JP2014512399A - ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質阻害剤並びにその調製方法及び使用 - Google Patents

ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質阻害剤並びにその調製方法及び使用 Download PDF

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Abstract

式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物であり、ここでＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素、−ＯＨ、アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3又はハロゲンであり；Ｒ３はシクロアルキル、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は−ＯＣＨ2ＣＨ3であり；Ｒ４は水素、−ＯＨ、−Ｏアリール、−ＯＣＨ2アリール、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又はハロゲンであり；Ａは−ＣＸ1Ｘ2であり、ここでＸ1、Ｘ2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ1、Ｘ2の両方がＨである場合、Ｒ３は−ＯＣＨ2ＣＨ3ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を開示する。この化合物はナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質の阻害剤の活性を有する。この化合物を調製するための方法、この化合物を含む薬学的組成物、並びにＳＧＬＴ２阻害剤の薬剤の調製及び関連する疾病の治療におけるこの化合物及びその薬学的組成物の使用も開示する。
【化１】

Description

本発明は薬剤の分野に属し、具体的には本発明は、ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ２）阻害剤としての活性を有する新規の化合物、このような化合物の調製方法、このような化合物を含む薬学的組成物、並びにＳＧＬＴ２阻害剤の薬剤の調製及び関連する疾病の治療におけるこのような化合物及び薬学的組成物の使用に関する。
研究データによると、世界の糖尿病患者の数は２０００年には１億５０００万人だったものが２億８０００万人に増加しており、２０３０年には約５億人に達すると予測される。糖尿病は感染症、心臓病、脳血管疾患、腎臓病、両眼の失明、下肢の壊疽等を引き起こす可能性があり、患者の肉体的及び精神的健康並びに通常の生活に多大な影響及び損害を与える。
病理学的には、糖尿病はインビボでのインスリンの完全な又は相対的欠乏の結果発生する一連の臨床症的候群である。世界保健機構（ＷＨＯ）は糖尿病を４つのタイプ、即ち１型糖尿病、２型糖尿病、二次性糖尿病、妊娠糖尿病に分類している。様々なタイプの糖尿病は全て、膵臓においてβ細胞に、血中グルコース濃度を低下させるために十分なインスリンを生成させることができず、これは高血糖症を引き起こす。２型糖尿病（ＮＩＤＤＭ）はインスリン非依存性糖尿病としても知られ、これは成人、特に肥満患者に発生することが多く、糖尿病患者の９０％以上を占め、特に深刻である。初期２型糖尿病患者は、生活様式を改善する（例えば健康的な食生活、規則的な運動等を取り入れる）ことで制御でき、殆どの患者は、血糖コントロールを補助するためのインスリンと合わせて、血糖低下剤を経口又は注射で投与する必要がある。しかしながら、薬剤の治療的投与法及び治療効果は限定されている。
２型糖尿病は、過剰な肝臓のグルコース放出及び末梢インスリン抵抗性による高血糖を特徴とする。高血糖は糖尿病の合併症の主要な危険因子と考えられ、進行したＮＩＤＤＭにおけるインスリン分泌の低下に直接関連し得る。従って、ＮＩＤＤＭ患者の血中グルコースの標準化により、インスリンの作用を改善し、糖尿病合併症の進行を相殺できると一般に考えられている。
通常の生理学的状態においては、尿は糖を含まないことが公知である。これは、血液が糸球体で濾過され、濾過された血中グルコースは全て希薄尿に入り、腎近位尿細管を通過して再吸収されるためである。この再吸収工程は、ナトリウム−グルコース共輸送タンパク質（ＳＧＬＴ）によって実施される。ＳＧＬＴはＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２を含み、ＳＧＬＴ１は小腸及び腎近位尿細管の遠端Ｓ３セグメントで発現し、約１０％のグルコースを吸収し；ＳＧＬＴ２は主に腎近位尿細管の前部Ｓ１セグメントで発現し、９０％以上のグルコースの再吸収に寄与する。従ってＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害するとグルコースの再吸収を阻害でき、グルコースを尿に排出できる。研究により、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病を有するモデル動物に投与すると、血中グルコースに対するインスリンの反応を改善でき、インスリンの感受性を高めることができ、腎障害及び神経症の発病を遅延できることが分かっている。従って２型糖尿病患者においては、ＳＧＬＴ２の選択的阻害によって尿へのグルコースの排泄を促進でき、これによって血漿グルコースを標準化して、インスリンの感受性を高めて糖尿病合併症の進行を遅延できる。
従って、ＳＧＬＴ２の選択的阻害剤を薬剤として使用することにより、糖尿病及び関連疾病の発病及び進行の治療、改善又は予防を補助する。ＳＧＬＴ２を阻害するための化合物を、抗糖尿病薬の候補として使用することが提案されており、例えば以下の式で表されるダパグリフロジン等のいくつかのＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤が開発されている。
Figure 2014512399
ダパグリフロジン（本発明のその他の部分では「化合物１」と呼ぶ）は、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ及びＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａが研究開発しており、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａはダパグリフロジンを開発して市販する認可を得ている。ダパグリフロジンは、低い血中グルコースレベルを維持するにあたって既存の薬剤であるグリピジドよりも有効であり得ることが報告されている。しかしながら、現在の試験結果によると、インビボでの半減期及び吸収性において、ダパグリフロジンにはなおいくつかの欠陥がある。
従って当該技術分野において、糖尿病のための新規の安全な経口活性治療薬の開発、特に新規のＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の開発と、これによる既存の治療の欠点の克服が今なお必要とされている。
先行技術の欠点を克服するために、本発明は既存のＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ阻害剤の構造修飾を行い、これらの薬剤の半減期、吸収特性及び生理学的活性を改善し、これによって応用価値のある活性化合物を得る。本発明の薬学的研究試験によると、得られた新規の化合物はより効率的なＳＧＬＴ２阻害剤として使用でき、長い半減期と容易な吸収等の利点を有し、幅広い応用への展望を有する。更に、既存のＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤と比較して、本発明の化合物の合成方法は、単純な作業、穏やかな作業条件、高収率等の利点を有し、これは工業的生産においてより好都合である。
