JPS62283922A

JPS62283922A - 血小板凝集抑制剤

Info

Publication number: JPS62283922A
Application number: JP12358986A
Authority: JP
Inventors: Mamoru Suekawa; 末川　守; Kazunori Yuasa; 湯浅　和典; Masanao Isono; 磯野　正直; Shoichi Nishida; 西田　正一
Original assignee: Tsumura Juntendo Inc
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1986-05-30
Filing date: 1986-05-30
Publication date: 1987-12-09

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】３、発明の詳細な説明［産業上のＦｌ、用分野二本発明はジンゲロン（Ｚｉｎｇｅｒｏｎｅ）を有効成分
とする血小板凝集ｉ１’ｉｌ制剤に関するものである。

５従来の技術および問題点］本発明は血小板凝集抑制剤に関する乙のである。

近年、我が国におけろ食生活の変化や高齢比視２．１　
　　象に伴い、各所梗塞や脳血栓症等の血栓性疾弘の急
増が大きな社会問題になっている。

また、この血栓性疾ｔの治療薬が、その薬理作用上あら
ゆる面から検討され、開発されている。

［問題点を解決するための手段］本発明廿等は、血栓性疾但の治療に有用な薬剤を開発す
べく、鋭α研究を重ねた結果、ジンゲロンがすぐれた血
小板凝集抑制作用を有することを見出し、これに基づい
て本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、下記式で表されるジンゲロン［４−（４−ヒドロキン−３−メ
トギンフェニル）−２−ブタノン］を有効成分と：４″
る血小板凝集抑制剤（以下、本発明の薬剤とし）う）で
ある。

本発明の薬剤の有効成分であるジンゲロン：よ、たとえ
ば漢方薬である柴胡桂技乾委湯、小青屯湯または葛根揚
などに配剤される漢薬、乾妥あるいは主要に含まれる成
分て中肌抑制作用等を有することが知られている。

このジンゲロンは、例えば以下のようにして得ろことが
できる。

バニリンとアセトンを塩基の存在下でＷｉ合さりて、１
−（４−ヒドロキシ−３−メトキンフェニル）−１−ブ
テン−３−オンを得る。塩基の具体例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート
等が挙げられ、反応温度は室温程度が適当である。反応
後は通常用いられる一般的な精製手法、例えばベンゼン
、ｎ−ヘキサン等を溶媒とした再結晶法等により精製す
ることができる。

次に、Ｉ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）
−１−ブテン−３−オンを還元して、ジンゲロンとする
。還元に際しては、接触還元を用いることができる。接
触還元の場合使用する溶媒としては水、またはメタノー
ル、エタノール、プロパツール、酢酸エチル、エチルエ
ーテル、ジオキサン等の有機溶媒が挙げられ、触媒とし
ては酸化白金、白金、ニッケル、ロジウム、ルテニウム
、パラジウム、バラノウム炭素等か挙げられる。反応温
度は一１Ｏ〜６０℃程度が適当であり、常圧で十分反応
を達成し得るが、場合に応じて加圧下で行っても良い。

反応後は通常用いられる一般的な精製手法によりジンゲ
ロンを得ることができる。

以下に具体例を示す。

［具体例コバニリン５０．０ｇをアセトン１０００−に溶解し、１
０％水酸化ナトリウム溶液７００　ｍｆＪを加えた。反
応溶液を窒素気流下、室温で９時間撹拌し、反応終了後
、濃塩酸で酸性にし、アセトンを留去した。残留液を酢
酸エチルで抽出し、溶媒を除去して結晶性の残留物を得
た。この残留物をメタノール−水混合溶媒で再結晶し、
淡黄色鱗片状結晶の１−（４−ヒドロキン−３−メトキ
ンフェニル）川−ブテン−３−オン４８．８ｇを得た（
収率７７．３％）。

赤外線吸収スペクトルνＫＥ１１−　−１・ｍば　儒　
　・３３０４．１６７４，１６４０　．１６２０゜１５８４
．１５１６．１４５２．１３６６゜１２９６、＋２６８
．１２２６，１１８８゜１　１２　４．１０２６．１０
０８，９８０　　。

８３８．８２２，５７８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）２．３７　（３Ｈ，ｓ）、　　３．９３　（３Ｈ，ｓ）
。

