KR20140004783A - 소듐-의존적 포도당 운반 단백질의 억제제 및 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

소듐-의존적 포도당 운반 단백질의 억제제 및 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3 또는 할로겐이고; R3는 사이클로알킬, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 OCH2CH3이고; R4는 수소, -OH, -O 아릴, -OCH2 아릴, 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 할로겐이고; A는 -CX1X2이며 이때 X1 및 X2가 각각 독립적으로 H, F 및 Cl이고, X1과 X2가 모두 H 일때, R3는 -OCH2CH3인 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물이 개시된다. 상기 화합물은 소듐-의존적 포도당 운반 단백질의 억제제 활성을 가진다. 또한, 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, SGLT2 억제제의 의약 제조 및 질병과 관련된 치료에 있어서 상기 화합물 및 약학적 조성물의 용도가 개시된다.
Figure pct00077

Description

소듐-의존적 포도당 운반 단백질의 억제제 및 이의 제조방법 및 용도{INHIBITOR OF SODIUM-DEPENDENT GLUCOSE TRANSPORT PROTEIN AND PREPARATION METHOD THEREFOR AND USE THEREOF}
본 발명은 의약분야에 속한다, 구체적으로, 본 발명은 소듐-의존적 포도당 운반 단백질(SGLT2)의 억제제 활성을 갖는 새로운 화합물, 화합물을 제조하는 방법, 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 SGLT2 억제제의 의약제조 및 질병과 관련된 치료에서 화합물 및 약학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
연구 자료는 전세계 당뇨병 환자의 수가 2000년에 1억 5천만 명에서 2억 8 천만 명으로 증가한 것을 보였고, 2030년에는 약 5억만 명에 도달할 것으로 예상된다. 당뇨병은 환자의 신체적 및 정신적 건강과 정상적인 생활에 큰 영향과 부상의 원인이 되는 감염(infection), 심장질환(heart disease), 뇌혈관질환(cerebrovascular disease), 신부전(kidney failure), 두 눈의 실명(blindness of both eyes), 하지괴저(lower limb gangrene) 등등을 초래할 수 있다.
병적으로, 당뇨병은 체내에서 인슐린의 절대적 또는 상대적 결핍으로 인한 일련의 임상증후군이다. 세계보건기구(WHO)는 당뇨병을 네 가지 유형: 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 2차성 당뇨병 및 임신성 당뇨병으로 나눈다. 모든 다른 유형의 당뇨병은 고혈당(hyperglycemia)의 발생에 이르는, 혈당의 농도를 낮추기 위해 충분한 인슐린을 생산하는 췌장의 β 세포를 만드는 능력이 없다. 또한, 비인슐린 의존 당뇨병으로 알려진 상기 제2형 당뇨병(NIDDM)은 특별히 심각한 당뇨병 환자의 90% 이상을 차지하고 종종 성인, 특히 비만환자에게 발생한다. 초기 제2형 당뇨병 환자는 생활방식(예: 건강한 식단, 규칙적인 운동등을 채택)을 개선하여 조절할 수 있고, 대부분의 환자는 경구혈당강하약물 투여 또는 혈당조절을 돕는 인슐린을 주사해야 하지만, 치료경로 및 치료효과는 제한적이다.
제2형 당뇨병은 과도한 간 포도당 생산 및 말초 인슐린 저항에 기인한 고혈당을 특징으로 한다. 고혈당은 당뇨병의 합병증에 대한 주요 위험인자로 간주되고, 진행성 NIDDM의 인슐린 분비장애와 직접적인 관련이 있을 수 있다. 따라서, NIDDM 환자의 혈당의 정상화가 인슐린의 작용 및 당뇨 합병증의 발달을 상쇄할 것으로 일반적으로 믿고 있다.
정상적인 생리 조건에서는 소변에 당이 없는 것으로 알려져 있다. 이것은 혈액이 사구체(glomerulus)를 통해 여과되고 여과된 모든 혈당은 희박뇨(crude urine)로 들어간 후 신장근위요세관(renal proximal tubule)을 통해서 통과한 후 재흡수되기 때문이다. 이 재흡수 과정은 소듐-포도당 공동운반 단백질(SGLTs)를 통해 수행된다. SGLTs는 SGLT1 및 SGLT2를 포함하며, SGLT1은 소장 및 신장근위요세관 맨 끝의 S3 부분(segment)에서 발현되고, 포도당의 약 10%를 흡수한다; SGLT2는 주로 신장근위요세관의 전면 S1 부분에서 발현되고 포도당 90% 이상의 재흡수에 대한 책임을 진다. 따라서 SGLTs 억제, 특히 SGLT2는 포도당의 재흡수를 억제할 수 있고, 포도당이 소변으로 배출될 수 있다. 연구는 당뇨병 동물모델에게 SGLT2 억제제의 투여가 혈당 인슐린의 반응을 개선할 수 있고, 인슐린 민감도를 증가시키고, 콩팥병증(nephropathy) 및 신경병증(neuropathy)의 발병을 지연시키는 것으로 나타났다. 따라서, 제2 형 당뇨병 환자를 위한 SGLT2에 대한 선택적 억제는 혈장 혈당을 정상화하기 위하여, 소변에 포도당의 배설을 증가시키고, 이들에 의해 인슐린의 민감도의 증가 및 당뇨합병증의 발달을 지연시킬 수 있다.
따라서, 약물로서 SGLT2의 선택적 억제제의 사용은 당뇨병 및 관련 질병의 발병 및 발달을 치료하고 개선하거나 예방하는데 도움이 될 것이다. SGLT2를 억제하는 화합물은 항-당뇨병제 후보로서 사용되도록 제시되어 왔고, 일부 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제는 하기의 화학식으로 표시된 당뇨치료제(다파글리플로진(dapagliflozin))로서 개발되어 왔다:
Figure pct00001
다파글리플로진(dapagliflozin, 본 발명의 다른 부분에서 "화합물 1"이라 함)은 브리스톨-마이어스 스퀴브사(Bristol-Myers Squibb)와 아스트라제네카사(AstraZeneca)에 의해 연구 및 개발되었고, 아스트라제네카사는 다파글리플로진의 개발 및 마케팅을 수행할 수 있는 권한이 부여되었다. 다파글리플로진은 기존의 글리피지드(glipizide) 약물보다 저혈당 수준을 유지하는데 더 성공적이라고 보고되었다. 그러나 현재 테스트 결과는 생체내 반감기와 흡수성면에서 다파글리플로진의 일부 결함이 여전히 있다는 것을 보여준다.
따라서, 특히 새로운 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제를 개발하여, 기존 요법의 결함을 극복하는 기술면에 있어서 당뇨병에 대한 새롭고, 안전한 경구활성치료제를 개발할 필요가 여전히 있다.
본 발명의 목적은 당뇨병 및 관련질병에 대한 기존의 치료의 결함을 극복하기 위해서, 소듐-의존적 포도당 운반 단백질(SGLT2)의 억제제의 활성을 갖는 새로운 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 주요 활성 성분으로서 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체, 라세미혼합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 당뇨병과 같은 질병 치료방법을 제공하는데 있다.
본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 소듐-의존적 포도당 운반 단백질(SGLT2)의 억제제의 활성을 갖는 새로운 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 제공한다.
본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 주요 활성 성분으로서 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 상기 또 다른 목적을 달성하기 위하여, 화합물이나 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체, 라세미혼합물 또는 약학적 조성물을 사용하여 당뇨병과 같은 질병 치료방법을 제공한다.
이하, 본 발명의 실시형태를 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명한다:
도 1은 실시예 3의 화합물의 약동학 곡선을 나타내고, 여기서 1A는 화합물 1을 나타내고, 1B는 화합물 2를 나타내고, 1C는 화합물 3을 나타내고;
도 2는 실시예 5의 포도당 내성 테스트 결과를 나타내고, 여기서 2A는 혈당수치(mg/㎗)를; 2B는 각 군의 △AUC값(mg/dL*hr)을, 1군은 바탕용액(blank solution), 2군은 화합물 1, 3군은 화합물 2, 및 4군은 화합물 3을 나타내고;
도 3은 혈당수치(mg/㎗)로 표시되는 실시예 6의 포도당 내성 테스트의 혈당 테스트 결과를 나타내고;
도 4는 실시예 6의 포도당 내성 테스트의 혈당 테스트 결과를 나타내고; 여기서, 4A는 △혈당수치(mg/㎗)를 나타내고; 4B는 각 군의 △AUC값(mg/dL*hr)을 나타내며, 1군은 바탕용액, 2군은 화합물 1, 3군은 화합물 2, 및 4군은 화합물 3을 나타내고; 및
도 5는 실시예 6에서 포도당 내성 테스트의 포도당 테스트 결과를 나타낸다.
종래 기술의 결함을 극복하기 위하여, 본 발명은 기존의 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제상의 구조적인 변경을 수행하여, 본 약물의 반감기, 흡수속성 및 약물학적 활성을 향상시키고, 이에 의해 활성 화합물의 적용가치를 생성한다. 본 발명의 약물학적 연구 테스트는 새롭게 생성된 화합물이 더 효율적인 SGLT2 억제제로서 사용될 수 있고, 더 연장된 반감기 및 흡수의 용이성 등의 장점이 있으며, 이에 의해 폭넓은 적용전망을 가진다는 것을 보인다. 또한, 기존의 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제에 비해, 본 발명의 화합물의 합성방법은 간단한 작업, 가벼운 작업 조건 및 고수율등에 장점이 있고, 이는 산업생산에 더 유리하다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 다음과 같은 해결방안을 제공한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체, 라세미혼합물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3 또는 할로겐이고;
R3는 사이클로알킬, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 -OCH2CH3이고;
R4는 수소, -OH, -O아릴, -OCH2아릴, 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 할로겐이고;
A는 -CX1X2이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, F 및 Cl이고, X1및 X2가 모두 H일 때, R3는 -OCH2CH3가 아니다.
바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia로 표시될 수 있다:
Figure pct00003
여기서 R1 내지 R4 및 A는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib로 표시될 수 있다:
Figure pct00004
여기서 R1 내지 R4 및 A는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다;
더욱 더 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Ic로 표시될 수 있다:
Figure pct00005
여기서 R1, R3 및 A는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 Id로 표시될 수 있다:
Figure pct00006
여기서 R1, R3 및 A는 청구항 제1항에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 화학식 I의 화합물의 R3는 -OCH2CF3, -OCH2CHF2 또는 -OCH2CH2F이거나; 더욱 바람직하게는, R3는 -OCH2CF3이다.
바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물의 X1 및 X2 모두는 수소 또는 F일 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 I의 화합물의 R1은 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 Cl; R2는 바람직하게 수소; 및 R4는 바람직하게 수소이다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 본 발명의 화합물의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00007
; 또는
Figure pct00008
; 및
바람직하게는, 화합물의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00009
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IX를 화학식 X의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 상기의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체, 라세미혼합물의 제조방법을 제공한다:
Figure pct00010
여기서, R1 내지 R4는 상기에서 언급된 바와 같다.
구체적으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함한다:
(1) 화학식 III의 화합물을 트리메틸벤젠설포닐클로라이드(trimethylbenzenesulfonyl chloride)와 반응시켜 상기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00011