従って本発明の１つの目的は、糖尿病および関連疾病の既存の治療の欠点を克服するために、ナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ２）阻害剤としての活性を有する新規の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を提供することである。
本発明の別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を調製するための方法を提供することである。
本発明のまた別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物の使用を提供することである。
本発明の更に別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を主要活性成分として含む、薬学的組成物を提供することである。
本発明のまた更に別の目的は、上記化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物、又は上記薬学的組成物を用いて、糖尿病などの疾病を治療するための方法を提供することである。
上述の目的を実現するために、本発明は以下の解決法を提供する。
ある態様において、本発明は式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を提供し、
Figure 2014512399
ここでＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素、−ＯＨ、アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3又はハロゲンであり；
Ｒ３はシクロアルキル、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は−ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｒ４は水素、−ＯＨ、−Ｏアリール、−ＯＣＨ2アリール、アルキル、シクロアルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又はハロゲンであり；
Ａは−ＣＸ1Ｘ2であり、ここでＸ1、Ｘ2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ1、Ｘ2の両方がＨである場合、Ｒ３は−ＯＣＨ2ＣＨ3ではない。
好ましくは、式Iの化合物は以下の式Iａで示されるものであってよく、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１に定義される。
Figure 2014512399
より好ましくは、式Iの化合物は以下の式Iｂで示されるものであってよく、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１に定義される。
Figure 2014512399
更に好ましくは、式Iの化合物は以下の式Iｃで示されるものであってよく、ここでＲ１、Ｒ３、Ａは請求項１に定義される。
Figure 2014512399
最も好ましくは、式Iの化合物は以下の式Iｄで示されるものであってよく、ここでＲ１、Ｒ３、Ａは請求項１に定義される。
Figure 2014512399
好ましくは、式Iの化合物のＲ３は−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆであり；より好ましくはＲ３は−ＯＣＨ2ＣＦ3である。
好ましくは、式Iの化合物のＸ1、Ｘ2の両方は水素又はＦであってよい。
好ましくは、式Iの化合物のＲ１はハロゲンであり、より好ましくはＣｌであり；Ｒ２は好ましくは水素であり；Ｒ４は好ましくは水素である。
本発明の実施形態によると、本発明の化合物の構造は以下の式で示され、
Figure 2014512399
 又は
Figure 2014512399
好ましくは、化合物の構造は以下の式で示される。
Figure 2014512399
別の態様では、本発明は上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を調製するための方法を提供し、この方法は、式IXの化合物を式Xの化合物と反応させるステップを含み、
Figure 2014512399
Figure 2014512399
ここで、Ｒ１〜Ｒ４、Ａは上で定義されている。
具体的には、本方法は：
（１）式IIIの化合物をトリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式IXの化合物を生成するステップ；
Figure 2014512399
（２）式IVの化合物を（ＣＯＣｌ）2と反応させて、式Vの化合物を生成するステップ；
Figure 2014512399
Figure 2014512399
（３）ＡｌＣｌ3の存在下で式Vの化合物を式VIの化合物と反応させて、式VIIの化合物を生成するステップ；
Figure 2014512399
Figure 2014512399
（４）式VIIの化合物のカルボニル基を還元して、及び／又はカルボニル基を反応させてハロゲン化アルキル基を形成して、式Xの化合物を生成するステップ；
（５）ｎ−ブチルリチウム、メタノール及びメタンスルホン酸の存在下で式IXの化合物を式Xの化合物と反応させて、式XIの化合物を生成するステップ；並びに
Figure 2014512399
（６）Ｅｔ3ＳｉＨ及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下で式XIの化合物を式Iの化合物に変換するステップ
を含み、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは上で定義されている。
好ましくはステップ（１）において、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で式IIIの化合物をトリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させる。
本発明の実施形態によると、ステップ（４）において、式VIIのカルボニル基を完全に還元してもよく、例えばＥｔ3ＳｉＨ及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下でカルボニル基を完全に還元してもよく；又はステップ（４）において、カルボニル基にハロゲン化アルキル基を形成させてよく、例えばエタン−１，２−ジチオール及びＢＦ3・２ＨＯＡｃの存在下でカルボニル基にジチオランを形成させてよく、続いて選択ハロゲン試薬によってジチオランにハロゲン化アルキル基を形成させる。
本発明の実施形態によると、以下の構造で示される化合物が提供される。
Figure 2014512399
この化合物は本明細書の他の箇所では化合物２と呼ばれ、本発明の実施形態によると、化合物２の調製方法は以下のステップを含む。
ステップ（１）：
Figure 2014512399
 ステップ（２）：
Figure 2014512399
 ステップ（３）：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−１：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−２：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−３：
Figure 2014512399
 ステップ（５）：
Figure 2014512399
 ステップ（６）−１：
Figure 2014512399
 ステップ（６）−２：
Figure 2014512399
本発明の実施形態によると、以下の構造で示される化合物が更に提供される。
Figure 2014512399
この化合物は本明細書の他の箇所では化合物３と呼ばれ、本発明の実施形態によると、化合物３の調製方法は以下のステップを含む。
ステップ（１）：
Figure 2014512399
 ステップ（２）：
Figure 2014512399
 ステップ（３）：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−１：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−２：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−３：
