導体Δ９－テトラヒドロカンナビノール酸（Δ９－ＴＨＣ酸またはＴＨＣＡとも呼ばれる）を抽出し、引き続いてＴＨＣＡ塩に変換した後、第３の有機溶媒によって抽出し、Δ９－ＴＨＣカルボン酸に変換し直すことを含む。最後に、溶媒交換を使用して、Δ９－ＴＨＣカルボン酸を脱炭酸し、精製前に有機溶媒で再度抽出して、Δ９－ＴＨＣを得る。別の既知の合成方法は、ｐ－トルエンスルホン酸などの酸触媒および脱水剤の存在下での（＋）－ｐ－メンタ－２，８－ジエン－１－オールのシス／トランス混合物とオリベトールの反応；または塩酸の存在下、ＥｔＯＨ中での（非特許文献６）もしくは無水条件下、不活性溶媒中、ＢＦ３－Ｅｔ２Ｏなどのルイス酸との（非特許文献７）カンナビジオールの反応に基づく。ＣＢＤからの合成はその後、非特許文献８によっても報告された。
微量のカンナビノイドの場合、天然アサ抽出物中の割合が非常に低いため、単離の問題を克服するために合成経路によって得ることもできる。さらに、合成調製は、インビボ調査および臨床試験を実施するのに十分な量を調製することを可能にするが、カラムクロマトグラフィーを実施しないで高い要求純度に達することは困難である。ＣＢＤＶの場合、ＣＢＤと同様の合成方法によって得ることができるが、市販されていないオリベトールから誘導される出発物質は、非特許文献９に記載される方法に従って、１－ブロモ－３，５－ジメトキシベンゼンから２段階で調製しなければならない。ＣＢＮの場合、１１０℃でトルエン中ヨウ素との反応によってＣＢＤから直接調製することができる（非特許文献１０）。ＣＢＧの場合、触媒（ｃａｔａｌｉｚａｄｏｒ）としてｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）またはルイス酸を使用して、市販のゲラニオールおよびオリベトールから出発する一段階合成経路に従って得ることができる（非特許文献１１）。
しかしながら、これらの方法は、相当数の望ましくない副産物（場合によっては結晶化またはカラムクロマトグラフィーによって分離することが困難な関連化合物を含む）を含む所望のカンナビノイドを与える。
上に開示される調製方法または抽出方法の精製ステップは、（揮発性不純物を除去するための）蒸発ステップ；（ワックス不純物を除去するための）脱ろう手順；（高度極性不純物を除去するための）シリカプラグを通した濾過；（残留溶媒を除去するため）カラムクロマトグラフィー、結晶化および高真空；または分別蒸留と有機溶媒媒体からのカンナビノイドの結晶化の組み合わせの使用を含むことができる。これらの精製ステップは全て、面倒で時間がかかり、経済的ではなく、これらを使用してもカンナビノイドを低収率でしか得ることができない。
したがって、カンナビノイドの純度を高める方法が先行技術で開示されている。特に、ＣＢＤの場合、出発物質としてオリベトールの代わりにオリベトール酸のエステルを使用すると、ＣＢＤの純度を高めることができることが知られている（特許文献３および特許文献４参照）。これらの方法では、純粋なＣＢＤを得るために追加の脱炭酸ステップが少なくとも必要である。しかしながら、オリベトール酸のエステルは非常に高価であり、その使用はこの経路の費用対効果を妨げる。ＣＢＤについて上に開示されるように、Δ９－ＴＨＣの純度を高めることを目的として、いくつかの精製方法も当技術分野で開示されている。これらの方法の一部は、低沸点成分および不揮発性成分から揮発性カンナビノイドを分離するための真空下での分別蒸留；Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ２０（商標）カラムを使用したクロマトグラフィー分離（非特許文献１２および特許文献５－ＧＷ Ｐｈａｒｍａ参照）；加速微粒子ゲルクロマトグラフィー（非特許文献１３参照）；または順相および逆相フラッシュクロマトグラフィーを使用した直交型クロマトグラフィー（非特許文献１４参照）を含む。クロマトグラフィーによる様々な不純物からのΔ９－ＴＨＣの分離を改善するために、Δ９－ＴＨＣ誘導体（Δ９－ＴＨＣエステル）が調製されている。（－）－Δ９－ＴＨＣは結晶性ではないので、ラセミ（±）－Δ９－ＴＨＣまたは（±）－Δ９－ＴＨＣ ｍ－ニトロベンゼンスルホネートの結晶化、引き続いて両エナンチオマーを分離するためのキラルクロマトグラフィーによる分離が、粗生成物を精製するために特許文献６に開示されている。しかしながら、ラセミ体は天然化合物ではないので、（±）－Δ９－ＴＨＣを調製するために（＋）－Δ９－ＴＨＣを合成しなければならない。４５～４８℃の範囲の融点を有する、室温で淡黄色結晶性固体としてのΔ９－テトラヒドロカンナビノール酸（（－）－ＴＨＣＡ）の結晶化を含む別の精製方法も開示されている（特許文献７参照）。最後に、粗混合物をエステル化条件に供することによって得られるΔ９－ＴＨＣエステル誘導体のクロマトグラフィーも先行技術で開示されている。この方法は、得られたエステルを粗混合物からクロマトグラフィーによって単離し、引き続いて最初にエステルを加水分解し、その後、得られたΔ９－ＴＨＣを減圧下で蒸留することを含む（特許文献８参照）。
残念なことに、カンナビノイドの分別蒸留は、異性体または他の関連カンナビノイドを互いに分離するのに一般に効率的ではない。さらに、ＴＨＣなどの一部のカンナビノイドは熱感受性であるため、この精製技術はまた分解生成物をもたらし得る。さらに、クロマトグラフィー法による精製は高価であり、工業規模で実施することが困難である。純度要件を満たすために、場合によっては様々なカラムおよび好都合でない溶媒を使用したクロマトグラフィーによるいくつかの精製が必要となり得る。
他方、油性またはガム生成物（ＣＢＣ、ＴＨＣまたはデルタ８－ＴＨＣなど）として記載されるこれらのカンビノイドの一部は操作が困難であり、その化学安定性は一般に結晶形態よりも低い。
ＴＨＣの場合、非常に高純度で得られる場合であっても、樹脂性の淡黄色油および半固体生成物として開示されている。残念なことに、この物理的状態は、その製造および精製を妨げ、他の固体医薬化合物に典型的に利用可能な標準的な剤形への組み込みに容易に適合しない。
カンナビノイドを入手および精製する複雑さにもかかわらず、固体組成物（錠剤、ハードカプセル剤および顆粒剤など）へのこれらの生成物の製剤化はさらに複雑であり、疑いなく、まだ効率的に解決されていない。
一部のカンナビノイド（ＣＢＤ、ＣＢＧおよびＣＢＮなど）の製剤化にとっての重要な欠点は、製粉、圧縮およびコーティングプロセスなどの高エネルギー製剤化ステップ中に潜在的な局所融解プロセスをもたらす低い融点（約５２～７７℃）；または油性／ペースト状の非晶質生成物（ＴＨＣおよびデルタ８－ＴＨＣなど）である。両方の場合において、製剤化中およびまたこれらの製剤の保存中のカンナビノイドの化学安定性に対する有意なリスクが存在し得る。この特性はまた、有効成分自体の安定性とは無関係に、固体製剤自体の安定性および均一性を危険にさらす。したがって、カンナビノイドの固体製剤の調製は推奨されない。
上に開示される適切な経口組成物の調製についての上記の欠点は全て、様々な規制当局で承認されているものなどの経口液体組成物の開発をもたらす。実際、カンナビノイドを含有する承認された経口組成物は、固体組成物の大きな利点にもかかわらず、溶液またはエマルジョンの形態である。
特に、Ｓａｔｉｖｅｘは、テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むアサ植物から得られた抽出物を含有する口腔粘膜スプレーである。Ｓａｔｉｖｅｘは、がん疼痛および多発性硬化症痙縮を含む病気を処置するためにいくつかの国で承認されている。他方、ＴＨＣはまた、ゴマ油に溶解したＴＨＣを含む円形のソフトゼラチンカプセル（経口用）として供給されるＭａｒｉｎｏｌとしても承認されている。Ｍａｒｉｎｏｌは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）患者の体重減少に関連する食欲不振、ならびに成人のがん化学療法に関連する悪心および嘔吐の処置にも適応される。
近年、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）は、高度に精製されたカンナビジオール（ＣＢＤ）を含むアサ植物から作られた最初の処方薬であるＥｐｉｄｉｏｌｅｘを承認した。これは、ＴＨＣの存在に関連する嗜癖効果（「ハイ」とも呼ばれる）を引き起こさないので有利である。Ｅｐｉｄｉｏｌｅｘは、小児におけるレノックス・ガストー症候群とドラベ症候群の２つの稀で重度の形態のてんかんに関連する発作を処置するためのＣＢＤを含有する経口溶液として市販されている。
しかしながら、これらの経口投与可能な液体製剤は、依然としていくつかの欠点を維持している。第１に、これらは、処置の中断をもたらす口腔粘膜の病変、潰瘍形成、疼痛および痛みをもたらす賦形剤を含有する。第２に、これらはまた、アルコール嗜癖を患っているまたは患った人々に推奨されないビヒクルとしてエタノールを含有する。第３に、液体組成物中の溶解カンナビノイドの安定性が損なわれ、カンナビノイドの分解速度が増加し、このような製剤の有効期限が短縮される。第４に、これらの液体組成物は、薬物動態プロファイルにおける顕著な対象間の変動性を有する経口粘膜吸収組成物であり、薬理活性を確保するための一日量投与回数の増加をもたらす。
さらに、カンナビノイドの別の主な欠点は、その低い経口バイオアベイラビリティ（ヒトでは６～３３％の範囲）である。この低いバイオアベイラビリティは、広範な初回通過代謝と組み合わせたその低い水溶性によるものである。
その非常に低い水溶性を克服し、固体組成物を得るために、舌下投与に適したシクロデキストリンまたはマルトデキストリンとの錯体が先行技術で開示されている。これらの錯体は、蒸発乾固によって、または共沈、引き続いて凍結乾燥によって得られており、これは、これらの錯体が結晶形態ではなく、これらを含有する医薬組成物の調製を妨げることを意味する。さらに、これらの錯体は、有効成分のバイオアベイラビリティを低下させる可能性がある。
その低い経口バイオアベイラビリティを克服するための他の代替製剤は、水性媒体と接触して、５００ｎｍ未満のサイズを有するカンナビノイドのナノ粒子が生成される経口製剤の調製である。これは、界面活性剤、脂質成分および水溶性両親媒性溶媒を含む液体製剤の使用によって達成される。これらの液体組成物は、層形成剤またはコーティング剤としてポリ（メタ）アクリレートを使用して固体基質に吸着することによって、固体支持組成物に変換することができる。残念なことに、これらの固体支持組成物の調製は、最初のカンナビノイドの事前濃縮エマルジョンの調製およびその後の固体支持体への堆積を意味する複雑な方法を意味する（特許文献９参照）。上記のように、液体形態であっても固体支持体固体製剤の調製中であってもカンナビノイドの過剰な操作は、カンナビノイドの化学安定性およびその経口バイオアベイラビリティを妨げる。さらに、固体支持体からのカンナビノイドの適切で有効な放出もまた損なわれ得る。
したがって、先行技術で知られていることから、厳しい規制要件および適切な経口バイオアベイラビリティを満たす１つまたは複数のカンナビノイドを含む経口投与用の固体組成物を見出すことが長年必要とされている。
国際公開第２００９０１８３８９号パンフレット 国際公開第２００６１３３９４１号パンフレット 国際公開第２００７０４１１６７号パンフレット 国際公開第２０１５０３２５１９号パンフレット 国際公開第２００４０２６８５７号パンフレット 国際公開第２００６０５３７６６号パンフレット 米国特許出願公開第２０１７００８８７０号明細書 米国特許第４３８１３９９号明細書 米国特許出願公開第２０１８３２５８６１号明細書
Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２０１８、１７５ １００～１１２ Ｓｃｉ Ｒｅｐ、２０１６、６：２９７８９、１～１５ Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｕｎｄ ｃｈｉｒａｌｉｔａｔ ｄｅｓ（－）－ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌｓ ｖｏｒｌａｕｆｉｇｅ ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．１９６７、第５０（２）巻、７１９－２３頁 Ｔ．Ｐｅｔｒｚｉｌｋａら、「ｓｙｎｔｈｅｓｅ ｖｏｎ ｈａｓｃｈｉｓｃｈ－ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅｎ．４．Ｍｉｔｔｅｉｌｕｎｇ」．Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ．１９６９、第５２（４）巻、１１０２－３４頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８５、２６（８）、１０８３ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４、第８６巻、１６４６頁 Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９７１、第９３巻、２１７～２２４頁 Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ Ｒ．およびＢｅｎ－Ｚｖｉ Ｚ．、Ｃｈｅｍ Ｃｏｍｍｕｎ、１９６９、７、３４３～３４４ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１７、７３、５２９７～５３０１ Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１８、８１（３）、６３０～６３３ Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８５、２６（８）、１０８３～１０８６ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９７３、８（３）、３４１～３４４ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９７３、３（３）、２０９～２２０ ｐｏｓｔｅｒ ＡＣＳ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、２０１６、Ｂｉｏｔａｇｅ
本発明者らは、カンナビノイドの調製中ならびにこれらを含有する組成物の製造および保存中のカンナビノイドの化学不安定性に関連する先行技術に開示されている課題；ならびにその経口投与および低いバイオアベイラビリティに関連する副作用を克服する経口投与に適した固体組成物を提供する。固体組成物はまた、カンナビノイドの固体組成物自体に関連する課題を克服する。
特に、本発明者らは、非結晶性カンナビノイドの共結晶またはカンナビノイドよりも高い融点を有するカンナビノイドの共結晶の使用が、組成物中のカンナビノイドの安定性も固体組成物自体の安定性および固体組成物の均一性も損なうことなく、単純で、費用対効果が高く、工業的に拡張可能な方法によって固体組成物を調製することを可能にすることを見出した。実際、融点の上昇は、経口組成物の調製中またはその保存中でさえもカンナビノイドの局所的な融解による潜在的な非晶質化を減少させることを可能にする。したがって、カンナビノイドの共結晶のより高い安定性は、共結晶を含有する本発明の固体組成物が医薬品規制当局の不純物限界仕様の厳しい基準に適合するので、これを医薬品として使用するのに適したものにする。
さらに、本発明者らはまた、予想外にも、カンナビノイドの共結晶の物理的および機械的特性が固体組成物の調製に適していることを見出した。本発明の実施例に示されるように、カンナビノイドの共結晶の使用は、単純な方法によって調製することができる、高い有効成分含有量（１～８０重量％）を有する容易に商業的に入手可能な少ない成分で単純な固体組成物を調製することを可能にする。特に、直接圧縮と事前圧縮法による乾式造粒の両方を、これらを含有する錠剤の調製に使用することができる。
さらに、本発明者らはまた、（高い融点を有する）カンナビノイドの１つまたは複数の共結晶を含む本発明の固体組成物が、医薬品として使用するためでさえ適切なバイオアベイラビリティを有することを可能にすることを見出した。いかなる理論にも拘束されるものではないが、共結晶は、その分子構造を変化させることなく、難水溶性カンナビノイドの溶解度を高めると思われる。特に、カンナビノイドとコフォーマ（ｃｏｆｏｒｍｅｒ）を含有する結晶相は、生物学的媒体中で、短時間で解離する。コフォーマ（共結晶中のより水溶性の成分である）は、結晶格子から水性媒体中に引き出される。解離後、疎水性カンナビノイドは水性生物学的媒体中で過飽和になり、このより高いエネルギー形態は、したがってその沈殿前に吸収されるのに十分な期間維持される。
カンナビノイドの共結晶の使用により、高純度のカンナビノイドを調製し、固体組成物の製造工程中にこれを維持することが可能になることも本発明の一部である。実際、カンナビノイドの共結晶の使用は、カンナビノイドが植物抽出法または合成経路によって得られる場合でも、ＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＶＤＶおよびＣＢＮなどのカンナビノイドを単純で、費用対効果が高く、工業的に拡張可能な方法で精製することを可能にする。したがって、カンナビノイドの共結晶を含有する本発明の固体組成物は、規制当局によって要求される不純物プロファイルに従う。
したがって、本発明者らは、カンナビノイドの共結晶の使用が、カンナビノイドの精製と同時にこれらを含有する固体組成物の調製を可能にする完全に予想外の二重の機能を提供することを見出した。
したがって、カンナビノイドを含有する安定な固体組成物を調製するためのカンナビノイドの共結晶の使用は、当技術分野への貢献と考えられる。
したがって、本発明の第１の態様は、有効量の１つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と；１つまたは複数の許容される賦形剤または担体とを含む固体組成物であって、共結晶の有効量が固体組成物の１重量％～８０重量％である、固体組成物に関する。
本発明の第２の態様は、ＣＢＤ、ＴＨＣおよびデルタ８－ＴＨＣから選択されるカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶に関する。
本発明の第３の態様は、本発明の第２の態様で定義される共結晶を調製する方法であって、（ｃ）カンナビノイドをコフォーマおよび有機溶媒でスラリー化するステップと；（ｄ）このようにして得られた共結晶を単離するステップとを含む方法に関する。
最後に、本発明の第４の態様は、カンナビノイドを精製する方法であって、（ｅ）カンナビノイドを得るための反応条件下で本発明で定義される共結晶を解離させるステップと；（ｆ）このようにして得られたカンナビノイドを単離するステップとを含む方法に関する。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＴＧＡを示す図である。サーモグラムは重量損失（％ｗ／ｗ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 実施例Ｂ．２で出発物質として使用した５０％ ｗ／ｗのＣＢＤを含有するアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）花抽出物（試料１）の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（スペクトルＡ）および実施例Ｂ．２で得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの解離後に回収したＣＢＤの１Ｈ ＮＭＲスペクトル（スペクトルＢ）を示す図である。 純粋な市販のＣＢＤのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）（ディフラクトグラムＢ）および実施例Ｂ．２で得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉから単離されたＣＢＤのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）（ディフラクトグラムＡ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸのＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す図である。スペクトルは強度（Ｉ；カウント）対２シータ度（°）を表す。 共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸのＤＳＣを示す図である。スペクトルは熱流（ｍＷ／ｍｇ）対温度（℃）を表す。
本出願において本明細書で使用される全ての用語は、特に明記しない限り、当技術分野で知られている通常の意味で理解されるものとする。本出願で使用されるある特定の用語の他のより具体的な定義は、以下に示される通りであり、特に明示的に示される定義がより広い定義を提供しない限り、明細書および特許請求の範囲全体にわたって均一に適用されることを意図している。
本発明の目的のために、与えられる任意の範囲は、範囲の下端点と上端点の両方を含む。温度、時間などの所与の範囲および値は、特に明記しない限り、近似値とみなされるべきである。
Ｘ線ディフラクトグラムの特徴的なピークの値が与えられる場合、これらは「近似」値であると言われる。値は、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで、Ｘ線回折装置で測定された、対応するリストまたは表に示される値±０．３ ２シータ度であることを理解すべきである。
「重量パーセント（％）」という用語は、総重量に対する組成物の各成分のパーセントを指す。
本発明の第１の態様は、有効量の１つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と；１つまたは複数の許容される賦形剤または担体とを含む固体組成物であって、共結晶の有効量が固体組成物の１重量％～８０重量％である、固体組成物に関する。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、固体組成物の４重量％～７０重量％、特に６重量％～６０重量％、さらに特に９重量％～４０重量％の有効量の共結晶を含む。
本発明の目的のために、「固体組成物」という用語は、液体媒体が完全に存在しない任意の固体状態組成物を指す。本発明の固体組成物は、先行技術で周知の方法によって調製することができる。適切な賦形剤および／または担体、ならびにこれらの量は、調製される製剤の種類に従って当業者によって容易に決定され得る。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドと「薬学的に許容されるコフォーマ」を含む「薬学的有効量の共結晶」を１つまたは複数の「薬学的に許容される賦形剤または担体」と共に含む「医薬固体組成物」である。「医薬固体組成物」という用語は、医療用途で医薬技術における使用に適した固体組成物を指す。「薬学的有効量の共結晶」という用語は、投与後のその解離後に治療上（薬学的）有効量のカンナビノイドを提供する共結晶の量を指す。「薬学的に許容されるコフォーマ」という用語は、医療用途を有する医薬組成物の調製に使用するのに適したコフォーマを指す。これもまた、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の課題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適していなければならない。「薬学的に許容される賦形剤または担体」という用語は、医薬用途で組成物を調製するための医薬技術における使用に適した賦形剤または担体を指す。各成分は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容されるものでなければならない。これもまた、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の課題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適していなければならない。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドと「化粧用に許容されるコフォーマ」を含む「化粧用有効量の共結晶」を１つまたは複数の「化粧用に許容される賦形剤または担体」と共に含む「化粧用固体組成物」である。「化粧用固体組成物」という用語は、外観を改善するため、または皮膚、爪および毛髪などの身体を美化、保存、調整、洗浄、着色もしくは保護するのに適した固体組成物を指す。したがって、上記化粧用固形組成物は、非医療用途で形容詞的に使用される（Ａｃａｄｅｍｉｃ ｐｒｅｓｓ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、１９９２、５３１頁；Ａ ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ．２００７、１９０頁参照）。「化粧用有効量の共結晶」という用語は、投与後のその解離後に化粧用有効量のカンナビノイドを提供する共結晶の量を指す。「化粧用に許容されるコフォーマ」という用語は、非医療用途を有する化粧用組成物の調製に使用するのに適したコフォーマを指す。これもまた、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の課題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適していなければならない。「化粧用に許容される賦形剤または担体」という用語は、医薬用途で組成物を調製するための化粧用技術における使用に適した賦形剤または担体を指す。各成分は、組成物の他の成分と適合性であるという意味で許容されるものでなければならない。これもまた、合理的な利益／リスク比で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の課題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織または器官と接触して使用するのに適していなければならない。
一実施形態では、本発明の医薬または化粧用固体組成物を、任意の単一単位剤形および任意の複数単位剤形を含む任意の形態で製剤化することができる。「単一単位」という用語は、単一錠剤、単一カプセル剤、単一顆粒、粉末および単一ペレットなどの１つの実体を包含する。「単一単位剤形」という用語は、有効量のカンナビノイドの共結晶を含有する１単位のみからなる剤形を定義する。「複数単位剤形」という用語は、有効量のカンナビノイドの共結晶を含有する２つ以上の単位からなる剤形を定義する。通常、複数単位剤形は、顆粒、ペレットまたはミニタブレットなどのサブユニットに基づく。これらは通常、ハードカプセルで送達されるか、または錠剤に変換される。したがって、本発明の組成物を含む単位剤形も本発明の一部である。一実施形態では、本発明の組成物を含む単位剤形が単一単位剤形である。一実施形態では、本発明の組成物を含む単位剤形が複数単位剤形である。一実施形態では、固体組成物がカプセル剤；特にハードカプセルある。一実施形態では、固体組成物が錠剤；特に直接圧縮錠剤または乾式造粒錠剤である。
一実施形態では、医薬または化粧用固体組成物が即時放出組成物である。一実施形態では、医薬または化粧用固体組成物が調節放出組成物である。「調節放出」という用語は、投与後の組成物からのカンナビノイドの放出速度が、症例を取り巻く特定の状況および処置されている特定の状態によって変化した組成物を指す。換言すれば、これは、同じ経路によって投与された従来の即時放出組成物の放出とは異なるカンナビノイドの放出を示す組成物である。本発明の目的のために、「調節放出」という用語は、制御放出、徐放、延長放出または持続放出を含む。
上に定義される医薬組成物または化粧用組成物は、それだけに限らないが、結合剤、充填剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤またはこれらの混合物を含む適切な賦形剤または担体を含む。さらに、本発明の組成物は、着色剤、ならびに医薬組成物および化粧用組成物に使用するための先行技術で公知の他の構成成分などの他の成分を含有してもよい。
「結合剤」という用語は、結合特性を有する任意の薬学的に許容される化合物を指す。結合剤として一般的に使用される材料としては、ポビドン、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロースポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース（低置換）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、デンプンまたは修飾デンプン、ゼラチン、糖、例えばスクロース、グルコースおよびソルビトール、ガム、例えばアラビアガム、トラガカント、寒天およびカラギーナン；ならびにこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が１つまたは複数の結合剤を含む；好ましくはポリビニルピロリドンを含むものである。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が組成物の１重量％～１０重量％、好ましくは１重量％～６重量％、より好ましくは１重量％～３重量％の量の１つまたは複数の結合剤を含むものである。
「充填剤」および「希釈剤」という用語は同じ意味を有し、互換的に使用される。これらは、組成物のサイズを満たし、組成物を製造するのに実用的に、および消費者が使用するのに便利にする、任意の薬学的に許容される賦形剤または担体（材料）を指す。充填剤として一般的に使用される材料としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、第三硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、セルロース生成物、例えば微結晶セルロースおよびその塩、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フルクトース、ラクチトール、ラクトース、デンプンまたは修飾デンプン、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、キシリトール、エリスリトールならびにこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が１つまたは複数の充填剤を含む；好ましくは微結晶セルロースおよびその塩を含むものである。