(2) 화학식 IV의 화합물과 (COCl)2를 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성시키는 단계:
Figure pct00012

(3) AlCl3의 존재하에서 상기 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00013

(4) 상기 화학식 VII의 화합물에 있는 카보닐기를 환원 및/또는 할로겐화된 알킬기를 형성하는 카보닐기를 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계:
(5) n-부틸리튬(n-butyl lithium), 메탄올 및 메탄설폰산(methanesulfonic acid)의 존재하에서 상기 화학식 IX의 화합물과 상기 화학식 X의 화합물을 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 생성하는 단계:
Figure pct00014
및
(6) Et3SiH 및 BF3 ˙Et2O의 존재하에서 상기 화학식 XI의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계:
여기서, 상기 R1 내지 R4 및 A는 상기에서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 단계 (1)에서 N-메틸모폴린(N-methylmorpholine)의 존재하에서 화학식 III의 화합물을 트리메틸벤젠설포닐클로라이드와 반응시킨다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 상기 단계 (4)에서 Et3SiH 및 BF3 ˙Et2O의 존재하에서 화학식 VII의 화합물의 카보닐기를 완전히 환원되거나; 또는 상기 단계 (4)에서 카보닐기를 반응시켜 할로겐화된 알킬기를 형성하는데, 예를 들면, 에탄-1,2-디티올(ethane-1,2-dithiol) 및 BF3 ˙2HOAc의 존재하에서 카보닐기를 반응시켜 디티올란을 형성시킨 후 상기 디티올란을 선택적-할로겐화제로 알킬기를 형성하게 한다.
본 발명의 일실시형태에 따르면, 하기과 같은 구조로 표시되는 화합물이 제공된다:
Figure pct00015
상기 화합물은 본 명세서의 다른 부분에 화합물 2라고 언급되고, 본 발명의 일실시형태에 따라서, 화합물 2의 제조방법은 하기의 단계를 포함한다:
단계 (1):
Figure pct00016

단계 (2):
Figure pct00017

단계 (3):
Figure pct00018

단계 (4)-1:
Figure pct00019

단계 (4)-2:
Figure pct00020

단계 (4)-3:
Figure pct00021

단계 (5):
Figure pct00022

단계 (6)-1:
Figure pct00023

단계 (6)-2:
Figure pct00024

본 발명의 일실시형태에 따르면, 하기와 같은 구조로 표시되는 화합물이 추가로 제공된다:
Figure pct00025

상기 화합물은 본 명세서의 다른 부분에서 화합물 3으로 언급되고, 본 발명의 일실시형태에 따라서, 하기와 같은 단계를 포함한다:
단계 (1):
Figure pct00026