Figure 2014512399
 ステップ（４）−４：
Figure 2014512399
 ステップ（５）：
Figure 2014512399
 ステップ（６）：
Figure 2014512399
別の態様では、本発明はＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の薬剤の調製における上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物の使用を提供する。実験により、本発明の化合物がＳＧＬＴ２阻害剤として機能でき、従って臨床治療又は研究のための対応するＳＧＬＴ２阻害剤の薬剤に調製できることを証明する。
また別の態様では、本発明は以下の疾病：糖尿病、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、Ｘ症候群、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧又は糖尿病性合併症の治療、予防又は遅延のための薬剤の調製における、上述の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物の使用を提供する。
糖尿病性合併症は好ましくは糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害及び／又は糖尿病性腎症であり、疾病は好ましくは糖尿病であり、より好ましくは２型糖尿病である。
更に別の態様では、本発明は更に、本発明が提供する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を含む薬学的組成物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を提供する。
この薬学的組成物は、錠剤、坐剤、分散性錠剤、腸溶性コーティング錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣薬、顆粒、乾燥粉末、経口溶液、注射用小型針、凍結乾燥粉末、又は注射用大容量非経口薬等の、臨床的応用のためのいずれの剤形としてよい。
特定の投薬及び投与経路に基づいて、この薬学的組成物の薬学的に許容可能な賦形剤は、以下の賦形剤のうちの１つ又は複数を含んでよい：希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、香味剤、甘味料、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、ラッピング剤、顔料等。
この薬学的組成物は更に、抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗アテローム硬化剤及び脂質低下剤から選択される１つ又は複数の薬剤等の他の治療剤を含んでもよく；好ましくは、この薬学的組成物は更に、抗糖尿病剤を含んでよい。
更にまた別の態様では、本発明は以下の疾病：糖尿病、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、Ｘ症候群、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧又は糖尿病性合併症を治療、予防又は遅延するための方法を提供し、またこの方法は、この方法を必要とする患者に、本発明が提供する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物、又は本発明の薬学的組成物を薬学的有効量だけ投与することを含む。更に、本発明が提供する化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物、又は本発明の薬学的組成物は、他の治療又は治療剤と共に投与してよい。
機能を果たすために必要な化合物又は薬学的組成物の１回分の用量は通常、投与する特定の化合物、患者、具体的な疾病又は障害及びその重症度、投与経路及び投与頻度等に基づき、具体的な状況に応じて主治医が決定する必要がある。例えば、本発明の化合物又は薬学的組成物は経口投与され、用量は１〜１００ｍｇ／日、好ましくは２〜５０ｍｇ／日、より好ましくは１０ｍｇ／日であってよく；１回分の用量は１日に１〜３回、好ましくは１日１回投与してよい。
要するに、本発明はナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ２）阻害剤の活性を有する新規の化合物を提供する。実験により、本発明の化合物は、既存のＣ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤と比較して長い半減期及び速い経口吸収速度を有し、多様な投薬形態の薬剤への調製により適したものとなり、特に２型糖尿病である糖尿病の治療のための経口投与用薬剤への調製に特に適したものとなる。
ここで、添付の図面を参照して本発明の実施形態を詳細に説明する。
図１Ａは、実施例３の化合物１の薬物動態曲線を示す。 図１Ｂは、実施例３の化合物２の薬物動態曲線を示す。 図１Ｃは、実施例３の化合物３の薬物動態曲線を示す。 図２Ａは、実施例５のグルコース耐性試験の結果得られた血中グルコースレベル（ｍｇ／ｍＬ）を示す。 図２Ｂは、実施例５のグルコース耐性試験の結果得られた各グループのΔＡＵＣ値（ｍｇ／ｄＬ＊ｈｒ）を示し、グループ１はブランク溶液、グループ２は化合物１、グループ３は化合物２、グループ４は化合物３である。 図３は、実施例６のグルコース耐性試験の結果得られた、血中グルコースレベル（ｍｇ／ｍＬ）で表される血中グルコース試験結果を示す。 図４Ａは、実施例６のグルコース耐性試験の結果得られた血中グルコース試験結果である、Δ血中グルコースレベル（ｍｇ／ｍＬ）を示す。 図４Ｂは、実施例６のグルコース耐性試験の結果得られた血中グルコース試験結果である、各グループのΔＡＵＣ値（ｍｇ／ｄＬ＊ｈｒ）を示し、グループ１はブランク溶液、グループ２は化合物１、グループ３は化合物２、グループ４は化合物３である。 図５は、実施例６のグルコース耐性試験の結果得られた尿中グルコース試験結果を示す。
以下に、実施例と組合せて本発明を更に詳細に説明する。なお、ここで提供される実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、本発明を説明するためにのみ使用されるものであることに留意されたい。
以下の実施例における実験方法は、特別な指示がない限り、全て慣用の方法である。特別な指示がない限り、以下の実施例において使用する医薬材料、試薬及び他の材料は、慣用の生化学的試薬販売者又は医薬品商社から購入できる。
実施例１：本発明の化合物２の調製
Figure 2014512399
ステップ（１）：
Figure 2014512399
−７℃において、無水ＴＨＦ溶液（１２０ｍＬ）中の（３Ｒ，４Ｓ，５Ｓ，６Ｒ）−３，４，５ −トリヒドロキシ−６−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２ −オン（１４．２ｇ）及びＮ−メチルモルホリン（８０ｍＬ）の溶液にＴＭＳＣｌ（７１ｍＬ）を添加し、その後この混合物を室温まで徐々に加熱し、一晩撹拌した。１０℃において、トルエン（１６０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（３００ｍＬ）をこの混合物に注ぎ、続いて有機相をＨ2Ｏ（１２０ｍＬ）、１Ｍ ＨＣｌ（１５０ｍＬ×４）及び食塩水（１２０ｍＬ）で洗浄した。この有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、その後この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、３０ｇの（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オンを得た。
ステップ（２）：
Figure 2014512399
