JP3974397B2 - デクルシノール(Decursinol)またはその誘導体からなる鎮痛剤 - Google Patents
デクルシノール(Decursinol)またはその誘導体からなる鎮痛剤 Download PDFInfo
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Description
本発明は、鎮痛剤としてのデクルシノールまたはその誘導体の使用に関する。
【0001】
(発明の背景)
今までは鎮痛剤としてアセトアミノフェン、アスピリンなどが使われているが、これらはおとなにとって1日約1gないし4gの高容量で投与するため、副作用として胃腸障害、アレルギー、肝毒性などを起こす問題点があった。従って、副作用がないように低容量でも鎮痛の効果が優れた新規な鎮痛剤の開発が強く望まれていた。
【0002】
一方、デクルシノール(decursinol)、デクルシン(decursin)及びデクルシノールアンゼレート(decursinol angelate)は当帰(Angelica gigas)から抽出されたが(Chi H-Jなど、Kor. J. Pharmacology、1,25-32(1970))、これらの薬理活性に関しては、デクルシノールアンゼレートの抗癌効果の報告。(大韓民国特許公報第1878811号)以外はほとんど知られていない。しかしながら、本願発明者らは、デクシノール及びある種の誘導体が顕著な効果的鎮痛剤であることを発見した。
【0003】
(発明の概要)
従って、本発明の目的は、副作用を引き起こすことなく痛みを抑えるためのデクルシノールまたはその誘導体の新規な使用を提供することである。
【0004】
上記のような目的を果たすために、本発明は、哺乳類に対して鎮痛効果を有する下記化学式(I)で表されるデクルシノールまたはその誘導体の使用を提供する。
【0005】
【化3】
式中、R1は水素、3-メチル-2-ブテノイルまたは2-メチル-2-ブテノイル基、R2は水素またはヒドロキシ基である。
【0006】
【発明の実施の形態】
(発明の詳細な説明)
上記一般式で表わされる化合物中望ましい化合物は、デクルシノールと知られている7-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン(化学式I-a)、デクルシンと知られている3-メチル-2-ブテン酸2,2-ジメチル-8-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H,8H-ピラノ[3,2-g]クロメン-3-イルエステル(化学式I-b)と6,7-ジヒドロキシ8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン(化学式I-c)、及びデクルシノールアンゼレートと知られている2-メチル-2-ブテン酸2,2-ジメチル-8-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H,8H-ピラノ[3,2-g]クロメン-3-イルエステル(化学式I-d)である。
【0007】
【化4】
【0008】
【化5】
【0009】
【化6】
【0010】
【化7】
上記化学式(I)の化合物は、薬理学的に許容される塩の形態でも用いられるが、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩のような無機塩及びリジン、エタノールアミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミンのような有機塩がある。
【0011】
上記化学式(I)の化合物は化学合成で製造できるが、具体的な方法は文献(Tetsuhiro Nemoto et al.,Tetrahedron Lettters,41,9569-9574(2000)Lan Xie et al. J.Med.Chem.,42,2662-2672(1999))に記載されている。特に、化学式(I−a)、(I−b)及び(I−d)の化合物は前述のChi H−Yらの方法に従って当帰(Angelica gigas)から単離される。
【0012】
上記化学式(I)の化合物は、特に低容量で使っても従来のアセトアミノフェン及びアスピリンより優れた鎮痛効果を有する。
この強い効果とは反して、化学式(I)の化合物はマウスを利用したテストで毒性をほとんど示さなかった。その上、化学式(I)の化合物を含有する当帰が副作用のない多様な生薬剤(herb medicine)の成分として長く使われてきた事実はこの化合物に対して無毒性を証明することである。
【0013】
従って、化学式(I)の化合物は薬理学的に許容される鎮痛用坦体と組合わせて哺乳類に投与できる。本発明は、有効量の化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる、哺乳類の痛みを抑制できる鎮痛剤を提供する。
【0014】
さらに本発明の鎮痛剤は薬理学的に許容される坦体と製剤化されて、哺乳類に投与可能な形態を有する薬学的製剤として使用される。
薬学的製剤は、従来の手順に従って調製することができる。製剤の調製では、好ましくは、有効成分が担体と混合又は希釈されたり、カプセル、サシェ、あるいはタの容器状に形成された担体内に封入される。担体が希釈剤として作用する場合、それは有効成分の賦形剤、補形剤、又は媒質として作用するような固体、半固体、または液体物質であっても良い。つまり製剤は、錠剤、丸薬、粉末、サシェ、エリキシル、懸濁液、エマルション、溶液、シロップ、エアロゾル、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、滅菌した注射用液剤、滅菌した粉末パーケージなどの形態であってもよい。
【0015】