「崩壊剤」という用語は、組成物が摂取されたら崩壊するのを助ける物質を指す。崩壊剤として一般的に使用される材料には、それだけに限らないが、架橋ポリビニルピロリドン；トウモロコシデンプンおよび乾燥デンプングリコール酸ナトリウムなどのデンプン；トウモロコシデンプンおよび乾燥デンプングリコール酸ナトリウムなどのガム；アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グアーガムなどのガム；クロスカルメロースナトリウム；低置換ヒドロキシプロピルセルロースならびにこれらの混合物がある。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が１つまたは複数の崩壊剤を含む；好ましくはクロスカルメロースナトリウムを含むものである。
「滑剤」という用語は、乾燥状態の粉末混合物の流動特性を改善する物質を指す。滑剤として一般的に使用される材料としては、ステアリン酸マグネシウム、コロイド状二酸化ケイ素またはタルクが挙げられる。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が１つまたは複数の滑剤を含む；好ましくはステアリン酸マグネシウム、タルクまたはこれらの混合物を含むものである。
「潤滑剤」という用語は、組成物成分が凝集すること、および錠剤パンチまたはカプセル充填機に付着することを防ぎ、組成物混合物の流動性を改善する物質を指す。潤滑剤として一般的に使用される材料としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、スクロースエステルまたは脂肪酸、亜鉛、ポリエチレングリコール、タルクおよびこれらの混合物が挙げられる。潤滑剤の存在は、組成物が錠剤である場合に、打錠工程を改善するために特に好ましい。一実施形態では、本発明の組成物が、薬学的にまたは化粧用に許容される賦形剤または担体が１つまたは複数の潤滑剤を含む；好ましくはステアリン酸マグネシウムを含むものである。
本発明の医薬組成物および化粧用組成物は、先行技術で周知の方法によって調製することができる。適切な賦形剤および／または担体、ならびにこれらの量は、調製される製剤の種類に従って当業者によって容易に決定され得る。
一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が錠剤である。一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が直接圧縮錠剤である。
一実施形態では、医薬または化粧用直接圧縮錠剤が、
１重量％～８０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
一実施形態では、医薬または化粧用直接圧縮錠剤が、
９重量％～４０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
５０重量％～９０重量％の微結晶セルロースと；
０．２５重量％～２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
直接圧縮錠剤を調製する方法は、造粒せずに適切な順序で成分をブレンドするステップのみを含み、カンナビノイドが分解する可能性がある有機溶媒、水および／または高温の使用を避ける。
一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が乾式造粒錠剤である。
一実施形態では、医薬または化粧用乾式造粒錠剤が、
１重量％～８０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
１重量％～１５重量％の１つまたは複数の崩壊剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の潤滑剤と
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
一実施形態では、医薬または化粧用乾式造粒錠剤が、
９重量％～４０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
５０重量％～９０重量％の１つまたは複数の充填剤と；
１重量％～６重量％の１つまたは複数の崩壊剤と；
０．２５重量％～４重量％の１つまたは複数の滑剤と；
０．２５重量％～２重量％の１つまたは複数の潤滑剤と
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
一実施形態では、医薬または化粧用乾式造粒錠剤が、
３０重量％～４０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
５０重量％～６０重量％の微結晶セルロースと；
２重量％～４重量％のクロスカルメロースナトリウムと；
０．５重量％～２重量％のステアリン酸マグネシウムと；
１重量％～４重量％のタルクと
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
乾式造粒錠剤を調製する方法は、適切な順序で成分を混合することによって成分のブレンドを調製するステップと；このようにして得られたブレンドを圧縮して圧縮形態（すなわち、プリフォーム（ｐｒｅｆｏｒｍ）またはスラグ）を形成するステップと；圧縮形態をふるい分けして顆粒を得るステップと；最後に、得られた顆粒を圧縮して錠剤にするステップとを含む。
上に定義される錠剤に圧縮する方法の製造条件は、当業者によって容易に決定され得る。一実施形態では、圧縮ステップを、５０Ｎ～１５０Ｎ；特に７０Ｎ～１００Ｎ；さらに特に約８０Ｎの硬度を有する錠剤を得るための圧縮力で実施して、重量約２００～６００ｍｇを有する錠剤を得る。
カンナビノイドの共結晶を含む錠剤の形態の本発明の固体組成物を調製するための上に開示される両方法は、溶媒、特に有機溶媒の使用を避け、温和な製造条件下で実施されるので有利である。したがって、これらの方法は、固体組成物の製造中およびまたその保存中にカンナビノイドの分解を回避するのに特に有利である。
一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物がカプセル剤である。一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物がハードカプセルある。一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が、ハードゼラチンカプセルおよびハードヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＭＰＣ）カプセルから選択されるハードカプセルである。
一実施形態では、医薬または化粧用カプセル剤が、
１重量％～８０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
一実施形態では、医薬または化粧用カプセル剤が、
１０重量％～４０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
５５重量％～９０重量％の１つまたは複数の充填剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
一実施形態では、医薬または化粧用カプセル剤が、
１０重量％～４０重量％の１つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と；
６０重量％～９０重量％の微結晶セルロースと；
０．２５重量％～２重量％のステアリン酸マグネシウムと
を含み；
組成物の成分の和が１００重量％である。
上に定義されるカプセル剤は、先行技術で公知の任意のカプセル充填方法によって調製することができる。したがって、カプセル剤を調製する方法は、（ａ）適切な順序で成分を混合することによって成分のブレンドを調製するステップと；（ｂ）医薬カプセルにステップ（ａ）で得られたブレンドを充填するステップと；（ｃ）医薬カプセルを密封するステップとを含む。
一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が「チュアブル」組成物である。「チュアブル」という用語は、摂取前に歯の間で砕けて噛む組成物を指す。一般に、チュアブル組成物は、場合によりコーティングされたガムコアを含む。コアは通常、充填剤、ワックス、酸化防止剤、甘味剤および香味剤からなる群から選択される不溶性ガムを含む。一実施形態では、医薬組成物または化粧用組成物が「チュアブル」錠剤である。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドと「食用に許容されるコフォーマ」の共結晶を１つまたは複数の「食用に許容される賦形剤または担体」と共に含む「食品サプリメント（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」である。本明細書で使用される「食事サプリメント（ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」、「食品サプリメント（ｆｏｏｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」または「栄養補助食品（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）」という用語は、食事を補完し、不足しているか、または人の食事で十分な量を摂取されない可能性があるビタミン、ミネラル、繊維、脂肪酸もしくはアミノ酸などの栄養素を提供することを意図した調製物を互換的に指す。「食用」という用語は、重大な有害な健康上の結果を伴わずにヒトまたは動物によって消費され得るコフォーマ、賦形剤または担体を指す。適切な食品サプリメントは、油で揚げていても揚げていなくてもよく、冷凍していても冷凍していなくてもよく、低脂肪であってもなくてもよく、マリネにしてもよく、衣をつけてもよく、冷却してもよく、脱水してもよく、インスタントでもよく、缶詰でもよく、再構成してもよく、レトルト処理してもよく、または製品を保存してもよい。本発明のための食品サプリメントの例としては、限定されないが、とりわけ、調味料または香辛料、例えばストック、セイボリーキューブ、粉末ミックス；食肉ベースの製品、例えば家禽、牛肉または豚肉ベースの製品、シーフード、すり身または魚肉ソーセージ；乾燥したインスタントの再構成スープ、例えば澄ましスープ、クリームスープ、鶏肉もしくは牛肉スープ、または野菜スープ；炭水化物ベースの製品、例えばインスタントヌードル、ライス、パスタ、ポテトフレークまたはフライ、ヌードル、ピザ、トルティーヤまたはラップ；乳製品または脂肪製品、例えばスプレッド、チーズ、または通常もしくは低脂肪マーガリン、バター／マーガリンブレンド、バター、ピーナッツバター、ショートニング、プロセスチーズおよびフレーバ付きチーズ；セイボリー製品、例えばスナック、ビスケット（例えば、チップもしくはクリスプ）、または卵製品、ジャガイモ／トルティーヤチップ、マイクロ波ポップコーン、ナッツ、ブレッツェル、餅、またはライスクラッカー；模倣製品、例えば乳製品類似物（例えば、油、脂肪および増粘剤から作られた改質チーズ）またはシーフードもしくは肉類似物（例えば、菜食代替物、ヴェジーバーガ）；あるいはペットまたは動物用食品（すなわち、餌）が挙げられる。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドと「喫煙に許容されるコフォーマ」の共結晶を１つまたは複数の「喫煙に許容される賦形剤または担体」と共に含む「喫煙組成物」である。「喫煙組成物」という用語は、タバコ、葉巻およびパイプを含むことを意図している。特に、喫煙組成物は、タバコロッドおよびこれに取り付けられたフィルタを含む伝統的または非伝統的な点火タバコであり得る。非伝統的なタバコには、それだけに限らないが、電気喫煙システム用のタバコが含まれる。
一実施形態では、固体組成物が非支持組成物である。「非支持」という用語は、カンナビノイドが固体支持体の表面に吸収も吸着もされていない組成物を指す。
「共結晶」という用語は、本明細書では、室温（２０～２５℃）で単位胞を構成し、弱い相互作用によって相互作用する少なくとも２つの異なる成分（「コフォーマ」とも呼ばれる）を有する結晶性実体を指す。したがって、共結晶では、１つの成分が１つまたは複数の中性成分と共に結晶化する。共結晶は、結晶格子中に１つまたは複数の溶媒分子を含み得る。換言すれば、共結晶という用語は、一般に溶媒和物でも単純な塩でもない化学量論比の２つ以上の異なる分子および／またはイオン化合物で構成される結晶性単相材料である固体を指す（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２０１７、第７９（６）巻、８５８～８７１頁）。
一実施形態では、固体組成物が、５０μｍ～２５０μｍ；特に１００μｍ～２００μｍの粒径を有する共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、５０μｍ～２５０μｍ；特に１００μｍ～２００μｍのＤ５０を有する共結晶を含む。これらの粒径は、組成物中のカンナビノイドの安定性も固体組成物自体の安定性および固体組成物の均一性も損なうことなく、単純で、費用対効果が高く、工業的に拡張可能な方法によって本発明の固体組成物を調製することを可能にする。「粒径」という用語は、μｍで測定された共結晶のサイズを指す。測定は、例えば走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）を利用した顕微鏡測定などの従来の分析技術によって、適切な装置で実施した。本発明では、粒径を、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００粒径分析装置によって測定した。このような装置は、粒径を測定するためにレーザ回折の技術を使用する。これは、レーザビームが分散粒子試料を通過する場合に散乱される光の強度を測定することによって作動する。次いで、このデータを、汎用モデルを使用して分析して、球状粒子形状を仮定して、散乱パターンを生成した粒径を計算する。「粒径分布」または「ＰＳＤ」という用語は同じ意味を有し、互換的に使用される。これらは、ある特定のサイズ範囲内の共結晶の割合を指す。「Ｄ５０」という用語は、共結晶の少なくとも５０％が所与の値以下のサイズを有する粒径分布の値を指す。
「カンナビノイド」という用語は、内因性カンナビノイド受容体（ＣＢ１およびＣＢ２）に対して様々な親和性で作用する化学化合物のクラスを指す。この群には、エンドカンナビノイド（ヒトおよび動物によって天然に産生される）、植物性カンナビノイド（アサおよび一部の他の植物に見られる）、および合成カンナビノイド（人工経路によって全体的または部分的に製造される）が含まれ、その最も注目すべきものはＴＨＣおよびＣＢＤである。カンナビノイド化合物、特にＴＨＣおよびＣＢＤは、経口バイオアベイラビリティが乏しいことを特徴とする。カンナビノイドは高度に親油性であり、したがってエキソビボおよびインビボで難溶性である。この事実も、胃腸（ＧＩ）管でのある特定の全身前事象および初回通過代謝と組み合わせて、その乏しいバイオアベイラビリティに寄与する。
一実施形態では、固体組成物が、室温で油性またはガムであるカンナビノイドの共結晶を含む。「室温」という用語は、加熱も冷却を行わない環境の温度を指し、一般に２０℃～２５℃で構成される。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドの共結晶を含み、カンナビノイドが、アサ属の植物、例えばカンナビス・インディカ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｉｎｄｉｃａ）およびアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）からの抽出法によって得ることができる。一実施形態では、固体組成物がカンナビノイドの共結晶を含み、カンナビノイドが全合成または半合成法によって得ることができる。
一実施形態では、固体組成物が、１つまたは複数の許容される賦形剤または担体と、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、デルタ８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ８－ＴＨＣ）またはそのアイソフォーム、誘導体、前駆体、代謝産物；列挙されるカンナビノイドの任意の２つ以上である組み合わせからなる群から選択される共結晶とを含む。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビクロメン（ＣＢＣ）、カンナビシクロール（ＣＢＬ）、カンナビバリン（ＣＢＶ）、テトラヒドロカンナビバリン（ＴＨＣＶ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）、カンナビクロメバリン（ＣＢＣＶ）、カンナビゲロバリン（ＣＢＧＶ）、カンナビゲロールモノメチルエーテル（ＣＢＧＭ）、デルタ８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ８－ＴＨＣ）またはそのアイソフォーム、誘導体、前駆体、代謝産物；列挙されるカンナビノイドの任意の２つ以上である組み合わせからなる群から選択される共結晶を含む。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、デルタ８－ＴＨＣ、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）およびこれらの混合物からなる群から選択される共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、カンナビノール（ＣＢＮ）、カンナビゲロール（ＣＢＧ）、カンナビジバリン（ＣＢＤＶ）およびこれらの混合物からなる群から選択される共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）、デルタ８－ＴＨＣおよびこれらの混合物からなる群から選択される共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、カンナビジオール（ＣＢＤ）およびこれらの混合物からなる群から選択される共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノイド（ＴＨＣ）、デルタ８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ８－ＴＨＣ）およびこれらの混合物からなる群から選択される共結晶を含む。一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがテトラヒドロカンナビノイド（ＴＨＣ）からなる群から選択される共結晶を含む。
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＤである共結晶を含む。カンナビジオール（（－）－ＣＢＤまたはＣＢＤと略記）は、ＣＡＳ番号１３９５６－２９－１を有する２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールの国際一般名である。カンナビジオールの構造は、式（Ｉ）に相当する：
Figure 2022512777000001
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＴＨＣである共結晶を含む。テトラヒドロカンナビノールまたはトランス－（－）－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ、（－）－Δ９－ＴＨＣ、トランス－（－）－Δ９－ＴＨＣまたはＴＨＣと略記）は、ＣＡＳ番号１９７２－０８－３を有する（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの国際一般名である。Δ９－ＴＨＣの構造は、式（ＩＩ）に相当する：
Figure 2022512777000002
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがデルタ８－ＴＨＣである共結晶を含む。（－）－デルタ８－トランス－テトラヒドロカンナビノール（Δ８－ＴＨＣ、（－）－Δ８－ＴＨＣ、トランス－（－）－Δ８－ＴＨＣまたはデルタ８－ＴＨＣと略記）は、ＣＡＳ番号５９５７－７５－５を有する（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの国際一般名である。Δ８－ＴＨＣの構造は、式（ＩＩＩ）に相当する：
Figure 2022512777000003
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＮである共結晶を含む。カンナビノール（ＣＢＮと略記）は、ＣＡＳ番号５２１－３５－７を有する６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールの国際一般名である。カンナビノールの構造は、式（ＩＶ）に相当する：
Figure 2022512777000004
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＧである共結晶を含む。カンナビゲロール（ＣＢＧと略記）は、ＣＡＳ番号２５６５４－３１－３を有する２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールの国際一般名である。カンナビゲロールの構造は、式（Ｖ）に相当する：
Figure 2022512777000005
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＤＶである共結晶を含む。カンナビジバリン（ＣＢＤＶと略記）は、ＣＡＳ番号２４２７４－４８－４を有する２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エン－１－イル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールの国際一般名である。
カンナビジバリンの構造は、式（ＶＩ）に相当する：
Figure 2022512777000006
上述のように、固体組成物は双性イオンを含む。「双性イオン」という用語は、０の正味電荷を有する同じ分子上に存在する別個の異なる正に帯電した部分と負に帯電した部分を有する分子を指す。したがって、このコフォーマは、１つまたは複数の帯電した官能基を含む。いかなる理論にも拘束されるものではないが、コフォーマ中の１つまたは複数のプロトン化可能な（ｐｒｏｔｏｎａｂｌｅ）基の存在が、共結晶からの解離後のカンナビノイドの溶解度を増加させることを可能にする。したがって、１つまたは複数のプロトン化可能な基を有する本発明の共結晶は、生理学的条件でカンナビノイドの溶解度を変更することを可能にする。これは、水性可溶性コフォーマ（双性イオン）を含む本発明の共結晶が、溶液中での錯体の形成、共結晶の解離（再沈殿が即時でない場合）、またはより可溶性の結晶形態の再沈殿によって溶解度改善をもたらし得ることを意味する。
一実施形態では、双性イオンが、少なくとも１個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子による分離が存在するように、正に帯電した窒素原子と、有機双性イオン上の正に帯電した窒素原子の遠位にある負に帯電した基とを含む。一実施形態では、コフォーマがアミノ酸である。
一実施形態では、固体組成物が、コフォーマがＬ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される共結晶を含む。特に、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンから選択される。特に、Ｌ－プロリン、ベタインおよびＬ－カルニチンである。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＤ、ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧまたはＣＢＶＤであり、コフォーマがＬ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される共結晶を含む。特に、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリン、ベタインおよびＬ－カルニチンから選択される。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＴＨＣまたはデルタ８－ＴＨＣであり、コフォーマがＬ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される共結晶を含む。特に、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリン；さらに特にＬ－プロリンから選択される。
一実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＤ、ＣＢＤＶ、ＣＢＧまたはＣＢＮであり、コフォーマがＬ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリン、Ｌ－カルニチンおよびベタインからなる群から選択される共結晶を含む。特に、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリン、Ｌ－カルニチンおよびベタイン；さらに特にベタインから選択される。
一実施形態では、固体組成物が、本発明で上に定義される共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸを含む。一実施形態では、固体組成物が、本発明で上に定義される共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸを含む。特に、固体組成物は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸを含む。特に、固体組成物は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩおよびＸＩＩを含む。
特に、固体組成物は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＶＩＩおよびＩＸを含む。
本発明の第２の態様は、ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧ、ＣＢＤＶから選択されるカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶に関する。一実施形態では、本発明の共結晶が、コフォーマがＬ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される共結晶を含む。コフォーマであるＬ－プロリン、Ｌ－カルニチンおよびベタイン；さらに特にＬ－プロリンは、Ｌ－プロリン、Ｌ－カルニチンおよびベタインがＦＤＡによって食品添加物として分類されているという事実のために、共結晶から解離した後のカンナビノイドの精製と医薬組成物の一部を形成する医薬品として使用されることの両方に有用であるので、特に有利である。特に、本発明は、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸ；さらに特にＶＩＩ、ＩＸ、ＸＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＸに言及する。一実施形態では、本発明の第２の態様の共結晶が、ＴＨＣおよびデルタ８－ＴＨＣから選択されるカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶である。一実施形態では、本発明の共結晶が、コフォーマがＬ－プロリン、Ｄ－プロリンからなる群から選択される、ＴＨＣまたはデルタ８－ＴＨＣの共結晶である。特に、本発明の共結晶は、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸ；さらに特にＶＩＩおよびＩＸを指す。
一実施形態では、固体組成物が、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオール（ＣＢＤ）とＬ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶を含む。特に、固体組成物は、本発明の共結晶を含み、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを指す。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ Ｉとも呼ばれる、ＣＢＤとＬ－プロリンの共結晶である。本発明の目的のために、Ｌ－プロリンは、（Ｓ）－２－ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号１４７－８５－３を有する。Ｌ－プロリンの構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000007
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１．１および１５．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．４、１１．４および２１．２±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000008
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、図１のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）；３．９８－３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０４－１．９１（ｍ，３Ｈ）；１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９－１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉはまた、図１１に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの融点に相当する１４５．３℃で開始する吸熱事象、引き続いて分解（解体）事象によると思われる吸熱ピークを示す。共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、１４２～１５２℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉはまた、熱重量分析（ＴＧＡ）によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＴＧ分析は、約０．０５水分子（０．２０％、１個の水分子に相当する計算値は４．０％）であるの損失に相当する２６．７℃～６１．５℃の重量損失を示す。したがって、ＴＧＡは、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉが水和物ではないことを確認している。共結晶Ｆｏｒｍ ＩのＴＧＡは、その融解前に有意な重量減少を示さない（図２参照）。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ Ｉの共結晶は、ＨＰＬＣ（方法１）によって測定した場合９９％ ａ／ａ以上の純度を有する。この分析（方法１）で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、モル比１：１（ＣＢＤ：Ｌ－プロリン）である。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ ＩＩとも呼ばれる、ＣＢＤとベタインの共結晶である。本発明の目的のために、ベタインは、２－トリメチルアンモニオアセテートの国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号１０７－４３－７を有する。ベタインの構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000009