단계 (2):
Figure pct00027

단계 (3):
Figure pct00028

단계 (4)-1:
Figure pct00029

단계 (4)-2:
Figure pct00030

단계 (4)-3:
Figure pct00031

단계 (4)-4:
Figure pct00032

단계 (5):
Figure pct00033

단계 (6):
Figure pct00034

또 다른 측면에서, 본 발명은 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제의 의약제조에 있어서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도를 제공한다. 본 실험은 본 발명의 화합물이 SGLT2 억제제로서 작용할 수 있다는 것을 증명하고, 따라서 임상치료나 연구를 위해 SGLT2 억제제의 해당 의약으로서 제조될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 다음의 질병: 당뇨병(diabetes), 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지질혈증 (hyperlipidemia), 비만증(obesity), 엑스(X)증후군(X syndrome), 고중성지질혈증 (hypertriglyceridemia), 죽상경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension) 또는 당뇨병 합병증(diabetic complication)의 치료용, 예방용 또는 지연용 의약의 제조에 있어서 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 당뇨병 합병증은 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병신경병증(diabetic neuropathy) 및/또는 당뇨병콩팥병증(diabetic nephropathy)이고; 바람직하게는, 상기 질병은 당뇨병이고, 더욱 바람직하게는 제 II형 당뇨병이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 또한 제공한다.
상기 약학적 조성물은 정제(tablet), 좌약(suppository), 분산정(dispersible tablet), 장용정(enteric-coated tablet), 저작정(chewable tablet), 경구붕해정(orally disintegrating tablet), 캡슐제(capsule), 당의제(sugar-coated agent), 과립제(granule), 건조 분말(dry powder), 경구 액제(oral solution), 주사용 소형 니들(small needle for injection), 동결건조 분말(lyophilized powder) 또는 대용량 비경구 주사(large volume parenteral for injection)와 같은 임상적용에 대한 어느 투여형태일 수 있다.
특정 용량 및 투여 경로에 근거하여, 상기 약학적 조성물의 약학적으로 허용가능한 부형제는 1 또는 그 이상의 다음의 부형제: 희석제(diluents), 가용화제(solubilizers), 분산제(disintegrating agents), 현탁제(suspending agents), 윤활제(lubricants), 결합제(binders), 충전제(fillers), 향미제(flavoring agents), 감미료(sweeteners), 항산화제(antioxidant), 계면활성제(surfactants), 보존제(preservatives), 포장제(wrapping agents) 및 안료(pigments)등을 포함할 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 항-당뇨병제(anti-diabetic agents), 항-비만제(anti-obesity agents), 항-고혈압제(anti-hypertensive agents), 아테롬성경화증치료제(anti-atherosclerotic agents), 및 지질강하제(lipid-lowering agents)로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 의약과 같은 다른 치료제를 포함할 수 있고; 바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 항-당뇨병제를 더 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은 다음의 질병: 당뇨병, 고혈당증, 고인슐린혈증, 고지질혈증, 비만증, 엑스(X)증후군, 고중성지질혈증, 죽상경화증, 고혈압 또는 당뇨병 합병증을 치료, 예방 또는 지연시키는 방법을 제공하고, 본 방법은 본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 또는 본 발명의 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 또는 본 발명의 약학적 조성물은 다른 치료법이나 치료제와 병용-투여할 수 있다.
투여되는 특정 화합물, 환자, 특정 질병이나 질환 및 이의 심각도, 투여경로와 빈도 등에 항상 의존하는 치료 예방 또는 지연과 같은 기능을 실현하기 위해 필요한 화합물 또는 약학적 조성물의 복용량은 특정 조건에 따라서 주치의에 의해 결정될 필요가 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 약학적 조성물이 경구로 투여될 때, 복용량은 1-100 mg/일, 바람직하게는 2-50 mg/일, 더욱 바람직하게는 10 mg/일 수 있고; 복용은 1일에 1-3회 및 바람직하게는 1일에 1회 투여될 수 있다.
요약하면, 본 발명은 소듐-의존적 포도당 운반 단백질(SGLT2) 억제제 활성을 갖는 새로운 화합물을 제공한다. 실시예는, 기존의 C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제와 비교하여, 본 발명의 화합물은 연장된 반감기와 높은 경구 흡수율을 가지며, 다양한 복용 형태의 약물로 제조되는 것에 더 적합하게 하고, 특히, 제 II형 당뇨병과 같은 당뇨병 치료를 위해 경구 투여용 약물로 제조하는데 적합하다는 것을 증명한다.
발명을 실시 하기 위한 구체적인 내용
본 발명은 이하 실시형태와 함께 자세히 설명된다. 제공되는 실시형태는 본 발명의 범위를 제한하는 것보다는 본 발명을 단지 설명하는데 사용되는 것에 주목해야만 한다.
하기의 실시형태에 있는 실험 방법은, 특별한 지침이 없는 한, 모든 기존의 방법이다. 하기의 예시에서 사용된 의약재, 시약 및 다른 재료들은, 특별한 지침이 없는 한, 기존의 생화학 시약 상점이나 제약 무역기업에서 구입할 수 있다.
실시예 1: 본 발명의 화합물 2의 제조
Figure pct00035

