JP2022512777A - カンナビノイドの共結晶の固体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月31日に出願された欧州特許出願第18382776.5号および2019年2月1日に出願された欧州特許出願第19382074.3号の利益を主張する。
1重量%~80重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
一実施形態では、医薬または化粧用直接圧縮錠剤が、
9重量%~40重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
50重量%~90重量%の微結晶セルロースと;
0.25重量%~2重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
1重量%~80重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
1重量%~15重量%の1つまたは複数の崩壊剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の潤滑剤と
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
一実施形態では、医薬または化粧用乾式造粒錠剤が、
9重量%~40重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
50重量%~90重量%の1つまたは複数の充填剤と;
1重量%~6重量%の1つまたは複数の崩壊剤と;
0.25重量%~4重量%の1つまたは複数の滑剤と;
0.25重量%~2重量%の1つまたは複数の潤滑剤と
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
30重量%~40重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
50重量%~60重量%の微結晶セルロースと;
2重量%~4重量%のクロスカルメロースナトリウムと;
0.5重量%~2重量%のステアリン酸マグネシウムと;
1重量%~4重量%のタルクと
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
1重量%~80重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
10重量%~40重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
55重量%~90重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
一実施形態では、医薬または化粧用カプセル剤が、
10重量%~40重量%の1つまたは複数のカンナビノイドの共結晶と;
60重量%~90重量%の微結晶セルロースと;
0.25重量%~2重量%のステアリン酸マグネシウムと
を含み;
組成物の成分の和が100重量%である。
カンナビジバリンの構造は、式(VI)に相当する:
本発明の共結晶Form XIIはまた、以下の1H NMRスペクトル(CDCl3、400MHz、δ)によってさらに特徴付けられ得る:8.17(m,1H);7.15-7.13(m,1H),7.07-7.05(m,1H);6.43-6.42(m,1H);6.31-6.30(m,1H);4.06-4.02(m,1H);3.45-3.27(m,2H);2.50(t,J=7.8Hz,2H);2.41-2.32(m,4H);2.19-2.11(m,1H);2.05-1.98(m,1H);1.89-1.80(m,1H);1.36-1.26(m,9H),0.98(t,J=6.8Hz,3H)。
方法1:カラムZorbax Eclipse XDB-C18 150×4.6mm、5μmを使用した。試料(5mg)をメタノール(5mL)に溶解し、HPLC測定のためにイソクラティック条件(ACN:水80:20)で注入し(1μL)、検出器で225nmで測定した。
方法2:カラムKinetex EVO C18;2.6μm;50×4.6mmを使用した。試料(5mg)をメタノール(5mL)に溶解し、注入した(1μL)。HPLC測定を40℃で実施し、210nmで検出器により測定し、移動相A:ACNおよびB:水(流量1.2mL/分)を以下の勾配で用いた:
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form I、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
サイズ1の緑色/緑色ハードゼラチンカプセルに、200mgのセクションa)で得られた粉末化混合物を各カプセルに手動で充填した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form VII、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
サイズ1の緑色/緑色ハードゼラチンカプセルに、200mgのセクションa)で得られた粉末化混合物を各カプセルに手動で充填した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form I、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状のパンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals CO5)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得て、これらを17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals CO5)で錠剤に圧縮する。このようにして得られた錠剤は、以下のパラメータを有する:
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form VII、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、9mmの両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals CO5)で錠剤に圧縮した。このようにして得られた錠剤は、72N~98Nの硬度を有する。
直接圧縮による錠剤1および2
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XI、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、9mmの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XI、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XI、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
直接圧縮による錠剤1
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XVI、微結晶セルロースおよびステアリン酸マグネシウムの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、9mmの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XVI、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
直接圧縮による錠剤1および2