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７および１８．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．３および１３．０±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表２に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000010
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩは、図３のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４７－４．４３（ｍ，２Ｈ）；３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．６２（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，９Ｈ）；２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；２．２５－２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３８－１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩはまた、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩのＤＳＣ分析は、３２．０℃、７９．２℃、１５９．０℃および２３３．０℃で開始する吸熱事象を示している。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ ＩＩの共結晶は、ＨＰＬＣ（方法１）によって測定した場合９９％ ａ／ａ以上の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩは、モル比１：１（ＣＢＤ：ベタイン）である。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ ＩＩＩとも呼ばれる、ＣＢＤとＬ－カルニチンの共結晶である。本発明の目的のために、Ｌ－カルニチンは、（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－（トリメチルアンモニオ）ブタノエート（３－ヒドロキシ－４－（トリメチルアザニウミル）ブタノエートとも呼ばれる）の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号５４１－１５－１を有する。Ｌ－カルニチンの構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000011
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１．３および２０．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１２．７、１３．６および１５．６±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表３に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000012
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩは、図４のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４８－４．４２（ｍ，４Ｈ）；３．９５－３．９０（ｍ，１Ｈ）；３．４２－３．３３（ｍ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，１８Ｈ）；２．９４－２．８８（ｍ，１Ｈ）；２．４０－２．１６（ｍ，７Ｈ）；２．０４－１．９５（ｍ，１Ｈ）；１．７６－１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９－１．２４（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩはまた、ＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩのＤＳＣ分析は、５６．４℃で開始する第１の吸熱事象；１１２．７℃で開始する第二の事象；１３８．７℃で開始する第３の事象、および最後に１７４．７℃で開始する吸熱事象を示す。５６．４℃および１１２．７℃で開始する最初の２回の熱事象が融解事象に相当しないことが確認された。両事象の後に得られた固体は、室温への急速冷却後、Ｆｏｒｍ ＩＩＩに相当する。したがって、これらの事象は水脱離および／または脱水に相当するはずである。脱水の場合、結晶形態が、Ｆｏｒｍ ＩＩＩと同一の単位格子サイズを有する脱水形態をもたらし得る、またはこの脱水形態がＸＲＰＤ分析の前にＦｏｒｍ ＩＩＩに変換されることが可能である。１３８．７℃で開始する第３の事象は、Ｆｏｒｍ ＩＩＩの別の結晶形態への固体－固体変換に相当する。したがって、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩの融解は観察されなかった。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．９％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ ＩＩＩの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩは、モル比１：２（ＣＢＤ：Ｌ－カルニチン）である。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ ＩＶとも呼ばれる、ＣＢＤとＤ－プロリンの共結晶である。本発明の目的のために、Ｄ－プロリンは、（Ｒ）－ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号３４４－２５－２を有する。Ｄ－プロリンの構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000013
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１１．５および２１．１±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表４に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000014
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶは、図７のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６－３．２０（ｍ，１Ｈ）；２．９４－２．８６（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ）；１．７７－１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶはまた、図８に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶの融点に相当する１５４．０℃で開始する吸熱事象、引き続いて分解（解体）事象によると思われる吸熱ピークを示す。共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶはまた、１５２～１６０℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ ＩＶの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶは、モル比１：１（ＣＢＤ：Ｄ－プロリン）である。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ Ｖとも呼ばれる、ＣＢＤとＤＬ－プロリンの共結晶である。本発明の目的のために、ＤＬ－プロリンは、（ｒａｃ）－ピロリジンカルボン酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ番号６０９－３６－９を有する。ＤＬ－プロリンの構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000015
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ Ｖが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ Ｖが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１１．４および２１．０±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ Ｖが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表５に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000016
共結晶Ｆｏｒｍ Ｖは、図９のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｖはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ）；３．９９－３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．４２－３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２６－３．１９（ｍ，１Ｈ）；２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；２．３５－２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．２４－２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．０２－１．９２（ｍ，３Ｈ）；１．７７－１．７１（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．３９－１．２５（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｖはまた、図１０に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＶのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｖの融点に相当する１３０℃で開始する吸熱事象、引き続いて分解（解体）事象によると思われる吸熱および発熱ピークを示す。共結晶Ｆｏｒｍ Ｖは、１２８～１３４℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ Ｖの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｖは、モル比１：１（ＣＢＤ：ＤＬ－プロリン）である。
一実施形態では、共結晶が、Ｆｏｒｍ ＶＩとも呼ばれる、ＣＢＤと（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の共結晶である。本発明の目的のために、（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸はＣＡＳ番号８０８７５－９８－５を有する。（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の構造は以下の通りである：
Figure 2022512777000017
一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．４、６．２および８．３±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１０．０、１３．３および１６．０±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表６に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000018
Figure 2022512777000019
共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩは、図１２のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．０８（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ）；５．２９（ｓ，１Ｈ）；４．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）；４．０１－３．９１（ｍ，２Ｈ）；３．６７－３．６３（ｍ，１Ｈ）；２．９４－２．８７（ｍ，１Ｈ）；２．４１－２．３１（ｍ，４Ｈ）；２．２７－２．１５（ｍ，１Ｈ）；２．１２－２．０５（ｍ，１Ｈ）；２．０４－１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ）；１．８１－１．６１（ｍ，１１Ｈ）；１．５９－１．２５（ｍ，１０Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩはまた、図１３に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩのＤＳＣ分析は、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩの融点に相当する９１℃で開始する吸熱事象、引き続いて分解（解体）事象によると思われる吸熱ピークを示す。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩは、９０～１００℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
純粋な市販のＣＢＤ（９８．６％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）から調製されたＦｏｒｍ ＶＩの共結晶は、出発物質と同様の純度を有する。この分析で使用されるＨＰＬＣ条件でコフォーマが検出されないことは注目に値する。
共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩは、モル比１：１（ＣＢＤ：（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸）である。
一実施形態では、本発明の共結晶が、Ｆｏｒｍ ＶＩＩとも呼ばれる、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリンの共結晶である。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１０．３および１５．５±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表７に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000020
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩは、図１４のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．１５－６．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３４．０，１．７Ｈｚ）；３．９８－３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ）；３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．４１－２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１５－２．０７（ｍ，３Ｈ）；２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６１－１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．４５－１．２５（ｍ，１０Ｈ）；１．０４（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩはまた、図１５に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩのＤＳＣ分析は、５０℃で開始する第１の吸熱事象、引き続いて共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩの融解に相当する約１０９℃で開始する第２の吸熱事象を示す。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩは７５℃まで加熱した後も安定なままであり、ＤＳＣ実験はこの事象が可逆的ではないことを示したので、第１の事象は残留溶媒の蒸発に相当するはずである。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩはまた、約１０９～１２０℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩは、モル比１：１（ＴＨＣ：Ｌ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＶＩＩの共結晶が、ＧＣで測定した場合９５％ ａ／ａ以上の純度を有する。
一実施形態では、本発明の共結晶が、Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩとも呼ばれる、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリンの共結晶である。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表８に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000021
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、図１６のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．４２（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ）；６．１５－６．０７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝３４．０，１．７Ｈｚ）；３．９８－３．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ）；３．４１－３．３５（ｍ，１Ｈ）；３．２５－３．１９（ｍ，１Ｈ）；３．１６－３．１３（ｍ，１Ｈ）；２．４１－２．３７（ｔ，２Ｈ）；２．３４－２．２５（ｍ，１Ｈ）；２．１５－２．０７（ｍ，３Ｈ）；２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ）；１．６５（ｍ，３Ｈ）；１．６８（ｓ，３Ｈ）；１．６１－１．５１（ｍ，３Ｈ）；１．４５－１．２５（ｍ，１０Ｈ）；１．０４（ｓ，３Ｈ）；０．８９（ｄｄ，４Ｈ，Ｊ＝７．４，６．６Ｈｚ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩはまた、図１７に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩのＤＳＣ分析は、Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩの融解に相当するはずである約１２５℃で開始するただ１つの吸熱事象を示す。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩはまた、約１２５～１４１℃の融解範囲を有することをさらに特徴とし得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、モル比１：１（ＴＨＣ：Ｄ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＶＩＩＩの共結晶が、ＧＣで測定した場合９５％ ａ／ａ以上の純度を有する。
一実施形態では、本発明の共結晶が、Ｆｏｒｍ ＩＸとも呼ばれる、デルタ８－ＴＨＣとＬ－プロリンの共結晶である。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１０．３、１１．５および２１．９±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表９に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000022
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸは、図１８のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸは、モル比１：１（デルタ８－ＴＨＣ：Ｌ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＩＸの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法１）で測定した場合９９．３％ ａ／ａ以上の純度を有する。
一実施形態では、本発明の共結晶が、Ｆｏｒｍ Ｘとも呼ばれる、デルタ８－ＴＨＣとＤ－プロリンの共結晶である。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで１０．１および２１．７±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。
より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１０に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000023
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘは、図１９のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘは、モル比１：１（デルタ８－ＴＨＣ：Ｄ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ Ｘの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法１）で測定した場合９６．４％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＮおよびベタインである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１１に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000024
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩは、図２０のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤ３ＯＤ、４００ ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：８．３６－８．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５－７．００（ｍ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；３．８２（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，９Ｈ）；２．４８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．３４（ｓ，３Ｈ）；１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｓ，６Ｈ）；１．４３－１．２７（ｍ，４Ｈ）；０．９２（ｔ，Ｊ＝７．０ＨＺ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩはまた、図２１に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩのＤＳＣ分析は、脱水事象に起因し得る５０℃で開始する第１の広範な吸熱事象を示す。次いで、９３℃で開始する吸熱ピークが融解事象に相当し得る。したがって、ＤＳＣは、共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩが水和物であることを示しているようである。
Ｆｏｒｍ ＸＩ（１１ｍｇ）のＫＦ分析を二連で実施すると、１０．６％ ｗ／ｗの含水量が得られ、この形態が水和物であることが確認された。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩは、モル比１：１（ＣＢＮ：ベタイン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＩの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９９．３％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＩＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＮおよびＬ－プロリンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．２、５．６および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１２に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000025
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩは、図２２のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：８．１７（ｍ，１Ｈ）；７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．４３－６．４２（ｍ，１Ｈ）；６．３１－６．３０（ｍ，１Ｈ）；４．０６－４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．４５－３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．４１－２．３２（ｍ，４Ｈ）；２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．０５－１．９８（ｍ，１Ｈ）；１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．３６－１．２６（ｍ，９Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩはまた、図２３に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩのＤＳＣ分析は、融解事象に相当し得る９６℃で開始する単一の吸熱事象を示す。次いで、９６℃で開始する吸熱ピークが融解事象に相当し得る。したがって、ＤＳＣは、共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩが水和物ではないことを確認している。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩは、モル比１：１（ＣＢＮ：Ｌ－プロリン）である。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＮおよびＬ－プロリンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１３に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000026