室温において、ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−クロロ安息香酸（４０ｇ）に（ＣＯＣｌ）2（１５ｍＬ）を滴下した。次にこの溶液にＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリドを直接得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（３）：
Figure 2014512399
−５〜０℃において、無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の（ステップ２からの）５−ブロモ−２−クロロベンゾイルクロリド溶液に、エトキシベンゼン（２０．５ｇ）及びＡｌＣｌ3（２２．３ｇ）を添加した。続いてこの混合物を−５〜０℃で１時間撹拌した。この混合物を氷Ｈ2Ｏ（２００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機相を１Ｍ ＨＣｌ、Ｈ2Ｏ、１Ｍ ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄した。そしてこの有機相を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝８０／１〜４０／１）で精製し、３０ｇの（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンを得た。
ステップ（４）−１：
Figure 2014512399
−２０℃において、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＣＨ3ＣＮ（１０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノン（２ｇ）及びＥｔ3ＳｉＨ（２ｍＬ）の溶液にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．７５ｍＬ）を徐々に添加し、続いてこの混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物に７Ｍ ＫＯＨを徐々に添加し、この混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を化合させ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製し、３ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼンを得た。
ステップ（４）−２：
Figure 2014512399
−７８℃において、無水ＤＣＭ中の４−ブロモ−１−クロロ−２−（４−エトキシベンジル）ベンゼン（０．３ｇ）の溶液にＢＢｒ3（０．２６ｍＬ）を添加し、続いてこの混合物を０℃で１時間撹拌し、室温で２４時間撹拌する。この混合物にＭｅＯＨを徐々に添加する。次にこの混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を化合させ、２Ｍ ＨＣｌ及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮し、２．５ｇの粗生成物を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（４）−３：
Figure 2014512399
０℃において、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−２−クロロ−ベンジル）−フェノール（１．６ｇ）の溶液にＮａＨ（０．４３ｇ）を添加し、続いてこの混合物を室温で２時間撹拌した。Ｈ2Ｏにこの混合物を注ぎ、２Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを６〜７に調整し、その後この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝１００／１）で精製し、１．４ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］ベンゼンを得た。
ステップ（５）：
Figure 2014512399
−７８℃において、トルエン／ＴＨＦ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ベンジル］ベンゼン（８００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物に、０．９３ｍＬ（２．５Ｍ、２．３ｍｍｏｌ）のｎ−ＢｕＬｉを滴下した。３０分後、−７８℃において、この混合物を（３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（９３２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）と共に３ｍＬのトルエンに添加し、３０分間撹拌した。続いて、−７８℃においてこの混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＭｓＯＨ（５００ｍｇ）を添加した。その後この混合物を室温まで徐々に加熱し、室温で一晩撹拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、９００ｍｇの粗生成物を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（６）−１：
Figure 2014512399
−１０℃において、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ（２ｍＬ／２ｍＬ）中の２−（４−クロロ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオールの混合物にＥｔ3ＳｉＨを添加し、続いて−１０℃未満においてこの混合物にＢＦ3・Ｅｔ2Ｏ（０．４ｍＬ）を添加した。この混合物を０℃で５時間撹拌した。その後この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｒＯＨ（２０ｍＬ×４）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮し、８００ｍｇの粗生成物を得て、所望の黄色固形物を得て、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（６）−２：
Figure 2014512399
０℃において、ＤＣＭ中のＤＭＡＰ（２４ｍｇ）、ピリジン（６ｍＬ）及び２ −（４−クロロ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−６−（ヒドロキシメチル−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（９００ｍｇ）の混合物にＡｃ2Ｏを滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣは開始材料が残留していないことを示した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×１）で抽出した。化合させたＤＣＭを１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、続いてこの粗生成物を純ＥｔＯＨで再集合させ、白色固形物として４９９ｍｇのトランス生成物を得た（シス生成物はＥｔＯＨに溶解しており、２つの異性体をＴＬＣで分離できる）。
ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（１６６ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２−（４−クロロ−３−｛［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］メチル｝フェニル）−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−３，４，５−トリオール（４９９ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは反応の完了を示した。混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）で精製して、白色固形物として１６５ｍｇの標的化合物を得た。