단계 (1):
Figure pct00036
-7℃에서, TMSCl(71 ㎖)은 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-파이란-2-원(14.2 g) 용액 및 건조한 THF(120 ㎖)에 있는 N-메틸몰포린(80 ㎖)에 첨가된 후, 혼합물은 천천히 상온까지 데워지고 밤새 교반하였다. 10℃에서, 톨루엔(160 ㎖)과 H2O(300 ㎖)을 혼합물에 넣고, 유기층을 H2O(120 ㎖), 1M HCl(150 ㎖ x 4) 및 식염수(120 ㎖)로 세척하였다. 상기 유기층을 Na2SO4로 건조 및 농축시킨 후, 조생성물을 얻고 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 30 g의 (3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-파이란-2-온을 얻었다.
단계 (2):
Figure pct00037
상온에서, (COCl)2(15 ㎖)를 DCM(300 ㎖)의 5-브로모-2-클로로벤조산(40g)의 용액에 첨가하였다. 이후 DMF(0.5 ㎖)을 용액에 첨가하고 혼합물을 밤사이 동안 상온에서 교반하였다. 이 용액은 직접적으로 농축되어 5-브로모-2-클로로벤조산 조생성물을 얻었고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 (3):
Figure pct00038
-5 - 0℃에서 에톡시벤젠(20.5 g) 및 AlCl3(22.3 g)을 건조한 DCM(200 ㎖)에 있는 5-브로모-2-클로로벤조산(단계 (2)로부터)의 용액에 첨가하였다. 이후 혼합물을 1시간 동안 -5 - 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 얼음-H2O(200 ㎖)에 넣고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 1M HCl, H2O, 1M NaOH 및 식염수로 세척하였다. 상기 유기층을 농축시키고, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=80/1-40/1)로 정제하여 30 g의 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논을 얻었다.
단계 (4)-1:
Figure pct00039
-20℃에서, BF3 ˙Et2O(0.75 ㎖)를 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논(2 g)의 용액, 건조한 DCM(5 ㎖)에 있는 Et3SiH(2 ㎖) 및 CH3CN(10 ㎖)으로 천천히 첨가한 후, 혼합물을 밤사이 동안 상온에서 교반하였다. 7M KOH를 혼합물에 천천히 첨가하였고, 유기층을 혼합하였고, Na2SO4로 건조 및 농축하여 조생성물을 얻었다. 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=10/1)로 정제하여 3 g의 4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠을 얻었다.
단계 (4)-2:
Figure pct00040
-78℃에서, BBr3(0.26 ㎖)를 건조한 DCM에 있는 4-브로모-1-클로로-2-(4-에톡시벤질)벤젠(0.3 g)의 용액에 첨가한 후, 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 24시간 동안 상온에서 교반하였다. MeOH를 혼합물로 천천히 첨가하였다. 이후 혼합물은 DCM으로 추출하고 유기층은 2M HCl 및 식염수와 혼합 및 세척한 후, Na2SO4로 건조하고 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 2.5 g의 조생성물을 얻었다.
단계 (4)-3:
Figure pct00041
0℃에서, NaH(0.43 g)를 DMF (20 ㎖)에 있는 4-(5-브로모-2-클로로-벤질)-페놀(1.6 g)의 용액으로 첨가한 후, 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 H2O로 넣고, 2M HCl을 첨가하여 6-7로 pH를 조절한 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 식염수으로 세척, Na2SO4로 건조하였고, 농축하여 조생성물을 얻은 후, 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100/1)로 정제하여 1.4 g의 4-브로모-1-클로로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]벤젠을 얻었다.
단계 (5):
Figure pct00042
-78℃에서, 0.93 ㎖(2.5M, 2.3 mmol) n-불리는 톨루엔/THF(2 ㎖/2 ㎖)에 있는 4-브로모-1-클로로-2-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-벤질]벤젠(800 mg, 2.1 mmol)의 혼합물로 한 방울씩 첨가되었다. 30분 후에, -78℃에서 혼합물을 3 ㎖ 톨루엔에 있는 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-파이란-2-온(932 mg, 2.1 mmol)에 첨가하였고 30분 동안 교반하였다. 이후 -78℃에서 MeOH(5 ㎖)에 있는 MsOH(500 mg)를 혼합물로 첨가하였다. 이후 혼합물은 상온에서 천천히 데워지고 밤사이 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(20 ㎖)으로 수냉하였다. 수성층은 EtOAc (20 ㎖ x 3)로 추출하고, Na2SO4로 건조한 후, 진공 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 900 mg의 조생성물을 얻었다.
단계 (6)-1:
Figure pct00043
-10℃에서, Et3SiH를 DCM/MeCN(2 ㎖/2 ㎖)에 있는 2-(4-클로로-3-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸}페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡실-2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-3,4,5-트리올의 혼합물에 첨가한 후, BF3 ˙OEt2(0.4 ㎖)는 -10℃이하의 혼합물로 첨가하였다. 0℃에서 혼합물을 5시간 동안 교반하였고, EtOH(20 ㎖ x 4)로 추출, Na2SO4로 건조하였고, 진공 농축하여 다음 단계에서 직접 사용되는 800 mg의 원하는 노란색 고체를 얻었다.
단계 (6)-2:
Figure pct00044
0℃에서, Ac2O를 DMAP(24 mg), 피리딘(6 ㎖) 및 DCM에 있는 2-(4-클로로-3-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸}페닐)-6-(하이드록시메틸)-2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-3,4,5-트리올(900 mg)으로 한 방울씩 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반하였다. TLC는 시작물질이 남아있지 않음을 나타냈다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3수용액(20 ㎖)으로 처리하였고, DCM(50 ㎖ x l)으로 추출하였다. 혼합된 DCM은 1N HCl(50 ㎖) 및 식염수(50 ㎖)으로 세척, Na2SO4로 건조하였고, 농축시킨 후 조생성물을 얻고, 상기 조생성물을 순수 EtOH로 재집중하여 하얀색 고체로서 499 mg의 트랜스-생성물을 얻었다 (시스-생성물은 EtOH에 용해되고, 두 이성체는 TLC상에서 분리될 수 있다).
LiOH˙H2O(166 mg, 3.9 mmol)와 THF/H2O(5㎖/5㎖)에 있는 2-(4-클로로-3-{[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]메틸}페닐)-6-(하이드록시메틸)-2-메톡시-2H-3,4,5,6-테트라하이드로파이란-3,4,5-트리올(499 mg, 0.79 mmol)의 혼합물을 밤사이 동안 상온에서 교반하였다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 상기 혼합물을 EtOAc(50 ㎖ x 2)로 추출하였고, Na2SO4로 건조 및 진공상태에서 농축하여 조생성물을 얻었고, 상기 조생성물을 예비 TLC(preparative TLC) (DCM/MEOH = 10/1)로 정제하여 하얀색 고체로서 165 mg의 표적 화합물을 얻었다.
분자량: 462.9.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.30-7.38 (m, 3H), 7.18 (d, d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.91-6.94 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.07-4.13 (m, 3H), 3.91-3.92 (m, 1H), 3.72-3.73 (m, 1H), 3.40-3.48 (m, 3H), 3.28-3.30 (m, 1H).
실시예 2: 본 발명의 화합물 3의 제조
Figure pct00045

단계 (1):
Figure pct00046
본 단계는 실시예 1의 단계 (1)과 같다.
단계 (2):
Figure pct00047
본 단계는 실시예 1의 단계 (2)와 같다.
단계 (3):
Figure pct00048
본 단계는 실시예 1의 단계 (3)과 같다.
단계 (4)-1:
Figure pct00049