担体、賦形剤及び希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ、アラビアゴム(gum acacia)、アルギン酸塩、ゼラチン、リン酸カルシウム、珪酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート類、プロピルヒドロキシベンゾエート類、タルク(talc)、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油が好ましい。製剤は付加的に増量剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、防腐剤などを有することができる。本発明の鎮痛剤は、公知の方法を採用することによって、哺乳類に投与後、その有効成分が直ちに、持続的に、又は遅れてリリースされるように製剤化することができる。
【0016】
本発明の薬学的組成物は、経口、皮膚、皮下、静脈内または筋肉内など多様な経路を通して投与される。人の場合、典型的な1日の投与量は、1ないし100mg/kg(体重)、好ましくは1ないし5mg/kg(体重)であり、1日1回または分割して投与できる。
【0017】
但し、実際投与される活性成分の量は治療条件、投与経路、年齢、性別、患者の体重及び患者の病気状態によって決定することで、上記の服用量は本発明の範囲を限定するのではない。
【0018】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するだけであって、本発明の範囲を限定するものではない。
製造例1:当帰から3-メチル-2-ブテン酸2,2-ジメチル-8-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H,8H-ピラノ[3,2-g]クロメン-3-イルエステル(化合物I-b)の分離
細かく切った当帰根茎1kgを、2リットルの80%メタノール水溶液により、40℃で2時間にわたり2回抽出した。抽出溶液を集めた後、減圧下で乾燥させ抽出物290gを得た。
【0019】
上記の当帰抽出物をエチルアセテート、n-ブタノール及び水層で溶媒系統分画した。エチルアセテートの分画には化合物I-bと2-メチル-2-ブテン酸2,2-ジメチル-8-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H,8H-ピラノ[3,2-g]クロメン-3-イルエステル(化学式I-d)及びクマリン系列の化合物が多数含有されていた。化合物I-bとI-dを分離するため、上記のエチルアセテートの分画に対してシリカゲルコラムクロマトグラフィ(SiO2:800g、CHCl3:MeOH=10:1)を実施して6個の分画が得られた。この中の2番目の分画をさらにシリカゲルコラムクロマトグラフィ(n-ヘキサン:エチルアセテート=3:1)を実施して、化合物(I-b)と(I-d)の混合分画を得た。この分画を1H-NMR(400MHz、CDCl3)、13C-NMR(100MHz、CDCl3)及びEI+/MSで測定して化合物(I-b)と(I-d)の混合物であることを確認した。この分画でシリカゲルコラムクロマトグラフィ(230-400メッシュ、n-ヘキサン:エチルアセテート=3:1)を実施して表題の化合物35gを得た。
【0020】
製造例2:7-ヒドロキシ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン(化合物I-a)の製造
製造例1で得られた化合物I-bとI-dの混合分画10gをメタノールとクロロホルムの1:1の混合溶媒50mlに溶かした後、10%の水酸化カリウム30mlを加えて、80℃の条件で2ないし3日間還流させた。上記の反応液に水100mlを加えてエチルアセテートの分画100mlで4回抽出した。化合物I-bとI-dを含有している結合されたエチルアセテートの層を減圧濃縮してシリカゲルコラムクロマトグラフィ(SiO2:250g、ヘキサン:エチルアセテート=1:1)を実施した。溶離液を薄膜クロマトグラフィ(ヘキサン:エチルアセテート=1:1)で確認して、UVランプを使って254及び365nmで青色の蛍光吸収を示す化合物(I-a)の分画を集めて減圧濃縮させた。化合物I-bのRfは約0.7であり、化合物I-aのRfは約0.2であった。この濃縮物は化合物(I-a)以外に異なる物質も含有されているのでシリカゲルコラムクロマトグラフィを数回実施して(ヘキサン:エチルアセテートの混合比は各々3:1、2:1、1:1)高純度の表題の化合物を得た。
【0021】
(HPLC分析条件)
コラム:Si−60(250X4)リチロソルブ
溶媒 :ヘキサン:エチルアセテート
UV検出機 :340nm
流速 :1ml/分
保持時間 :31分
(化合物I-a)
1H-NMR(400MHz、CDCl3):δ1.37(3H,s),1.39(3H,s),2.83(1H, dd,J=4.9,16.6Hz), 3.10(1H、dd,J=5.9,16.6Hz),3.87(1H,dd,4.9,5.9Hz),6.22(1H、d,J=9.5Hz),6.78(1H、s),7.18(1H、s), 7.57(1H、d,J=9.5Hz)
分子量:246.2653
比旋光度[α]17D=+173.1(CHCl3)
性状 :淡黄色プリズム
融点 :178[メタノール]
製造例3:6,7-ジヒドロキシ8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン(化合物I-c)の製造
t-ブタノールと水1:1の混合溶液5mlに、150mg(0.75mmol)のK3Fe(CN)6,105mg(0.75mmol)のK2CO3,4.4mg(0.005mmol)の2,5-ジフェニル-4,6-ビス(9-O-ジヒドロキニ-ル)-ピリジンの及び1.8mg(0.005mmol)のK2OsO2(OH)4を順に加えて室温で溶解させた。この溶液を0℃まで冷却した後、メタンスルホンアミド23.7mg(0.25mmol)を加えた。この反応液が黄色からオレンジ色に変わった後、クロメン化合物(ベンゾピロン、Agarwal SK、et. ,J Ethnopharmacol.,71, 231-4(2000))の57mg(0.25mmol)をゆっくりと加えた。得られた反応液を0℃で2日間攪拌して反応が終わった後、ここに過量のNa2S2O5と水10ml及びCHCl310mlを加えて30分間攪拌した。この反応液からCHCl3を分離した後、無水MgSO4で乾燥させて減圧蒸留した。得られた化合物をカラムクロマトグラフィにより精製して不純物のない表題化合物 49.8mg(76%)を得た。