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XIXおよび他の賦形剤の量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、9mmの円筒状両凸錠剤パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XIX、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
A)粉末化混合物の調製
前の表に定義される本発明の共結晶Form XIX、ラクトース一水和物およびクロスカルメロースの量を手動で混合した。
ステップ(a)で得られた、得られたブレンドを、19×10mmのカプセル形状両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)でプリフォーム(すなわち、スラグ)に圧縮した。
ステップb)で得られた、得られたプリフォームを0.8mmのふるいに通してふるい分けして顆粒を得た。得られた顆粒に、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、手動で混合した。次いで、得られた混合物を、17×8.5mmの長だ円形両凸パンチを使用して偏心プレス(例えば、偏心プレス機Bonals)で錠剤に圧縮した。
・L-プロリンを使用した調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol、98.8% a/a HPLC-方法1)、L-プロリン(7.3mg、0.064mmol、1当量)を含有する2mLエッペンチューブに、2滴のアセトニトリルおよび3つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Retsch Ball Mill MM400を使用して30Hzの速度で45分間(15分間の3サイクル)粉砕した。真空下(およそ1~2mbar)、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form Iを白色固体として得た。
B.1.高純度CBDからのスラリー化による共結晶Form Iの調製
CBD(1.00g、3.18mmol、1.5当量、98.8% a/a HPLC-方法1)およびL-プロリン(244mg、2.120mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN2雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン(20mL)を添加した。得られた混合物にCBD・L-プロリンForm Iを播種し、室温で15時間撹拌した。次いで、反応をXRPD分析によって監視し、L-プロリンの完全な変換が観察されるまで、さらなる量のCBD(584mg、1.85mmol、0.87当量)を添加した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、3×3,0mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form Iを白色固体(662mg、31%)として得た。
アサ(Cannabis sativa)花画分、約50% w/wのCBD(100mg、0.159理論mmol;図5のスペクトルAの1H NMR)およびL-プロリン(18.3mg、0.159mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN 2雰囲気を備えた丸底フラスコにヘプタン(1mL)を添加した。得られた混合物に本発明の共結晶Form Iを播種し、室温で15時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、3×0.2mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、微量のL-プロリンを含有する共結晶Form Iを白色固体(51mg)として得た。
このようにして得られた共結晶Form Iをヘプタン:水(1:1)の混合物5mLに溶解し、ヘプタン相を水(2×1mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、減圧および真空下で溶媒を除去した。このようにして、CBDを白色ペースト状固体(35mg、最大50%収率からの全体収率35%、99.4% a/a HPLC-方法1;図5のスペクトルBの1H NMR)として回収した。
CBDの調製
GCによって測定された純度62% a/aを有するCBDの粗生成物を、PCT特許出願、国際公開第20061313941号パンフレットの実施例3の80頁およびPCT特許出願、国際公開第2006053766号パンフレットの実施例8の45頁に開示される合成方法に従って得た。
前のステップで開示される粗CBD(100mg、0.318mmol;62% a/a GC)およびL-プロリン(36.6mg、0.318mmol、1当量)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN 2雰囲気を備えた丸底フラスコに、ヘプタン(15mL)を添加した。得られた混合物に本発明の共結晶Form Iを播種し、室温で15時間撹拌した。このようにして得られた懸濁液に0.5mLのヘプタンを添加し、次いで、懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、3×0.2mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form Iに相当する白色固体(84mg)を微量のL-プロリンとの混合物として得た(XRPD分析による)。
このようにして得られた共結晶Form I(69mg)を120Vのヘプタン:水の混合物(2:1)に溶解した。デカンテーション後、水相をヘプタン(3×20V)で洗浄した。次いで、有機抽出物を再統合し、NaCl飽和水溶液で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させた後、減圧および真空下で溶媒を除去した。このようにして、CBDを黄色油(33mg、粗物質の純度62%、93.13% a/a GC)として回収し、これは図6のディフラクトグラムスペクトルAの純粋な市販のCBDと同一のX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)を示す。
GCで測定した場合純度62% a/aを有し、PCT特許出願、国際公開第20061313941号パンフレットおよび国際公開第2006053766号パンフレットに開示される合成方法によって得られる出発物質として使用したCBDと、本発明の共結晶Form Iの解離後に得られたCBDの不純物プロファイルの比較試験を実施した。
調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol、98.8% a/a HPLC-方法1)、ベタイン(9.3mg、0.064mmol、1当量)を含有する2mLエッペンチューブに、2滴の酢酸イソブチルおよび3つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Retsch Ball Mill MM400を使用して30Hzの速度で45分間(15分間の3サイクル)粉砕した。真空下(およそ1~2mbar)、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form IIを白色固体(定量的収率)として得た。
CBD(50mg、0.159mmol、2当量、98.8% a/a HPLC-方法1)およびベタイン(9.3mg、0.080mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN2雰囲気を備えた密封チューブにヘプタン(0.5mL)を添加した。得られた混合物に共結晶Form IIを播種し、室温で15時間撹拌した。焼結漏斗(多孔度3)を通して懸濁液を濾過し、2×0.1mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、共結晶Form IIを白色固体(34mg、50%)として得た。
