WO2011091710A1 - 苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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ring
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赵桂龙
邵华
徐为人
刘巍
王玉丽
汤立达
谭初兵
刘冰妮
张士俊
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天津药物研究院
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    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicines associated with diabetes. Specifically, the present invention relates to a type 2 glucosamine co-transporter (SGLT2) inhibitor containing a phenyl C-glucoside structure which has a therapeutic effect on diabetes, a preparation method thereof, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • SGLT2 type 2 glucosamine co-transporter
  • the antidiabetic drugs currently in clinical use are mainly metformin, sulfonylureas, insulins, thiazolidinediones, a-glucosidase inhibitors and dipeptidyl peptidase-IV inhibitors. These drugs It has a good therapeutic effect, but there are safety problems in long-term treatment, such as: liver toxicity, some drugs still have weight gain and many other problems.
  • Type 2 glucosamine co-transporter (SGLT2) is a new target for the treatment of diabetes found in recent years.
  • SGLT2 is mainly distributed in the proximal tubules of the kidney. Its function is to absorb the glucose in the urine and return it to the blood. Therefore, inhibition of SGLT2 can reduce the blood glucose concentration. This method reduces blood sugar through different and previous ways. Level. When SGLT2 is blocked, more glucose will be secreted in the urine, which will help diabetics maintain the correct blood sugar levels. Since SGLT2 inhibitors are not involved in glucose metabolism, they can be used as a supplement to mainstream blood glucose control methods.
  • x is a covalent bond or a lower order fluorenylene group.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of a phenyl C-glucoside having the structure of the formula I of the present invention.
  • a further object of the present invention is to provide a compound of formula I, and pharmaceutically acceptable salts and prodrugs thereof, as active ingredient, together with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients and/or Or a pharmaceutical composition of a diluent, and its use in inhibiting a type 2 glucosamine co-transporter, for example, in the treatment of diabetes.
  • the phenyl C-glucoside derivatives provided by the present invention are a novel SGLT2 inhibitor. These inhibitors lay the foundation for the preparation of a medicament which can be further used for the treatment of diabetes, particularly non-insulin dependent glycosides. Detailed description of the invention
  • the present invention provides a compound of the I structure:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, OR 7 , SR 8 , OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, dC 3 group, a cyclic alkyl with 3 to 5 carbon atoms, wherein R 7 and R 8 are independently selected from C r C 3 alkyl with the alkyl with or cyclic alkyl with one or more of each may be selected from F and Substituted by the atom of C1.
  • Ring A is selected from the group consisting of an aromatic monocyclic ring and an aromatic bicyclic ring, and two of the aromatic bicyclic rings may be a ring and may be linked by two covalent bonds to two independent aromatic rings, the aromatic single
  • the ring and aromatic bicyclic ring are 5-12 membered rings and may be substituted by one to three heteroatoms selected from 0, S, N. Ring A can be attached to other moieties of Compound I in any possible position.
  • R 5 and R 6 are selected from the following cases:
  • RR 2 , R 3 , R 4 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, OR 7 , SR 8 , OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, CC 3 thiol, containing 3-5 carbon atoms embankment cycloalkyl group, wherein R 7 and R 8 are independently selected from C r C 3 alkyl with the alkyl with or cyclic alkyl with one or more may each be F., substituted C1 atoms.
  • Ring A is selected from the group consisting of an aromatic monocyclic ring and an aromatic bicyclic ring.
  • the two rings in the aromatic bicyclic ring may be a ring and a two independent aromatic ring may be linked by a covalent bond.
  • the monocyclic and aromatic bicyclic ring is a 5-12 membered ring and may be substituted by one to two heteroatoms selected from 0, S. Ring A can be attached to other moieties of Compound I in any possible position.
  • R 5 and R 6 are preferably selected from the following cases:
  • RR 2 , R 3 , R 4 are independently selected from the group consisting of F, Cl, OR 7 , SR 8 , OCF 3 , CF 3 , CHF 2 , CH 2 F, C r C 3 , containing 3-4 carbon atoms embankment cycloalkyl group, wherein R 7 and R 8 are independently selected from C r C 3 alkyl with the embankment or cyclic alkyl with each group may be substituted with one or more F atoms.
  • Ring A is selected from the group consisting of a benzene ring, a benzothiophene ring, a benzofuran ring, azulene, a benzene ring and a thiophene ring bonded by a covalent bond in any possible form, by covalently in any possible form.
  • a phenyl ring and a furan ring bonded to each other, and ring A may be attached to the other moiety of compound I in any possible position.
  • R 5 and R 6 are more preferred from the following cases:
  • the base A may be selected from the group consisting of N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine and 4-dimethylaminopyridine
  • the base B may be selected from the group consisting of anhydrous sodium acetate, pyridine and 4-dimethylaminopyridine
  • the base C may be selected from the group consisting of sodium methoxide, NaOH and KOH.
  • the trimethylsilylating agent may be trimethylsilyl silane; the fluorenyl lithium reagent may be n-butyllithium; the acid may be selected from methanesulfonic acid, trifluoromethyl Sulfonic acid and p-toluenesulfonic acid; the Lewis acid may be selected from the group consisting of BF 3 .Et 2 0, BF 3 .MeCN and trifluoroacetic acid; the reducing agent may be selected from the group consisting of triethylsilyl and triisopropylsilyl The acetylating agent may be selected from the group consisting of acetic anhydride and
  • Compound II is treated with a trimethylsilylating agent in the presence of a base to obtain a compound hydrazine, and a base such as N-methylmorpholine, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc., A base silylating agent such as trimethylsilyl silane or the like.
  • Compound IV is treated with a mercaptolithium reagent such as n-butyllithium to give compound V.
  • Compound V is directly reacted with compound II in the reaction system without isolation to give compound VI.
  • Compound VI is treated with methanol under the catalysis of an acid such as methanesulfonic acid, trifluoromethanesulfonic acid or p-toluenesulfonic acid to give compound VII.
  • Compound VII is reduced with a reducing agent such as triethylsilyl, triisopropylsilyl or the like in the presence of a Lewis acid such as BF 3 .Et 2 0, BF 3 .MeCN or trifluoroacetic acid to give compound VIII.
  • Compound VIII is acetylated with a reagent such as acetic anhydride or acetyl chloride in the presence of a base such as anhydrous sodium acetate, pyridine or 4-dimethylaminopyridine to give IX.
  • a base such as anhydrous sodium acetate, pyridine or 4-dimethylaminopyridine
  • Compound IX is treated by column chromatography or recrystallization to give compound X.
  • Compound X is treated with a base such as sodium methoxide, NaOH, KOH or the like, and the acetyl group is removed to give compound I. More specifically, the compounds of the formula I according to the invention are synthesized by the following steps:
  • Compound IV can be prepared by the following method depending on the substituents R 5 and R 6 .
  • Compound IV is IV-1:
  • Compound XIII is treated with a similar reagent such as MeLi, MeMgl or MeMgBr to give compound XX, which is treated with a methylating agent such as Me 2 SO 4 or Mel in the presence of a base such as NaH, KH or NaNH 2 to give compound IV- 2.
  • a similar reagent such as MeLi, MeMgl or MeMgBr
  • a methylating agent such as Me 2 SO 4 or Mel in the presence of a base such as NaH, KH or NaNH 2 to give compound IV- 2.
  • the compound XIV is treated with "-BuLi or metal Mg or the like to obtain a compound XV, and XV is reacted with the compound XXI to obtain a compound XX.
  • Compound XX is reduced with a reducing agent such as triethylsilyl or triisopropylsilyl or the like in the presence of an acid such as BF 3 'Et 20 or trifluoroacetic acid to give compound IV-3.
  • a reducing agent such as triethylsilyl or triisopropylsilyl or the like in the presence of an acid such as BF 3 'Et 20 or trifluoroacetic acid to give compound IV-3.
  • Compound IV-4 was synthesized using the following route:
  • Compound IV-5 was synthesized using the following routes:
  • Compound XVII can be obtained by reduction of compound XIII, and these reducing agents include NaBH KB , LiAl , LiB and the like.
  • Compound XVII is treated with a methylating agent such as Me 2 SO 4 or Mel in the presence of a base such as NaH, KH or NaNH 2 to give compound IV-6.