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩは、図２４のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ－ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：９．９２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．２９－８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．００（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．２５－３．１６（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１１．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．３０（ｓ，３Ｈ）；２．０６－１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．８４－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．５９－１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｓ，６Ｈ），１．３７－１．２０（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．０ＨＺ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩはまた、図２５に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩのＤＳＣ分析は、融解事象に相当し得る１２１℃で開始する単一の吸熱事象を示す。次いで、１２１℃で開始する吸熱ピークが融解事象に相当し得る。したがって、ＤＳＣは、共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩが水和物ではないことを確認している。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩは、モル比１：１（ＣＢＮ：Ｌ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＩＩＩの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９１．５％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＩＶとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＮおよびＤ－プロリンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１４に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000027
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶは、図２６のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、４００ ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：１１．４２（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；８．１８－８．１５（ｍ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０８－７．０４（ｍ，１Ｈ）；６．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．４７－３．２２（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．３８（ｓ，３Ｈ）；２．４０－２．３１（ｍ，１Ｈ）；２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．１９－２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．０８－１．９６（ｍ，１Ｈ）；１．９２－１．７６（ｍ，１Ｈ）；１．５９（ｓ，６Ｈ），１．３８－１．２８（ｍ，４Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０ＨＺ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶはまた、図２７に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶのＤＳＣ分析は、融解事象に相当し得る１２４℃で開始する単一の吸熱事象を示す。次いで、第１の吸熱事象と部分的に重複する小さな発熱事象が観測される（１３１℃）が、その性質は不明である。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶは、モル比１：１（ＣＢＮ：Ｄ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＩＶの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９０．５％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＶとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＮおよびＤ－プロリンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１０．２および１６．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１５に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000028
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶは、図２８のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：８．１７（２，１Ｈ）；７．１５－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．４３－６．４２（ｍ，１Ｈ）；６．３１－６．３０（ｍ，１Ｈ）；４．０９－４．０２（ｍ，１Ｈ）；３．４５－３．２７（ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．４１－２．３２（ｍ，４Ｈ）；２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．０８－１．９７（ｍ，１Ｈ）；１．８９－１．８０（ｍ，１Ｈ）；１．３４－１．２３（ｍ，９Ｈ），０．９１－０．８５（ｍ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶはまた、図２９に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶのＤＳＣ分析は、融解に相当し得る１１６℃での単一の吸熱事象を示す。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶは、モル比１：１（ＣＢＮ：Ｄ－プロリン）である。
特定の実施形態では、固体組成物が、カンナビノイドがＣＢＧである共結晶を含む。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＶＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＧおよびベタインである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．８、１５．８および２３．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩが、Ｃｕ－Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１８．０、１８．５および２３．５±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１６に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000029
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩは、図３０のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．１４（ｓ，２Ｈ）；５．３０－５．１８（ｍ，１Ｈ）；５．１４－５．０１（ｍ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，２Ｈ）；３．２９－３．１８（ｍ，１１Ｈ）；２．４０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；２．１１－２．００（ｍ，２Ｈ）；１．９８－１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．６６－１．４８（ｍ，８Ｈ）；１．４０－１．２３（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩはまた、図３１に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩのＤＳＣ分析は、共結晶の融解に相当するはずである７７．２℃で開始する吸熱事象を示す。Ｆｏｒｍ ＸＶＩの融解開始がＣＢＧ結晶形態（５０．９℃）について観察されるものよりも高いことは注目に値する。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩは、モル比１：１（ＣＢＧ：ベタイン）である。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＧおよびＬ－カルニチンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．０、１４．１および１９．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩが、Ｃｕ－Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１７．６、１８．９および２２．４±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１７に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000030
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩは、図３２のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：６．１４（ｓ，２Ｈ）；５．２９－５．１８（ｍ，１Ｈ）；５．１２－５．０２（ｍ，１Ｈ）；４．５１－４．３９（ｍ，１Ｈ）；３．４４－３．０７（ｍ，１３Ｈ）；２．４８－２．２６（ｍ，４Ｈ）；２．１２－１．９９（ｍ，２Ｈ）；１．９８－１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｓ，３Ｈ）；１．７０－１．４９（ｍ，８Ｈ）；１．４３－１．２３（ｍ，４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩはまた、図３３に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩのＤＳＣ分析は、共結晶の融解に相当するはずである７１．４℃で開始する吸熱事象を示す。Ｆｏｒｍ ＸＶＩの融解開始がＣＢＧ結晶形態（５０．９℃）について観察されるものよりも高いことは注目に値する。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩは、モル比１：１（ＣＢＧ：Ｌ－カルニチン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＶＩＩの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９６．５％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＤＶおよびＬ－プロリンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．１、９．８および１２．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩが、Ｃｕ－Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１５．８および２２．０±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１８に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000031
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩは、図３４のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：８．７２（ｓ，２Ｈ），６．１０－５．９３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．５７－４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．７７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７０－３．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２５－３．１２（ｍ，２Ｈ），３．０９－２．９３（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１７－１．８７（ｍ，６Ｈ），１．８４－１．３６（ｍ，１６Ｈ），０．９５－０．５９（ｍ，４Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩはまた、図３５に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩのＤＳＣ分析は、約３３℃で開始する第１の吸熱事象、引き続いて共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩの融解に相当するはずである約１５７℃で開始する第２の吸熱事象を示す。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩは９０℃まで加熱した後も安定なままであり、ＤＳＣ実験はこの事象が可逆的ではないことを示したので、第１の事象は残留溶媒の蒸発に相当するはずである。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩは、モル比１：１（ＣＢＤＶ：Ｌ－プロリン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＶＩＩＩの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９９．０％ ａ／ａ以上の純度を有する。
特定の実施形態では、固体組成物が、Ｆｏｒｍ ＸＩＸとも呼ばれる、カンナビノイドがＣＢＤＶおよびＬ－カルニチンである共結晶を含む。
一実施形態では、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸが、Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸが、Ｃｕ－Ｋα放射線、λ＝１．５４０６Åで１３．７および１４．５±０．３ ２シータ度にさらなる特徴的なピークを含むＸ線粉末ディフラクトグラムを有することを特徴とする。より具体的には、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸが、Ｘ線粉末ディフラクトグラムで、表１９に示される、２シータ単位（度）、２θ（°）で表されるピークのパターンを示すことを特徴とする。
Figure 2022512777000032
Figure 2022512777000033
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸは、図３６のようなＸ線ディフラクトグラムによってさらに特徴付けられ得る。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸはまた、以下の１Ｈ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ・ｄ６、４００ＭＨｚ、δ）によってさらに特徴付けられ得る：８．７４（ｓ，２Ｈ），６．１６－５．９０（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），５．０８（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２５－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２５－２．９５（ｍ，１２Ｈ），２．３２－２．２４（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｓ，１Ｈ），２．０２－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．３１（ｍ，１０Ｈ），０．８７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸはまた、図３７に示されるＤＳＣ（示差走査熱量測定）分析によってさらに特徴付けられ得る。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸのＤＳＣ分析は、約３４℃で開始する第１の吸熱事象、引き続いて共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸの融解および分解に相当するはずである約１８０．２℃で開始する２つの重複した吸熱事象を示す。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸは１１０℃まで加熱した後も安定なままであり、ＤＳＣ実験はこの事象が可逆的ではないことを示したので、第１の事象は残留溶媒の蒸発に相当するはずである。
本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸは、モル比１：１（ＣＢＤＶ：Ｌ－カルニチン）である。
一実施形態では、本発明のＦｏｒｍ ＸＩＸの共結晶が、ＨＰＬＣ（方法２）で測定した場合９９．０％ ａ／ａ以上の純度を有する。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、ＣＢＤとＬ－プロリン、Ｄ－プロリン、ＤＬ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特にＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＶおよびＶ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを含む。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、ＴＨＣとＬ－プロリンおよびＤ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＶＩＩＩ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩを含む。
一実施形態では、本発明の共結晶が、ＴＨＣとＬ－プロリンおよびＤ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＶＩＩＩ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩである。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、デルタ８－ＴＨＣとＬ－プロリンおよびＤ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸおよびＸ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸを含む。
一実施形態では、本発明の共結晶が、デルタ８－ＴＨＣとＬ－プロリンおよびＤ－プロリンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸおよびＸ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸである。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、ＣＢＮとＬ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびベタインからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩを含む。
一実施形態では、本発明の共結晶が、ＣＢＮとＬ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびベタインからなる群から選択されるコフォーマの共結晶の共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶ；さらに特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩである。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、ＣＢＧとベタインおよびＬ－カルニチンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩおよびＸＶＩＩを含む。
一実施形態では、本発明の共結晶が、ＣＢＧとベタインおよびＬ－カルニチンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩおよびＸＶＩＩである。
一実施形態では、本発明の固体組成物が、ＣＢＤＶとベタインおよびＬ－カルニチンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸを含む。
一実施形態では、本発明の共結晶が、ＣＢＤＶとベタインおよびＬ－カルニチンからなる群から選択されるコフォーマの共結晶；特に共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸである。
本発明の第３の態様は、共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩおよびＸＩＸを意味する、上に定義される共結晶を調製する方法の提供である。本発明の共結晶は、純粋な形態としてまたは混合物として調製され得る。共結晶を調製するための先行技術に開示されている任意の方法、例えば湿式粉砕またはスラリー化を本発明の共結晶に使用することができる。
「湿式粉砕」および「液体補助粉砕」という用語は等価であり、数滴の溶媒を添加して生成物または混合物を製粉または粉砕することからなる技術を指す。ニートおよび液体補助粉砕は、共結晶を製造するために使用することができる技術である。ニート（乾式）粉砕では、乳鉢および乳棒を使用して、ボールミルを使用して、または振動ミルを使用して、共結晶形成剤を手動で一緒に粉砕する。液体補助粉砕または混練では、少量または準化学量論量の液体（溶媒）を粉砕混合物に添加する。
本明細書に開示される「スラリー化」という用語は、化合物の懸濁液を撹拌することによって洗浄または分散させるために溶媒を使用する任意の方法を指す。
したがって、本発明の共結晶を調製する方法は、（ａ）カンナビノイドとコフォーマの混合物を溶媒中で湿式粉砕するステップと；（ｂ）このようにして得られた共結晶を乾燥させるステップとを含む。
一実施形態では、ステップ（ａ）が、水；（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロゲン－（Ｃ１～Ｃ４）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、フェニル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－ＣＮ、Ｈ－ＣＯ－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２から選択される有機溶媒；およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。「アルコール」という用語は、少なくとも１個の水素原子がヒドロキシル基によって置換され、明細書または特許請求の範囲で指定される数の炭素原子を含む「アルカン」を指す。「アルカン」という用語は、明細書または特許請求の範囲で指定される数の炭素原子を含む飽和、分岐または直鎖炭化水素を指す。例としては、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールおよびｓｅｃ－ブタノールが挙げられる。「アルキル」という用語は、明細書または特許請求の範囲で指定される数の炭素原子を含む飽和直鎖または分岐炭化水素鎖を指す。例としては、とりわけ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔｅｒｔ－ブチル基が挙げられる。「ハロゲン－アルカン」という用語は、少なくとも１個の水素原子がハロゲン原子によって置換され、明細書または特許請求の範囲で指定される数の炭素原子を含むアルカンを指す。ハロゲン－アルカンの例としては、クロロホルム、トリクロロエタンおよびジクロロエタンが挙げられる。シクロアルカンという用語は、明細書または特許請求の範囲で指定される数の炭素原子を含む「環状」アルカンを指す。シクロアルカンという用語は、炭素環式アルカンまたは複素環式アルカンを含む。「炭素環式」アルカンという用語は、環の各員が炭素原子である環状アルカンを指す。炭素環式アルカンの例としては、シクロペンタンおよびシクロヘキサンが挙げられる。「複素環式」アルカンという用語は、少なくとも１個の炭素原子がＮ、ＮＨ、ＯまたはＳ原子によって置換されている「炭素環式」化合物を指す。複素環式アルカンの例としては、テトラヒドロフランおよび１，４－ジオキサンが挙げられる。一実施形態では、ステップ（ａ）が、（Ｃ５～Ｃ８）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロゲン－（Ｃ１～Ｃ４）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、フェニル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）－ＣＮ、Ｈ－ＣＯ－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒の存在下で行われる。この方法は、純粋な形態の共結晶を得ることができるため、特に有利である。
一実施形態では、ステップ（ａ）が、ヘプタン、水、アセトニトリル、メタノール、ＩＰＡ、イソブタノール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、キシレン、シクロヘキサン、ヘプタンおよびこれらの混合物の存在下で行われる。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉである場合、ステップ（ａ）が、水、アセトニトリル、メタノール、酢酸イソブチル、メチルイソブチルケトン、ジメチルホルムアミド、１，４－ジオキサン、ジクロロメタン、キシレンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩである場合、ステップ（ａ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、フェニル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、Ｈ－ＣＯ－Ｎ（（Ｃ１～Ｃ４）アルキル）２およびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩである場合、ステップ（ａ）の溶媒がシクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカンおよびこれらの混合物である。一実施形態では、ステップ（ａ）がシクロヘキサンおよびその混合物である。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶである場合、ステップ（ａ）の溶媒が（Ｃ５～Ｃ１２）アルカンおよびこれらの混合物である。一実施形態では、ステップ（ａ）がヘプタンおよびその混合物である。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｖである場合、ステップ（ａ）の溶媒が（Ｃ５～Ｃ１２）アルカンおよびこれらの混合物である。一実施形態では、ステップ（ａ）がヘプタンおよびその混合物である。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩである場合、ステップ（ａ）の溶媒が（Ｃ５～Ｃ１２）アルカンおよびこれらの混合物である。一実施形態では、ステップ（ａ）がヘプタンおよびその混合物である。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸである場合、ステップ（ａ）の溶媒が、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルまたはこれらの混合物である。一実施形態では、ステップ（ａ）がイソプロパノール、酢酸エチルおよびこれらの混合物である。
一実施形態では、共結晶がＦｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩから選択される共結晶である場合、ステップａ）におけるＣＢＤとコフォーマのモル比が２：１～１：２；Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩの場合、好ましくは１：１、Ｆｏｒｍ ＶＩの場合、好ましくは１：２である。
一実施形態では、共結晶がＸＶＩＩＩおよびＸＩＸから選択される共結晶である場合、ステップａ）におけるＣＢＤＶとコフォーマのモル比が２：１～１：２、好ましくは１：１である。
「モル比」という用語は、ある化合物の別の化合物に対する化学量論量をモルで表すために使用されている。例えば、共結晶のコフォーマの一方の、他方のコフォーマに対するモルでの化学量論量がある。モル比は、１Ｈ ＮＭＲによって決定することができる。
一実施形態では、ステップ（ａ）が室温で行われる。別の実施形態では、ステップ（ａ）が、振動製粉下で、特に１５Ｈｚ～６０Ｈｚで構成される；好ましくは２０～５０Ｈｚで構成される；より好ましくは２５および３５Ｈｚ、特に３０Ｈｚで構成される出力で行われる。「室温」という用語は、加熱も冷却を行わない環境の温度を指し、一般に２０℃～２５℃で構成される。