調製方法
A.湿式粉砕による調製
CBD(20mg、0.064mmol)、L-カルニチン(10.3mg、0.064mmol、1当量)を含有する2mLエッペンチューブに、2滴のシクロヘキサンおよび3つのステンレス鋼粉砕ボールを添加した後、Retsch Ball Mill MM400を使用して30Hzの速度で45分間(15分間の3サイクル)粉砕した。真空下(およそ1~2mbar)、室温で乾燥させた後、純粋な共結晶Form IIIを白色固体として得た。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(399mg、1.269mmol、2当量)およびD-プロリン(74mg、0.643mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN2雰囲気を備えた円筒形バイアルに、ヘプタン(4mL)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒がほぼ完全に蒸発したので、追加のヘプタンを添加した(4mL)。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、3×0.4mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form IVを白色固体(264mg、48%)として得た。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(399mg、1.269mmol、2当量)およびDL-プロリン(74mg、0.643mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌およびN2雰囲気を備えた円筒形バイアルに、ヘプタン(4mL)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、溶媒が部分的に蒸発したので、追加のヘプタンを添加した(3mL)。焼結漏斗(多孔度2)を通して懸濁液を濾過し、3×0.4mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form Vを白色固体(252mg、46%)として得た。
高純度CBDからのスラリー化による調製方法
CBD(79mg、0.251mmol、3当量)および(2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸(14mg、0.084mmol)の混合物を含有する、磁気撹拌を備えた試験管にヘプタン(0.55mL)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。焼結漏斗(多孔度3)を通して懸濁液を濾過し、3×0.08mLのヘプタンで洗浄した。真空下、室温で乾燥させた後、本発明の共結晶Form VI((2S,3aS,7aS)-オクタヒドロ-1H-インドール-2-カルボン酸で汚染されている可能性がある)を白色固体(25.2mg、48%)として得た。
調製方法A
マグネチックスターラーを備えた試験管に、THC(23.7mg、0.08mmol、下記比較例4.2 aで得られるGCによって測定した場合94% a/a)、L-プロリン(9.3mg、0.08mmol、1当量)およびヘプタン(0.25mL、10V)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン(0.25mL、10V)を添加し、4時間撹拌した。懸濁液を遠心分離し、デカンテーションし、真空下(およそ1mbar、室温)で一晩乾燥させて、L-プロリンと混合した本発明の共結晶Form VIIを白色固体として得た。
マグネチックスターラーおよびN2雰囲気を備えた25mL丸底フラスコに、THC(1.00g、3.18mmol、以下の実施例4.2bで得られるGCによって測定した場合95% a/a)、L-プロリン(219.7mg、1.91mmol、0.6当量)およびヘプタン(10mL、10V)を添加した。懸濁液を室温で2日間撹拌し、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン(2mL、2V)を添加し、これを1時間撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、ヘプタン(2×2mL、2×2V)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、室温)で一晩乾燥させて、本発明の共結晶Form VIIIを白色固体(704mg、収率86%)として得た。
このようにして得られた共結晶Form VIIは、図14のようなX線粉末ディフラクトグラム(XRPD)、図15のようなDSCを示す。このようにして得られた共結晶Form VIIは、上に開示される1H NMRスペクトルも示す。
調製方法A
マグネチックスターラーを備えた試験管に、THC(24.3mg、0.08mmol、下記比較例4.2aで得られるGCによって測定した場合94% a/a)、D-プロリン(9.7mg、0.08mmol、1当量)およびヘプタン(0.38mL、15V)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン(0.12mL、5V)を添加し、これを室温で一晩撹拌した。懸濁液を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、ヘプタン(0.12mL、5V)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、室温)で一晩乾燥させて、D-プロリンと混合した本発明の共結晶Form VIIIを白色固体として得た。
マグネチックスターラーおよびN2雰囲気を備えた25mL丸底フラスコに、THC(1.00g、3.18mmol、以下の実施例4.2bで得られるGCによって測定した場合95% a/a)、D-プロリン(219.7mg、1.91mmol、0.6当量)およびヘプタン(10mL、10V)を添加した。懸濁液を室温で2日間攪拌し、焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、ヘプタン(2×2mL、2×2V)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、室温)で一晩乾燥させて、本発明の共結晶Form VIIIを白色固体(782mg、収率96%)として得た。
デルタ8-テトラヒドロカンナビノールの調製
CBDから得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製した後、HPLC(方法1)で測定した場合に純度約97.2% a/aのデルタ8-テトラヒドロカンナビノール(デルタ8-THC)を得た。
マグネチックスターラーを備えた試験管に、デルタ8-THC(24.7mg、0.08mmol)、L-プロリン(5.5mg、0.05mmol、0.6当量)およびヘプタン(0.25mL、10V)を添加した。懸濁液を室温で3時間撹拌して、濃厚な懸濁液を得た。ヘプタン(0.25mL、10V)を添加し、一晩撹拌した。懸濁液を濾過し、真空下(室温で約1mbar)で4時間乾燥させた。本発明の共結晶Form IXを白色固体として得た。
デルタ8-THCの調製
CBDから得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー精製した後、HPLC(方法1)で測定した場合に純度約97.2% a/aのデルタ8-テトラヒドロカンナビノール(デルタ8-THC)の粗生成物を得た。