  • a methylating agent such as Me 2 SO 4 or Mel in the presence of a base such as NaH, KH or NaNH 2 to give compound IV-6.
  • a pharmaceutically acceptable prodrug ester of a compound of formula I according to the invention comprising any one or more of the hydroxyl groups in the molecule formed with an acetyl group, a pivaloyl group, various phosphoryl groups, carbamoyl groups, fluorenyl groups, and the like. Ester.
  • the compounds of formula I according to the invention may be combined with one or more pharmaceutically acceptable carriers, excipients or diluents to form a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition can be formulated into a solid oral preparation, a liquid oral preparation, an injection or the like.
  • the solid and liquid oral preparations include: tablets, dispersible tablets, dragees, granules, dry powders, capsules, and solutions.
  • the injection includes: a small needle, a large infusion, a lyophilized powder, and the like.
  • the pharmaceutically or foodly acceptable adjuvant is selected from the group consisting of: a filler, a disintegrant, a lubricant, a glidant, an effervescent agent, a flavoring agent, a preservative, a coating material, or Other excipients.
  • the filler is a filler comprising one or more of lactose, sucrose, dextrin, starch, pregelatinized starch, mannitol, sorbitol, calcium hydrogen phosphate, calcium sulfate, calcium carbonate, microcrystalline cellulose;
  • the binder comprises sucrose, starch, povidone, sodium carboxymethylcellulose, hypromellose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyethylene glycol, medicinal ethanol, water.
  • the disintegrant comprises starch, cross-linked poly-microketone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose, effervescent disintegration
  • the disintegrant comprises starch, cross-linked poly-microketone, croscarmellose sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethylcellulose, effervescent disintegration
  • the compound of the formula I of the present invention has an inhibitory effect on the SGLT2 enzyme and can be used as an active ingredient.
  • a therapeutic drug for the preparation of diabetes is verified by an in vivo hypoglycemic model.
  • the compounds of formula I of the present invention are effective over a relatively wide dosage range.
  • the daily dose is about 1 mg-1000 mg/person, divided into one or several doses.
  • the dosage of the compound of formula I of the present invention may be determined by the physician in light of the circumstances. These conditions include: the physical condition of the subject, the route of administration, age, weight, individual response to the drug, severity of symptoms, and the like. detailed description
  • the 1- ⁇ 4-chloro-3-[(dimethyl)(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl ⁇ -a/pD-glucopyranose colorless oil obtained above was dissolved in 2.62 g to 20 In mL acetic anhydride, 0.5 g of anhydrous sodium acetate was added, and the mixture was heated under reflux with electromagnetic stirring for 1 hour. After cooling, the system was poured into 100 mL of water, stirred at room temperature overnight, extracted twice with 100 mL of dichloromethane, and the combined extracts were washed once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the 1- ⁇ 4-chloro-3-[1-(4-ethoxyphenyl)-1-fluoroethyl]phenyl ⁇ -a/pD-glucopyranose colorless oil obtained above was dissolved in 3.02 g to To 20 mL of acetic anhydride, 0.5 g of anhydrous sodium acetate was added, and the mixture was heated under reflux with electromagnetic stirring for 1 hour. After cooling, the system was poured into 100 mL of water, stirred at room temperature overnight, extracted twice with 100 mL of dichloromethane, and the combined extracts were washed once with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated on a rotary evaporator.
  • Example 56 - sifting the active ingredient, powder and microcrystalline cellulose, mixing well, adding polyethylene Acetyl ketone solution, mixed, soft material, sifted, wet granules, dried at 50-60 ° C, pre-screened carboxymethyl starch sodium salt, magnesium stearate and talc, then added to the above Tablets in the granules.
  • Example 56
  • Example 57 The active ingredient, pregelatinized starch and microcrystalline cellulose are sieved, thoroughly mixed, added to a solution of polyvinylpyrrolidone, mixed, softened, sieved, wet granules, dried at 50-60 ° C, stearic acid Magnesium and talc are pre-screened and then added to the above granules for capsule filling.
  • Example 57 The active ingredient, pregelatinized starch and microcrystalline cellulose are sieved, thoroughly mixed, added to a solution of polyvinylpyrrolidone, mixed, softened, sieved, wet granules, dried at 50-60 ° C, stearic acid Magnesium and talc are pre-screened and then added to the above granules for capsule filling.
  • Example 57 The active ingredient, pregelatinized starch and microcrystalline cellulose are sieved, thoroughly mixed, added to a solution of polyvinylpyrrolidone, mixed, softened, sieved
  • the active ingredient and the microcrystalline cellulose are sieved, thoroughly mixed, added to the polypyrrolidone solution, mixed, made into a soft material, sieved, wetted, dried at 50-60 ° C, and magnesium stearate and The talc is pre-screened and then added to the above granules to be encapsulated.
  • Example 59 In distilled water, first add distilled water and citric acid, stir and dissolve, then add the sample, slightly heat to dissolve, adjust the pH value to 4.0-5.0, add 0.2 g of activated carbon, stir at room temperature for 20 minutes, filter, filtrate, medium Control the concentration of the solution, add 5 liters per amp bottle, and sterilize for 30 minutes at high temperature to obtain the injection.
  • Example 59 In distilled water, first add distilled water and citric acid, stir and dissolve, then add the sample, slightly heat to dissolve, adjust the pH value to 4.0-5.0, add 0.2 g of activated carbon, stir at room temperature for 20 minutes, filter, filtrate, medium Control the concentration of the solution, add 5 liters per amp bottle, and sterilize for 30 minutes at high temperature to obtain the injection.
  • Example 59 In distilled water, first add distilled water and citric acid, stir and dissolve, then add the sample, slightly heat to dissolve, adjust the pH value to 4.0-5.0, add 0.2 g of activated carbon, stir at room temperature for 20
  • Example 60 In distilled water, first add; 'g acid, stir and dissolve, then add sample, slightly heat to dissolve, adjust pH to 4.0-5.0, add 0.2g of activated carbon, stir at room temperature for 20 minutes, filter, filtrate, medium Control the concentration of the solution, add 5 liters per amp bottle, and sterilize for 30 minutes at high temperature to obtain the injection.
  • distilled water first add; 'g acid, stir and dissolve, then add sample, slightly heat to dissolve, adjust pH to 4.0-5.0, add 0.2g of activated carbon, stir at room temperature for 20 minutes, filter, filtrate, medium Control the concentration of the solution, add 5 liters per amp bottle, and sterilize for 30 minutes at high temperature to obtain the injection.
  • Example 60 In distilled water, first add; 'g acid, stir and dissolve, then add sample, slightly heat to dissolve, adjust pH to 4.0-5.0, add 0.2g of activated carbon, stir at room temperature for 20 minutes, filter, filtrate, medium Control the concentration of the solution, add 5 liters per amp bottle, and
  • Preparation process Take 80ml of water for injection, add the main drug, mannitol, lactose, poloxamer to stir and dissolve, adjust the pH of lmol/L of citric acid to 7.0-9.0, and add water to 100ml.
  • 0.5 g of activated carbon was added, stirred at 3 (TC for 20 minutes, decarburized, and sterilized by filtration through a microporous membrane.
  • the filtrate was dispensed in 1 ml each, and after pre-freezing for 2 hours, it was dried under reduced pressure for 12 hours under refrigeration. After the temperature of the sample reached room temperature, it was dried for another 5 hours to obtain a white loose mass, which was obtained by sealing.
  • Granules 100 bags Take 80ml of water for injection, add the main drug, mannitol, lactose, poloxamer to stir and dissolve, adjust the pH of lmol/L of citric acid to 7.0-9.0, and add water to 100ml.
  • Preparation process The main drug and the auxiliary material are respectively passed through a 100 mesh sieve, thoroughly mixed, and then the prescription amount is excreted and the main drug is thoroughly mixed. Then, a soft material made of a binder was added, and the pellet was sieved by a 14-mesh sieve, dried at 55 ° C, and sieved into a 12-mesh sieve to measure the bag.
  • a soft material made of a binder was added, and the pellet was sieved by a 14-mesh sieve, dried at 55 ° C, and sieved into a 12-mesh sieve to measure the bag.
  • the sample was formulated as a suspension of 5 mg/mL with 1% carboxymethylcellulose nanocapsules at a dose of 0.2 mL/20 g body weight, equivalent to a 10 mg/kg dose.