一実施形態では、ステップ（ｂ）が、このようにして得られた共結晶を室温で、好ましくは真空条件下で乾燥させることによって行われる。一般に、真空は、０．５ｍｂａｒ～３ｍｂａｒ、好ましくは１～２ｍｂａｒで構成される圧力を含む。
本発明の共結晶を調製する代替方法は、（ｃ）カンナビノイドをコフォーマおよび有機溶媒でスラリー化するステップと；（ｄ）このようにして得られた共結晶を単離するステップとを含む。
一実施形態では、ステップ（ｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ハロゲン－（Ｃ１～Ｃ４）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、フェニル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ５～Ｃ８）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。一実施形態では、ステップ（ｃ）が、シクロヘキサン、エタノール、イソプロピルアルコール、酢酸エチル、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジクロロメタン、ヘプタンおよびトルエンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉである場合、ステップ（ｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、芳香族アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップ（ｃ）が、ＥｔＯＨおよびヘプタンならびにこれらの混合物；好ましくはヘプタンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩである場合、ステップ（ｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；特にシクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；好ましくはシクロヘキサンおよびヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩである場合、ステップ（ｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；特にシクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；好ましくはシクロヘキサンおよびヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶである場合、ステップ（ｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップ（ｃ）が、ＥｔＯＨおよびヘプタンならびにこれらの混合物；好ましくはヘプタンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｖである場合、ステップ（ｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコールおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップ（ｃ）が、ＥｔＯＨおよびヘプタンならびにこれらの混合物；好ましくはヘプタンからなる群から選択される溶媒の存在下で行われる。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩである場合、ステップ（ｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、好ましくはヘプタンである溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＶＩＩＩである場合、ステップｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、ｌ、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、アセトニトリルおよびこれらの混合物中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、特にヘプタンおよびこれらの混合物である溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸおよびＸである場合、ステップｃ）が、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルコール、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキルＣＯＯ（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、アセトニトリルおよびこれらの混合物中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、特にヘプタンおよびこれらの混合物である溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ～ＸＶである場合、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、好ましくはヘプタンである溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩ～ＸＶＩＩである場合、ステップｃ）が、フェニル－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルコールおよびこれらの混合物；好ましくはエタノール、トルエンおよびヘプタンからなる群から選択される溶媒中で実施される。一実施形態では、ステップｃ）が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、より好ましくはヘプタンである溶媒中で実施される。
一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩ～ＸＩＸである場合、ステップｃ）が、アルコール（Ｃ３～Ｃ５）、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物；好ましくはイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルからなる群から選択される溶媒中で実施される。
一実施形態は、本発明の共結晶を調製する方法のステップ（ｃ）の有機溶媒が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；但し、カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、ステップ（ｃ）の有機溶媒がアルコール（Ｃ３～Ｃ５）、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選択される。一実施形態は、本発明の共結晶を調製する方法のステップ（ｃ）の有機溶媒がヘプタンであり；但し、カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、ステップ（ｃ）の有機溶媒がイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルである。
一実施形態では、カンナビノイドがＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびデルタ８－ＴＨＣである場合、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；特にヘプタン中で実施される。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ～ＸＶＩＩである場合、ステップｃ）が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；特にヘプタン中で実施される。一実施形態では、カンナビノイドがＣＢＤＶである場合、ステップｃ）が、アルコール（Ｃ３～Ｃ５）、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物；特にイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチル中で実施される。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩ～ＸＩＸである場合、ステップｃ）が、（Ｃ３～Ｃ５）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物；特にイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチル中で実施される。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩである場合、ステップｃ）がイソブタノール中で実施される。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸである場合、ステップｃ）がイソプロパノールおよび酢酸エチル中で実施される。
一実施形態では、ステップ（ｃ）におけるＣＢＤとコフォーマのモル比が２：１～１：３；特に２：１～１：２；好ましくは２：１～１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が１：１；特に１：０．６である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が２：１～１：１；好ましくは２：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が３：１～１：２；好ましくは３：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶまたはＦｏｒｍ Ｖである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が２：１～１：３；好ましくは２：１～１：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が１：０．５である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩである場合、ＣＢＤとコフォーマのモル比が３：１～１：２；好ましくは３：１である。
一実施形態では、ステップ（ｃ）におけるＴＨＣとコフォーマの間のモル比が１：１～１：０．６；好ましくは１：１～１：０．６である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩである場合、ＴＨＣとコフォーマのモル比が１：０．６である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩである場合、ＴＨＣとコフォーマのモル比が１：０．６である。
一実施形態では、ステップ（ｃ）におけるデルタ８－ＴＨＣとコフォーマのモル比が１：１～１：０．４；特に１：１～１：０．６である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸである場合、デルタ８－ＴＨＣとコフォーマのモル比が１：０．６である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｘである場合、デルタ８－ＴＨＣとコフォーマのモル比が１：０．６である。
一実施形態では、共結晶がＦｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶおよびＸＶから選択される共結晶である場合、ステップ（ｃ）におけるＣＢＮとコフォーマのモル比が４：１～１：２；特に２：１である。
一実施形態では、共結晶がＦｏｒｍ ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩから選択される共結晶である場合、ステップ（ｃ）におけるＣＢＧとコフォーマのモル比が２：１～１：２；特に１：１である。
一実施形態では、ステップ（ｃ）が室温で行われる。別の実施形態では、ステップ（ｃ）が撹拌下で一晩維持される。「一晩」という用語は、１０時間～４８時間、より好ましくは２０時間で構成される時間間隔を指す。
一実施形態では、ステップ（ｃ）が不活性雰囲気下で行われる。「不活性雰囲気」という用語は、５００ｐｐｍ以下の酸素含有量を有する雰囲気を指す。一実施形態では、不活性雰囲気が、窒素、ヘリウムおよびアルゴン；好ましくは窒素からなる群から選択される１つまたは複数の不活性ガスを含む。この方法は、酸化または加熱によるカンナビノイド；特にＴＨＣの分解のリスクを回避して純粋な形態の共結晶を得ることを可能にするので特に有利である。
一実施形態では、単離ステップ（ｄ）が、例えば、以下の操作：濾過、真空下での濾過、デカンテーションおよび遠心分離、または当業者に公知の他の適切な技術のうちの１つまたは複数によって溶媒を除去することを含み得る。一実施形態では、ステップ（ｄ）が、固体の濾過、引き続いて洗浄ステップよって行われる。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩである場合、洗浄ステップが（Ｃ５～Ｃ８）アルカン；特にヘプタンを使用して実施される。一実施形態では、ステップ（ｄ）が、固体の濾過、引き続いて洗浄ステップよって行われる。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＶＩＩＩである場合、洗浄ステップが（Ｃ５～Ｃ８）アルカン；特にヘプタンを使用して実施される。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸおよびＸである場合、洗浄ステップが（Ｃ５～Ｃ８）アルカン；特にヘプタンを使用して実施される。一実施形態では、ステップ（ｄ）が、単離された共結晶を乾燥させることをさらに含み；好ましくは、共結晶が室温で、好ましくは真空条件下で乾燥される。一般に、真空は、０．５ｍｂａｒ～３ｍｂａｒで構成される圧力を含む。一実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ～ＸＩＸである場合、洗浄ステップが、アルコール（Ｃ３～Ｃ５）または（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、好ましくはイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルを使用して実施される。
特定の実施形態では、ステップ（ａ）または代わりにステップ（ｃ）の混合物を播種して結晶化を開始する。一実施形態では、ステップ（ａ）または代わりにステップ（ｃ）に、本発明の共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩ、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩ、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶ、共結晶Ｆｏｒｍ Ｖ、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩ、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよび共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを播種する。共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩである場合、播種共結晶形態は、実施例に示される湿式粉砕方法によって得ることができる。共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩおよびＶＩＩＩである場合、播種共結晶形態は、例えば実施例に開示される方法に従って、スラリー化法によって得ることができる。共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸおよびＸである場合、播種共結晶形態は、例えば実施例に開示される方法に従って、スラリー化法によって得ることができる。共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩおよびＸＶＩＩＩである場合、播種共結晶形態は、例えば実施例に開示される方法に従って、スラリー化法によって得ることができる。共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸである場合、播種共結晶形態は、例えば実施例に開示される方法に従って、粉砕法によって得ることができる。
カンナビノイドを精製する方法であって、（ｅ）カンナビノイドを得るための反応条件下で上に定義される共結晶を解離させるステップと；（ｆ）このようにして得られたカンナビノイドを単離するステップとを含む方法も本発明の一部である。
一実施形態では、精製方法が、ステップ（ｃ）および（ｄ）を実施すること；または代わりにステップ（ａ）および（ｂ）を実施することを含む本発明の第２の態様で上に定義される方法によって共結晶を調製する前のステップをさらに含む。ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）について上に開示される全ての実施形態は、本発明のカンナビノイドを精製する、特にＣＢＤ、ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびＣＢＤＶを精製する；さらに特にＴＨＣ、ＣＢＤ、ＣＢＮおよびＣＢＤＶを精製する方法にも適用される。
一実施形態では、ステップ（ｅ）が、有機溶媒中で；または代わりに水と１つもしくは複数の水非混和性有機溶媒の混合物中で上に定義されるカンナビノイドの共結晶を解離させ、その後、二相性混合物の相を分離することによって行われる。ステップ（ｅ）を実施するのに適した有機溶媒の例としては、とりわけ、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキル、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１～Ｃ９）アルカンが挙げられる。「非混和性有機溶媒」という用語は、合わせた場合に２つの相を形成する有機溶媒を指し、これは、こうして得られた混合物が、とりわけ成分濃度および温度の特定の条件下で「二相性」であることを意味する。さらに、「水非混和性有機溶媒」という用語は、反応が行われる温度で水と二相性相を形成することができる有機溶媒を指す。本明細書で使用される場合、「二相性」という用語は、２つの非混和性液相、例えば水相と水非混和性有機溶媒相を含む反応媒体を指す。「二相性」という用語はまた、このような反応媒体を使用する方法を説明するために使用することもできる。一実施形態では、ステップ（ｅ）で、水非混和性有機溶媒が、（Ｃ５～Ｃ９）アルカン、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物；好ましくは（Ｃ１～Ｃ９）アルカンからなる群から選択される。（Ｃ１～Ｃ９）アルカンの例としては、とりわけ、ヘプタン、シクロヘキサン、ペンタンおよびこれらの混合物が挙げられる。
一実施形態では、ステップ（ｅ）で、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩまたはＶＩＩＩである場合、水と水非混和性有機溶媒の体積比が１：２～１：３；好ましくは１：２～１：２．３である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩである場合、水と水非混和性有機溶媒の体積比が１：２～１：３；好ましくは１：２～１：２．３である。「体積比」という用語は、ある化合物の別の化合物に対する化学量論量を体積で表すために使用されている。
一実施形態では、ステップ（ｅ）で、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ～ＸＩＸである場合、水と水非混和性有機溶媒の体積比が２：１～１：３；好ましくは１：１～２：１である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩである場合、水と水非混和性有機溶媒の体積比が１：２である。特定の実施形態では、共結晶が共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸである場合、水と水非混和性有機溶媒の体積比が１：１である。「体積比」という用語は、ある化合物の別の化合物に対する化学量論量を体積で表すために使用されている。
単離ステップ（ｆ）は、蒸発乾固によって溶媒を除去すること、または例えば以下の操作：濾過、真空下での濾過、デカンテーションおよび遠心分離、もしくは当業者に公知の他の適切な技術のうちの１つもしくは複数によって、結晶化後にカンナビノイド、ＣＢＤ、ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびＣＢＤＶ；さらに特にＴＨＣもしくはＣＤＢ、ＣＢＤＶもしくはＣＢＮを単離することを含み得る。一実施形態では、ステップ（ｆ）が、単離されたカンナビノイドを乾燥させることをさらに含み；好ましくは、共結晶が室温で、好ましくは真空条件下で乾燥される。一般に、真空は、０．５ｍｂａｒ～３ｍｂａｒで構成される圧力を含む。
一実施形態では、ステップ（ｅ）および（ｆ）を実施することを含む、カンナビノイド、ＣＢＤ、ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびＣＢＤＶ；さらに特にＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＢＮまたはＣＢＤＶを精製する方法が、本発明で上に定義されるステップ（ｅ）の前にステップ（ｃ）および（ｄ）を実施することをさらに含む。したがって、カンナビノイド、ＣＢＤ ＴＨＣ、デルタ８－ＴＨＣ、ＣＢＮ、ＣＢＧおよびＣＢＤＶ；さらに特にＣＢＤ、ＴＨＣ、ＣＢＮまたはＣＢＤＶを精製する方法は、上に定義されるステップ（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）および（ｆ）を実施することを含む。
明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその変形は、他の技術的特徴、添加剤、構成要素またはステップを排除することを意図しない。さらに、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語は、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」の場合を包含する。本発明のさらなる目的、利点および特徴は、説明を調査すれば当業者に明らかとなる、または本発明の実施によって習得され得る。以下の実施例および図面は例示として提供され、本発明を限定するものではない。図面に関連し、特許請求の範囲の括弧内に配置される参照符号は、単に特許請求の範囲の明瞭性を高めようとするためのものであり、特許請求の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。さらに、本発明は、本明細書に記載される特定の実施形態および好ましい実施形態の全ての可能な組み合わせを網羅する。
プロトン核磁気共鳴分析を、５ｍｍの広帯域プローブＡＴＢ １Ｈ／１９Ｆ／Ｘを備えたＶａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ４００ＭＨｚ分光計において重水素化溶媒中で記録した。試料を０．７ｍＬの重水素化溶媒に溶解してスペクトルを取得した。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）測定を、Ｃｕ Ｋα線およびＰＩＸｃｅｌ検出器を備え、４５ ｋＶおよび４０ｍＡで操作される、反射配置の半径２４０ｍｍのＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ θ－θ回折計において周囲条件で実施した。各試料をゼロバックグラウンドシリコンホルダーにマウントし、データ収集中に０．２５回転／秒で回転させた。出発物質として使用したカンナビノイドとＴＨＣの共結晶については、測定角度範囲は３．０～４０．０°（２θ）であり、ステップサイズは０．０１３°、走査速度は０．３２８°／秒（１０．２０秒／ステップ）であり；出発物質として使用した市販のＣＢＤおよび本発明の共結晶を解離させた後に得られた精製ＣＢＤについては、３．０～３０．０°（２θ）であり、ステップサイズは０．０１３°、走査速度は０．０８２°／秒（４０．８０秒／ステップ）であった。
ＤＳＣ分析は、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＳＣ２を用いて記録した。共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ～ＶＩＩＩおよびＸＩ～ＸＩＸの場合、試料をピンホール蓋付きの４０μＬアルミニウムるつぼに秤量し、窒素下（５０ｍＬ／分）、１０℃／分の速度で２５℃から３００℃に加熱した。共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＶＩＩＩの場合、試料をピンホール蓋付きの４０μＬアルミニウムるつぼに秤量し、窒素下（５０ｍＬ／分）、１０℃／分の速度で２５℃から１５０℃に加熱した。
ＨＰＬＣ分析は、実験に応じて様々な条件を使用して、真空脱気装置（Ｇ１３２２Ａ）、クォータナリポンプ（Ｇ１３１１Ａ）、オートサンプラー（Ｇ１３１３Ａ）およびＵＶ検出器（Ｇ１３１４Ａ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００ ＨＰＬＣシステムで記録した：
方法１：カラムＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ－Ｃ１８ １５０×４．６ｍｍ、５μｍを使用した。試料（５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ測定のためにイソクラティック条件（ＡＣＮ：水８０：２０）で注入し（１μＬ）、検出器で２２５ｎｍで測定した。
方法２：カラムＫｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８；２．６μｍ；５０×４．６ｍｍを使用した。試料（５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、注入した（１μＬ）。ＨＰＬＣ測定を４０℃で実施し、２１０ｎｍで検出器により測定し、移動相Ａ：ＡＣＮおよびＢ：水（流量１．２ｍＬ／分）を以下の勾配で用いた：
Figure 2022512777000034
熱重量分析（ＴＧＡ）は、熱重量分析装置Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１で記録した。試料を１００μＬのアルミナるつぼに秤量し、蓋で密封した。分析の直前に、蓋をロボットによって自動的に打ち抜いた。試料を、窒素下（５０ｍＬ／分）、１０℃／分で２５℃から３００℃まで加熱した。
カールフィッシャー（ＫＦ）分析を、Ｍｅｔｒｏｈｍ８７０ ＫＦ Ｔｉｔｒｉｎｏ Ｐｌｕｓを使用して記録した。試料を、以下の反応物質を使用して２連で分析した：Ａｑｕａｍｅｔｒｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ５（Ｐａｎｒｅａｃ参照番号２８５８１２．１６１０）、脱水メタノール（Ｐａｎｒｅａｃ参照番号４８１０９１．１６１１）およびカールフィッシャー水標準１．０ｍｇ／ｇ（Ｐａｎｒｅａｃ参照番号３９５４５９．２５２７；係数を計算するために使用）。
ＧＣ（ガスクロマトグラフィー）分析を、オートサンプラーインジェクタ（Ｇ２６１３Ａ）および水素炎イオン化検出器（Ｇ１５３０Ｎ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ６８９０Ｎシステムで記録した。カラムＨＰ－５、３０ｍ、０．２ｍｍ ＩＤ、０．３３μｍを使用した。試料（５ｍｇのＴＨＣ当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＧＣ測定（注入器温度２２０℃、検出器温度３００℃、スプリット比５０：１、流量３ｍＬ／分、担体Ｈｅ、初期温度２００℃で１分間、第１の勾配（速度１０°／分、最終温度２２０℃で５分間）、第２の勾配（２５℃／分、最終温度３００℃で５分間））に注入した（２μＬ）。
抽出方法によって得られる出発物質として使用したＣＢＤは市販されていた（ＣＢＤｅｐｏｔ ｓ．ｒ．ｏ．）。出発物質として使用した約５０％ ｗ／ｗのＣＢＤを含有するアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）画分も市販されていた（ＣＢＤｅｐｏｔ ｓ．ｒ．ｏ．）。出発物質として使用したＬ－プロリン（ＴＣＩ）、Ｌ－プロリン水和物（Ｌ－プロリンを湿度に曝露することによって得られる）、ベタイン（Ｓｉｇｍａ）、Ｌ－カルニチン（ＴＣＩ）、Ｄ－プロリン（ＴＣＩ）、ＤＬ－プロリン（ＴＣＩ）および（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（ＴＣＩ）も市販されていた。
錠剤硬度をＨｅｂｅｒｌｅｉｎ－Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ５Ｙｉデュロメータで記録し、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを含む５個の錠剤を欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ、２０１９）第９版のセクション２．９．８に開示される方法に従って試験した。
錠剤崩壊試験を、欧州薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ、２０１９）第９版のセクション２．９．１に開示される方法に従って、欧州薬局方による崩壊装置タイプＡで実施した。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを含む６個の錠剤を、崩壊媒体として３７℃の脱イオン水を使用して試験した。
１．固体経口組成物
１．１．カプセル剤
１．１．１．ＣＢＤのハードカプセル
１．１．１．１．組成物
実施例２．１で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを含有するハードゼラチンカプセルの定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000035