マグネチックスターラーを備えた試験管に、デルタ8-THC(26.2mg、0.08mmol)、D-プロリン(6.2mg、0.08mmol、0.6当量)およびヘプタン(0.25mL、10V)を添加した。懸濁液を室温で一晩撹拌した。焼結漏斗(多孔度4)を通して白色懸濁液を濾過し、ヘプタン(0.1mL、4V)で洗浄し、真空下(室温で約1mbar)で3時間乾燥させた。本発明の共結晶Form Xを白色固体として得た。
CBNの調製
共結晶スクリーニングに使用されるCBNを、110℃でトルエン中ヨウ素と反応させることによってCBDから直接調製した(J.Nat.Prod.2018、第81(3)巻、630~633頁に開示される方法に従う)。粗CBN(約81% a/a HPLC)およびクロマトグラフィーカラムによって精製したCBN(約95~97%a/a HPLC)を出発物質として使用した。
方法1:マグネチックスターラーバーを備えたエッペンチューブに、CBN(30mg、0.097mmol-95% a/a HPLC)、ベタイン水和物(11.3mg、0.083mmol、0.85当量)およびヘプタン(0.6mL、20V)を添加した。得られた溶液をRTで一晩撹拌した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカンテーションし、固体を真空下(およそ1~2mbar、室温)で一晩乾燥させた。本発明のForm XIを、XRPDによりベタイン水和物との混合物として得た。
CBNの調製を共結晶Form XIについて上に開示される方法に従って実施した。
方法1:マグネチックスターラーバーを備えたエッペンチューブに、CBN(30mg、0.097mmol-95% a/a HPLC)、L-プロリン(11.1mg、0.097mmol、1当量)およびヘプタン(0.6mL、20V)を添加した。得られた溶液をRTで一晩撹拌した。沈殿した固体を遠心分離し、上清溶液をデカンテーションし、固体を真空下(およそ1~2mbar、室温)で一晩乾燥させた。本発明のForm XIIを、XRPDによりL-プロリンとの混合物として灰白色固体として得た。
CBNの調製を共結晶Form XIについて上に開示される方法に従って実施した。
マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、CBN(150mg、0.483mmol-81% a/a HPLC)、L-プロリン(28mg、0.242mmol、0.5当量)およびヘプタン(2.5mL、17V)を添加した。得られた懸濁液をRTで一晩撹拌した。焼結漏斗(多孔度3)を通して固体を濾過し、ヘプタン(2×0.3mL)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、RT)で一晩乾燥させた。本発明のForm XIIIを、1:1のモル比(CBN:L-プロリン)を有する灰白色固体(87mg、収率40%)として得た。
CBNの調製を共結晶Form XIについて上に開示される方法に従って実施した。
マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、CBN(180mg、0.580mmol-81% a/a HPLC)、D-プロリン(26mg、0.230mmol、0.4当量)およびヘプタン(1.5mL、10V)を添加した。得られた懸濁液をRTで一晩撹拌した。焼結漏斗(多孔度3)を通して固体を濾過し、ヘプタン(2×0.3mL)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、RT)で一晩乾燥させた。本発明のForm XIVを、1:1のモル比(CBN:D-プロリン)を有する灰白色固体(85mg、収率40%)として得た。
CBNの調製を共結晶Form XIについて上に開示される方法に従って実施した。
方法1:マグネチックスターラーバーを備えたフラスコに、CBN(100mg、0.322mmol-97% a/a HPLC)、D-プロリン(18mg、0.161mmol、0.5当量)およびヘプタン(2mL、20V)を添加した。得られた懸濁液をRTで一晩撹拌した。固体を焼結漏斗(多孔度3)を通して濾過し、ヘプタン(2×0.2mL)で洗浄し、真空下(およそ1mbar、RT)で一晩乾燥させた。本発明のForm XVを、1:1のモル比(CBN:D-プロリン)を有する灰白色固体(41mg、収率30%)として得た。
CBGの調製
使用したCBGは、先行技術(米国特許出願公開第2017283837号明細書、国際公開第2014134281号パンフレット、国際公開第2016/30828号パンフレット、米国特許出願公開第2017/298399号明細書、米国特許出願公開第2017362195号明細書、Tet.Lett.1969,5349,Proceedings of Chemical Society1964,82,The Journal of Biological Chemistry 1996,271(21),17411)に開示されるようにPTSA(0.04当量)の存在下、RTでクロロホルム中でのゲラニオール(1)とオリベトール(2)の反応によって直接調製した。18時間後、CBGを約20%の位置異性体および約5~15%の二置換との混合物として回収した:
共結晶Form XVIを、5% v/vのEtOHを含むヘプタン中の混合物からの蒸発によって純粋な形態として得た(10V、モル比1:1、CBG:ベタイン)。
-ヘプタン中混合物からの蒸発(10V、モル比1:1、CBG:ベタイン)(他の結晶形態およびベタインで汚染されている)
-シクロヘキサンまたはトルエン中でのスラリー化(10V、モル比1:1、CBG:ベタイン)(ベタインで汚染されている)
-0~5℃で5%のEtOHを含むヘプタン中でのスラリー化(10V、モル比1:1、CBG:ベタイン)(ベタインで汚染されている)
CBGの調製を共結晶Form XVIについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶Form XVIIを得た:
-ヘプタン中でスラリー化することによって、他の結晶形態との混合物として(10V、モル比1:1、CBG:L-カルニチン)。しかし、回収した固体を周囲条件に曝露した後、純粋なForm XVIIを回収した。
-以下により純粋な形態として:
トルエン中でのスラリー化(10V、モル比1:1、CBG:L-カルニチン)(ゲルとして得られる)
5%のEtOHを含むヘプタン中でのスラリー化(10V、モル比1:1、CBG:L-カルニチン)(ペーストとして得られる)
CBDVの調製
本発明において出発物質として使用されるCBDVを、合成CBDを調製するために使用したのと同様の方法で実施した(出発物質としてオリベトールの代わりに5-プロピルレゾルシノールを使用した)。粗生成物から結晶化した後、CBDVをHPLCによる純度約96% a/aで得た。
共結晶Form XVIIIを、iBuOH中でスラリー化することによって純粋な形態として得た(4V、モル比3:2、CBDV:L-プロリン)。
CBDVの調製を共結晶Form XIXについて上に開示される方法に従って実施した。
共結晶Form XIXを、IPA中でスラリー化することによって純粋な形態として得た(2V、モル比2:3、CBDV:L-カルニチン)。
この試験の目的は、本発明の共結晶Form Iの安定性を評価することである。
セクション2.1.B.1に開示される方法によって得られた本発明の共結晶Form I。
共結晶Form I(55mg)をオープンバイアルに保存し、ICHガイドライン(Guidance for Industry Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substances and Products-2017年8月4日にウェブサイトhttp://www.ich.org/products/guidelines/quality/quality-single/article/stability-testing-of-new-drug-substances-and-products.htmlで入手可能)に従って加速安定性条件(40℃および相対湿度75±5%)に曝露する。