分子量：４６２．９
1Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．３０−７．３８（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｄ、ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９１−６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．５２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、３Ｈ）、３．９１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．３０（ｍ、１Ｈ）。
実施例２：本発明の化合物３の調製
Figure 2014512399
ステップ（１）：
Figure 2014512399
このステップは実施例１のステップ（１）と同様である。
ステップ（２）：
Figure 2014512399
このステップは実施例１のステップ（２）と同様である。
ステップ（３）：
Figure 2014512399
このステップは実施例１のステップ（３）と同様である。
ステップ（４）−１：
Figure 2014512399
−７８℃において、無水ＤＣＭ中の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−エトキシフェニル）メタノンの溶液にＢＢｒ3（４．４ｇ、３当量）を徐々に添加し、続いてこの混合物を０℃で１時間及び室温で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）は開始材料が完全に反応したことを示した。混合物に飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を徐々に添加し、ｐＨを８〜９に調整した。その後混合物をＤＣＭで抽出し、有機相を化合させ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して２．５ｇの粗生成物を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（４）−２：
Figure 2014512399
０℃において、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−ヒドロキシフェニル）メタノン（６．２ｇ）の溶液にＮａＨを（１．６ｇ）を徐々に添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。続いて０℃において、この混合物にＣＦ3ＣＨ2ＯＴｆ（９．３ｇ）を徐々に添加した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。混合物に飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を徐々に添加し、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を化合させ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）で精製して、５．０ｇの（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノンを得た。
ステップ（４）−３：
Figure 2014512399
０℃において、無水ＤＣＭ中の（５−ブロモ−２−クロロフェニル）（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メタノン（５．０ｇ）の溶液にエタン−１，２−ジチオール（３ｍＬ）及びＢＦ3・２ＨＯＡｃ（４．８ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液に添加し、ＤＣＭで抽出した。有機相を化合させ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝２００／１）で精製して、４ｇの２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−ジチオランを得た。
ステップ（４）−４：
Figure 2014512399
０℃において、プラスチック製瓶中の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の２−（５−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）−１，３−ジチオラン（４ｇ）の溶液に、フッ化水素−ピリジン（４０ｍＬ）及び選択フルオロ試薬（８．４ｇ）を添加した。続いてこの混合物を０℃で２時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及びＤＣＭで抽出した。有機相を化合させ、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ＰＥ／ＥＡ＝５００／１）で精製して、３．２ｇの４−ブロモ−１−クロロ−２−（ジフルオロ（４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル）メチル）ベンゼンを得た。
ステップ（５）：
Figure 2014512399
−７８℃において、ＴＨＦ／トルエン（６ｍＬ、ＴＨＦ対トルエンの比は１／２）中の４−ブロモ−１−クロロ−２−｛ジフルオロ−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−フェニル］−メチル｝ベンゼン（０．８ｇ）の混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．８５ｍＬ）を徐々に添加した。３０分後、−７８℃において、この混合物にトルエン（２ｍＬ）中の（３Ｒ、４Ｓ、５Ｒ、６Ｒ）−３，４，５−トリス（トリメチルシリルオキシ）−６−（（トリメチルシリルオキシ）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（０．９ｇ）を添加した。更に３０分後、−７８℃において、混合物にＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＭｓＯＨ（０．３８ｇ）を添加した。混合物を室温まで徐々に加熱し、一晩撹拌した。その後混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して９００ｍｇの粗生成物を得、これを次のステップでそのまま使用した。
ステップ（６）：
Figure 2014512399
０℃において、ＤＣＭ／ＴＨＦ（４ｍＬ、ＤＣＭ対ＴＨＦの比は１／１）中の（ステップ６からの、０．９ｇの）粗生成物の溶液にＥｔ3ＳｉＨ（１ｍＬ）を添加し、続いて−１０℃において、この混合物にＢＦ３・ＥｔＯ2（０．８ｍＬ）を添加し、混合物を０℃で５時間撹拌した。その後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、この粗生成物を分取ＴＬＣで精製して、６０ｍｇの標的化合物を得た。
分子量：４９８．８
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ−ｄ4）：δ７．９５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０〜７．３７（ｍ、３Ｈ）、６．９５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４〜４．４８（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３〜３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５４〜３．５８（ｍ、２Ｈ）。