  • mice Healthy ICR mice, half male and half female, weighing 20-24 g, meet the first grade standard. The animals were fasted for 16 hours, and 2 g/kg of gluconate solution was injected intraperitoneally 2 hours after the drug (dpagliflozin drug 1.5 h after glucose injection). Capillary from the mouse ball was taken at 0.5 h, lh, 2 h, 3 h and 4 h after modeling. Blood was taken from the posterior venous plexus, serum was separated by centrifugation, and serum glucose content was measured by glucose oxidase method at each time point. The results are shown in the table below:

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Abstract

本发明涉及含苯基Ｃ－葡萄糖苷结构的２型钠半乳糖转运子抑制剂、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们在治疗糖尿病和制备糖尿病药物中的应用。本发明提供了具有通式Ⅰ结构的化合物及其药学上可以接受的盐和前药酯：其中，Ｒ５和Ｒ６的定义选自如下几种情况：（１）Ｒ５=Ｒ６=Me；（２）Ｒ５=Me，Ｒ６=OMe；（３）Ｒ５=Me，Ｒ６=H；（４）Ｒ５=Me，Ｒ６=F；（５）Ｒ５=F，Ｒ６=H；（６）Ｒ５=OMe，Ｒ６=H。

Description

苯基 C-葡萄糖苷衍生物、 其制备方法和用途 技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。 具体而言， 本发明涉及对糖尿病 有治疗作用的含苯基 C-葡萄糖苷结构的 2型纳葡萄糖共转运子（ SGLT2 )抑 制剂及其制备方法， 以及含有它们的药物组合物。 背景技术
全球糖尿病患者目前大约有 1.7亿左右， 其中约绝大多数为 II型（即非 胰岛素依赖型）糖尿病患者。 目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有二甲双 胍类、 磺酰脲类、 胰岛素类、 噻唑垸二酮类、 a-葡糖苷酶抑制剂类和二肽基 肽酶 -IV抑制剂类药物， 这些药物具有良好的治疗效果， 但长期治疗存在安 全性问题， 如： 肝毒性， 部分药物尚有体重增加等诸多问题。
2型纳葡萄糖共转运子（SGLT2 )是近年来发现的治疗糖尿病的新靶点。 SGLT2主要分布在肾脏近端小管， 其作用是吸收尿中的葡萄糖， 并将其返回 到血液中， 因此抑制 SGLT2 的就能够降低血液中葡萄糖浓度， 这种方法通 过不同与以往的途径降低了血糖水平。 当 SGLT2功能受阻时， 尿液中将分 泌更多的葡萄糖， 这将有助于糖尿病患者保持正确的血糖水平。 由于 SGLT2 抑制剂不介入葡萄糖代谢， 它可以作为血糖控制主流方法的补充手段。
中国专利申请 CN 200610093189.9公开了下列结构的化合物作为 SGLT2 抑制剂：
Figure imgf000002_0001
其中， A为 0、 S、 NH、 (CH2)n, n = 0-3。 抑制剂：、 S '
Figure imgf000003_0001
其中， A为共价键、 0、 S、 NH、 (CH2)n, n = l-3。 抑制剂：、 S ' 、
Figure imgf000003_0002
其中， x为共价键或低级亚垸基。
WO 2005/012326 GLT2抑制剂:
Figure imgf000003_0003
发明概述
本发明的一个目的是克服现有技术的缺点和不足， 提供一种具有 好活 性的 SGLT2抑制剂， 该 SGLT2抑制剂为具有通式 I结构的苯基 C-葡萄糖苷 及其药学上可以接受的盐和前药酯。
本发明的另一个目的是提供本发明具有通式 I结构的苯基 C-葡萄糖苷的 制备方法。
本发明的再一个目的是提供含有通式 I化合物及其药学上可以接受的盐 和前药酯作为有效成分， 以及一种或多种药学上可接受的载体、 赋形剂和 / 或稀释剂的药用组合物， 及其在抑制 2型纳葡萄糖共转运子方面的应用， 如， 在治疗糖尿病方面的应用。
本发明提供的苯基 C-葡萄糖苷类衍生物是一种新型的 SGLT2抑制剂 这些抑制剂为制备进一步可以用于治疗糖尿病， 特别是非胰岛素依赖型糖 病的药物打下了基础。 发明详述
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一 I结构的化合物：
Figure imgf000004_0001
其中，
R1 , R2、 R3、 R4独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 d-C3的垸基， 含 3-5个碳原子的环垸基， 其中 R7和 R8 独立地选自 CrC3的垸基， 上述垸基或者环垸基均可以被一个或多个选自 F 和 C1的原子所取代。
环 A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以 为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接，所述芳香性的单环和芳香 性的二环为 5-12元环并且可以被一到三个选自 0、 S、 N的杂原子所取代。 环 A可以以任意可能的位置与化合物 I的其它部分连接。
R5和 R6的定义选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = OMe;
(3) R5 =Me, R6 = H;
(4) R5 =Me, R6 = F;
(5) R5 = F, R6 = H;
(6) R5 = OMe, R6 = H。 优选的具有通式 I结构的化合物为：
其中，
R R2、 R3、 R4独立选自 H、 F、 Cl、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 C C3的垸基，含 3-5个碳原子的环垸基，其中 R7和 R8独立选自 CrC3 的垸基， 上述垸基或者环垸基均可以被一个或多个 F、 C1原子取代。
环 A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环可以 为并环也可以为两个独立芳香环通过共价键连接， 上述所指的芳香性的单环 和芳香性的二环为 5-12元环并且可以被一到两个选自 0、S的杂原子所取代。 环 A可以以任意可能的位置与化合物 I的其它部分连接。
R5和 R6的定义优选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 =Me, R6 = F;
(4) R5 = F, R6 = H。 更优选具有通式 I结构的化合物为：
其中，
R R2 、 R3、 R4独立选自 F、 Cl、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 CrC3的垸基， 含 3-4个碳原子的环垸基， 其中 R7和 R8独立选自 CrC3的垸 基， 上述垸基或者环垸基均可以被一个或多个 F原子取代。
环 A选自苯环、 苯并噻吩环、 苯并呋喃环、 甘葡环烃（azulene ), 以任 何可能的形式通过共价键连接的苯环和噻吩环， 以任何可能的形式通过共价 键连接的苯环和呋喃环，环 A可以以任意可能的位置与化合物 I的其它部分 连接。
R5和 R6的定义更优选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 = F, R6 = H。 最优选的通式 I化合物具有以下结构: /00009
Figure imgf000006_0001
Figure imgf000007_0001
- L-
Figure imgf000008_0001
190000/ΐΐΟΓΝ3/Ι3ί
0ΙΖ.Ι60/ΙΙ0ί O
Figure imgf000009_0001
其中， 所述碱 A可以选自 N-甲基吗啉、 三乙胺、 吡啶和 4-二甲氨基吡 啶， 所述碱 B可以选自无水醋酸纳、 吡啶和 4-二甲氨基吡啶， 所述碱 C可 以选自甲醇纳、 NaOH和 KOH。
在上述合成步骤中， 所述三甲基硅基化试剂可以为三甲基氯硅垸； 所述 垸基锂试剂可以为正丁基锂； 所述酸可以选自甲磺酸、 三氟甲磺酸和对甲苯 磺酸； 所述路易斯酸可以选自 BF3.Et20、 BF3.MeCN和三氟乙酸； 所述还原 剂可以选自三乙基硅垸和三异丙基硅垸； 所述乙酰化试剂可以选自醋酸酐和
— 合物 II在碱存在下用三甲基硅基化试剂进行处理， 得到化合物 ΙΠ, 所用的碱如 N-甲基吗啉、 三乙胺、 吡啶、 4-二甲氨基吡啶等， 三甲基硅基化 试剂如三甲基氯硅垸等。 化合物 IV用垸基锂试剂如正丁基锂处理， 得到化合物 V, 化合物 V不 加分离在反应体系中直接与化合物 II反应， 得到化合物 VI。 化合物 VI在酸 如甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸等催化下用甲醇处理， 得到化合物 VII。 化合物 VII在路易斯酸如 BF3.Et20、 BF3.MeCN或者三氟乙酸等存在下用还 原剂如三乙基硅垸、 三异丙基硅垸等还原得到化合物 VIII。 化合物 VIII用在 碱如无水醋酸纳、 吡啶、 4-二甲氨基吡啶等存在下用醋酸酐、 乙酰氯等试剂 乙酰化得到 IX。化合物 IX用柱层析或者重结晶等方法处理，得到化合物 X。 化合物 X用碱如甲醇纳、 NaOH、 KOH等处理， 脱掉乙酰基得到化合物 I。 更具体地， 本发明所述通式 I化合物通过以下步骤合成:
Figure imgf000010_0001
化合物 IV因取代基 R5和 R6的不同可以釆用下列方法制备。 (1) R = R = Me
化合物 IV为 IV-1 :
Figure imgf000011_0001
(2) R =Me, R° = OMe
此时， 化合物 IV为 IV-
Figure imgf000011_0002
IV-2
Figure imgf000011_0003
化合物 XIII用 MeLi、 MeMgl或 MeMgBr等类似试剂处理， 得到化合物 XX,化合物 XX在碱如 NaH、KH或 NaNH2等存在下用甲基化试剂如 Me2S04 或 Mel等处理， 得到化合物 IV-2。
Figure imgf000012_0001
化合物 XIV用《-BuLi或者金属 Mg等处理后得到化合物 XV, XV与化 合物 XXI反应， 得到化合物 XX。
(3) R5 =Me, R6 = H
此时， 化合物 IV为 IV-3:
Figure imgf000012_0002
化 -3釆用下列路线合成:
Figure imgf000012_0003
化合物 XX在酸如 BF3'Et20或三氟乙酸等存在下用还原剂如三乙基硅垸 或三异丙基硅垸等还原， 得到化合物 IV-3。
(4) R5 =Me, R6 = F
此时， 化合物 IV为 I -4:
Figure imgf000012_0004
化合物 IV-4釆用下列路线合成：
Figure imgf000013_0001
化合物 XX与氟化剂如 SF4或 Et2NSF3等反应得到化合物 IV-4。
(5) R = F, R = H
此时， 化合物 IV为 IV-5:
Figure imgf000013_0002
IV-5
化合 IV-5釆用下列路线合成：
Figure imgf000013_0003
XVII IV-5
化合 XVII与氟化剂如 SF4或 Et2NSF3等反应得到化合物 IV-5(
Figure imgf000013_0004
XIII XVII
化合物 XVII可以由化合物 XIII还原得到， 这些还原剂包括 NaBH KB 、 LiAl 、 LiB 等。
(6) R5 = OMe, R6 = H
此时， 化合物 IV为 IV-6:
Figure imgf000014_0001
IV-6 化合物 IV-6釆用下列路线合成:
Figure imgf000014_0002