上記の条件下で、本発明の共結晶Form Iは、XRPDによると少なくとも3週間安定なままであった。
この試験の目的は、共結晶Form VIIIの安定性を評価することである。
セクション2.8に開示される方法によって得られた本発明の共結晶Form VIII。
共結晶Form VIIIおよび油性THCを2つの異なる安定性条件に曝露する:
-条件1:共結晶Form VIII(700mg-96.5% a/a HPLC-方法2)およびTHC(700mg-94.8%HPLC-方法2):周囲条件下で開いたバイアル(21±4℃および相対湿度43±13%、実験室光に曝露)
-条件2:共結晶Form VIII(100mg-95.9% a/a HPLC-方法2)およびTHC(100mg-95.6%HPLC-方法2):40±2℃で保存した密封バイアル
HPLC(方法2)によると、共結晶Form VIIIは、油性THCよりも化学的に安定なままであることが観察された:
-条件1で14週間後の化学純度:
88.9% a/a共結晶Form VIIIおよび83.7% a/a油性THC
-条件2で10週間後の化学純度:
89.1% a/a共結晶Form VIIIおよび76.6% a/a油性THC
さらに、本発明の共結晶Form VIIIは、XRPDによると安定なままであった。
4.1.CBD
この試験の目的は、本発明のCBDの共結晶の純度の測定、および出発物質として使用されるCBD試料と共結晶Form Iの共結晶化によって精製されたCBDの純度の比較である。
試料1:抽出物の総重量に対して50重量%のCBDを含有する市販のアサ(Cannabis Sativa)花抽出物。
試料2:CBD共結晶調製において出発物質として使用される純粋な市販のCBD。
試料3:Form Iの共結晶化およびその後の共結晶解離ステップによる精製後のアサ(Cannabis Sativa)花抽出物から得られた純粋なCBD。
各試料(5mg)をメタノール(5mL)に溶解し、HPLC測定のためにイソクラティック条件(アセトニトリル:水80:20)で注入し(1μL)、225nmで検出器により測定した(HPLC方法1)。
出発物質として使用されるCBD(試料1および試料2)および試料1の精製後に得られるCBD(試料3)の純度および不純物プロファイルを表11Aに開示する。試料1から調製された本発明の共結晶Form IおよびForm IIの純度および不純物プロファイルを表11Bに開示する。
さらに、本発明の試料2からの共結晶の調製はまた、同定された全ての不純物の量を減少させることを可能にする。特に、THCの量が半減する。
この試験の目的は、クロマトグラフィー精製によって得られたものと比較して、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたTHCの純度改善を比較することである。THCは結晶性ではないので、直接結晶化が不可能であることは注目に値する。
GCによって測定した場合純度77% a/aを有する粗THCを、PCT特許出願、国際公開第02070506号パンフレットの実施例IIの9頁に開示される方法に従って得た。
この粗生成物から、クロマトグラフィー精製を実施して、GCで測定した場合純度94% a/aのTHCを収率49%で得た。粗生成物のクロマトグラフィー精製を、40g SiO 2-GOLDカラムを使用し、粗生成物をシクロヘキサン/20% Et2O-シクロヘキサンの混合物で溶出することによって実施する。
ステップ1.共結晶形成
GCによって測定した場合純度77% a/aを有する粗THCを、PCT特許出願、国際公開第02070506号パンフレットの実施例IIの9頁に開示される方法に従って得た。
マグネチックスターラーを備えた1L丸底フラスコ中で、ステップ1から来た共結晶Form VIIおよびL-プロリン混合物(4.50g)をH2O(180mL、40V)およびヘプタン(360mL、80V)に溶解した。懸濁液を室温で10分間撹拌し、デカンテーションした。水相をヘプタン(3×90mL、3×15V)で抽出した。有機相(場合によりNa2SO4で乾燥)を濃縮乾固して、THCをGCによって測定した場合純度95% a/aを有する淡褐色がかった油(2.80g、全体収率63%-2ステップ)として得た。
この試験の目的は、クロマトグラフィー精製から得られるCBNの純度と比較した、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたCBNの純度改善を観察することである。CBNの結晶形態は文献に記載されているが、非常に純粋なCBN材料からさえもこの試験中には得られなかった。したがって、共結晶化をCBNの直接結晶化と比較することはできなかった。
CBN(1g、80.8%)を20Vのヘプタンに溶解し、ベタイン水和物(377mg、2.79mmol、0.85当量)をその溶液に添加して懸濁液を得た。Form XI(実施例2.11の方法2で得られた)による播種を行った。得られた混合物をRTで一晩撹拌した。固体を濾過によって単離し、ヘプタン(2×2V)で洗浄した後、真空下、RTで一晩乾燥させた。
前のステップで得られた残留ベタイン(700mg)を含む共結晶Form XIを、120Vのヘプタン:水の混合物(2:1)および4VのHCl 1Mに溶解した。有機相の分離後、水相をヘプタン(3×20V)で抽出した。次いで、合わせた有機相を中性pHに達するまで水(3回)で洗浄した。その後、有機相を無水MgSO4上で乾燥させ、減圧および真空下で蒸発乾固した。CBNを無色油(344mg、99.6% a/a、HPLC(方法2)により測定、全体収率43%(2ステップ))として得た。
この試験の目的は、直接結晶化から得られるCBDVの純度と比較した、共結晶化とそれに続く本発明の共結晶の解離によって得られたCBDVの純度の測定である。
合成(精製ステップなし)から来たCBDV粗生成物からのスラリー化による共結晶Form XIXの調製。
マグネチックスターラーを備えた50mL丸底フラスコ中で、ステップ1から来た共結晶Form XIX
1. T. Petrzilka et al. “synthese und chiralitat des (-)-cannabidiols vorlaufige mitteilung“. Helvetica Chimica Acta. 1967, vol. 50(2), pp. 719-23
2. T. Petrzilka et al. “synthese von haschisch-inhaltsstoffen. 4. Mitteilung“. Helvetica Chimica Acta. 1969, vol. 52(4), pp. 1102-34
3. WO2009018389
4. Tetrahedron Letters 1985, vol. 26(8), pp.1083
5. WO2006133941
6. WO2007041167
7. WO2015032519
8. Biochemical Medicine, 1973, vol. 8(3), pp. 341-344
9. WO2004026857A2-GW
10. Preparative Biochemistry, 1973, vol. 3(3), pp. 209-220
11. Poster ACS, Philadelphia, 2016, Biotage
12. US2017008870A1
13. US4381399A
14. US2018325861
15. Indian J. Pharm. Sci. 2017, vol.79(6), pp. 858-871
16. US2017283837
17. WO2014134281
18. WO2016/30828
19. US2017/298399
20. US2017362195
21. Tet. Lett. 1969, 5349,
22. Proceedings of Chemical Society 1964, 82,
23. The Journal of Biological Chemistry 1996, 271(21), 17411