実施例３：インビトロでの安定性試験
本実施形態では、本発明の化合物２及び化合物３のインビトロでの代謝安定性を検知し、公知の化合物１のインビトロでの代謝安定性と比較した。
試験化合物：化合物１、化合物２、化合物３
対照化合物：ベラパミル
ミクロソーム：ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＭＭＣ；ＰＬ０５０Ｂ）及び雄ラット肝臓ミクロソーム（ＲＴＭＣ；ＲＴ０４６）。これらをＣｅｌｌｚＤｉｒｅｃｔ社（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）から購入し、使用前は−８０℃で保存した。
方法：
１）表１に従ってマスター溶液を調製し、このマスター溶液に試験化合物及び対照化合物を添加し、反応系におけるこれら化合物の最終濃度を２μＭとした。その後、混合溶液を３７℃で２分間予備加熱した。
Figure 2014512399
２）混合溶液にＮＡＤＰＨを添加し、ＮＡＤＰＨの最終濃度を１ｍＭとし、続いて反応系を３７℃でインキュベートした。またブランク対照を、ＮＡＤＰＨの代わりに同じ体積の超純水に添加した。
３）０、１５、３０、４５、６０分の時点で反応系から５０μＬのアリコートを取り出し、３容量の冷メタノールを添加して反応を停止させた。アリコートを１６０００ｇで１０分間遠心分離して、タンパク質を沈殿させた。上澄み液１００μＬを用いてＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析を行い、試験化合物及び対照化合物の残留量を決定した。アリコートは重複して検出した。
ＬＣ分析の機器及び条件は以下の通りである。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ（脱ガス装置ＤＧＵ−２０Ａ３、溶媒送達ユニットＬＣ−２０ＡＤＸＲ、システムコントローラＣＢＭ−２０Ａ、カラムオーブンＣＴＯ−１０ＡＳＶＰ）、ＣＴＣ分析ＨＴＣ ＰＡＬ−ＸＴシステム
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ５μ Ｃ １８ （２）（２．０×５０ｍｍ）
移動相：０．１％ギ酸水溶液（Ｂ）及び０．１ギ酸−アセトニトリル（Ａ）；溶出手順：０〜２分、５〜１００％の移動相Ａ、９５〜０％の移動相Ｂ；２〜２．２分、１００％の移動相Ａ、０％の移動相Ｂ；２．２〜２．４分、１００〜５％の移動相Ａ、０〜９５％の移動相Ｂ；２．４〜３分、５％の移動相Ａ、９５％の移動相Ｂ
流速：０．５ ｍＬ／分；
カラム温度：２５℃； 試料体積：１０μＬ。
ＭＳ／ＭＳ分析の機器及び条件は以下の通りである。
ＡＢ ＡＰＩ４０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器
ソース：ターボスプレー
イオン化モード：ＥＳＩ
スキャンの種類：ＭＲＭ
衝突ガス：６Ｌ／分；カーテンガス：３０Ｌ／分；霧化ガス：５０Ｌ／分；補助ガス：５０Ｌ／分；温度：５００℃；スプレー電圧：４５００ｖ。
試験結果：ＮＡＤＰＨを含むヒト又はラット肝臓ミクロソーム系における化合物１、化合物２、化合物３及び対照化合物ベラパミルのインビトロでの安定性試験の結果を表２、表３に示す。
Figure 2014512399
Figure 2014512399
表２及び表３のデータから、ＮＡＤＰＨを含有するヒト及びラット肝臓ミクロソーム系において、対照化合物ベラパミルは迅速に分解したことがわかる。既存のＳＧＬＴ２阻害剤化合物１はヒト及びラット肝臓ミクロソーム中で概ね安定なままであり、６０分後に８０％を超える化合物１が保たれた。これに対して、本発明の化合物２及び化合物３のヒト及びラット肝臓ミクロソームにおける安定性は化合物１より良好であり、化合物３はより良好な安定性を有する。
実施例４：インビボでの薬物動態試験
本実施例では、本発明の化合物２及び化合物３並びに公知の化合物１のインビボでの薬物動態を検出した。
方法：化合物１、化合物２及び化合物３をそれぞれ、濃度１０ｇ／Ｌでブランク溶液（５％１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧ−４００及び２０ｍＭ二リン酸ナトリウム）に溶解させた。
実験動物はＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した６〜８週齢、１９０〜２１５ｇの雄ＳＤラットである。ＳＤラットを体重に基づいてランダムに７つのグループに分けた。各グループは３匹のラットを含む。グループ１は、ブランク溶液を静脈内投与したブランク対照グループである。各グループのラットに対する１用量及び投与経路を表４に示す。
Figure 2014512399
薬物動態試験の前にＳＤラットを１６時間絶食させ、その後表４に従って、１用量の化合物又はブランク溶液を静脈内投与（１ｍＬ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇ）又は経口投与（１ｍＬ／ｋｇ；１０ｍｇ／ｋｇ）した。投与後、２００μＬの血液試料を頸静脈穿刺を介して通常通りに採集したが、静脈内投与された動物のグループについては投与後０分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間の時点で血液試料を採集し；経口投与された動物のグループについては０分、１５分、３０分、４５分、７５分、１３５分、４時間、８時間、２４時間の時点で血液試料を採集した。血液試料をＥＤＴＡと共に試験管に採集し、すぐに４℃において４０００ｒｐｍで５分間遠心分離し、その後血漿を別の試験管に移して−２０℃で保管した。
試料の薬物動態試験の方法及び機器は以下の通りである。
ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ（ＤＧＶ−２０Ａ３、シリアルナンバー：ＳＳＩ−３−０５３６；ＬＣ−２０ＡＤ シリアルナンバー：Ｌ２０１０４５５１６７４ ＵＳＢ及びＬ２０１０４５５１６７３ ＵＳＢ）、ＣＴＣ分析ＨＴＣ ＰＡＬシステム（シリアルナンバー：４３５３）；
ＭＳ：ＡＢ ＡＰＩ４０００ Ｑ Ｔｒａｐ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ機器（シリアルナンバーＡＲ１９０２０７０６）
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５μ Ｃ１８（２．０×５０ｍｍ）
移動相：１００％のアセトニトリル（２ｍＭ酢酸アンモニウム）及び１００％の水（２ｍＭ酢酸アンモニウム）
定量法：内部標準法。
化合物１、化合物２及び化合物３の薬物動態曲線をそれぞれ図１Ａ、図１Ｂ、図１Ｃに示し、化合物１、化合物２及び化合物３の薬物動態データの比較結果を表５に示す。
Figure 2014512399
化合物２と既存のＳＧＬＴ２阻害剤化合物１の表５の薬物動態データを比較すると、化合物２のインビボでの排除速度は化合物１より低いが、化合物２の半減期は化合物１より有意に長いことがわかる。静脈内投与の場合、化合物２の半減期は９．８時間であり、これは化合物１の半減期の２倍以上である。更に経口バイオアベイラビリティについては、化合物２は８８％のアベイラビリティを達成しており、これもまた化合物１より優れている。従って、化合物２はＳＤラットのインビボ安定性試験において極めて安定であり、既存のＳＧＬＴ２阻害剤化合物１より有意に優れていることがわかる。
化合物３と化合物１の表５の薬物動態データを比較すると、化合物３の吸収速度は低いが、その半減期は長く、これもまたインビボでの良好な安定性を示す。
実施例５：インビボでの薬力学試験−経口グルコース耐性試験
本実施例では、本発明の化合物２及び化合物３並びに公知の化合物１のインビボでの効率を検出した。
方法：化合物１、化合物２及び化合物３をそれぞれ、濃度１０ｇ／Ｌでブランク溶液（５％１−メチル−２−ピロリジノン、２０％ＰＥＧ−４００及び２０ｍＭ二リン酸ナトリウム）に溶解させた。
実験動物はＢｅｉｊｉｎｇ Ｖｉｔａｌ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．から購入した６〜８週齢、１９０〜２１５ｇの雄ＳＤラットである。ＳＤラットを体重に基づいてランダムに４つのグループに分けた。各グループは３頭のラットを含む。グループ１は、ラットに上述のブランク溶液を投与したブランク対照グループである。各グループのラットに対する１用量及び投与経路を表６に示す。