-78℃에서, BBr3(4.4 g, 3 eq)를 건조한 DCM에 있는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논의 용액에 천천히 첨가한 후, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. TLC (PE/EA = 1/1)는 시작물질이 완전히 반응했음을 나타냈다. 포화된 NaHCO3 수용액을 혼합물로 천천히 첨가하였고, 8-9로 pH를 조절하였다. 이후 상기 혼합물을 DCM으로 추출하였고, 유기층은 혼합시키고, Na2SO4로 건조하고 농축시켜 다음 단계에 직접 사용되는 2.5 g의 조생성물을 얻었다.
단계 (4)-2:
Figure pct00050
0℃에서, NaH(1.6 g)를 건조한 DMF(40 ㎖)에 있는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메타논의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 이후 CF3CH2OTf(9.3 g)를 0℃에서 혼합물에 천천히 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간 동안 상온에서 교반하였다. 포화된 NH4Cl 수용액을 혼합물로 천천히 첨가하였고, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 혼합시키고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 조생성물을 얻은 후, 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=20/1)로 정제하여 5.0 g의 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-(2,2,2- 트리플루오로에톡시)페닐)메타논을 얻었다.
단계 (4)-3:
Figure pct00051
0℃에서, 에탄-1,2-디티올(3 ㎖) 및 BF3 ˙2HOAc(4.8 ㎖)를 건조한 DCM에 있는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메타논(5.0 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 포화된 Na2CO3 수용액에 첨가한 후 DCM으로 추출하였다. 유기층은 혼합시키고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 조성생물을 얻은 후, 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=200/1)로 정제하여 4 g의 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-디티올란을 얻었다.
단계 (4)-4:
Figure pct00052
0℃에서, 수소 플루오린화-피리딘(40 ㎖) 및 선택적-플루오로제(8.4 g)를 플라스틱 병에 있는 건조한 DCM(40 ㎖)의 2-(5-브로모-2-클로로페닐)-2-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)-1,3-디티올란(4 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 용액을 포화된 Na2CO3 수용액 및 DCM으로 추출하였다. 유기층은 혼합시키고, Na2SO4로 건조하고, 농축시켜 조성생물을 얻은 후, 상기 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=500/1)로 정제하여 3.2 g의 4-브로모-1-클로로-2-(다이플루오로(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐)메틸)벤젠을 얻었다.
단계 (5):
Figure pct00053
-78℃에서, n-불리(2.5 M, 0.85 ㎖)를 THF/톨루엔(6 ㎖, 톨루엔에 대한 THF의 비율은 1/2이다)에 있는 4-브로모-1-클로로-2-{다이플루오로-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-메틸}벤젠(0.8 g)의 혼합물에 첨가하였다. 30분 후에, 톨루엔(2 ㎖)에 있는 (3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(트리메틸실릴옥시)-6-((트리메틸실릴옥시)메틸)테트라하이드로-2H-파이란-2-온(0.9 g)을 -78℃에서 혼합물에 첨가하였다. 또 다른 30분 후에, MeOH(5 ㎖)에 있는 MsOH(0.38 g)를 -78℃에서 혼합물로 첨가하였다. 상기 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액으로 수냉시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에서 직접 사용된 900 mg의 조생성물을 얻었다.
단계 (6):
Figure pct00054
0℃에서, Et3SiH(1 ㎖)를 DCM/THF(4 ㎖, THF에 대한 DCM의 비율은 1/1이다)에 있는 조생성물(단계 6으로부터, 0.9 g)의 용액에 첨가한 후, BF3 ˙Et2O(0.8 ㎖)를 -10℃에서 혼합물에 첨가하였고, 상기 혼합물을 5시간 동안 0℃에서 교반하였다. 이후 혼합물을 포화된 NaHCO3 수용액(5 ㎖)으로 수냉시켰고, EtOAc(20 ㎖ x 3)로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4로 건조시키고 농축시켜 조생성물을 얻었으며, 상기 조생성물을 예비 TLC로 정제하고 60 mg의 표적 화합물을 얻었다.
분자량: 498.8
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4): δ 7.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 (dd, J= 2.0Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 3H), 6.95 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.44-4.48 (m, 2H), 4.20 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 3.73-3.79 (m, 2H), 3.54-3.58 (m, 2H).
실시예 3: 생체외 ( in vitro ) 안정성 테스트
본 실시형태에서, 본 발명의 화합물 2 및 화합물 3의 생체외 대사 안정성을 발견하였고, 알려진 화합물 1의 대사 안정성과 비교하였다.
테스트 화합물: 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3;
대조군 화합물: 베라파밀(verapamil).
마이크로솜(Microsomes): 인간의 간 마이크로솜 (HMMC; PL050B) 및 수컷 래트 간 마이크로솜(RTMC; RT046)은 셀즈다이렉트사(CellzDirect)(Invitrogen)에서 구입하였고 사용하기 전에 -80℃에 저장한다.
방법:
1) 마스터 솔루션(Master solution)을 표 1에 따라 제조한 후, 테스트 화합물 및 대조군 화합물을 2 uM되는 반응 시스템에서 본 화합물의 최종농도로 마스터 솔루션으로 첨가하였다. 이후 혼합된 용액은 2분 동안 37℃에서 예열되었다.
표 1 마스터 용액의 제조
Figure pct00055

2) NADPH를 1 mM되는 NADPH의 최종 농도로 혼합 용액에 첨가한 후, 반응 시스템을 37℃에서 배양하였다. 또한 바탕 대조군(blank control)은 NADPH 대신에 같은 부피의 초순수 물로 첨가되었다.
3) 50 ㎕ 일부(aliquots)를 0, 15, 30, 45 및 60분에서 반응 시스템에서 꺼내어, 반응을 종료시키기 위해 3 부피의 차가운 메탄올을 첨가했다. 상기 일부는 16000 g하에서 10분 동안 원심분리하였고 단백질을 침전시켰다. 100 ㎕의 상층액을 LC/MS/MS 분석에 사용하였고, 남아있는 테스트 화합물들 및 대조군 화합물의 양을 결정하였다. 상기 일부는 중복적으로 발견되었다.
기구 및 LC분석 조건은 다음과 같다:
시마즈(Shimadzu) (디개서 DGU(Degasser DGU) - 20A3, 용매 전달 장치 LC - 20ADXR, 시스템 제어기 CBM - 20A, 컬럼 오븐 CTO - 10ASVP), CTC 분석 HTC PAL - XT 시스템
컬럼: Phenomenex 5μC 18 (2) (2.0x50mm)
이동상: 0.1% 포름산 수용액 (B) 및 0.1% 포름산-아세토니트릴 (A); 용출 절차: 0-2분, 5-100%의 이동상 A , 및 95-0%의 이동상 B; 2-2.2분, 100%의 이동상 A, 및 0%의 이동상 B; 2.2-2.4분, 100-5%의 이동상 A, 0-95%의 이동상 B; 2.4-3분, 5%의 이동상 A, 및 95%의 이동상 B.
속도: 0.5 ㎖/min;
컬럼 온도: 25℃;
샘플 부피: 10 ㎕.
기구 및 MS/MS 분석 조건은 다음과 같다:
AB API4000 LC/MS/MS 기구
출처: Turbo spray
이온화 모델: ESI
스캔 유형: MRM
충돌 가스: 6 L/min; 커튼 가스: 30 L/min; 분무 가스: 50 L/min; 보조 가스: 50 L/min; 온도: 500 ℃; 분무 전압: 4500 v.
테스트 결과:
NADPH를 포함하는 인간이나 래트(rat)의 간 마이크로솜(microsome) 시스템에 있는 베라파밀의 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3 및 대조군 화합물의 생체외 안정성 테스트 결과는 표2 및 표3에서 나타낸다.
표2 다른 시간에 인간의 간 마이크로솜에 있는 화합물의 잔존비율 (%)
Figure pct00056