化合物 XVII在碱如 NaH、 KH或 NaNH2等存在下用甲基化试剂如 Me2S04或 Mel等处理， 得到化合物 IV-6。
本发明所述式 I化合物的药学上可接受的前药酯， 包括分子中的任意一 个或多个羟基与乙酰基、 特戊酰基、 各种磷酰基、 氨基甲酰基、 垸氧甲酰基 等形成的酯。
本发明所述式 I化合物， 可以与一种或多种药学上可接受的载体、 赋形 剂或稀释剂共同制成药物组合物。 该药物组合物可以制成固体口服制剂、 液 体口服制剂、 注射剂等剂型。 所述固体及液体口服制剂包括： 片剂、分散片、 糖衣剂、 颗粒剂、 干粉剂、 胶囊剂和溶液剂。 所述的注射剂包括： 小针、 大 输液、 冻干粉针等。
本发明的组合物， 所述的药学或食品学上可接受辅料选自： 填充剂、 崩 解剂、 润滑剂、 助流剂、 泡腾剂、 矫味剂、 防腐剂、 包衣材料、 或其它赋形 剂。
本发明的组合物， 所述的药学或食品学上可接受辅料。 填充剂为填充剂 包括乳糖、 蔗糖、 糊精、 淀粉、 预胶化淀粉、 甘露醇、 山梨醇、 磷酸氢钙、 硫酸钙、 碳酸钙、 微晶纤维素的一种或几种的组合物； 所述的粘合剂包括蔗 糖、 淀粉、 聚维酮、 羧甲基纤维素纳、 羟丙甲纤维素、 羟丙纤维素、 甲基纤 维素、 聚乙二醇、 药用乙醇、 水的一种或几种的组合物； 所述的崩解剂包括 淀粉、 交联聚微酮、 交联羧甲基纤维素纳、 低取代羟丙基纤维素、 羧甲纤维 素纳、 泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
本发明所述通式 I化合物具有 SGLT2酶的抑制作用 ,可作为有效成分用 于制备糖尿病方面的治疗药物。 本发明所述通式 I化合物的活性是通过体内 降糖模型验证的。
本发明的通式 I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。 例如每天服用 的剂量约在 l mg-1000 mg/人范围内， 分为一次或数次给药。 实际服用本发 明通式 I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。 这些情况包括： 被 治疗者的身体状态、 给药途径、 年龄、 体重、 对药物的个体反应， 症状的严 重程度等。 具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。 需要说明的是， 下述实施例 仅是用于说明， 而并非用于限制本发明。 本领域技术人员根据本发明的教导 所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。 实施例 1
1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基 -1-脱氧 -P-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000015_0001
A. (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基)氟甲垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入 2.35 g 5-溴 -2-氯苯甲酸、 1.40 g草酰氯 和 5 mL干燥的二氯甲垸， 室温下电磁搅拌， 滴加一滴 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。 反应化合物在室温下搅拌过夜， 而后在旋转蒸发仪上蒸去溶剂， 得到的残余 物溶解到 5 mL干燥的二氯甲垸中， 加入 1.34 g苯乙醚， 所得混合物在冰水 洛冷却下电磁搅拌， 而后慢慢分批加入无水三氯化铝 1.73 g, 加完后体系在 室温下继续搅拌两小时。反应体系小心倾倒到冰水中，搅拌，用二氯甲垸 100 mL分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 用无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到的残余物经过柱层析纯化得到一无色晶体， 为 (5- 溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基）甲酮， ESI-MS, m/z = 339.3 ([M(79Br)+l]), 341.2 ([M(81Hr)+l])。
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入按照上述方法制备的 3.40 g (5-溴 -2-氯苯 基) (4-乙氧基苯基)甲酮， 20 mL干燥的四氢呋喃， 冰水洛冷却下搅拌。 分批 力口入 0.38 g LiAlH4, 加完后， 所得混合物室温下继续搅拌一小时后小心倾倒 入 200 mL冰水中， 用浓盐酸调节 pH = 2-3。 所得酸性体系用 100 mL二氯甲 垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在 旋转蒸发仪上蒸干，得到类白色固体，为 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基)甲醇。 ESI-MS, m/z = 341.1 ([M(79Br)+l]), 343.3 ([M(81Br)+l])„
上述 3.07 g (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基）甲醇溶解到 10 mL干燥的二 氯甲垸中， 再加入 5 mL二乙氨基三氟化硫 (Et2NSF3), 体系在室温下搅拌过 夜后小心倾倒入 200 mL冰水中，用 100 mL二氯甲垸分两次萃取，合并萃取 液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 得到无色油状物， 经过硅胶 柱层析纯化得到一无色油状物， 即为 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基)氟甲浣， ESI-MS, m/z = 343.2 ([M(79Br)+l]), 345.3 ([M(81Br)+l])„
B. l-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 2.72 g (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙 氧基苯基)氟甲垸，10 mL干燥的四氢呋喃和一个磁子，而后以薄橡胶塞封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器往此反应容器中慢慢 加入 8 mL (1.0 M) n-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系在 -78°C下再搅拌一小 时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例 1中的方法制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL干燥甲苯中形成的溶 液。 加完后， 体系再搅拌一小时， 而后用注射器加入 1.92 g的甲磺酸溶解到 10 mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温，室温下搅拌过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOO mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃 取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得 到一无色油状物，即为 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-a/p-D-甲基吡 喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 457.1 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-α/β-ϋ-甲基吡喃葡 萄糖苷油状物 3.07 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中， 冰水洛冷却下搅拌， 先 后加入三乙基硅垸 2 mL和三氟化硼乙醚 l mL。所得反应体系在室温下搅拌 过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8, 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水 硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 427.4 ([M+l])。 上述得到的 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-α/β-ϋ-吡喃葡萄糖 无色油状物 2.57 g溶解到 20 mL醋酸酐中， 加入 0.5 g无水醋酸纳， 电磁搅 拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOO mL水中， 室温下搅拌过夜， 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱层析纯 化得到一无色晶体， 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基] 苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 595.2 ([M+l])„
上述 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-1-脱 氧 -β-D-吡喃葡萄糖 2.86 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲醇中， 室 温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室温下搅拌 过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色固体， 即 为 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)氟甲基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 427.2 ([M+l])。
Figure imgf000017_0001
- L\ -
Figure imgf000018_0001
0000/llOZN3/X3d 0Ϊ.Ϊ60/ΪΪ0Ζ OAV
Figure imgf000019_0001
实施例 16
l-{4-氯 -3- [(二甲基) (4- -l-脱氧 -P-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000019_0002
A. (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基) (二甲基)甲垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入 2.64 g 5-溴 -2-氯苯甲酸乙酯和 10 mL无 水四氢呋喃， 所得溶液用冰水洛冷却电磁搅拌， 用恒压滴液漏斗滴加 25 mL
(1.0 M) 甲基碘化镁的 THF溶液， 滴加完毕后， 反应混合物在室温下搅拌一 小时后小心倾倒入 200 mL冰水中， 用浓盐酸调节 pH = 3-4。 所得酸性体系 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 为 (5-溴 -2-氯苯 基)二甲基甲醇。 ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 7.95 (d, 1H, /= 2.8 Hz), 7.44
(dd, 1H, J= 2.6 Hz and 8.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.46 (s, 1H), 1.56 (s, 6H); ESI-MS, m/z = 249.2 ([M( yBr)+l]), 251.3 ([M(slBr)+l])。