Figure 2014512399
薬物動態試験の前にＳＤラットを１６時間絶食させ、その後ブランク溶液又は化合物を経口投与した。血中グルコース基準レベルを投与１５分後に測定し、各グループのラットに２ｇ／ｋｇの５０％グルコース水溶液を経口投与した。グルコースの経口投与の１５分、３０分、１時間、２時間後に、血液試料（１滴）を尾静脈から採取し、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ Ａｖｉｖａシステムを用いて血中グルコースレベルを測定した。
統計的分析を行い、有意水準をＰ＜０．０５に設定した。研究のために設計された全ての測定パラメータに関して平均及び標準偏差を算出した。グループ間の複数の比較を行った後、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。
血中グルコース濃度及びΔＡＵＣを算出し、その結果を表７及び図２Ａ、図２Ｂに示した。
Figure 2014512399
表７のデータから、ブランク対照グループ（即ちグループ１）と比較して、本発明の化合物２及び化合物３は血中グルコースレベルを低下させる効果も有することがわかる。
実施例６：インビボでの薬力学試験−血中グルコース及び尿中グルコースの検出
本実施例では、本発明の化合物２及び化合物３並びに公知の化合物１の経口投与後の血中グルコースレベル及び尿中グルコースレベルを検出し、化合物のインビボでの効率を更に確認する。
投与する薬剤の調製並びに動物のグループ分け及び動物への投与については、実施例５と同様とした。
試験の前にＳＤラットを１６時間絶食させ、その後ブランク溶液又は化合物を経口投与した。血中グルコース基準レベルを投与８時間後に測定し、各グループのラットに２ｇ／ｋｇの５０％グルコース水溶液を経口投与した。グルコースの経口投与の１５分、３０分、１時間、２時間後に、血液試料（１滴）を尾静脈から採取し、Ａｃｃｕ−Ｃｈｅｋ Ａｖｉｖａシステムを用いて血中グルコースレベルを測定した。
試験の終わりに各グループのラットの尿を採取し、ＴＯＳＨＩＢＡ ＴＢＡ−４０ＦＲ自動生化学分析装置を用いて尿中グルコースレベルを分析した。
統計的分析を行い、有意水準をＰ＜０．０５に設定した。研究のために設計された全ての測定パラメータに関して平均及び標準偏差を算出した。グループ間の複数の比較を行った後、ソフトウェアＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０を用いて一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を実施した。
（Ａ）血中グルコース濃度及びΔＡＵＣを算出し、その結果を表８及び図３に示した。
Figure 2014512399
表８のデータから、本発明の化合物２及び化合物３の投与８時間後にグルコースを投与する場合、ブランク対照グループ（即ちグループ１）と比較して、化合物２及び化合物３、特に化合物２は血中グルコースレベルを低下させる効果も有することがわかる。
（Ｂ）グルコース基準レベルに基づいて各グループのΔグルコースレベル（ｍｇ／ｍＬ）及びΔＡＵＣ（ｍｇ／ｄＬ＊時間）を算出し、その結果を図４Ａ、４Ｂに示した。このデータから、ブランク対照グループ（即ちグループ１）と比較して、化合物２及び化合物３、特に化合物２は血中グルコースレベルを低下させる効果も有することがわかる。また化合物２の効果は化合物１の効果に近い。
（Ｃ）尿中グルコースの分析結果を表９及び図５に示す。
Figure 2014512399
尿中にグルコースが存在しないことは、当該技術分野で公知である。これは、血液が糸球体で濾過され、濾過された血中グルコースは全て希薄尿に入り、その後腎近位尿細管を通過した後再吸収されるためである。この再吸収手順はナトリウム依存性グルコース輸送タンパク質（ＳＧＬＴ）によって行われ、ＳＧＬＴのうちの１つ（つまりＳＧＬＴ２）は、グルコースの９０％以上の再吸収に寄与する。血中グルコース及び尿中グルコースの分析結果から、ブランク対照グループと比較して、本発明の化合物２を経口投与した後のラットの尿中グルコースレベルは有意に上昇し、化合物２の効果は既存の公知のＳＧＬＴ２阻害剤化合物１に近いことがわかり、これは、本発明の化合物２もまたＳＧＬＴ２を阻害でき、これによって血中グルコースを低下させることができることを示す。
結論としては、実験により、本発明の化合物２は尿中グルコースの腎再吸収を阻害し、血中グルコースを低下させ、その効率は、２型糖尿病を治療するための既存の薬剤であるダパグリフロジン（化合物１）と等しいか又はそれ以上であることがわかる。その一方で、化合１と比較して、本発明の化合物２はインビボでの半減期が長くかつ経口吸収速度が速く、これにより様々な剤形での調製により適しており、薬剤の投与を容易にする。従って本発明の化合物２は、より優れた効果を有する潜在的薬剤であり、ＳＧＬＴ２に関係する疾病、特に糖尿病及びこれに関連する疾病の治療に使用できる。
本発明の薬学的組成物の処方例を以下に提供する。ここで各実施例における「活性成分」とは、本発明が提供する化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を表す。
実施例７：錠剤
１つの錠剤は以下の成分を含有する。
活性物質 １０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
コーンスターチ ４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
調製方法：
乳糖とコーンスターチとの混合物を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、篩孔１．５ｍｍの篩で篩に掛ける。顆粒を４５℃で乾燥させ、再び篩に掛け、その後ステアリン酸マグネシウムと混合して錠剤とする。
実施例８：カプセル
１つのカプセルは以下の成分を含有する。
活性物質 １０ｍｇ
乳糖 １００ｍｇ
コーンスターチ ４０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
調製方法：
乳糖とコーンスターチとの混合物を２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、篩孔１．５ｍｍの篩で篩に掛ける。顆粒を４５℃で乾燥させ、再び篩に掛け、その後硬カプセルに充填する。
実施例９：注射薬
２ｍｌのアンプルは以下の成分を含有する。
活性物質 １０ｍｇ
０．０１Ｎ塩酸 適量
ＮａＣｌ 適量
再蒸留水 適量
調製方法：
活性物質を適切な量の０．０１Ｎ ＨＣｌに溶解させ、混合物にＮａＣｌを添加して等張液とし、混合物に水を添加して、混合物の体積が２ｍｌに達するようにし、その後この混合物を滅菌してアンプルに移し、注射薬を得る。
具体的には、本方法は：
（１）式IIIの化合物をトリメチルシリルクロリドと反応させて、式IXの化合物を生成するステップ；
好ましくはステップ（１）において、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で式IIIの化合物をトリメチルシリルクロリドと反応させる。

Claims (15)

  1. 式Iの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物であり、
    Figure 2014512399
     ここでＲ１、Ｒ２はそれぞれ独立して水素、−ＯＨ、アルキル、−ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3又はハロゲンであり；
    Ｒ３はシクロアルキル、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又は−ＯＣＨ2ＣＨ3であり；
    Ｒ４は水素、−ＯＨ、−Ｏアリ−ル、−ＯＣＨ2アリール、アルキル、シクロアルキル、-ＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆ又はハロゲンであり；