【0022】
実施例1:化合物I-aを用いた酢酸誘発性ライジング試験(Acetic acid-induced Writhing Test)
製造例2で得られた化合物I-aを4週齢のICRマウス(体重,約25g)に各々10、25、50及び100mg/kgの量で経口投与した。次いでマウスの腹腔に0.7%の酢酸0.25mlを投与して30分間ライジング反応を調査した。この時、対照群として化合物(I-a)を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【0023】
図1は化合物I-aの投与容量によるライジング反応数を示すグラプである。図1に示したように、化合物I-aは酢酸によるライジング反応を容量依存的に抑制する。
【0024】
実施例2:化合物I-aを用いたホルマリン誘発性痛み試験(Formalin-induced Pain Test)
製造例2で得られた化合物I-aを4週齢のICRマウス(体重約25g)に各々10、25、50及び100mg/kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの後足の足裏に1%のホルマリン水溶液を投与した後、始めの5分間(第1期)、20ないし40分間(第2期)にマウスが足裏をなめたり、振ったり等の痛み反応を示す時間を測定した。この時、対照群として化合物I-aを投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【0025】
図2A及び2Bに、化合物I-aの投与容量によるマウスの各々第1期及び第2期に示した痛み反応の持続時間(秒)を示した。図2A及び2Bに示したように、化合物I-aはホルマリンによる各々第1期及び第2期の痛み反応を容量依存的に抑制する。
【0026】
実施例3:化合物I-aを用いた、物質P誘発性痛み試験
製造例2で得られた化合物I-aを4週齢のICRマウス(体重約25g)に各々10、25、50及び100mg/kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの脊髄腔に物質Pを0.7μg投与した後、30分の間マウスが足裏をなめたり、振ったり等の痛み反応を示す時間を測定した。この時、対照群として化合物(I-a)を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【0027】
図3に化合物I-aの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図3に示したように、化合物I-aは物質Pによる痛み反応を容量依存的に抑制する。
【0028】
実施例4:化合物I-aを用いた、グルタメート誘発性痛み試験
製造例2で得られた化合物I-aを4週齢のICRマウス(体重約25g)に各々10、25、50及び100mg/kgの量で経口投与した。30分が経過した後、各々マウスの脊髄腔にグルタメ-トを20μg投与した後30分間、痛みの反応時間を測定した。この時、対照群として化合物I-aを投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【0029】
図4に化合物I-aの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図4に示したように、化合物I-aはグルタメートによる痛み反応を容量依存的に抑制する。
【0030】
実施例5:化合物I-aを用いた、尻尾の動き試験(Tail-flick Test)
製造例2で得られた化合物(I-a)を4週齢のICRマウス(体重約25g)に各々10、25、50及び100mg/kgの量で経口投与した。次いで、各々のマウス尻尾に光を浴びせた後、このような灼熱性疼痛受容機の刺激に基づく痛みによる尻尾の動き反応時間を測定して鎮痛率(%)を決定した。この時、対照群として化合物(I-a)を投与してないマウスに対して同様な試験を実施した。
【0031】
図5Aに100mg/kgの化合物(I-a)が投与されたマウスに光を浴びせた後時間経過による鎮痛率(%)を示し、図5Bに化合物(I-a)の投与容量による鎮痛率(%)を示した。図5A及び図5Bに示したように、化合物(I-a)は光を浴びせた後30分後に一番高い鎮痛率を示し、尻尾の動き反応を容量依存的に抑制する。
【0032】
実施例6:化合物I-bを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
製造例1で得られた化合物I-bを50及び100mg/kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【0033】
図6は化合物I-bの投与容量によるライジング反応数を示す。図6に示したように、化合物I-bは100mg/kgの投与容量で酢酸によるライジング反応を抑制する。
【0034】
実施例7:化合物I-bを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
製造例1で得られた化合物I-bを50及び100mg/kgの量で実施例2と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【0035】
図7a及び7Bに化合物I-bの投与容量によるマウスの各々第1期及び第2期に示した痛み反応の持続時間(秒)を示した。図7a及び7Bに示したように、化合物I-bは100mg/kgの投与容量でホルマリンによる第2期の痛み反応を抑制する。
【0036】
実施例8:化合物I-bを用いた、物質P誘導性痛み試験
製造例1で得られた化合物I-bを50及び100mg/kgの量で実施例3と同様な方法に従って物質Pによる痛みの抑制試験を実施した。