上述 2.35 g (5-溴 -2-氯苯基)二甲基甲醇和 2.44 g (20 mmol)苯乙醚加入到 一 25 mL的圆底烧瓶中， 电磁搅拌， 加入无水三氯化铝 4.11 g, 反应混合物 在 20°C下搅拌过夜后小心倾倒入 200 mL冰水中。 所得酸性体系用 100 mL 二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干 燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 为 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基 苯基) (二甲基）甲垸。 2.69 g,产率 81%; ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ^7.76 (d, 1H,J=2.4 Hz), 7.47 (dd, 1H, J =2.4 Hz和 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 6.96 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.78 (d, 2H, J =9.2 Hz), 3.96 (q, 2H,/=7.1 Hz), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, 3H,/=7.0Hz); ESI-MS, m/z = 353.4 ([M(79Br)+l]), 355.2 ([M(81Hr)+l])。
B. l-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基)甲基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 2.69 g (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙 氧基苯基)二甲基甲垸， 10mL干燥的四氢呋喃和一个磁子， 而后以薄橡胶塞 封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器往此反应容器 中慢慢加入 8mL(1.0M)«-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系在 -78°C下再搅 拌一小时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例 1中的方法 制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL干燥甲苯中形成 的溶液。 加完后， 体系再搅拌一小时， 而后用注射器加入 1.92 g的甲磺酸溶 解到 10mL无水甲醇中形成的溶液， 而后体系慢慢升温到室温， 室温下搅拌 过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOOmL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸 干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基)甲基]苯 基 }-α/β·0-甲基吡喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 467.4 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基)甲基]苯基 }-a/p-D-甲基吡 喃葡萄糖苷油状物 3.09 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中，冰水洛冷却下搅拌， 先后加入三乙基硅垸 2mL和三氟化硼乙醚 l mL。所得反应体系在室温下搅 拌过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8, 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为 1-{4-氯 -3- [(二 甲基) (4-乙氧基苯基）甲基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 437.2 ([M+l])。
上述得到的 l-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基）甲基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡 萄糖无色油状物 2.62 g溶解到 20 mL醋酸酐中， 加入 0.5 g无水醋酸纳， 电 磁搅拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOOmL水中， 室温下搅拌过 夜， 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱层析 纯化得到一无色晶体 ,2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基) 甲基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， NMR (DMSO-d6, 400 MHz), ^7.58 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (d, 2H,/=8.8 Hz), 6.76 (d, 2H,/=8.8 Hz), 5.39 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.13 (t, lH,/ = 9.6Hz), 5.05 (t, lH,/=9.6Hz), 4.78 (d, 1H,J=9.6 Hz), 4.14-4.15 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J =6.9 Hz), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.28 (t, 3H, J =1.0 Hz);
ESI-MS, m/z = 605.3 ([M+l])。
上述 2,3,4,6-四 -O-乙酰基 - 1 - {4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基）甲基]苯 基}-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 3.27 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲 醇中， 室温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室 温下搅拌过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色 固体，即为 1-{4-氯 -3- [(二甲基) (4-乙氧基苯基)甲基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡 萄糖； NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δΊ.61 (s, 1Η), 7.23 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 6.76 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 4.93-4.95 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J=5.6 Hz), 4.46 (t, 1H, /= 5.8 Hz), 4.09 (d, 1H, J =9.6 Hz), 3.95 (q, 2H,/=6.9 Hz),
3.71-3.75 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 1.653 (s, 3H), 1.645 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J =7.0 Hz); ESI-MS, m/z = 437.4 ([M+l])。 实施例 17-35
可以理解的是， 使用实施例 16的方法和流程， 改变 R R2、 R3、 R4和 环 A, 可以得到下表所列的化合物。 - ιζ-
Figure imgf000022_0001
- zz-
Figure imgf000023_0001
T90000/llOZN3/X3d 0Ϊ.Ϊ60/ΪΪ0Ζ OAV
Figure imgf000024_0001
实施例 36
氯 -3-ί1-ί4-乙氧基 -β-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000024_0002
A. 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基)乙垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入按照实施例 1制备的 3.40 g (5-溴 -2-氯苯 基) (4-乙氧基苯基）甲酮和 10 mL无水四氢呋喃， 所得溶液用冰水洛冷却电磁 搅拌， 用恒压滴液漏斗滴加 lO mL (l.O M) 甲基碘化镁的 THF溶液， 滴加完 毕后， 反应混合物在室温下搅拌一小时后小心倾倒入 200 mL冰水中， 用浓 盐酸调节 pH = 3-4。 所得酸性体系用 lOO mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃 取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得 到一无色油状物， 为 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基）乙醇。 ESI-MS, m/z = 355.2 ([M(79Br)+l])， 357.2 ([M(81Br)+l])。
上述 3.20 g 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基)乙醇加入到一 25 mL的 圆底烧瓶中， 用 3 mL干燥二氯甲垸溶解， 电磁搅拌， 先后加入三乙基硅垸
2 mL和三氟化硼乙醚 1 mL ,反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒入 200 mL冰水中。所得酸性体系用 100 mL二氯甲垸分两次萃取，合并萃取液体用 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色 油状物， 为 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基）乙垸。 ESI-MS, m/z = 339.2 ([M(79Br)+l]), 341.3 ([M(81Br)+l])。