６．５９（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝１６．４Ｈｚ）。

６．９３　（ｌ　ｌ−ｆ　、ｄ、Ｊ　＝　８　、　Ｉ　
Ｈｚ）。

７．０６　（Ｉ　Ｉ（、ｄ、Ｊ　＝　２．０１−（ｚ）
。

７．０９　（ｌ　Ｈ，ｄｃｌ、Ｊ　＝　２．０．８　、
Ｉ　Ｈ２）。

７　　．４　　６　　（ｌ　　　［（、ｄ、Ｊ　　　＝
　　　ｌ　　　６　　　　ｔｌ　　　１（ｚ）マススペ
クトルＭ／Ｚ（％）　　４３（２６）、　　　８９（１９）。

１１７（３２）、　　　１４５（８０）。

１　４　９（１７）、　　　＋　　７　７（９７）。

１９１（２６）。

１９２（Ｍ”　、＋　００）上記のようにして得た１−（４−ヒドロキン−３−メト
キンフェニル）川−ブテン−３−オン６０．０ｇをメタ
ノール７５０Ｊに溶解し、あらかじめ水素を吸収させた
Ｗ−１ラネーニッケル−メタノール呼側Ｌ＆（Ｗ用うネ
ーニッケル６ｇ、メタノール３００ｍ！：／）に加えた
。これを室温で撹拌し、水素を吸収さけた後、反応溶液
をシ濾過した。このシ戸液の溶媒を留去して得た残留物
を減圧蒸留し、淡黄色油状物質５１．５ｇを得た。これ
を、ベンゼン−ｎ−ヘキサン混合溶媒から再結晶して白
色プリズム状結晶のジンゲロン４４．３ｇを得た（収率
７３．１％）。

Ｋ９ｓ−−１゜赤外線吸収スペクトルシｍＱスα　。

３４００、＋７０６．１６００，１５２４゜＋４６８．
１４５４．１４３２．１４１０゜１３７２．１２９−２
゜１２８２，１２５２゜１２０８．１１９２□１１５６
．１１３２゜１０３４．８２６，７９２．６４　　ｔ１
プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）２．１４　（３Ｈ，ｓ）。

２．７４（ｌ　　　）Ｉ、ｄｄｄ、Ｊ　　　＝　　　５　　．４
　　．６　　．４　　　、ｌ　　　３　　．４　　　Ｈ
ｚ）。

２．７６（ｌ　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　５．４．６．４．１３．４
　Ｈｚ）。

２．８０（Ｌ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　＝　６．４　．６．４　．
１　２．３　　Ｈｚ）。

２．８２（Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　＝　５．４　．５　。４．１
２□３Ｈｚ）。

３．８　７　（３Ｈ、ｓ）。

６．６　６　（Ｌ　　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　　二　１　．７．
７．８　Ｈｚ）。

６　　．６　　９　　（ｌ　　　Ｈ，ｄ、Ｊ　　　＝　
　　１　　．７　　　Ｈ２）。

６．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７．８Ｈ２）マススペクトル
・Ｍ／Ｚ（％）　４３（１４）、　　９１（１２）。

＋　１９（１９）、　　Ｉ　２２（Ｉ　Ｏ）。

１２４（７）、　　　１３７（＋００）。

１３８（９）、　　＋　５１（１５）。

１９４　（Ｍ”　、５０）。

次に、本発明の薬剤の有効成分であるジンゲロンが血小
板凝集抑制作用を有することを実験例を挙げて説明する
。

し実験例１〕 ■多血小板血漿の調製ニューシーラントホワイト系雄性ウサギの股動脈から、
ｌ容の３．８％クエン酸ナトリウムを入れたポリプロピ
レン製シリンジに、９容の動脈商を採取した。この採取
した血液を室温にて８００ｒｐｍ、　　Ｉ　０分間遠心
し、その上ｌｎを多血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒ
ｉｃｈ−ｐｌａｓｍａ、　Ｐ　ＲＰ　）として得た。こ
の浅漬を３．０００ｒｌ）ｍ、’　ｌ　５分間遠心して
上清を貧血小板血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏｏｒ−ｐ
ｌａｓｍａ、　Ｐ　Ｐ　Ｐ　）として得た。このＰＰＰ
を用いてＰＲＰを希釈し、血小板数が３ＸＩＯ５個／成
となるように調製した。

■アラキドン酸による血小板凝集能の；１＋＋＋定上記
のようにして得たＰＲＰｏ、４−を１分間、３７℃でブ
レインキュベートした後、８００　ｒｐｍ定速撹拌を開
始し、２分後に具体例で得たジンゲロン５．０４を加え
、さらに１分後に５’ＯＯμｇ／ｄのアラキドン酸溶液
を５０虜加えて、凝集能を測ｔ　　　定した。コントロ
ールとして、ジンゲロンを加えるかわりに生理食塩水を
用いた。測定は、ＰＡＹＴＯＮＡＧＧＲＥＧＡＴＩＯＮ
　ＭＯＤＵＬＥ（ＭＯＤＥＬ　６００Ｂ、　ＰＡＹＴＯ
’ＮＡＳＳＯＣＩＡＴＥＳ）を用いて、比澗法によって
行い、凝集曲線における最大凝集時の透過率を測定し、
コントロールを１００％としたときの凝集抑制率を求め
た。その結果、具体例で得た薬剤の５０％阻害濃度（Ｉ
Ｃ３ｏ）は３．８７ＸＩＯ−’Ｍであった。