24. British Journal of Pharmacology, 2018, 175 100-112
25. Sci Rep, 2016, 6:29789,1-1526. Chem Commun, 1969, 7, 343-344
27. Tetrahedron 2017, 73, 5297-5301
28. J. Nat. Prod. 2018, 81 (3), 630?633
29. Tet. Lett. 1985, 26 (8), 1083-1086
有効量の1つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と;
1つまたは複数の許容される賦形剤または担体と
を含む固体組成物であって、
前記共結晶の有効量が固体組成物の1重量%~80重量%である、固体組成物。
前記共結晶の有効量が固体組成物の10重量%~40重量%である、条項1に記載の固体組成物。
前記共結晶の粒径が50μm~250μmである、条項1または2に記載の固体組成物。
ハードカプセル、直接圧縮錠剤および乾式造粒錠剤である、条項1から3のいずれか一項に記載の固体組成物。
1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%であるハードカプセル;
または
1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
1重量%~15重量%の1つまたは複数の崩壊剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の潤滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%である乾式造粒錠剤;
または
1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%である直接圧縮錠剤
である、
条項4に記載の固体組成物。
前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、デルタ8-テトラヒドロカンナビノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
条項1から5のいずれか一項に記載の固体組成物。
前記コフォーマが、少なくとも1個の炭素原子による分離が存在するように、正に帯電した窒素原子と、前記双性イオン上の正に帯電した窒素基の遠位にある負に帯電した基とを含む、
条項1から6のいずれか一項に記載の固体組成物。
前記コフォーマが、L-プロリン、ベタイン、L-カルニチン、D-プロリンおよびDL-プロリンからなる群から選択される、
条項1から7のいずれか一項に記載の固体組成物。
前記固体組成物の共結晶が以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.8、11.1および15.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで9.1、10.7および18.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.8、11.3および20.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.2および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.1および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとDL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.3、7.1および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.2、5.6および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、10.2および16.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.8、15.8および23.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.0、14.1および19.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.1、9.8および12.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.9、10.6および11.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチンからなる群から選択される、
条項8に記載の固体組成物。
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールおよび(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールから選択される、
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。
前記コフォーマが、L-プロリン、D-プロリンおよびDL-プロリンからなる群から選択される条項10に記載の共結晶。
以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリンからなる群から選択される、
共結晶である、条項10または11に記載の共結晶。
条項10から12のいずれか一項に定義される共結晶を調製する方法であって、
(c)前記カンナビノイドを前記コフォーマおよび有機溶媒でスラリー化することと;
(d)このようにして得られた前記共結晶を単離することと
を含む方法。
カンナビノイドを精製する方法であって、
(e)前記カンナビノイドを得るための反応条件下で項目10から12のいずれか一項に定義される共結晶を解離させることと;
(f)このようにして得られた前記カンナビノイドを単離することと
を含む方法。
Claims (23)
- 有効量の1つまたは複数のカンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶と;
1つまたは複数の許容される賦形剤または担体と
を含む固体組成物であって、
前記共結晶の有効量が固体組成物の1重量%~80重量%である、固体組成物。 - 前記共結晶の有効量が固体組成物の10重量%~40重量%である、請求項1に記載の固体組成物。
- 前記共結晶の粒径が50μm~250μmである、請求項1または2に記載の固体組成物。
- ハードカプセル、直接圧縮錠剤および乾式造粒錠剤である、請求項1から3のいずれか一項に記載の固体組成物。
- 1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%であるハードカプセル;
または
1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
1重量%~15重量%の1つまたは複数の崩壊剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の潤滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%である乾式造粒錠剤;
または
1重量%~80重量%の1つまたは複数の前記カンナビノイドの共結晶と;
20重量%~99重量%の1つまたは複数の充填剤と;
0.25重量%~10重量%の1つまたは複数の滑剤と
を含み、組成物の成分の和が100重量%である直接圧縮錠剤
である、