표 3 다른 시간에 래트의 간 마이크로솜에 있는 화합물의 잔존비율 (%)
Figure pct00057

NADPH를 포함하는 인간 및 래트의 간 마이크로솜 시스템에서 표 2 및 표 3의 데이터로부터 대조군 화합물 베리파밀이 빠르게 분해되는 것을 볼 수 있다. 기존 SGLT2 억제제 화합물 1은 인간 및 래트의 간 마이크로솜에서 상당히 안정적으로 유지되었고, 60분 후 화합물 1의 80% 이상이 여전히 있었다. 반면, 인간 및 래트의 간 마이크로솜에서 본 발명의 화합물 2 및 화합물 3의 안정성은 화합물 1의 안정성보다 더 낫고, 화합물 3은 더 나은 안정성을 가진다.
실시예 4: 생체내 약동학 테스트
본 발명의 화합물 2 및 화합물 3와 알려진 화합물 1의 생체내 약동학은 본 실시예에서 발견되었다.
방법:
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3을 각각 10 g/L 농도의 바탕용액(5% 1-메틸-2-피롤리디논, 20% PEG-400 및 20 mM 소듐 디포스페이트)에 용해시켰다.
실험용 동물은 베이징 바이탈 리버 연구소 동물 기술사(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)에서 구입한 190-215 g의 중량을 갖는 6-8주의 수컷 SD 래트이다. SD 래트를 체중에 근거하여 무작위로 일곱 군으로 나누었고, 각 군에는 세 마리씩 쥐가 들어있다. 상기 1군은 바탕용액을 정맥주사로 투여한 바탕 대조군이다. 각 군의 래트의 투여량과 경로는 표 4에 나타냈다.
표 4 약동학 테스트를 위한 그룹화 및 투여
Figure pct00058

약동학 테스트전에, SD 래트를 16시간 동안 금식을 시킨 후, 표 4에 따라서 화합물 또는 바탕용액의 단일 복용량으로 정맥(1 ㎖/kg; 10 mg/kg) 또는 경구(1 ㎖/kg; 10 ㎎/㎏) 투여했다. 투여 후, 200 ㎕ 혈액 샘플을 상기 정맥 투여 동물군에 대해, 투여 후 0분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 8시간 및 24시간에 목정맥 구멍을 통해 정기적으로 수집하였고; 경구 투여 동물의 군에서는, 혈액 샘플을 투여 후 0분 15분, 30분, 45분, 75분, 135분, 4시간, 8시간 및 24시간에 수집하였다. 상기 혈액 샘플을 EDTA가 있는 샘플 튜브에 수집하였고, 즉시 4℃에서 5 분간 4000 rpm으로 원심분리한 후, 혈장(plasma)은 다른 샘플 튜브로 옮겨지고 -20℃에서 보관하였다.
샘플의 약동학의 테스트에 대한 방법 및 기구는 다음과 같다:
HPLC: 시마즈 (DGV-20A3, 시리얼 번호: SSI-3-0536; LC-20AD 시리얼 번호: L20104551674 USB 및 L20104551673 USB), CTC 분석 HTC PAL 시스템 (시리얼 번호: 4353);
MS: AB API4000 Q Trap LC/MS/MS 기구(시리얼 번호. AR19020706)
컬럼: 페노메넥스 루나(Phenomenex Luna) 5μ C18 (2.0 x 50 mm)
이동상: 100% 아세토니트릴(2 mM 암모늄 아세테이트) 및 100% 물(2 mM 암모늄 아세테이트)
정량적 방법 : 내부 표준 방법
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 약동학 곡선은 각각 도 1A, 도 1B 및 도 1C에 나타내고, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 약동학 데이터의 비교 결과는 표 5에 나타낸다.
표 5 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 약동학 데이터의 비교
Figure pct00059

화합물 2의 약동학 데이터와 표 5에 있는 기존의 SGLT2 억제제 화합물 1을 비교하면, 화합물 2의 생체내 통관속도율(clearance rate)이 화합물 1의 통관 속도율보다 낮다는 것을 나타내지만, 이것의 반감기는 화합물 1의 반감기보다 상당히 길다: 정맥 투여의 경우, 화합물 2의 반감기는 화합물 1의 두 배 이상인 9.8시간이다; 더욱이, 경구 생체이용률의 측면에서, 화합물 2는 화합물 1의 생체이용률보다 훨씬 우수한 88%의 이용률을 달성할 수 있다. 따라서, 상기 화합물 2는 SD 래트의 생체내 안정성 테스트에서 매우 안정되어 있음을 알 수 있고, 기존의 SGLT2 억제제 화합물 1에 비해 상당히 우수한 것으로 보인다.
표 5에 있는 화합물 3과 화합물 1의 약동학 데이터를 비교했을 때, 화합물 3의 흡수율이 낮지만, 이것의 반감기는 길고, 또한 생체내에서 좋은 안정성을 나타낸다.
실시예 5: 생체내 약역학 테스트 -경구 포도당 내성 테스트
본 발명의 화합물 2와 화합물 3 및 알려진 화합물 1의 생체내 효능은 본 실시형태에서 발견되었다.
방법:
화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3를 10 g/L의 농도로 바탕용액(5% 1-메틸-2-피로리돈, 20% PEG-400 및 20 mM 소듐디포스페이트)에 각각 용해시켰다.
실험용 동물은 베이징 바이탈 리버 연구소 동물 기술사(Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.)에서 구입한 190-215g 중량을 갖는 6-8주의 수컷 SD 래트이다. SD 래트를 체중에 근거하여 무작위로 네 개 군으로 나누었고, 각 군에는 세 마리씩 쥐가 들어있다. 상기 1군은 위에서 언급한 바탕용액으로 투여한 바탕 대조군이다. 각 군의 래트의 투여량과 경로는 표 6에 나타냈다.
표 6 경구 포도당 내성 테스트에 대한 군 및 투여
Figure pct00060

테스트 전에, 래트를 16시간 동안 금식시킨 후 바탕용액이나 화합물로 경구 투여하였다. 혈당의 기준치를 투여 후 15분에 측정한 후, 각 군의 래트에게 2g/㎏의 양으로 50% 포도당 수용액과 같이 경구 투여하였다. 혈액 샘플(1 방울)은 포도당의 경구 투여 후 15분, 30분, 1시간 및 2시간에 각 군에 있는 래트의 꼬리 정맥으로부터 얻었고, 혈당 수치는 아큐-첵 아비바 시스템(Accu-Chek Aviva system)으로 측정하였다.
통계 분석을 실시하였고 유의수준을 P <0.05로 설정하였다. 평균 및 표준 편차는 연구를 위해 설계된 모든 측정 매개 변수에 대해 계산하였다. 일원분산분석(ANOVA)은 군 간의 다중비교 후에 그래프패드 프리즘 5.0(GraphPad Prism 5.0) 소프트웨어에 의해 수행되었다.
혈당 농도 및 △AUC는 계산되어서 표 7 및 도 2A와 도 2B에서 결과로 나타냈다.
표 7 경구 포도당 내성 테스트 결과 (평균 ± SD)
Figure pct00061