【0037】
図8に化合物I-bの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図8に示したように、化合物I-bは100mg/kgの投与容量で物質Pによる痛み反応を抑制する。
【0038】
実施例9:化合物I-bを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
製造例1で得られた化合物I-bを50及び100mg/kgの量で実施例4と同様な方法に従ってグルタメートによる痛みの抑制試験を実施した。
【0039】
図9に化合物I-bの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図9に示したように、化合物I-bは100mg/kgの投与容量でグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【0040】
実施例10:化合物I-bを用いた、尻尾の動き試験
製造例1で得られた化合物I-bを50及び100mg/kgの量で実施例5と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【0041】
図10Aに100mg/kgの化合物I-bが投与されたマウスに光を浴びた後時間経過による鎮痛率(%)を示し、図10Bに化合物I-bの投与容量による鎮痛率(%)を示した。図10A及び図10Bに示したように,化合物I-bは光を浴びた後45分後に一番高い鎮痛率を示し、尻尾の動き反応を容量依存的に抑制する。
【0042】
実施例11:化合物I-cを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
製造例3で得られた化合物I-cを各々10、25、50及び100mg/kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【0043】
図11は化合物I-cの投与容量によるライジング反応数を示す。図11に示したように、化合物I-cは50及び100mg/kgの投与容量で酢酸によるライジング反応を抑制する。
【0044】
実施例12:化合物I-cを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
製造例3で得られた化合物I-cを10、25、及び50mg/kgの量で実施例2と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【0045】
図12A及び12Bに化合物I-cの投与容量によるマウスの各々第1期及び第2期に示した痛み反応の持続時間(秒)を示した。図12A及び12Bに示したように、化合物I-cは100mg/kgの投与容量でホルマリンによる第2期の痛み反応を抑制する。
【0046】
実施例13:化合物I-cを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
製造例3で得られた化合物I-cを10、25、及び50mg/kgの量で実施例4と同様な方法に従ってグルタメートによる痛み抑制試験を実施した。
【0047】
図13に化合物I-cの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図13に示したように、化合物I-cは25及び50mg/kgの投与容量でグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【0048】
比較例1:アセトアミノフェンを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg/kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応抑制試験を実施した。
【0049】
図14はアセトアミノフェンの投与容量によるライジング反応数を示すグラプである。図14に示したように、アセトアミノフェンは300及び600mg/kgの高容量の投与に限って酢酸によるライジング反応を抑制する。
【0050】
比較例2:アセトアミノフェンを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg/kgの量で実施例2と同様な方法に従ってホルマリンによる痛み抑制試験を実施した。
【0051】
図15A及び15Bにアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの各々第1期及び第2期に見せた痛み反応の持続時間(秒)を示した。図15A及び15Bに示したように、アセトアミノフェンは300及び600mg/kgの高容量の投与に限ってホルマリンによる第1期及び第2期の痛み反応を各々抑制する。
【0052】
比較例3:アセトアミノフェンを用いた、物質P誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々100及び300mg/kgの量で実施例3と同様な方法に従って物質Pによる痛み抑制試験を実施した。
【0053】
図16にアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図16に示したように、アセトアミノフェンは100及び300mg/kgの高容量の投与に限って物質Pによる痛み反応を抑制する。
【0054】
比較例4:アセトアミノフェンを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
アセトアミノフェンを各々100及び300mg/kgの量で実施例4と同様な方法に従ってグルタメートによる痛み抑制試験を実施した。
【0055】
図17にアセトアミノフェンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図16に示したように、アセトアミノフェンは100及び300mg/kgの高容量の投与に限ってグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【0056】