請求項4に記載の固体組成物。 - 前記カンナビノイドが、テトラヒドロカンナビノール、カンナビジオール、カンナビノール、カンナビゲロール、カンナビクロメン、カンナビシクロール、カンナビバリン、テトラヒドロカンナビバリン、カンナビジバリン、カンナビクロメバリン、カンナビゲロバリン、カンナビゲロールモノメチルエーテル、デルタ8-テトラヒドロカンナビノールおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項1から5のいずれか一項に記載の固体組成物。 - 前記コフォーマが、少なくとも1個の炭素原子による分離が存在するように、正に帯電した窒素原子と、前記双性イオン上の正に帯電した窒素基の遠位にある負に帯電した基とを含む、
請求項1から6のいずれか一項に記載の固体組成物。 - 前記コフォーマが、L-プロリン、ベタイン、L-カルニチン、D-プロリンおよびDL-プロリンからなる群から選択される、
請求項1から7のいずれか一項に記載の固体組成物。 - 前記固体組成物の共結晶が以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.8、11.1および15.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで9.1、10.7および18.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.8、11.3および20.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.2および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.1および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとDL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.3、7.1および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.2、5.6および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、10.2および16.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.8、15.8および23.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.0、14.1および19.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.1、9.8および12.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.9、10.6および11.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチンからなる群から選択される、
請求項8に記載の固体組成物。 - 前記固体組成物の共結晶が以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.8、11.1および15.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで9.1、10.7および18.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.8、11.3および20.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.2および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.1および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとDL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリンからなる群から選択される、
請求項8または9に記載の固体組成物。 - カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オール、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールおよび2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールから選択される、
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。 - 前記コフォーマが、L-プロリン、D-プロリン、DL-プロリン、ベタインおよびL-カルニチンからなる群から選択される、
請求項11に記載の共結晶。 - カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶であって、
(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールおよび(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールから選択される、
カンナビノイドと双性イオンコフォーマの共結晶。 - 前記コフォーマが、L-プロリン、D-プロリンおよびDL-プロリン、L-カルニチンおよびベタイン;特にL-プロリン、D-プロリンおよびDL-プロリンからなる群から選択される、
請求項13に記載の共結晶。 - 以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.3、7.1および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.2、5.6および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、10.2および16.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.8、15.8および23.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.0、14.1および19.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.1、9.8および12.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.9、10.6および11.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチンからなる群から選択される、
共結晶である、請求項11から14のいずれか一項に記載の共結晶 - 以下:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.3、7.1および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとベタイン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.9、10.6および11.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチンからなる群から選択される、
共結晶である、請求項13から15のいずれか一項に記載の共結晶。 - 請求項11から16のいずれか一項に定義される共結晶を調製する方法であって、
(c)前記カンナビノイドを前記コフォーマおよび有機溶媒でスラリー化することと;
(d)このようにして得られた前記共結晶を単離することと
を含む方法。 - ステップ(c)の前記有機溶媒が、シクロ(C5~C7)アルカン、(C5~C9)アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択され;但し、前記カンナビノイドが2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールである場合、ステップ(c)の前記有機溶媒が(C3~C5)アルコール、(C1~C4)アルキル-CO2(C1~C4)アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項17に記載の共結晶を調製する方法。 - ステップ(c)の前記有機溶媒がヘプタンであり;但し、前記カンナビノイドが2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールである場合、ステップ(c)の前記有機溶媒がイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルである、