바탕 대조군(즉 1 군)과 비교했을때, 본 발명의 화합물 2 및 화합물 3는 또한 혈당 수치를 낮추는 효과가 있다는 것을 표 7의 데이터에서 나타냈다.
실시예 6: 생체내 약역학 테스트- 혈당 및 소변 포도당 발견
본 발명의 화합물 2와 화합물 3 및 알려진 화합물 1의 경구 투여 후에 혈당 및 소변 포도당 수치는 본 실시예에서 발견되었고, 본 화합물의 생체내 효능을 더욱 입증한다.
투여되는 약물의 제조, 군 및 동물에게 투여는 실시예 5와 동일하였다.
테스트전에, 래트를 16시간 동안 금식시킨 후 바탕용액이나 화합물로 경구 투여하였다. 혈당의 기준치는 투여 후 8시간에 측정한 후, 각 군의 래트에게 2g/㎏의 양으로 50% 포도당 수용액과 같이 경구 투여하였다. 혈액 샘플(1 방울)은 포도당의 경구 투여 후 15분, 30분, 1시간 및 2시간에 각 군에 있는 래트의 꼬리 정맥으로부터 얻었고, 혈당 수치는 아큐-첵 아비바 시스템으로 측정하였다.
테스트의 마지막에, 각 그룹의 래트의 소변을 수집한 후, 소변 포도당 수치는 토시바 TBA-40FR 자동 생화학 분석기(TOSHIBA TBA-40FR automatic biochemical analyzer)를 이용하여 분석하였다.
통계 분석을 실시하였고 유의수준을 P <0.05로 설정하였다. 평균 및 표준 편차는 연구를 위해 설계된 모든 측정 매개변수에 대해 계산되었다. 일원분산분석(ANOVA)은 군 간의 다중비교 후에 그래프패드 프리즘 5.0(GraphPad Prism 5.0) 소프트웨어에 의해 수행되었다.
(A) 혈당 농도 및 △AUC는 계산되어서 표 8 및 도 3에서 결과로 나타냈다.
표 8 경구 포도당 내성 테스트 결과 (평균 ± SD)
Figure pct00062

바탕 대조군(즉, 1군)과 비교했을때, 본 발명의 화합물 2 및 화합물 3의 투여 후 8시간에 포도당을 투여하는 경우에, 특히 화합물 2는 또한 혈당 수치를 낮추는 효과가 있다는 것을 표 8의 데이터에서 나타냈다.
(B) 각 군의 △포도당 수치(mg/㎖) 및 △AUC(mg/dL*hr)를 포도당 기준치에 근거하여 계산하였고, 도4A 및 도 4B에 결과를 나타냈다. 바탕 대조군(즉, 1군)과 비교했을때, 화합물 2 및 화합물 3, 특히 화합물 2는 또한 혈당 수치를 낮추는 효과가 있다는 데이터를 나타낸다. 화합물 2의 효과는 화합물 1의 효과와 가깝다.
(C) 소변 포도당의 결과 분석은 표 9 및 도 5에 나타낸다.
표 9 소변 포도당의 분석 결과 (평균 ± SD)
Figure pct00063

소변에는 포도당이 없다는 것은 이 분야에서 잘 알려져 있다. 이것은 혈액이 사구체를 통해 여과되고 여과된 혈당 모두가 희박뇨로 들어간 후 신장근위요세관을 통해서 통과한 후 재흡수되기 때문이다. 이 재흡수 과정은 소듐-포도당 공동-운반 단백질(SGLTs)을 통해 수행되고, SGLTs의 하나 (즉 SGLT2)는 포도당 90% 이상의 재흡수에 대한 책임이 있다. 바탕 대조군에 비해, 본 발명의 화합물 2의 경구 투여 후 래트의 소변 포도당 수치는 상당히 증가되는 것을 혈당 및 소변 포도당의 결과 분석으로부터 알려졌고, 화합물 2의 효과는 기존의 SGLT2 억제제 화합물 1의 소변 포도당 수치와 가깝고, 이것은 본 발명의 화합물 2가 SGLT2를 억제할 수 있고, 따라서 혈당을 줄일수 있다는 것을 나타낸다.
결론적으로, 본 실시예는 본 발명의 화합물 2가 소변 포도당의 신장 재흡수와 혈당 감소를 억제할 수 있다는 것과, 자체의 효능이 제 2형 당뇨병 치료를 위한 기존의 약물 다파글리플로진(화합물 1)의 효능보다 같거나 낫다는 것을 증명한다. 한편, 화합물 1에 비해, 본 발명의 화합물 2는 생체 내에서 긴 반감기 및 높은 경구 흡수율을 갖고, 이것은 다양한 복용 형태의 약물로 제조되는 것을 더 적합하게 하고, 따라서 약물의 투여를 수월하게 한다. 그러므로, 본 발명의 화합물 2 SGLT2와 관련된 질병, 특히 당뇨병 및 이와 관련된 질병 치료에 사용될 수 있는 뛰어난 효과를 가진 잠재성 있는 약물이다.
본 발명의 약학적 조성물의 화학식 실시예는 이하에서 제공되고, 각 실시예의 “활성 성분”은 본 발명에 의해 제공되는 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물을 표시한다.
실시예 7: 정제
단일 정제는 다음과 같은 성분을 포함한다:
활성 성분 10 mg
젖당 100 mg
콘스타치(corn starch) 40 mg
폴리비닐피로리돈(polyvinylpyrrolidone) 5 mg
마그네슘스테아레이트(magnesium stearate) 2 mg
제조방법:
젖당 및 콘스타치의 혼합물을 20 % 폴리비닐피로리돈 수용액에 침수시킨 후, 1.5 mm 체 기공을 가진 체로 체질하였다. 과립을 45℃에서 건조시켰고, 다시 체질한 후 정제화 하기 위해 마그네슘스테아레이트와 혼합하였다.
실시예 8: 캡슐제
단일 캡슐제는 다음과 같은 성분을 포함한다:
활성 성분 10 mg
젖당 100 mg
콘스타치 40 mg
폴리비닐피로리돈 5 mg
마그네슘스테아레이트 2 mg
제조방법:
젖당 및 콘스타치의 혼합물을 20% 폴리비닐피로리돈 수용액에 침수시킨 후, 1.5 mm 체 기공을 가진 체로 체질하였다. 과립을 45℃에서 건조시켰고, 다시 체질한 후 단단한 캡슐로 채웠다.
실시예 9: 주사
단일 2 ㎖ 앰풀은 다음과 같은 성분을 포함한다:
활성 성분 10 mg
0.01 N 염산 q.s.
NaCl q.s.
재증류수 q.s.
제조방법:
활성 물질을 적절한 양의 0.01 N 염산에 용해시켰고, NaCl을 혼합물에 첨가시킨 후 등삼투압을 만들었고, 물은 혼합물의 부피가 2 ㎖가 되도록 첨가한 후, 상기 혼합물을 멸균시키고 주사를 얻기 위해 앰풀로 옮겼다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물,
    Figure pct00064