比較例5:アセトアミノフェンを用いた、尻尾の動き試験
アセトアミノフェンを各々300及び600mg/kgの量で実施例5と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【0057】
図18Aに、300mg/kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率(%)を示し、図18Bに600mg/kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率(%)を示した。図18A及び図18Bに示したように、300及び600mg/kgの量で投与されたアセトアミノフェンについて全部光を浴びて30分後に一番高い鎮痛率を現わした。
【0058】
比較例6:アスピリンを用いた、酢酸誘導性ライジング試験
アスピリンを各々10、25、50、100、200及び300mg/kgの量で実施例1と同様な方法に従ってライジング反応の抑制試験を実施した。
【0059】
図19はアスピリンの投与容量によるライジング反応数を示す。図19に示したように、アスピリンは硝酸によるライジング反応をほとんど抑制できなかった。
比較例7:アスピリンを用いた、ホルマリン誘導性痛み試験
アスピリンを各々10、25、50、100、200及び300mg/kgの量で実施例2と同様な方法に従ってホルマリンによる痛みの抑制試験を実施した。
【0060】
図20A及び20Bにアスピリンの投与容量によるマウスの各々第1期及び第2期に見せた痛み反応の持続時間(秒)を示した。図20A及び20Bに示したように、アスピリンはホルマリンによる第1期の痛み反応を抑制できず、100mg/kg以上の高容量投与に限って第2期の痛み反応を抑制する。
【0061】
比較例8:アスピリンを用いた、物質P誘導性痛み試験
アスピリンを各々120及び240mg/kgの量で実施例3と同様な方法に従って物質Pによる痛み抑制試験を実施した。
【0062】
図21にアスピリンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図21に示したように、アスピリンは240mg/kgの高容量の投与に限って物質Pによる痛み反応を抑制する。
【0063】
比較例9:アスピリンを用いた、グルタメート誘導性痛み試験
アスピリンを各々120及び240mg/kgの量で実施例4と同様な方法に従ってグルタメートによる痛みの抑制試験を実施した。
【0064】
図22にアスピリンの投与容量によるマウスの痛み反応の持続時間(秒)を示した。図22に示したように、アスピリンは120及び240mg/kgの高容量投与に限ってグルタメートによる痛み反応を抑制する。
【0065】
比較例10:アスピリンを用いた、尻尾の動き試験
アスピリンを100mg/kgの量で実施例5と同様な方法に従って尻尾の動きに対する試験を実施した。
【0066】
図23に、100mg/kgのアスピリンが投与されたマウスに光を浴びた後、時間経過による鎮痛率(%)を示した。図23に示したように100mg/kgの量で投与されたアスピリンについて光を浴びてから30分後に一番高い鎮痛率を現わしたがその具体的な数値は微々たるものである。
【0067】
本発明は、望ましい実施例を挙げて記述されているが、特許の請求範囲で決められる本発明の内容と範囲のなかで多様な変化と変形ができるということを、本発明の技術分野に対する通常の知識を持っているならすぐ分かるだろう。
【図面の簡単な説明】
【図1】 ヒドロキシ-8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン(化合物I-a)の投与容量によるライジング抑制効果を示す。
【図2A】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第1期における化合物I-aの鎮痛活性を示す。
【図2B】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第2期における化合物I-aの鎮痛活性を示す。
【図3】 物質Pが投与されたマウスについて調べられた化合物I-aの鎮痛活性を示す。
【図4】 グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物I-aの鎮痛活性を示す。
【図5A】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg/kgの化合物I-aが投与されたマウスについて調べられた化合物I-aの時間依存鎮痛活性を示す。
【図5B】 灼熱性疼痛受容機で刺激したマウスについて調べられた化合物I-aの投与容依存鎮痛活性を示す。
【図6】 3-メチル-2-ブテン酸2,2-ジメチル-8-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H,8H-ピラノ[3,2-g]クロメン-3-イルエステル(化合物I-b)のライジング抑制活性を示す。
【図7A】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第1期における化合物I-bの鎮痛活性を示す。
【図7B】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第2期における化合物I-bの鎮痛活性を示す。
【図8】 物質Pが投与されたマウスについて調べられた化合物I-bの鎮痛活性を示す。
【図9】 グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物I-bの鎮痛活性を示す。
【図10A】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg/kgの化合物I-bが投与されたマウスについて調べられた化合物I-bの時間依存鎮痛活性を示す。