１．１．１．２．調製方法
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
Ｂ）カプセルの充填
サイズ１の緑色／緑色ハードゼラチンカプセルに、２００ｍｇのセクションａ）で得られた粉末化混合物を各カプセルに手動で充填した。
１．１．２．ＴＨＣのハードカプセル
１．１．２．１．組成物
実施例２．７で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩを含有するハードゼラチンカプセルの定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000036
１．１．２．２．調製方法
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
Ｂ）カプセルの充填
サイズ１の緑色／緑色ハードゼラチンカプセルに、２００ｍｇのセクションａ）で得られた粉末化混合物を各カプセルに手動で充填した。
１．２．錠剤
１．２．１．ＣＢＤの錠剤
１．２．１．１．組成物
実施例２．１で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを含有する錠剤の定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000037
１．２．１．２．調製方法
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
得られたブレンドに、クロスカルメロースおよびタルクを添加し；得られた混合物を、バイコニックミキサー（例えば、二重円錐ミキサーＧｌａｔｔ ＳＧ１７）において２０ｒｐｍで１０分間ブレンドした。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状のパンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ ＣＯ５）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得て、これらを１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ ＣＯ５）で錠剤に圧縮する。このようにして得られた錠剤は、以下のパラメータを有する：
Figure 2022512777000038
このようにして得られたＣＢＤの錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図１に開示されるＣＢＤ Ｆｏｒｍ Ｉの共結晶が、その製剤化後にその完全性を維持したことを示している。
１．２．２．ＴＨＣの錠剤
１．２．２．１．組成物
実施例２．７で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩを含有する錠剤の定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000039
１．２．２．２．調製方法
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
Ｂ）錠剤の圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、９ｍｍの両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ ＣＯ５）で錠剤に圧縮した。このようにして得られた錠剤は、７２Ｎ～９８Ｎの硬度を有する。
このようにして得られたＴＨＣの錠剤のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）は、図１４に開示されるＴＨＣ Ｆｏｒｍ ＶＩＩの共結晶が、その製剤化後にその完全性を維持したことを示している。
１．２．３．ＣＢＮの錠剤
１．２．３．１．組成物
実施例２．１１で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩを含有する錠剤の定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000040
１．２．３．２．調製方法
直接圧縮による錠剤１および２
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
Ｂ）錠剤の圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、９ｍｍの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
乾式造粒法による錠剤３
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
乾式造粒法による錠剤４
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
１．２．４．ＣＢＧの錠剤
１．２．４．１．組成物
実施例２．１６で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩを含有する錠剤の定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000041
１．２．４．２．調製方法
直接圧縮による錠剤１
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩ、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
Ｂ）錠剤の圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、９ｍｍの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
乾式造粒法による錠剤２
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩ、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
１．２．５．ＣＢＤＶの錠剤
１．２．５．１．組成物
実施例２．１９で得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸを含有する錠剤の定性的および定量的組成は以下の通りである：
Figure 2022512777000042
１．２．５．２．調製方法
直接圧縮による錠剤１および２
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸおよび他の賦形剤の量を手動で混合した。
Ｂ）錠剤の圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、９ｍｍの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
乾式造粒法による錠剤３
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸ、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
乾式造粒法による錠剤４
Ａ）粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸ、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
Ｂ）圧縮
ステップ（ａ）で得られた、得られたブレンドを、１９×１０ｍｍのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）でプリフォーム（すなわち、スラグ）に圧縮した。
Ｃ）錠剤の圧縮
ステップｂ）で得られた、得られたプリフォームを０．８ｍｍのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、１７×８．５ｍｍの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス（例えば、偏心プレス機Ｂｏｎａｌｓ）で錠剤に圧縮した。
２．カンナビノイドの共結晶
２．１．共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ
・Ｌ－プロリンを使用した調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）、Ｌ－プロリン（７．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含有する２ｍＬエッペンチューブに、２滴のアセトニトリルおよび３つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Ｒｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ ＭＭ４００を使用して３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分間の３サイクル）粉砕した。真空下（およそ１～２ｍｂａｒ）、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを白色固体として得た。
Ｂ．スラリー化による調製
Ｂ．１．高純度ＣＢＤからのスラリー化による共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの調製
ＣＢＤ（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、１．５当量、９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）およびＬ－プロリン（２４４ｍｇ、２．１２０ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ２雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン（２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物にＣＢＤ・Ｌ－プロリンＦｏｒｍ Ｉを播種し、室温で１５時間撹拌した。次いで、反応をＸＲＰＤ分析によって監視し、Ｌ－プロリンの完全な変換が観察されるまで、さらなる量のＣＢＤ（５８４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、０．８７当量）を添加した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、３×３，０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを白色固体（６６２ｍｇ、３１％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、図１のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図２のようなＴＧＡを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、上に開示される１Ｈ ＮＭＲおよびＤＳＣスペクトルも示す。ＴＧＡは、これが化学量論的水和物ではないことを示す。
Ｂ．２．Ｆｏｒｍ Ｉの共結晶化によるアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）花抽出物からのＣＢＤの精製方法
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの調製
アサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）花画分、約５０％ ｗ／ｗのＣＢＤ（１００ｍｇ、０．１５９理論ｍｍｏｌ；図５のスペクトルＡの１Ｈ ＮＭＲ）およびＬ－プロリン（１８．３ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ ２雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物に本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを播種し、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、３×０．２ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、微量のＬ－プロリンを含有する共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを白色固体（５１ｍｇ）として得た。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩからのＣＢＤの解離
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉをヘプタン：水（１：１）の混合物５ｍＬに溶解し、ヘプタン相を水（２×１ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、減圧および真空下で溶媒を除去した。このようにして、ＣＢＤを白色ペースト状固体（３５ｍｇ、最大５０％収率からの全体収率３５％、９９．４％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１；図５のスペクトルＢの１Ｈ ＮＭＲ）として回収した。
このようにして得られたＣＢＤは、図６のディフラクトグラムスペクトルＡの純粋な市販のＣＢＤと同一のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）（図６のディフラクトグラムＢ参照）を示す。出発物質として使用した約５０％ ｗ／ｗのＣＢＤを含有するアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ ｓａｔｉｖａ）花抽出物とＦｏｒｍ Ｉの共結晶化から回収したＣＢＤ（実施例Ｂ．２．）精製方法の１Ｈ ＮＭＲスペクトルおよびＨＰＬＣ分析の比較は、優れた精製を示す（以下のセクション４の精製試験も参照）。
Ｂ．３．Ｆｏｒｍ Ｉの共結晶化により合成的に得られたＣＢＤの精製方法
ＣＢＤの調製
ＧＣによって測定された純度６２％ ａ／ａを有するＣＢＤの粗生成物を、ＰＣＴ特許出願、国際公開第２００６１３１３９４１号パンフレットの実施例３の８０頁およびＰＣＴ特許出願、国際公開第２００６０５３７６６号パンフレットの実施例８の４５頁に開示される合成方法に従って得た。
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの調製
前のステップで開示される粗ＣＢＤ（１００ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ；６２％ ａ／ａ ＧＣ）およびＬ－プロリン（３６．６ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ ２雰囲気を備えた丸底フラスコに、ヘプタン（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物に本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉを播種し、室温で１５時間撹拌した。このようにして得られた懸濁液に０．５ｍＬのヘプタンを添加し、次いで、懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、３×０．２ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉに相当する白色固体（８４ｍｇ）を微量のＬ－プロリンとの混合物として得た（ＸＲＰＤ分析による）。
共結晶Ｆｏｒｍ ＩからのＣＢＤの解離
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ（６９ｍｇ）を１２０Ｖのヘプタン：水の混合物（２：１）に溶解した。デカンテーション後、水相をヘプタン（３×２０Ｖ）で洗浄した。次いで、有機抽出物を再統合し、ＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、減圧および真空下で溶媒を除去した。このようにして、ＣＢＤを黄色油（３３ｍｇ、粗物質の純度６２％、９３．１３％ ａ／ａ ＧＣ）として回収し、これは図６のディフラクトグラムスペクトルＡの純粋な市販のＣＢＤと同一のＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
ＣＢＤの不純物プロファイル
ＧＣで測定した場合純度６２％ ａ／ａを有し、ＰＣＴ特許出願、国際公開第２００６１３１３９４１号パンフレットおよび国際公開第２００６０５３７６６号パンフレットに開示される合成方法によって得られる出発物質として使用したＣＢＤと、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの解離後に得られたＣＢＤの不純物プロファイルの比較試験を実施した。
以下の表は、両方のＣＢＤのＧＣによって測定され、％ａ／ａで表される不純物プロファイルを示す：
Figure 2022512777000043
２．２．共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩ
調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）、ベタイン（９．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含有する２ｍＬエッペンチューブに、２滴の酢酸イソブチルおよび３つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Ｒｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ ＭＭ４００を使用して３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分間の３サイクル）粉砕した。真空下（およそ１～２ｍｂａｒ）、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩを白色固体（定量的収率）として得た。
Ｂ．スラリー化による調製
ＣＢＤ（５０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ、２当量、９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）およびベタイン（９．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ２雰囲気を備えた密封チューブにヘプタン（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩを播種し、室温で１５時間撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して懸濁液を濾過し、２×０．１ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩを白色固体（３４ｍｇ、５０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩは、図３のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、上に開示される１Ｈ ＮＭＲおよびＤＳＣスペクトルも示す。
２．３．共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩ
調製方法
Ａ．湿式粉砕による調製
ＣＢＤ（２０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｌ－カルニチン（１０．３ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、１当量）を含有する２ｍＬエッペンチューブに、２滴のシクロヘキサンおよび３つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Ｒｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ ＭＭ４００を使用して３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分間の３サイクル）粉砕した。真空下（およそ１～２ｍｂａｒ）、室温で乾燥させた後、純粋な共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩを白色固体として得た。
ＣＢＤ（３００ｍｇ、０．９５４ｍｍｏｌ、９８．８％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）およびＬ－カルニチン（３０７ｍｇ、１．９０８ｍｍｏｌ、２当量）の混合物を含有する、磁気撹拌を備えた丸底フラスコにヘプタン（３ｍＬ）を添加した。得られた混合物に共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩを播種し、室温で１５時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、２×１．０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩを白色固体（４８３ｍｇ、８０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＩＩＩは、図４のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、上に開示される１Ｈ ＮＭＲおよびＤＳＣスペクトルも示す。
２．４．共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（３９９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、２当量）およびＤ－プロリン（７４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ２雰囲気を備えた円筒形バイアルに、ヘプタン（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒がほぼ完全に蒸発したので、追加のヘプタンを添加した（４ｍＬ）。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、３×０．４ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶを白色固体（２６４ｍｇ、４８％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＩＶは、図７のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、上に開示される１Ｈ ＮＭＲおよびＤＳＣスペクトルも示す。
２．５．共結晶Ｆｏｒｍ Ｖ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（３９９ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＬ－プロリン（７４ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌およびＮ２雰囲気を備えた円筒形バイアルに、ヘプタン（４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒が部分的に蒸発したので、追加のヘプタンを添加した（３ｍＬ）。焼結漏斗（多孔度２）を通して懸濁液を濾過し、３×０．４ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｖを白色固体（２５２ｍｇ、４６％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｖは、図９のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示し、上に開示される１Ｈ ＮＭＲおよびＤＳＣスペクトルも示す。
２．６．共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩ
高純度ＣＢＤからのスラリー化による調製方法
ＣＢＤ（７９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、３当量）および（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）の混合物を含有する、磁気撹拌を備えた試験管にヘプタン（０．５５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して懸濁液を濾過し、３×０．０８ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩ（（２Ｓ，３ａＳ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸で汚染されている可能性がある）を白色固体（２５．２ｍｇ、４８％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩは、図１２のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図１３のようなＤＳＣを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩは、上に開示される１Ｈ ＮＭＲも示す。
２．７．共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩ
調製方法Ａ
マグネチックスターラーを備えた試験管に、ＴＨＣ（２３．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、下記比較例４．２ ａで得られるＧＣによって測定した場合９４％ ａ／ａ）、Ｌ－プロリン（９．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（０．２５ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン（０．２５ｍＬ、１０Ｖ）を添加し、４時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、デカンテーションし、真空下（およそ１ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させて、Ｌ－プロリンと混合した本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩを白色固体として得た。
調製方法Ｂ
マグネチックスターラーおよびＮ２雰囲気を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＣ（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、以下の実施例４．２ｂで得られるＧＣによって測定した場合９５％ ａ／ａ）、Ｌ－プロリン（２１９．７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．６当量）およびヘプタン（１０ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で２日間撹拌し、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン（２ｍＬ、２Ｖ）を添加し、これを１時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（２×２ｍＬ、２×２Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させて、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを白色固体（７０４ｍｇ、収率８６％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩは、図１４のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図１５のようなＤＳＣを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩは、上に開示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルも示す。
２．８．共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩ
調製方法Ａ
マグネチックスターラーを備えた試験管に、ＴＨＣ（２４．３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、下記比較例４．２ａで得られるＧＣによって測定した場合９４％ ａ／ａ）、Ｄ－プロリン（９．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（０．３８ｍＬ、１５Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン（０．１２ｍＬ、５Ｖ）を添加し、これを室温で一晩撹拌した。懸濁液を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（０．１２ｍＬ、５Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させて、Ｄ－プロリンと混合した本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを白色固体として得た。
調製方法Ｂ
マグネチックスターラーおよびＮ２雰囲気を備えた２５ｍＬ丸底フラスコに、ＴＨＣ（１．００ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、以下の実施例４．２ｂで得られるＧＣによって測定した場合９５％ ａ／ａ）、Ｄ－プロリン（２１９．７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、０．６当量）およびヘプタン（１０ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で２日間攪拌し、焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（２×２ｍＬ、２×２Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させて、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩを白色固体（７８２ｍｇ、収率９６％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、図１６のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）、図１７のようなＤＳＣを示す。このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、上に開示される１Ｈ ＮＭＲスペクトルも示す。