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, -OH, 알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3 또는 할로겐이고;
    R3는 사이클로알킬, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 -OCH2CH3이고;
    R4는 수소, -OH, -O아릴, -OCH2아릴, 알킬, 사이클로알킬, -CF3, -OCHF2, -OCF3, -OCH2CF3, -OCH2CHF2, -OCH2CH2F 또는 할로겐이고;
    A는 -CX1X2이고, 여기서 X1 및 X2는 각각 독립적으로 H, F 및 Cl이고, X1및 X2가 모두 H일 때, R3는 -OCH2CH3가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시되는 화합물이고,
    Figure pct00065

    (여기서 R1 내지 R4 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고);
    바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 Ib로 표시되는 화합물이고:
    Figure pct00066

    (여기서 R1 내지 R4는 제1항에서 정의된 바와 같고);
    더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시되는 화합물이고:
    Figure pct00067

    (여기서 R1, R3 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같고);
    더욱 바람직하게는, 상기 화합물은 하기 화학식 Id로 표시되는 화합물이고:
    Figure pct00068

    여기서 R1, R3 및 A는 제1항에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는, 제1항의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물 혼합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R3는 -OCH2CF3, -OCH2CHF2 또는 -OCH2CH2F이고; 바람직하게는, R3는 -OCH2CF3인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 X1 및 X2 모두는 수소 또는 F인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R1은 바람직하게 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 Cl이고;
    바람직하게는, 상기 R2는 수소이고;
    바람직하게는, 상기 R4는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물의 구조는
    Figure pct00069

    ; 또는
    Figure pct00070

    으로 표시되고;
    바람직하게는, 상기 화합물의 구조는
    Figure pct00071

    으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물.
  7. 화학식 IX의 화합물과 화학식 X의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 제조방법:
    Figure pct00072

    (여기서, 상기 R1 내지 R4 및 A는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된다).
  8. 제7항에 있어서, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법:
    (1) 화학식 III의 화합물과 트리메틸벤젠설포닐 클로라이드를 반응시켜 상기 화학식 IX의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00073

    (2) 화학식 IV의 화합물과 (COCl)2를 반응시켜 화학식 V의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00074

    (3) AlCl3의 존재하에서 상기 화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물을 반응시켜 화학식 VII의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00075

    (4) 상기 화학식 VII의 화합물의 카보닐기를 환원 및/또는 할로겐화된 알킬기를 형성하도록 상기 카보닐기를 반응시켜 상기 화학식 X의 화합물을 생성하는 단계:
    (5) n-부틸리튬, 메탄올 및 메탄설폰산의 존재하에서 상기 화학식 IX의 화합물과 상기 화학식 X의 화합물을 반응시켜 화학식 XI의 화합물을 생성하는 단계:
    Figure pct00076

    및
    (6) Et3SiH 및 BF3 ˙Et2O의 존재하에서 상기 화학식 XI의 화합물을 상기 화학식 I의 화합물로 전환시키는 단계;
    (여기서, 상기 R1 내지 R4 및 A는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에서 정의된다).
  9. 제8항에 있어서, 상기 단계 (1)에서 N-메틸모폴린의 존재하에서 화학식 III의 화합물을 트리메틸벤젠설포닐클로라이드와 반응시키고;
    및 바람직하게는, 상기 단계 (4)는 Et3SiH 및 BF3 ˙Et2O의 존재하에서 카보닐기를 완전히 환원시키는 단계를 포함하거나; 또는 상기 단계(4)는 에탄-1,2-디티올 및 BF3 ˙2HOAc의 존재하에서 카보닐기를 반응시켜 디티올란을 형성시킨 후 상기 디티올란을 선택적-할로겐화제로 할로겐화된 알킬기를 형성하게 하는 단계를 포함하는 방법.
  10. C-아릴글루코사이드 SGLT2 억제제의 의약제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도.
  11. 하기의 질병의 치료용, 예방용 또는 지연용 의약의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물의 용도: 당뇨병(diabetes), 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지질혈증 (hyperlipidemia), 비만증(obesity), 엑스(X)증후군(X syndrome), 고중성지질혈증 (hypertriglyceridemia), 죽상경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension) 또는 당뇨병 합병증(diabetic complication);
    바람직하게는, 상기 당뇨병 합병증은 당뇨망막병증(diabetic retinopathy), 당뇨병신경병증(diabetic neuropathy) 또는 당뇨병콩팥병증(diabetic nephropathy)이고;
    바람직하게는, 상기 질병은 당뇨병이고, 더욱 바람직하게는 제 II형 당뇨병이다.
  12. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제(tablet), 좌약(suppository), 분산정(dispersible tablet), 장용정(enteric-coated tablet), 저작정(chewable tablet), 경구붕해정(orally disintegrating tablet), 캡슐제(capsule), 당의제(sugar-coated agent), 과립제(granule), 건조 분말(dry powder), 경구 액제(oral solution), 주사용 소형 니들(small needle for injection), 동결건조 분말(lyophilized powder) 또는 대용량 비경구 주사(large volume parenteral for injection)이고;
    및 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용가능한 부형제는 1 또는 그 이상의 하기의 부형제를 포함하는 약학적 조성물: 희석제(diluents), 가용화제(solubilizers), 분산제(disintegrating agents), 현탁제(suspending agents), 윤활제(lubricants), 결합제(binders), 충전제(fillers), 향미제(flavoring agents), 감미료(sweeteners), 항산화제(antioxidant), 계면활성제(surfactants), 보존제(preservatives), 포장제(wrapping agents) 및 안료(pigments).
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 항-당뇨병제(anti-diabetic agents), 항-비만제(anti-obesity agents), 항-고혈압제(anti-hypertensive agents), 아테롬성경화증치료제(anti-atherosclerotic agents) 및 지질강하제(lipid-lowering agents)로부터 선택되는 1 또는 그 이상의 의약을 포함하고;
    바람직하게는, 상기 약학적 조성물은 항-당뇨병제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 다형체, 거울상이성질체 또는 라세미혼합물, 또는 제12항 또는 제3항에 따른 약학적 조성물을 치료적 유효량으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 하기의 질병의 치료 방법: 당뇨병(diabetes), 고혈당증(hyperglycemia), 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 고지질혈증 (hyperlipidemia), 비만증(obesity), 엑스(X)증후군(X syndrome), 고중성지질혈증 (hypertriglyceridemia), 죽상경화증(atherosclerosis), 고혈압(hypertension) 또는 당뇨병 합병증(diabetic complication).
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