B. l-{4-氯 -3-[l-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 2.45 g 1-(5-溴 -2-氯苯 基) -1 -(4-乙氧基苯基)乙垸， 10 mL干燥的四氢呋喃和一个磁子， 而后以薄橡 胶塞封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器往此反应 容器中慢慢加入 8 mL (1.0 M) «-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系在 -78°C下 再搅拌一小时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例 1中的 方法制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL干燥甲苯中 形成的溶液。 加完后， 体系再搅拌一小时， 而后用注射器加入 1.92 g的甲磺 酸溶解到 10 mL无水甲醇中形成的溶液， 而后体系慢慢升温到室温， 室温下 搅拌过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOO mL二氯甲垸分两次萃 取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪 上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯 基 }-α/β·0-甲基吡喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基 }-a/p-D-甲基吡喃葡 萄糖苷油状物 2.77 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中， 冰水洛冷却下搅拌， 先 后加入三乙基硅垸 2 mL和三氟化硼乙醚 l mL。所得反应体系在室温下搅拌 过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8, 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水 硫酸纳干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为 1-{4-氯 -3-[1-(4- 乙氧基苯基）乙基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 423·2 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖 无色油状物 2.32 g溶解到 20 mL醋酸酐中， 加入 0.5 g无水醋酸纳， 电磁搅 拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOO mL水中， 室温下搅拌过夜， 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱层析纯 化得到一无色晶体， 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基] 苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 591.4 ([M+l])„
上述 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基 }-1-脱 氧 -β-D-吡喃葡萄糖 3.12 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲醇中， 室 温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室温下搅拌 过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色固体， 即 为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基)乙基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 423.3 ([M+1]); ¾ NMR (DMSO-d6, 400 MHz), 7.30-7.38 (m, 2H), 7.20-7.22 (d, 1H,J=8.4 Hz), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 2H), 4.43-4.48 (m 1H), 3.93-4.03 (m, 3H), 3.68-3.70 (d, 1H, /= 11.6 Hz), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.07-3.29 (m, 4H), 1.52-1.53 (d, 3H,/=6.8 Hz), 1.27-1.30 (t, 3H, J =7.0 Hz)。
Figure imgf000026_0001
-91-
Figure imgf000027_0001
T90000/llOZN3/X3d 0Ϊ.Ϊ60/ΪΪ0Ζ OAV
Figure imgf000028_0001
实施例 51
l-{4-氯 -3-[l-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基】苯基 }-1-脱氧 -P-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000028_0002
A. 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入按照实施例 36制备的 3.56 g (5-溴 -2-氯 苯基) (4-乙氧基苯基) (甲基)甲醇和 10 mL无水四氢呋喃， 所得溶液用冰水洛 冷却电磁搅拌， 分批加入 0.40 g (60%)固体 NaH, 加完后， 反应混合物在室 温下搅拌一小时后加入 1.70 g干燥的 Mel, 反应混合物在室温下搅拌过夜后 小心倾倒入 200 mL冰水中，用浓盐酸调节 pH = 4-5。所得酸性体系用 100 mL 二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干 燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 为 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4- 乙氧基苯基) -1-甲氧基乙垸。 ESI-MS, m/z = 369.2 ([M(79Br)+l]), 371.4 ([M(81Hr)+l])。
B. l-{4-氯 -3-[l-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 3.40 g 1-(5-溴 -2-氯苯 基) -l-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙垸， 10 mL干燥的四氢呋喃和一个磁子， 而 后以薄橡胶塞封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器 往此反应容器中慢慢加入 10 mL (1.0 M) «-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系 在 -78°C下再搅拌一小时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实 施例 1中的方法制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL 干燥甲苯中形成的溶液。加完后，体系再搅拌一小时，而后用注射器加入 1.92 g的甲磺酸溶解到 10 mL无水甲醇中形成的溶液，而后体系慢慢升温到室温， 室温下搅拌过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOO mL二氯甲垸分 两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转 蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲 氧基乙基]苯基 }-a/p-D-甲基吡喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 483.4 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-a/p-D-甲 基吡喃葡萄糖苷油状物 3.69 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中， 冰水洛冷却下 搅拌， 先后加入三乙基硅垸 2 mL和三氟化硼乙醚 l mL。 所得反应体系在室 温下搅拌过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8,用 100 mL二氯甲垸分两次萃取，合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-a/p-D-吡 喃葡萄糖无色油状物 3.13 g溶解到 20 mL醋酸酐中，加入 0.5 g无水醋酸纳， 电磁搅拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOO mL水中， 室温下搅拌 过夜， 用 lOO mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一 次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱 层析纯化得到一无色晶体， 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯 基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 621.4 ([M+l])。
上述 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯 基}-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 4.07 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲 醇中， 室温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室 温下搅拌过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色 固体， 即为 1—{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-甲氧基乙基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡 喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+l])。 实施例 52
l-{4-氯 -3-[l-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基】苯基 }-l-脱氧 -P-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000030_0001
A. 1-(5-溴 -2-氯苯基 )小(4-乙氧基苯基) -1-氟乙垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入按照实施例 36制备的 3.56 g (5-溴 -2-氯 苯基) (4-乙氧基苯基) (甲基)甲醇和 10 mL无水二氯甲垸， 所得溶液用冰水洛 冷却电磁搅拌， 加入 2 mL二乙氨基三氟化硫 (Et2NSF3), 反应混合物在室温 下搅拌过夜后小心倾倒入 200 mL冰水中。所得体系用 100 mL二氯甲垸分两 次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸 发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 为 1-(5-溴 -2-氯苯基 )-1-(4-乙氧基苯基) -1- 氟乙垸。 ESI-MS, m/z = 357.3 ([M(79Br)+l]), 359.1 ([M(81Br)+l])。