［実験例２］ ■コラーゲンによる凝集能の測定定速撹拌の速度を６００　ｒｐｍとし、アラキドン酸溶
液のかわりにｌ　ｍｇ／ｍＱコラーゲン溶液５０成を加
える以外は上記と同様にして測定した結果、具体例で得
た薬剤のＩＣ５ｏは２．３１　Ｘ　Ｉ　Ｏ−’Ｍであっ
た。

これらの結果から、本発明の有効成分であるジンゲロン
にすぐれた血小板凝集抑制作用があるニジ占＜舌刃νＮ
＋−ハト。

次にジンゲロンの急性毒性試験をＩＣＲ系雄性マウスを
用いて行ったところ、プロビット法によるＬ　Ｄ　ｒｏ
は静脈内投与で２０１．１　ｍｇ／ｋｇ、経口投与で１
５４５．８　ｍｇ／ｋｇであった。

このように、ジンゲロンは毒性が低く、安全性の高いも
のである。

次に、具体例で得たジンゲロンの投与量および製剤化に
ついて説明する。

本発明の薬剤の有効成分であるジンゲロンはそのまま、
あるいは慣用の製剤担体と共に動物および人に投与する
ことができる。投与形態としては、特に限定がなく、必
要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、但者の年
令、体重、疾患の成度により異なるが、通常成人でジン
ゲロンの重量として１回２０〜８０ｍｇを、１日３回ま
での内服が適当と思われる。

本発明において錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は
常法に従って製造される。錠剤はジンゲロンをゼラチン
、でん扮、乳糖、ステアリン酸マグネンウム、滑石、ア
ラビアゴム等の製剤学的賦形剤と混合し賦形することに
よりつくられ、カプセル剤は、ジンゲロンを不活性の製
剤充填剤、もしくは希釈剤と混合し、硬質ゼラチンカプ
セル、軟質ゼラチンカプセル等に充填することによりつ
くられる。シロップ剤、エリキシル剤は、ジンゲロンを
ノヨ糖等の甘味剤、メチルおよびプロピルパラヘン類等
の防腐剤、着色剤、調味剤、芳香剤、補助剤と混合して
製造されろ。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、但者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人でジ
ンゲロンの重量として１日０２５〜ｌｏｍｇまての静注
、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液
、プロピレングリコール等を用いることかできる。さら
に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤を加えてもよ
い。また、この非経口剤は安定性の点から、カプセル等
に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去
し、使用直面に凍結乾燥物から液剤を再調製することも
できる。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

ジンゲロンが血小板凝集抑制作用を有することは文献に
未載であり、本発明の薬剤は脳梗塞、脳血栓、動脈硬化
、狭心症等の治療に有用な薬剤である。

次に用例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明
はこれによりなんら制限されるものではない。

用例１具体例で得□たジンゲロン２．５ｇを１５０Ｊのポリソ
ルベート８０に溶解させ、これに６０℃に加温した滅菌
生理食塩水４．８５父を加えてよく振盪し、これを無菌
的にバイアルに具体例で得たジンゲロンが０．５ｍｇ含
有する様に分配し、密封して注射剤を製造した。

本注射剤は用時振盪し、１日当たり症状に応じて０．５
〜２〇−静脈内投与する。

用例２具体例で得たノンゲタ２１．５ｇ８無水ケイ酸１０ｇと
混合し、こｎにトウモロコノデンプン８５ｇを加え、さ
らに混合する。この混合物に１０％ハイドロキノプロピ
ルセルロース・エタノール溶液を５０製加え、常法通り
ねつ和し、押し出し、乾燥し、篩別することにより２０
〜５０メツツユの粒子の顆粒剤を得た。

この顆粒剤は、症状に合イつ仕て１同量０．７〜２６ｇ
（ジンゲロンの重量として７〜２７ｍｇに相当）として
１日３回服用する。

用例３具体例で得たジンゲロン７０ｇを無水ケイ酸２０ｇと混
合し、これに微結晶セルロースｌＯｇ、ステアリン酸フ
グネノウム３．０！ｌ！、乳ＷＪ６５　ｇを胎テ眉へ１
−の７目仝蜘拳半介オ汀錠［相］にて汀８７して径７ｍ
ｍ重ｆｆｉｌｏｏｍｇの錠剤を製造した。

本錠剤１錠は、ジンゲロン６．７ｍｇを含有する。

本錠剤は、１回１〜４錠、１日３回服用する。

用例４具体例で得たジンゲロン６．７ｍｇを無水ケイ酸２００
ｍｇと混合し、これに乳糖８０ｍｇを加え混合し、Ｎｏ
、０のゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を得た。

本カプセル剤は、症状に合わせて１回１〜４カプセルを
１日３回まで服用する。

Claims

【特許請求の範囲】

ジンゲロンを有効成分とする血小板凝集抑制剤。