請求項17または18に記載の共結晶を調製する方法。 - 前記カンナビノイドが(-)-(6aR,10aR)-6,6,9トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールおよび2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールからなる群から選択される場合、前記有機溶媒がシクロ(C5~C7)アルカン、(C5~C9)アルカンおよびこれらの混合物からなる群から選択される;または
前記カンナビノイドが2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールである場合、前記有機溶媒が(C3~C5)アルコールまたは(C1~C4)アルキル-CO2(C1~C4)アルキルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項17から19のいずれか一項に記載の共結晶を調製する方法。 - 前記カンナビノイドが(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オール、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールおよび2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールからなる群から選択される場合、前記有機溶媒がヘプタンである;または
前記カンナビノイドが2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールである場合、前記有機溶媒がイソプロパノール、イソブタノールおよび酢酸エチルである、
請求項17から19のいずれか一項に記載の共結晶を調製する方法。 - 前記共結晶が以下からなる群から選択され:
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.8、11.1および15.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで9.1、10.7および18.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.8、11.3および20.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.2および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.7、11.1および15.7±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(1R,6R)-6-イソプロペニル-3-メチルシクロヘキサ-2-エン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとDL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.5および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、11.4および20.6±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(-)-(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,8,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、18.7および20.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、16.1および20.4±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、(6aR,10aR)-6,6,9-トリメチル-3-ペンチル-6a,7,10,10a-テトラヒドロ-6H-ベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.3、7.11および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとベタイン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.2、5.6および9.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとL-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで4.7、10.9および12.5±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで5.1、10.2および16.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、6,6,9-トリメチル-3-ペンチルベンゾ[c]クロメン-1-オールとD-プロリン;
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.8、15.8および23.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとベタイン;および
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで7.0、14.1および19.8±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-[(2E)-3,7-ジメチルオクタ-2,6-ジエン-1-イル]-5-ペンチルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチン;
前記有機溶媒がシクロ(C5~C7)アルカン、(C5~C9)アルカンおよびこれらの混合物;特に(C5~C9)アルカン;さらに特にヘプタンからなる群から選択される;
または前記共結晶が
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.1、9.8および12.0±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-プロリンであり;
前記有機溶媒がアルコール(C3~C5);特にイソブタノールである;
または前記共結晶が
Cu-Kα線、λ=1.5406Åで6.9、10.6および11.1±0.3 2シータ度に特徴的なピークを含むX線ディフラクトグラムを有することを特徴とする、2-((1R,6R)-3-メチル-6-(プロパ-1-エン-2-イル)シクロヘキサ-2-エニル)-5-プロピルベンゼン-1,3-ジオールとL-カルニチンであり;
前記有機溶媒がアルコール(C3~C5)、(C1~C4)アルキル-CO2(C1~C4)アルキルおよびこれらの混合物;特にイソプロパノール、酢酸エチルおよびこれらの混合物からなる群から選択される、
請求項20または21に記載の方法。 - カンナビノイドを精製する方法であって、
(e)前記カンナビノイドを得るための反応条件下で請求項11から16のいずれか一項に定義される共結晶を解離させることと;
(f)このようにして得られた前記カンナビノイドを単離することと
を含む方法。
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