B. l-{4-氯 -3-[l-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 3.40 g 1-(5-溴 -2-氯苯 基) -1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙垸， 10 mL干燥的四氢呋喃和一个磁子， 而后以 薄橡胶塞封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器往此 反应容器中慢慢加入 10 mL (1.0 M) «-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系在 -78 °C下再搅拌一小时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例 1 中的方法制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL干燥甲 苯中形成的溶液。 加完后， 体系再搅拌一小时， 而后用注射器加入 1.92 g的 甲磺酸溶解到 10 mL无水甲醇中形成的溶液， 而后体系慢慢升温到室温， 室 温下搅拌过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOO mL二氯甲垸分两 次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸 发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙 基]苯基 }-α/β·0-甲基吡喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 471.3 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯基 }-a/p-D-甲基吡 喃葡萄糖苷油状物 3.58 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中，冰水洛冷却下搅拌, 先后加入三乙基硅垸 2 mL和三氟化硼乙醚 l mL。所得反应体系在室温下搅 拌过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8, 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 441.2 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡 萄糖无色油状物 3.02 g溶解到 20 mL醋酸酐中， 加入 0.5 g无水醋酸纳， 电 磁搅拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOO mL水中， 室温下搅拌过 夜， 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱层析 纯化得到一无色晶体， 2,3,4,6-四 -0-乙酰基小{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟 乙基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 609.2 ([M+l])。
上述 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯 基}-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 3.98 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲 醇中， 室温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室 温下搅拌过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色 固体， 即为 1-{4-氯 -3-[1-(4-乙氧基苯基) -1-氟乙基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡 萄糖， ESI-MS, m/z = 441.2 ([M+l])„ 实施例 53
1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯 (甲氧基)甲基】苯基 }-1-脱氧 -P-D-吡喃葡萄糖
Figure imgf000031_0001
A. (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基) (甲氧基)甲垸
一只 100 mL的圆底烧瓶中加入按照实施例 1制备的 3.42 g (5-溴 -2-氯苯 基) (4-乙氧基苯基）甲醇和 10 mL无水四氢呋喃， 所得溶液用冰水洛冷却电磁 搅拌， 分批加入 0.40 g (60%)固体 NaH, 加完后， 反应混合物在室温下搅拌 一小时后加入 1.70 g干燥的 Mel, 反应混合物在室温下搅拌过夜后小心倾倒 入 200 mL冰水中， 用浓盐酸调节 pH = 4-5。 所得酸性体系用 100 mL二氯甲 垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在 旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，为 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙氧基苯基) (甲 氧基）甲垸。 ESI-MS, m/z = 355.2 ([M(79Br)+l]), 357.2 ([M(81Br)+l])。
B. l-{4-氯 -3-[ (4-乙氧基苯基) (甲氧基)甲基]苯基 }-l-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 一只 100 mL的圆底烧瓶中加入上述制备的 3.20 g (5-溴 -2-氯苯基 )(4-乙 氧基苯基) (甲氧基)甲垸， 10 mL干燥的四氢呋喃和一个磁子， 而后以薄橡胶 塞封口， 置于丙酮 -干冰体系中冷却到 -78°C。 搅拌下， 用注射器往此反应容 器中慢慢加入 10 mL (1.0 M) «-BuLi的正己垸溶液， 加完后体系在 -78°C下再 搅拌一小时， 而后用注射器再往该反应容器中慢慢加入按照实施例 1中的方 法制备的 2,3,4,6-四 -0-三甲基硅基葡萄糖酸内酯溶解到 10 mL干燥甲苯中形 成的溶液。 加完后， 体系再搅拌一小时， 而后用注射器加入 1.92 g的甲磺酸 溶解到 10 mL无水甲醇中形成的溶液， 而后体系慢慢升温到室温， 室温下搅 拌过夜。 反应混合物倾倒到饱和食盐水中， 用 lOO mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸 干， 得到一无色油状物， 即为 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) (甲氧基)甲基]苯 基 }-a/p-D-甲基吡喃葡萄糖苷， ESI-MS, m/z = 469.3 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) (甲氧基)甲基]苯基 }-α/β-ϋ-甲基吡 喃葡萄糖苷油状物 3.63 g溶解到 3 mL干燥二氯甲垸中，冰水洛冷却下搅拌， 先后加入三乙基硅垸 2 mL和三氟化硼乙醚 l mL。所得反应体系在室温下搅 拌过夜， 小心倾倒到 100 mL冰水中， 以饱和碳酸氢纳溶液调节到 pH = 8, 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无 水硫酸纳干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，得到一无色油状物，即为 1-{4-氯 -3-[(4- 乙氧基苯基)（甲氧基）甲基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 439.1 ([M+l])。
上述得到的 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) (甲氧基）甲基]苯基 }-a/p-D-吡喃葡 萄糖无色油状物 3.13 g溶解到 20 mL醋酸酐中， 加入 0.5 g无水醋酸纳， 电 磁搅拌升温回流 1小时。 冷却后， 体系倾倒到 lOO mL水中， 室温下搅拌过 夜， 用 100 mL二氯甲垸分两次萃取， 合并萃取液体用饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸纳干燥， 在旋转蒸发仪上蒸干， 得到类白色固体， 经过硅胶柱层析 纯化得到一无色晶体 , 2,3,4,6-四 -O-乙酰基 -l-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) (甲氧基) 甲基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖， ESI-MS, m/z = 607.3 ([M+l])。
上述 2,3,4,6-四 -0-乙酰基 -1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基)（甲氧基)甲基]苯 基}-1-脱氧 -β-D-吡喃葡萄糖 4.10 g溶解到含有 0.11 g甲醇纳的 7 mL无水甲 醇中， 室温下搅拌 5小时， 而后加入 l g干燥的强酸性阳离子交换树脂， 室 温下搅拌过夜。 过滤除去树脂， 所得滤液在旋转蒸发仪上蒸干， 得到一白色 固体，即为 1-{4-氯 -3-[(4-乙氧基苯基) (甲氧基)甲基]苯基 }-1-脱氧 -β-D-吡喃葡 萄糖， ESI-MS, m/z = 439.1 ([M+l])。 实施例 54
用量 /片
实施例 2样品 10 mg
：晶纤维: 80 mg
70 mg
聚乙烯吡咯垸酮 6 mg
羧甲基淀粉纳盐 5 mg
Figure imgf000033_0001
滑石老 2 mg
和微晶纤维素过筛， 充分混合， 加入聚乙
实施例 55
用量 /片
实施例 1样品 10 mg
：晶纤维: 80 mg
70 mg
聚乙烯吡咯垸酮 6 mg
羧甲基淀粉纳盐 5 mg
硬脂酸镁 2 mg
滑石老 2 mg
-活性成分、 粉和微晶纤维素过筛， 充分混合， 加入聚乙 咯垸酮溶液， 混合， 制软材， 过筛， 制湿颗粒， 于 50-60°C干燥， 将羧甲基 淀粉纳盐， 硬脂酸镁和滑石粉预先过筛， 然后加入到上述的颗粒中压片。 实施例 56
用量 /粒
实施例 16样品 10 mg
微晶纤维素 30 mg
预胶化淀粉 20 mg
聚乙烯吡咯垸酮 3 mg
硬脂酸镁 2 mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、 预胶化淀粉和微晶纤维素过筛， 充分混合， 加入聚乙烯吡 咯烷酮溶液， 混合， 制软材， 过筛， 制湿颗粒， 于 50-60°C干燥， 将硬脂酸 镁和滑石粉预先过筛， 然后加入到上述的颗粒中， 装胶囊， 即得。 实施例 57
用量 /粒
实施例 31样品 10 mg
：晶纤维素 30 mg
Figure imgf000034_0001
聚乙烯吡咯垸酮 3 mg
硬脂酸镁 2 mg
滑石粉 1 mg
将活性成分、 和微晶纤维素过筛， 充分混合， 加入聚乙 咯烷酮溶液， 混合， 制软材， 过筛， 制湿颗粒， 于 50-60°C干燥， 将硬脂酉 镁和滑石粉预先过筛， 然后加入到上述的颗粒中， 装胶囊， 即得。 实施例 58
用量 /50mL
实施例 45 10 mg
柠檬酸 100 mg
NaOH 适量 (调 pH 4.0-5.0) 蒸馏水 50 mL
在蒸馏水中， 先加入蒸馏水和柠檬酸， 搅拌溶解和后， 再加入样品， 微 热使溶解， 调 pH值为 4.0-5.0, 加 0.2克活性碳， 室温下搅拌 20分钟， 过滤， 滤液， 中控测定溶液浓度， 按每安瓶 5亳升分装， 高温灭菌 30分钟， 即得 注射液。 实施例 59
用量 /50mL
实施例 46样品 10 mg
100 mg
NaOH 适量 (调 pH 4.0-5.0)
蒸馏水 50 mL
在蒸馏水中， 先加入; ' g 酸， 搅拌溶解和后， 再加入样品， 微 热使溶解， 调 pH值为 4.0-5.0, 加 0.2克活性碳， 室温下搅拌 20分钟， 过滤， 滤液， 中控测定溶液浓度， 按每安瓶 5亳升分装， 高温灭菌 30分钟， 即得 注射液。 实施例 60
实施例 47样品 3-0g
泊洛沙姆 l.Og
氢氧化纳 0.2g
枸櫞酸 QS
甘露醇 26.0g
乳糖 23.0g
注射用水 100ml
制备工艺： 取注射用水 80ml, 加主药、 甘露醇、 乳糖、 泊洛沙姆搅拌 使溶解后， 力口 lmol/L的枸櫞酸调节 PH至 7.0-9.0, 补加水至 100ml。 加入 0.5g活性炭， 在 3(TC下搅拌 20分钟， 脱炭， 釆用微孔滤膜过滤除菌， 滤液 按每支 lml进行分装， 预冻 2小时后， 冷冻下减压干燥 12小时， 至样品温 度到室温后， 再干燥 5小时， 制得白色疏松块状物， 封口即得。 实施例 61 颗粒剂 100袋
实施例 48样品 30.0g
乳糖 55.0g
甘露醇 14.0g
阿司巴甜 0.05g
香精 0.05g
2%羟丙甲纤维素（纯水配制） QS