２．９．共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸ
デルタ８－テトラヒドロカンナビノールの調製
ＣＢＤから得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製した後、ＨＰＬＣ（方法１）で測定した場合に純度約９７．２％ ａ／ａのデルタ８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ８－ＴＨＣ）を得た。
共結晶の調製方法
マグネチックスターラーを備えた試験管に、デルタ８－ＴＨＣ（２４．７ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（５．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、０．６当量）およびヘプタン（０．２５ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で３時間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン（０．２５ｍＬ、１０Ｖ）を添加し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、真空下（室温で約１ｍｂａｒ）で４時間乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸを白色固体として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＩＸは、図１８のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。ＨＰＬＣ分析は、Δ８－ＴＨＣの有意な精製を示した（約９９．４％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法１）。
２．１０．共結晶Ｆｏｒｍ Ｘ
デルタ８－ＴＨＣの調製
ＣＢＤから得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製した後、ＨＰＬＣ（方法１）で測定した場合に純度約９７．２％ ａ／ａのデルタ８－テトラヒドロカンナビノール（デルタ８－ＴＨＣ）の粗生成物を得た。
共結晶の調製方法
マグネチックスターラーを備えた試験管に、デルタ８－ＴＨＣ（２６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｄ－プロリン（６．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．６当量）およびヘプタン（０．２５ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度４）を通して白色懸濁液を濾過し、ヘプタン（０．１ｍＬ、４Ｖ）で洗浄し、真空下（室温で約１ｍｂａｒ）で３時間乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｘを白色固体として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ Ｘは、図１９のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１１．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩ
ＣＢＮの調製
共結晶スクリーニングに使用されるＣＢＮを、１１０℃でトルエン中ヨウ素と反応させることによってＣＢＤから直接調製した（Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．２０１８、第８１（３）巻、６３０～６３３頁に開示される方法に従う）。粗ＣＢＮ（約８１％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）およびクロマトグラフィーカラムによって精製したＣＢＮ（約９５～９７％ａ／ａ ＨＰＬＣ）を出発物質として使用した。
共結晶の調製方法
方法１：マグネチックスターラーバーを備えたエッペンチューブに、ＣＢＮ（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ－９５％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、ベタイン水和物（１１．３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ、０．８５当量）およびヘプタン（０．６ｍＬ、２０Ｖ）を添加した。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカンテーションし、固体を真空下（およそ１～２ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩを、ＸＲＰＤによりベタイン水和物との混合物として得た。
方法２：マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、ＣＢＮ（１３０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ－８１％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、ベタイン水和物（２８．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヘプタン（２．３ｍＬ、１７Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して固体を濾過し、ヘプタン（２×０．２ｍＬ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩを、１：１のモル比（ＣＢＮ：ベタイン）を有する灰白色固体（７０．３ｍｇ、収率４０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩは、図２０のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１２．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩ
ＣＢＮの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
方法１：マグネチックスターラーバーを備えたエッペンチューブに、ＣＢＮ（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ－９５％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、Ｌ－プロリン（１１．１ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（０．６ｍＬ、２０Ｖ）を添加した。得られた溶液をＲＴで一晩撹拌した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカンテーションし、固体を真空下（およそ１～２ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩＩを、ＸＲＰＤによりＬ－プロリンとの混合物として灰白色固体として得た。
方法２：マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、ＣＢＮ（２００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ－９７％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、Ｌ－プロリン（１８．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．２５当量）およびヘプタン（２ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。固体を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（３×０．２ｍＬ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩＩを、１：１のモル比（ＣＢＮ：Ｌ－プロリン）を有する灰白色固体（４４ｍｇ、収率１６％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩは、図２２のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１３．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩ
ＣＢＮの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、ＣＢＮ（１５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ－８１％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、Ｌ－プロリン（２８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヘプタン（２．５ｍＬ、１７Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して固体を濾過し、ヘプタン（２×０．３ｍＬ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩＩＩを、１：１のモル比（ＣＢＮ：Ｌ－プロリン）を有する灰白色固体（８７ｍｇ、収率４０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＩＩは、図２４のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１４．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶ
ＣＢＮの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、ＣＢＮ（１８０ｍｇ、０．５８０ｍｍｏｌ－８１％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、Ｄ－プロリン（２６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．４当量）およびヘプタン（１．５ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して固体を濾過し、ヘプタン（２×０．３ｍＬ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩＶを、１：１のモル比（ＣＢＮ：Ｄ－プロリン）を有する灰白色固体（８５ｍｇ、収率４０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＶは、図２６のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１５．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶ
ＣＢＮの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
方法１：マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、ＣＢＮ（１００ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ－９７％ ａ／ａ ＨＰＬＣ）、Ｄ－プロリン（１８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．５当量）およびヘプタン（２ｍＬ、２０Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。固体を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（２×０．２ｍＬ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＶを、１：１のモル比（ＣＢＮ：Ｄ－プロリン）を有する灰白色固体（４１ｍｇ、収率３０％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶは、図２８のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１６．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩ
ＣＢＧの調製
使用したＣＢＧは、先行技術（米国特許出願公開第２０１７２８３８３７号明細書、国際公開第２０１４１３４２８１号パンフレット、国際公開第２０１６／３０８２８号パンフレット、米国特許出願公開第２０１７／２９８３９９号明細書、米国特許出願公開第２０１７３６２１９５号明細書、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９６９，５３４９，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ１９６４，８２，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９６，２７１（２１），１７４１１）に開示されるようにＰＴＳＡ（０．０４当量）の存在下、ＲＴでクロロホルム中でのゲラニオール（１）とオリベトール（２）の反応によって直接調製した。１８時間後、ＣＢＧを約２０％の位置異性体および約５～１５％の二置換との混合物として回収した：
Figure 2022512777000044
カラムクロマトグラフィーによる精製（ｘ２）により、純粋なＣＢＧ（９９．７％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－収率約１９％）が得られた。
共結晶の調製方法
共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩを、５％ ｖ／ｖのＥｔＯＨを含むヘプタン中の混合物からの蒸発によって純粋な形態として得た（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：ベタイン）。
以下によって他の結晶形態で汚染された共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩを得た：
－ヘプタン中混合物からの蒸発（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：ベタイン）（他の結晶形態およびベタインで汚染されている）
－シクロヘキサンまたはトルエン中でのスラリー化（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：ベタイン）（ベタインで汚染されている）
－０～５℃で５％のＥｔＯＨを含むヘプタン中でのスラリー化（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：ベタイン）（ベタインで汚染されている）
方法１：マグネチックスターラーを備えた試験管に、ＣＢＧ（２０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、ベタイン（７．８ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１当量）および５％ ｖ／ｖのＥｔＯＨを含むヘプタン（０．２ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液をＲＴで撹拌したが、急速にペーストになった。混合物を濃縮乾固し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩを白色固体として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩは、図３０のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１７．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩ
ＣＢＧの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩを得た：
－ヘプタン中でスラリー化することによって、他の結晶形態との混合物として（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：Ｌ－カルニチン）。しかし、回収した固体を周囲条件に曝露した後、純粋なＦｏｒｍ ＸＶＩＩを回収した。
－以下により純粋な形態として：
トルエン中でのスラリー化（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：Ｌ－カルニチン）（ゲルとして得られる）
５％のＥｔＯＨを含むヘプタン中でのスラリー化（１０Ｖ、モル比１：１、ＣＢＧ：Ｌ－カルニチン）（ペーストとして得られる）
方法１：マグネチックスターラーを備えた試験管に、ＣＢＧ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｌ－カルニチン（２６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（０．５ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。固体をＮ２下、焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（０．１ｍＬ、２Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩと他の共結晶形態（５７ｍｇ）の混合物が得られ、これを周囲条件に一晩曝露した後に本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩに変換した（モル比１：１、１Ｈ－ＮＭＲによるＣＢＧ：Ｌ－カルニチン）。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩは、図３２のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１８．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩ
ＣＢＤＶの調製
本発明において出発物質として使用されるＣＢＤＶを、合成ＣＢＤを調製するために使用したのと同様の方法で実施した（出発物質としてオリベトールの代わりに５－プロピルレゾルシノールを使用した）。粗生成物から結晶化した後、ＣＢＤＶをＨＰＬＣによる純度約９６％ ａ／ａで得た。
共結晶の調製方法
共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩを、ｉＢｕＯＨ中でスラリー化することによって純粋な形態として得た（４Ｖ、モル比３：２、ＣＢＤＶ：Ｌ－プロリン）。
方法１：マグネチックスターラーバーを備えた試験管に、ＣＢＤＶ（５０ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、２当量）およびイソブタノール（０．２５ｍＬ、５Ｖ）を添加した。得られた溶液をＲＴで１週間撹拌した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカンテーションし、固体を真空下（およそ１～２ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩを灰白色固体として得た。
方法２：マグネチックスターラーバーを備えた試験管に、ＣＢＤＶ（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（２７ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイソブタノール（０．４ｍＬ、４Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。焼結漏斗（多孔度３）を通して固体を濾過し、イソブタノール（２×０．１５ｍＬ、２×１．５Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩを、１：１のモル比（ＣＢＤＶ：Ｌ－プロリン）を有する灰白色固体（５１ｍｇ、収率２７％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＶＩＩＩは、図３４のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．１９．共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸ
ＣＢＤＶの調製を共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶の調製方法
共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸを、ＩＰＡ中でスラリー化することによって純粋な形態として得た（２Ｖ、モル比２：３、ＣＢＤＶ：Ｌ－カルニチン）。
方法１：ＣＢＤＶ（２０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、Ｌ－カルニチン（１１ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、１当量）および３つのステンレス鋼粉砕ボールを含有する２ｍＬエッペンチューブに、２滴のＩＰＡを添加した。生成物をＲｅｔｓｃｈ Ｂａｌｌ Ｍｉｌｌ ＭＭ ４００を使用して３０Ｈｚの速度で４５分間（１５分間の３サイクル）粉砕した。真空下（およそ１～２ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた後、ＣＢＤＶで汚染された本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸを白色固体として得た。
方法２：マグネチックスターラーバーを備えた試験管に、ＣＢＤＶ（１００ｍｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）、Ｌ－カルニチン（８４ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＩＰＡ（０．２ｍＬ、２Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ＩＰＡ（２×０．１ｍＬ、２×１Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明のＦｏｒｍ ＸＩＸを、１：１のモル比（ＣＢＤＶ：Ｌ－カルニチン）を有する灰白色固体（１０４ｍｇ、収率６６％）として得た。
このようにして得られた共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸは、図３６のようなＸ線粉末ディフラクトグラム（ＸＲＰＤ）を示す。
２．安定性試験
３．１．ＣＢＤ
この試験の目的は、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの安定性を評価することである。
試料
セクション２．１．Ｂ．１に開示される方法によって得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ。
方法
共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ（５５ｍｇ）をオープンバイアルに保存し、ＩＣＨガイドライン（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｑ１Ａ（Ｒ２）Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｔｅｓｔｉｎｇ ｏｆ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ－２０１７年８月４日にウェブサイトｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｈ．ｏｒｇ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／ｑｕａｌｉｔｙ／ｑｕａｌｉｔｙ－ｓｉｎｇｌｅ／ａｒｔｉｃｌｅ／ｓｔａｂｉｌｉｔｙ－ｔｅｓｔｉｎｇ－ｏｆ－ｎｅｗ－ｄｒｕｇ－ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ－ａｎｄ－ｐｒｏｄｕｃｔｓ．ｈｔｍｌで入手可能）に従って加速安定性条件（４０℃および相対湿度７５±５％）に曝露する。
結果
上記の条件下で、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ Ｉは、ＸＲＰＤによると少なくとも３週間安定なままであった。
３．２．ＴＨＣ
この試験の目的は、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩの安定性を評価することである。
試料
セクション２．８に開示される方法によって得られた本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩ。
方法
共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩおよび油性ＴＨＣを２つの異なる安定性条件に曝露する：
－条件１：共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩ（７００ｍｇ－９６．５％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法２）およびＴＨＣ（７００ｍｇ－９４．８％ＨＰＬＣ－方法２）：周囲条件下で開いたバイアル（２１±４℃および相対湿度４３±１３％、実験室光に曝露）
－条件２：共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩ（１００ｍｇ－９５．９％ ａ／ａ ＨＰＬＣ－方法２）およびＴＨＣ（１００ｍｇ－９５．６％ＨＰＬＣ－方法２）：４０±２℃で保存した密封バイアル
結果
ＨＰＬＣ（方法２）によると、共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、油性ＴＨＣよりも化学的に安定なままであることが観察された：
－条件１で１４週間後の化学純度：
８８．９％ ａ／ａ共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩおよび８３．７％ ａ／ａ油性ＴＨＣ
－条件２で１０週間後の化学純度：
８９．１％ ａ／ａ共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩおよび７６．６％ ａ／ａ油性ＴＨＣ
さらに、本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩＩは、ＸＲＰＤによると安定なままであった。
４．精製試験
４．１．ＣＢＤ
この試験の目的は、本発明のＣＢＤの共結晶の純度の測定、および出発物質として使用されるＣＢＤ試料と共結晶Ｆｏｒｍ Ｉの共結晶化によって精製されたＣＢＤの純度の比較である。
試料
試料１：抽出物の総重量に対して５０重量％のＣＢＤを含有する市販のアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ）花抽出物。
試料２：ＣＢＤ共結晶調製において出発物質として使用される純粋な市販のＣＢＤ。
試料３：Ｆｏｒｍ Ｉの共結晶化およびその後の共結晶解離ステップによる精製後のアサ（Ｃａｎｎａｂｉｓ Ｓａｔｉｖａ）花抽出物から得られた純粋なＣＢＤ。
方法
各試料（５ｍｇ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣ測定のためにイソクラティック条件（アセトニトリル：水８０：２０）で注入し（１μＬ）、２２５ｎｍで検出器により測定した（ＨＰＬＣ方法１）。
結果
出発物質として使用されるＣＢＤ（試料１および試料２）および試料１の精製後に得られるＣＢＤ（試料３）の純度および不純物プロファイルを表１１Ａに開示する。試料１から調製された本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＩおよびＦｏｒｍ ＩＩの純度および不純物プロファイルを表１１Ｂに開示する。
出発物質、本発明の共結晶、および本発明の共結晶の解離後に得られるＣＢＤの純度ならびに不純物の量を面積％で表す。
Figure 2022512777000045
上記の表に示されるように、本発明の共結晶の調製は、ＣＢＤ、特に粗ＣＢＤを、先行技術と比較して、手間がかからず、安価で、容易に拡張可能な方法で精製することを可能にする。本発明の共結晶、特に共結晶Ｆｏｒｍ Ｉ、Ｆｏｒｍ ＩＩおよびＦｏｒｍ ＩＶの調製は、出発物質として使用されるＣＢＤが約５０％ ｗ／ｗの純度を有する場合、および出発ＣＢＤが既に高純度（約９８面積％）である場合でも、ＣＢＤの精製を可能にする。
試料１から得られたＦｏｒｍ Ｉを二相性ヘプタン／水混合物中で解離させると、Ｆｏｒｍ Ｉ（９９．２６％ ａ／ａ）よりわずかに高い純度（９９．６６％ ａ／ａ）、試料１（純度５０重量％、９８．００ ａ／ａ）より有意に高い純度、および全体収率３５％（最大収率５０％からの共結晶化および共結晶解離ステップを含む）を有するＣＢＤ（試料３）が得られた。さらに、１Ｈ ＮＭＲ分析は、ＵＶによって検出できないコフォーマおよび不純物が除去されることを示し（図５参照）、ＨＰＬＣ分析は、ＵＶによって検出できる不純物も減少することを示す。実際、カンナビジバリンは０．８８％ ａ／ａから検出不能な量まで減少し、ＣＢＤ Ｃ ４類似体は０．２８％から０．１６％ ａ／ａまで減少し、ＸＲＰＤ分析は市販の純粋なＣＢＤと同じ結晶形態を示す（図６）。
さらに、本発明の試料２からの共結晶の調製はまた、同定された全ての不純物の量を減少させることを可能にする。特に、ＴＨＣの量が半減する。