    Ａは−ＣＸ1Ｘ2であり、ここでＸ1、Ｘ2はそれぞれ独立してＨ、Ｆ、Ｃｌであり、Ｘ1、Ｘ2の両方がＨである場合、Ｒ３は−ＯＣＨ2ＣＨ3ではない、化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  2. 前記化合物は、以下の式Iａ
    Figure 2014512399
     で示され、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１に定義され；
    前記化合物は好ましくは、以下の式Iｂ
    Figure 2014512399
     で示され、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１に定義され；
    前記化合物はより好ましくは、以下の式Iｃ
    Figure 2014512399
     で示され、ここでＲ１、Ｒ３、Ａは請求項１に定義され；並びに
    前記化合物は最も好ましくは、以下の式Iｄ
    Figure 2014512399
     で示され、ここでＲ１、Ｒ３、Ａは請求項１に定義される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  3. 前記Ｒ３は−ＯＣＨ2ＣＦ3、−ＯＣＨ2ＣＨＦ2、又は−ＯＣＨ2ＣＨ2Ｆであり；
    より好ましくは前記Ｒ３は−ＯＣＨ2ＣＦ3である、請求項１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  4. 前記Ｘ1、Ｘ2の両方は水素又はＦである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  5. 前記Ｒ１は好ましくはハロゲンであり、より好ましくはＣｌであり；
    前記Ｒ２は好ましくは水素であり；及び
    前記Ｒ４は好ましくは水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  6. 前記化合物の構造は以下の式
    Figure 2014512399
     又は
    Figure 2014512399
     で示され、
    好ましくは、前記化合物の前記構造は以下の式
    Figure 2014512399
     で示される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物。
  7. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物を調製するための方法であって、
    式IXの化合物を式Xの化合物と反応させるステップを含み、
    Figure 2014512399
    Figure 2014512399
     ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１〜５のいずれか１項で定義されている、方法。
  8. 以下のステップ：
    （１）式IIIの化合物をトリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、式IXの化合物を生成するステップ；
    Figure 2014512399
     （２）式IVの化合物を（ＣＯＣｌ）2と反応させて、式Vの化合物を生成するステップ；
    Figure 2014512399
    Figure 2014512399
     （３）ＡｌＣｌ3の存在下で前記式Vの化合物を式VIの化合物と反応させて、式VIIの化合物を生成するステップ；
    Figure 2014512399
    Figure 2014512399
     （４）前記式VIIの化合物のカルボニル基を還元して、及び／又はカルボニル基を反応させてハロゲン化アルキル基を形成して、式Xの化合物を生成するステップ；
    （５）ｎ−ブチルリチウム、メタノール及びメタンスルホン酸の存在下で前記式IXの化合物を前記式Xの化合物と反応させて、式XIの化合物を生成するステップ；
    Figure 2014512399
     並びに、
    （６）Ｅｔ3ＳｉＨ及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下で前記式XIの化合物を前記式Iの化合物に変換するステップ
    を含み、ここでＲ１〜Ｒ４、Ａは請求項１〜５のいずれか１項で定義されている、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ステップ（１）において、Ｎ−メチルモルホリンの存在下で前記式IIIの化合物をトリメチルベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、
    前記ステップ（４）は好ましくは：前記式VIIのカルボニル基をＥｔ3ＳｉＨ及びＢＦ3・Ｅｔ2Ｏの存在下で完全に還元することを含み；又は
    前記ステップ（４）は：前記カルボニル基をエタン−１，２ジチオール及びＢＦ3・２ＨＯＡｃの存在下で反応させてジチオランを形成し、続いて選択ハロゲン試薬によって前記ジチオランに前記ハロゲン化アルキル基を形成させることを含む、請求項８に記載の方法。
  10. Ｃ−アリールグルコシドＳＧＬＴ２阻害剤の薬剤の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物の使用。
  11. 以下の疾病：糖尿病、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、Ｘ症候群、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧又は糖尿病性合併症の治療、予防又は遅延のための薬剤の調製における、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物の使用であって、
    前記糖尿病性合併症は好ましくは糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害及び／又は糖尿病性腎症であり、
    前記疾病は好ましくは糖尿病であり、より好ましくは２型糖尿病である、使用。
  12. 請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物、及び薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
  13. 前記薬学的組成物は、錠剤、坐剤、分散性錠剤、腸溶性コーティング錠、チュアブル錠、口腔内崩壊錠、カプセル、糖衣薬、顆粒、乾燥粉末、経口溶液、注射用小型針、凍結乾燥粉末、又は注射用大容量非経口薬であり、
    前記薬学的に許容可能な賦形剤は好ましくは、以下の賦形剤：希釈剤、可溶化剤、崩壊剤、懸濁化剤、滑沢剤、結合剤、充填剤、香味剤、甘味料、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、ラッピング剤、及び顔料のうちの１つ又は複数を含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
  14. 抗糖尿病薬、抗肥満薬、抗高血圧薬、抗アテローム硬化剤及び脂質低下剤から選択される１つ又は複数の薬剤を更に含み；
    前記薬学的組成物は好ましくは、抗糖尿病剤を更に含む、請求項１２又は１３に記載の薬学的組成物。
  15. 以下の疾病：糖尿病、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、肥満、Ｘ症候群、高トリグリセリド血症、アテローム性動脈硬化症、高血圧又は糖尿病性合併症を治療、予防又は遅延するための方法であって、
    前記方法を必要とする患者に、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、多形体、エナンチオマー、若しくはラセミ混合物、又は請求項１２又は１３に記載の薬学的組成物を、薬学的有効量だけ投与することを含む、方法。
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