【図10B】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後のマウスについて調べられた化合物I-bの投与容依存鎮痛活性を示す。
【図11】 6,7-ジヒドロキシ8,8-ジメチル-7,8-ジヒドロ-6H-ピラノ[3,2-g]クロメン-2-オン化合物I-cのライジング抑制活性を示す。
【図12A】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第1期における化合物I-cの鎮痛活性を示す。
【図12B】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第2期における化合物I-cの鎮痛活性を示す。
【図13】 グルタメートが投与されたマウスについて調べられた化合物I-cの鎮痛活性を示す。
【図14】 アセトアミノフェンの投与容量によるライジング抑制効果を示す。
【図15A】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第1期におけるアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図15B】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第2期におけるアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図16】 物質Pが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図17】 グルタメートが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの鎮痛活性を示す。
【図18A】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後、300mg/kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの時間依存鎮痛活性を示す。
【図18B】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後、600mg/kgのアセトアミノフェンが投与されたマウスについて調べられたアセトアミノフェンの時間依存鎮痛活性を示す。
【図19】 アスピリンのライジング抑制活性を示す。
【図20A】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第1期におけるアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図20B】 ホルマリンが投与されたマウスについて調べられた第2期におけるアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図21】 物質Pが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図22】 グルタメートが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの鎮痛活性を示す。
【図23】 灼熱性疼痛受容機で刺激した後、100mg/kgのアスピリンが投与されたマウスについて調べられたアスピリンの時間依存鎮痛活性を示す。
Claims (7)
- 哺乳類に対して痛みを緩和するための、下記化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる鎮痛剤であって、
- 前記化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は、7−ヒドロキシ−8,8−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,2−g]クロメン−2−オンと、3−メチル−2−ブテン酸2,2−ジメチル−8−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[3,2−g]クロメン−3−イルエステルと、6,7−ジヒドロキシ−8,8−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,2−g]クロメン−2−オンと、2−メチル−2−ブテン酸2,2−ジメチル−8−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[3,2−g]クロメン−3−イルエステルとからなる群から選択される、請求項1に記載の鎮痛剤。
- 薬理学的に許容される担体とともに製剤化されて、哺乳類に投与可能な形態を有する薬学的製剤として使用される請求項1に記載の鎮痛剤。
- 上記薬学的製剤に含有された前記化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体の有効量が一日当たりに1から100mg/kg体重の範囲である請求項3に記載の鎮痛剤。
- 哺乳類の痛みを緩和させるための、有効量の化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体からなる鎮痛剤であって、
- 前記化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は単離または化学合成されたものである請求項1又は5に記載の鎮痛剤。
- 前記化学式(I)で表わされるデクルシノールまたはその誘導体は、6,7−ジヒドロキシ8,8−ジメチル−7,8−ジヒドロ−6H−ピラノ[3,2−g]クロメン−2−オン、または、デクルシノールアンゼレートと知られている2−メチル−2−ブテン酸2,2−ジメチル−8−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H,8H−ピラノ[3,2−g]クロメン−3−イルエステルである請求項1又は5に記載の鎮痛剤。
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