４．２．ＴＨＣ
この試験の目的は、クロマトグラフィー精製によって得られたものと比較して、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたＴＨＣの純度改善を比較することである。ＴＨＣは結晶性ではないので、直接結晶化が不可能であることは注目に値する。
比較実施例４．２ａ
ＧＣによって測定した場合純度７７％ ａ／ａを有する粗ＴＨＣを、ＰＣＴ特許出願、国際公開第０２０７０５０６号パンフレットの実施例ＩＩの９頁に開示される方法に従って得た。
この粗生成物から、クロマトグラフィー精製を実施して、ＧＣで測定した場合純度９４％ ａ／ａのＴＨＣを収率４９％で得た。粗生成物のクロマトグラフィー精製を、４０ｇ ＳｉＯ ２－ＧＯＬＤカラムを使用し、粗生成物をシクロヘキサン／２０％ Ｅｔ２Ｏ－シクロヘキサンの混合物で溶出することによって実施する。
実施例４．２ｂ
ステップ１．共結晶形成
ＧＣによって測定した場合純度７７％ ａ／ａを有する粗ＴＨＣを、ＰＣＴ特許出願、国際公開第０２０７０５０６号パンフレットの実施例ＩＩの９頁に開示される方法に従って得た。
マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコに、粗ＴＨＣ（４．６０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、Ｌ－プロリン（１．６８ｇ、１４．６ｍｍｏｌ、１当量）およびヘプタン（４６ｍＬ、１０Ｖ）を添加した。懸濁液を室温で２日間攪拌し、焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ヘプタン（２×９ｍＬ、２×２Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ ｍｂａｒ、室温）で一晩乾燥させて、Ｌ－プロリンと混合した本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩを白色固体（４．６６ｇ）として得た。
実施例４．２ａおよび４．２ｂに示されるように、ＴＨＣの共結晶化を伴う本発明の精製方法は、ＴＨＣを高収率（６５％以上）且つ高純度（ＧＣで測定した場合９５％ ａ／ａ以上）で得ることを可能にする。
ステップ２．解離方法
マグネチックスターラーを備えた１Ｌ丸底フラスコ中で、ステップ１から来た共結晶Ｆｏｒｍ ＶＩＩおよびＬ－プロリン混合物（４．５０ｇ）をＨ２Ｏ（１８０ｍＬ、４０Ｖ）およびヘプタン（３６０ｍＬ、８０Ｖ）に溶解した。懸濁液を室温で１０分間撹拌し、デカンテーションした。水相をヘプタン（３×９０ｍＬ、３×１５Ｖ）で抽出した。有機相（場合によりＮａ２ＳＯ４で乾燥）を濃縮乾固して、ＴＨＣをＧＣによって測定した場合純度９５％ ａ／ａを有する淡褐色がかった油（２．８０ｇ、全体収率６３％－２ステップ）として得た。
上に示されるように、本発明の共結晶の調製は、ＴＨＣ、特に粗ＴＨＣを、先行技術と比較して、手間がかからず、安価で、容易に拡張可能な方法で精製することを可能にする。
４．３．ＣＢＮ
この試験の目的は、クロマトグラフィー精製から得られるＣＢＮの純度と比較した、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたＣＢＮの純度改善を観察することである。ＣＢＮの結晶形態は文献に記載されているが、非常に純粋なＣＢＮ材料からさえもこの試験中には得られなかった。したがって、共結晶化をＣＢＮの直接結晶化と比較することはできなかった。
ステップ１．共結晶形成
ＣＢＮ（１ｇ、８０．８％）を２０Ｖのヘプタンに溶解し、ベタイン水和物（３７７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、０．８５当量）をその溶液に添加して懸濁液を得た。Ｆｏｒｍ ＸＩ（実施例２．１１の方法２で得られた）による播種を行った。得られた混合物をＲＴで一晩撹拌した。固体を濾過によって単離し、ヘプタン（２×２Ｖ）で洗浄した後、真空下、ＲＴで一晩乾燥させた。
残留ベタインを含む共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩを白色固体（７００ｍｇ、９９．６％ ａ／ａ、ＨＰＬＣ（方法２）によって測定）として得た。
ステップ２．解離方法
前のステップで得られた残留ベタイン（７００ｍｇ）を含む共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩを、１２０Ｖのヘプタン：水の混合物（２：１）および４ＶのＨＣｌ １Ｍに溶解した。有機相の分離後、水相をヘプタン（３×２０Ｖ）で抽出した。次いで、合わせた有機相を中性ｐＨに達するまで水（３回）で洗浄した。その後、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧および真空下で蒸発乾固した。ＣＢＮを無色油（３４４ｍｇ、９９．６％ ａ／ａ、ＨＰＬＣ（方法２）により測定、全体収率４３％（２ステップ））として得た。
上に示されるように、本発明の共結晶の調製は、ＣＢＮ、特に粗ＣＢＮを、先行技術と比較して、手間がかからず、安価で、容易に拡張可能な方法で精製することを可能にする。
４．４．ＣＢＤＶ
この試験の目的は、直接結晶化から得られるＣＢＤＶの純度と比較した、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたＣＢＤＶの純度の測定である。
ステップ１．共結晶形成
合成（精製ステップなし）から来たＣＢＤＶ粗生成物からのスラリー化による共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸの調製。
マグネチックスターラーバーを備えた試験管に、ＣＢＤＶ（３００ｍｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）、Ｌ－カルニチン（３３８ｍｇ、２．０９５ｍｍｏｌ、２当量）およびＩＰＡ（０．６ｍＬ、２Ｖ）を添加した。濃厚な懸濁液が得られ、ＩＰＡ（０．３ｍＬ、１Ｖ）を添加した。得られた懸濁液をＲＴで一晩撹拌した。混合物を焼結漏斗（多孔度３）を通して濾過し、ＩＰＡ（２×０．３ｍＬ、２×１Ｖ）で洗浄し、真空下（およそ１ｍｂａｒ、ＲＴ）で一晩乾燥させた。本発明の共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸを、１：１のモル比（ＣＢＤＶ：Ｌ－カルニチン）を有する灰白色固体（４２４ｍｇ、収率９１％）として得た。
ステップ２．解離方法：共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸからのＣＢＤＶの調製
マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬ丸底フラスコ中で、ステップ１から来た共結晶Ｆｏｒｍ ＸＩＸ
（３００ｍｇ）をＨ２Ｏ（１２ｍＬ、４０Ｖ）およびトルエン（１２ｍＬ、４０Ｖ）に懸濁した。懸濁液をＲＴで１０分間撹拌し、デカンテーションした。水相をトルエン（３×１２ｍＬ、３×４０Ｖ）で抽出した。有機抽出物を合わせ（場合によりＮａ２ＳＯ４で乾燥）、濃縮乾固して、ＨＰＬＣ（方法２）によって測定しタ場合純度９８．８％ ａ／ａを有する灰白色固体（１２５ｍｇ、全体収率５９％－２ステップ）を得た。
ヘプタン中でのＣＢＤＶの直接結晶化によっても良好な精製結果が観察された。得られたＣＢＤＶ（ＨＰＬＣ方法２によって測定した場合約３％ ａ／ａ）で検出される主な不純物は、１Ｈ ＮＭＲスペクトルによると１，３－ジメトキシ－５－プロピルベンゼンの調製で形成されたイソプロピル不純物に由来する化合物である。しかし、この不純物は、ヘプタン中でのさらなる再結晶からは除去されないが、共結晶化によって容易に除去することができ、より高い純度をもたらすことが確認された。
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完全なものとするために、本発明の様々な側面を以下の番号の条項に提示する。
条項１．
有効量の１つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と；
１つまたは複数の許容される賦形剤または担体と
を含む固体組成物であって、
前記共結晶の有効量が固体組成物の１重量％～８０重量％である、固体組成物。
条項２．
前記共結晶の有効量が固体組成物の１０重量％～４０重量％である、条項１に記載の固体組成物。
条項３．
前記共結晶の粒径が５０μｍ～２５０μｍである、条項１または２に記載の固体組成物。
条項４．
ハードカプセル、直接圧縮錠剤および乾式造粒錠剤である、条項１から３のいずれか一項に記載の固体組成物。
条項５．
１重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が１００重量％であるハードカプセル；
または
１重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
１重量％～１５重量％の１つまたは複数の崩壊剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の潤滑剤と
を含み、組成物の成分の和が１００重量％である乾式造粒錠剤；
または
１重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が１００重量％である直接圧縮錠剤
である、
条項４に記載の固体組成物。
条項６．
前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、デルタ８－テトラヒドロカンナビノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
条項１から５のいずれか一項に記載の固体組成物。
条項７．
前記コフォーマが、少なくとも１個の炭素原子による分離が存在するように、正に帯電した窒素原子と、前記双性イオン上の正に帯電した窒素基の遠位にある負に帯電した基とを含む、
条項１から６のいずれか一項に記載の固体組成物。
条項８．
前記コフォーマが、Ｌ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される、
条項１から７のいずれか一項に記載の固体組成物。
条項９．
前記固体組成物の共結晶が以下：
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１．１および１５．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７および１８．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１．３および２０．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとベタイン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．２、５．６および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１０．２および１６．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．８、１５．８および２３．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．０、１４．１および１９．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．１、９．８および１２．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；および
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチンからなる群から選択される、
条項８に記載の固体組成物。
条項１０．
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールおよび（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールから選択される、
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。
条項１１．
前記コフォーマが、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される条項１０に記載の共結晶。
条項１２．
以下：
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリンからなる群から選択される、
共結晶である、条項１０または１１に記載の共結晶。
条項１３．
条項１０から１２のいずれか一項に定義される共結晶を調製する方法であって、
（ｃ）前記カンナビノイドを前記コフォーマおよび有機溶媒でスラリー化することと；
（ｄ）このようにして得られた前記共結晶を単離することと
を含む方法。
項目１４．
カンナビノイドを精製する方法であって、
（ｅ）前記カンナビノイドを得るための反応条件下で項目１０から１２のいずれか一項に定義される共結晶を解離させることと；
（ｆ）このようにして得られた前記カンナビノイドを単離することと
を含む方法。

Claims (23)

  1. 有効量の１つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と；
    １つまたは複数の許容される賦形剤または担体と
    を含む固体組成物であって、
    前記共結晶の有効量が固体組成物の１重量％～８０重量％である、固体組成物。
  2. 前記共結晶の有効量が固体組成物の１０重量％～４０重量％である、請求項１に記載の固体組成物。
  3. 前記共結晶の粒径が５０μｍ～２５０μｍである、請求項１または２に記載の固体組成物。
  4. ハードカプセル、直接圧縮錠剤および乾式造粒錠剤である、請求項１から３のいずれか一項に記載の固体組成物。
  5. １重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
    ２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
    ０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
    を含み、組成物の成分の和が１００重量％であるハードカプセル；
    または
    １重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
    ２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
    １重量％～１５重量％の１つまたは複数の崩壊剤と；
    ０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と；
    ０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の潤滑剤と
    を含み、組成物の成分の和が１００重量％である乾式造粒錠剤；
    または
    １重量％～８０重量％の１つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と；
    ２０重量％～９９重量％の１つまたは複数の充填剤と；
    ０．２５重量％～１０重量％の１つまたは複数の滑剤と
    を含み、組成物の成分の和が１００重量％である直接圧縮錠剤
    である、
    請求項４に記載の固体組成物。
  6. 前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、デルタ８－テトラヒドロカンナビノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
    請求項１から５のいずれか一項に記載の固体組成物。
  7. 前記コフォーマが、少なくとも１個の炭素原子による分離が存在するように、正に帯電した窒素原子と、前記双性イオン上の正に帯電した窒素基の遠位にある負に帯電した基とを含む、
    請求項１から６のいずれか一項に記載の固体組成物。
  8. 前記コフォーマが、Ｌ－プロリン、ベタイン、Ｌ－カルニチン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される、
    請求項１から７のいずれか一項に記載の固体組成物。
  9. 前記固体組成物の共結晶が以下：
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１．１および１５．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７および１８．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１．３および２０．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．２、５．６および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１０．２および１６．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．８、１５．８および２３．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．０、１４．１および１９．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．１、９．８および１２．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；および
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチンからなる群から選択される、
    請求項８に記載の固体組成物。
  10. 前記固体組成物の共結晶が以下：
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１．１および１５．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７および１８．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１．３および２０．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；および
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリンからなる群から選択される、
    請求項８または９に記載の固体組成物。
  11. カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
    （－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールおよび２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールから選択される、
    カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。
  12. 前記コフォーマが、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリン、ＤＬ－プロリン、ベタインおよびＬ－カルニチンからなる群から選択される、
    請求項１１に記載の共結晶。
  13. カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
    （－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールおよび（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールから選択される、
    カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。
  14. 前記コフォーマが、Ｌ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリン、Ｌ－カルニチンおよびベタイン；特にＬ－プロリン、Ｄ－プロリンおよびＤＬ－プロリンからなる群から選択される、
    請求項１３に記載の共結晶。
  15. 以下：
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．２、５．６および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１０．２および１６．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．８、１５．８および２３．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．０、１４．１および１９．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．１、９．８および１２．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；および
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチンからなる群から選択される、
    共結晶である、請求項１１から１４のいずれか一項に記載の共結晶
  16. 以下：
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとベタイン；および
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチンからなる群から選択される、
    共結晶である、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の共結晶。
  17. 請求項１１から１６のいずれか一項に定義される共結晶を調製する方法であって、
    （ｃ）前記カンナビノイドを前記コフォーマおよび有機溶媒でスラリー化することと；
    （ｄ）このようにして得られた前記共結晶を単離することと
    を含む方法。
  18. ステップ（ｃ）の前記有機溶媒が、シクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択され；但し、前記カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、ステップ（ｃ）の前記有機溶媒が（Ｃ３～Ｃ５）アルコール、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
    請求項１７に記載の共結晶を調製する方法。
  19. ステップ（ｃ）の前記有機溶媒がヘプタンであり；但し、前記カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、ステップ（ｃ）の前記有機溶媒がイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルである、
    請求項１７または１８に記載の共結晶を調製する方法。
  20. 前記カンナビノイドが（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールおよび２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールからなる群から選択される場合、前記有機溶媒がシクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される；または
    前記カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、前記有機溶媒が（Ｃ３～Ｃ５）アルコールまたは（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
    請求項１７から１９のいずれか一項に記載の共結晶を調製する方法。
  21. 前記カンナビノイドが（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オール、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールおよび２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールからなる群から選択される場合、前記有機溶媒がヘプタンである；または
    前記カンナビノイドが２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールである場合、前記有機溶媒がイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルである、
    請求項１７から１９のいずれか一項に記載の共結晶を調製する方法。
  22. 前記共結晶が以下からなる群から選択され：
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．８、１１．１および１５．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで９．１、１０．７および１８．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．８、１１．３および２０．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．２および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．７、１１．１および１５．７±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（１Ｒ，６Ｒ）－６－イソプロペニル－３－メチルシクロヘキサ－２－エン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＤＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．５および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１１．４および２０．６±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（－）－（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，８，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１８．７および２０．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１６．１および２０．４±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、（６ａＲ，１０ａＲ）－６，６，９－トリメチル－３－ペンチル－６ａ，７，１０，１０ａ－テトラヒドロ－６Ｈ－ベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．３、７．１１および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとベタイン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．２、５．６および９．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＬ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで４．７、１０．９および１２．５±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで５．１、１０．２および１６．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、６，６，９－トリメチル－３－ペンチルベンゾ［ｃ］クロメン－１－オールとＤ－プロリン；
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．８、１５．８および２３．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとベタイン；および
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで７．０、１４．１および１９．８±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］－５－ペンチルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチン；
    前記有機溶媒がシクロ（Ｃ５～Ｃ７）アルカン、（Ｃ５～Ｃ９）アルカンおよびこれらの混合物；特に（Ｃ５～Ｃ９）アルカン；さらに特にヘプタンからなる群から選択される；
    または前記共結晶が
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．１、９．８および１２．０±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－プロリンであり；
    前記有機溶媒がアルコール（Ｃ３～Ｃ５）；特にイソブタノールである；
    または前記共結晶が
    Ｃｕ－Ｋα線、λ＝１．５４０６Åで６．９、１０．６および１１．１±０．３ ２シータ度に特徴的なピークを含むＸ線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、２－（（１Ｒ，６Ｒ）－３－メチル－６－（プロパ－１－エン－２－イル）シクロヘキサ－２－エニル）－５－プロピルベンゼン－１，３－ジオールとＬ－カルニチンであり；
    前記有機溶媒がアルコール（Ｃ３～Ｃ５）、（Ｃ１～Ｃ４）アルキル－ＣＯ２（Ｃ１～Ｃ４）アルキルおよびこれらの混合物；特にイソプロパノール、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
    請求項２０または２１に記載の方法。
  23. カンナビノイドを精製する方法であって、
    （ｅ）前記カンナビノイドを得るための反応条件下で請求項１１から１６のいずれか一項に定義される共結晶を解離させることと；
    （ｆ）このようにして得られた前記カンナビノイドを単離することと
    を含む方法。
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