制备工艺： 将主药与辅料分别过 100目筛， 充分混合， 然后称取处方量 辅料与主药充分混合。 再加入粘合剂制软材， 14目筛制粒， 55°C干燥， 12 目筛整粒， 测定袋重包装。 实施例 62
样品以 1%羧甲基纤维素纳配制成 5 mg/mL浓度的混悬液， 给药容量为 0.2 mL/20g体重， 相当于 10 mg/kg剂量。
健康 ICR小鼠， 雌雄各半， 体重 20-24 g, 符合一级标准。 动物禁食 16 小时， 药后 2h腹腔注射 2g/kg的葡萄糖盐水溶液（Dapagliflozin药后 1.5h 注射葡萄糖）， 于造模后 0.5h、 lh、 2h、 3h和 4h定时取用毛细管自小鼠球后 静脉丛取血， 离心分离血清， 用葡萄糖氧化酶法测定各时间点血清葡萄糖含 量。 结果见下述的表格：
剂量 0.5h血糖值 lh血糖值 2h血糖值 3h血糖值 4h血糖值 组别
(mg/kg) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) 模型 - 431.2±44.2 283.1±35.1 178.8±21.1 112.0±11.4 85.1±11.2
Dapagliflozin 10 277.1±42.4 172.1±34.1 92.1±21.1 81.3±20.1 60.0±11.0 实施例 1样品 10 194.1±41.3 161.1±35.4 97.3±31.2 69.1±22.1 67.2±17.1 实施例 16样
10 157.1±21.3 137.0±27.7 102.4±17.5 88.1±32.2 70.3±14.2 品 实施例 36样
10 189.1±21.2 120.1±10.2 113.0±11.0 74.6±21.0 69.1±13.2 品 实施例 50样
10 288.0±40.0 191.3±22.1 160.6±20.3 113.3±13.3 87.3±15.0 品 实施例 51样
10 250.5±33.1 158.2±20.6 123.2±33.1 101.2±11.7 75.5±21.4 品 实施例 52样
10 209.3±30.4 175.1±20.5 158.6±31.1 101.2±12.4 80.0±13.2 品 实施例 53样
10 199.0±21.3 171.4±36.1 110.2±20.8 93.0±17.7 69.6±17.3 品
以上结果表明， 各给药均能显著降低葡萄糖引起的小鼠血糖耐受量。

Claims

杈 利 要 求
1. 具有通式 I结 的化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯,
Figure imgf000038_0001
其中，
R1 , R2、 R3、 R4独立地选自 H、 F、 Cl、 Br、 I、 OH、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 d-C3的垸基以及含 3-5个碳原子的环垸基， 其中 R7和 R8独立地选自 ^-^的垸基， 所述垸基和环垸基均任选地被一个或多个 F、 C1原子取代；
环 A选自芳香性的单环和芳香性的二环，芳香性的二环中的两个环为并 环或两个独立芳香环通过共价键连接， 所述芳香性的单环和芳香性的二环为 5-12元环， 并且任选地被一至三个选自 0、 S、 N的杂原子所取代； 环 A以 任意可能的位置与化合物 I的其它部分连接；
R5和 R6的定义选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = OMe;
(3) R5 =Me, R6 = H;
(4) R5 =Me, R6 = F;
(5) R5 = F, R6 = H;
(6) R5 = OMe, R6 = H。
2. 根据权利要求 1所述的具有通式 I结构的化合物或其药学上可以接受 的盐或前药酯，
其中，
R1 , R2、 R3、 R4独立地选自 H、 F、 Cl、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 CrC3的垸基以及含 3-5个碳原子的环垸基， 其中 R7和 R8独立地选 自 CrC3的垸基，所述垸基和环垸基均任选地被一个或多个选自 F和 C1的原 子所取代；
环 A选自芳香性的单环和芳香性的二环，所述芳香性的单环和芳香性的 二环为 5-12元环， 并且任选地被一至两个选自 0和 S的杂原子所取代； 环 A可以以任意可能的位置与化合物 I的其它部分连接；
R5和 R6的定义选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 =Me, R6 = F;
(4) R5 = F, R6 = H。
3. 根据权利要求 1或 2所述的具有通式 I结构的化合物或其药学上可以 接受的盐或前药酯，
其中，
R R2、 R3、 R4独立地选自 F、 Cl、 OR7、 SR8、 OCF3、 CF3、 CHF2、 CH2F、 CrC3的垸基以及含 3-4个碳原子的环垸基， 其中 R7和 R8独立地选 自 CrC3的垸基， 所述垸基和环垸基均任选地被一个或多个 F原子所取代； 环 A选自苯环、 苯并噻吩环、 苯并呋喃环、 甘葡环烃、 以任何可能的形 式通过共价键连接的苯环和噻吩环、 以任何可能的形式通过共价键连接的苯 环和呋喃环， 环 A以任意可能的位置与化合物 I的其它部分连接；
R5和 R6的定义选自如下几种情况：
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 = F, R6 = H。
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Figure imgf000040_0001
PCT/CN2011/000061
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
5. 根据权利要求 1至 4中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接 受的盐或前药酯， 其中， 所述药学上可接受的前药酯包括分子中的任一个或 个羟基 乙酰 、 特戊酰基、 磷酰基、 氨基甲酰基、 垸氧甲酰基中的一种
6. 权利要求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受的 盐或前药酯的制备方法， 该方法包括如下合成步骤：
Figure imgf000043_0001
其中， 所述碱 A选自 N-甲基吗啉、 三乙胺、 吡啶和 4-二甲氨基吡啶， 所述碱 B选自无水醋酸纳、 吡啶和 4-二甲氨基吡啶， 所述碱 C选自甲醇纳、 NaOH和 KOH。
7. 根据权利要求 6所述的制备方法，其中，所述三甲基硅基化试剂为三 甲基氯硅垸； 所述垸基锂试剂为正丁基锂； 所述酸选自甲磺酸、 三氟甲磺酸 和对甲苯磺酸； 所述路易斯酸选自 BF3.Et20、 BF3.MeCN和三氟乙酸； 所述 还原剂选自三乙基硅垸和三异丙基硅垸； 所述乙酰化试剂选自醋酸酐和乙酰
8. 根据权利要求 6或 7所述的制备方法， 其中,
( 1 )所述 R5 = R6 = Me, 化合物 IV为 IV-1：
Figure imgf000044_0001
化合物 IV-1釆用如下路线合成:
Figure imgf000044_0002
其中，用 MeLi、 MeMgl或 MeMgBr处理化合物 XVIII得到化合物 XIX, 化合物 XIX在酸的存在下与 XII反应， 得到化合物 IV-1 , 所述酸为甲磺酸、 三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸或浓硫酸； 或者
( 2 )所述 R5 =Me , R6 = OMe, IV为 IV-2:
Figure imgf000044_0003
Figure imgf000044_0004
其中， 用 MeLi、 MeMgl或 MeMgBr处理化合物 XIII得到化合物 XX, 化合物 XX在碱的存在下用甲基化试剂处理， 得到化合物 IV-2 , 所述碱为 NaH、 KH或 NaNH2; 所述甲基化试剂为 Me2S04或 Mel。
或者， 通过如下方法合成化合物 XX：
Figure imgf000045_0001
IV XV
其中， 用《-BuLi或金属 Mg处理化合 XV, XV与化 XXI反应， 得到化合物 XX； 或者
(3)所述 R5=Me,
Figure imgf000045_0002
IV-3
化合物 IV-3釆用如下路线合成：
Figure imgf000045_0003
其中， 在酸的存在下用还原剂将化合物 XX还原得到化合物 IV-3, 所述 BF3.Et20或三氟乙酸，所述还原剂为三乙基硅垸或三异丙基硅垸； 或者 (4)所述 R5=Me, R6 = F, IV为 IV-4:
Figure imgf000045_0004
IV-4 化合物 IV-4釆用如下路线合成:
Figure imgf000045_0005
其中， 化合物 XX与氟化剂反应得到化合物 IV-4, 所述氟化剂为 SF4或 Et2NSF3; 或者
( 5 )所述 R5 = F, R6 = H 化合物 IV为 IV-5:
Figure imgf000046_0001
IV-5
化合 IV-5釆用如下路线合成:
Figure imgf000046_0002
XVII IV-5 其中， 化合物 XVII与氟化剂反应得到化合物 IV-5, 所述氟化剂为 SF, 或 Et2NSF3; 其中， 所述化合物 XVII通过如下反应由化合物 XIII还原得 所述还 选自 NaBH4、 KBH4、 LiAlH4和 LiBH4; 或者
Figure imgf000046_0003
IV-6 化合物 IV-6釆用如下路线合成:
Figure imgf000047_0001
IV-6 其中， 在碱的存在下用甲基化试剂处理化合物 XVII得到化合 ^ IV-6, 所述碱为 NaH、 KH或 NaNH2, 所述甲基化试剂为 Me2S04或 Mel。
9. 根据权利要求 6至 8中任一项所述的制备方法，该制备方法包括如下
Figure imgf000047_0002
10. 权利要求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受 盐或前药酯、或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通 式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯在抑制 2型纳葡萄糖共转运子 中的应用。
11. 权利要求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受 的盐或前药酯、或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通 式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯在治疗糖尿病中的应用。
12. 权利要求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受 的盐或前药酯、或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通 式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯在制备 2型纳半乳糖转运子抑 制剂中的应用。
13. 权利要求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受 的盐或前药酯、或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通 式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯在制备治疗糖尿病的药物中的 应用。
14. 一种治疗糖尿病的方法， 该方法包括向患者给药有效剂量的权利要 求 1至 5中任一项所述的通式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯、 或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通式 I化合物或其 药学上可以接受的盐或前药酯。
15. 一种药物组合物， 该药物组合物包含权利要求 1至 5中任一项所述 的通式 I化合物或其药学上可以接受的盐或前药酯、 或者按照权利要求 6至 9中任一项所述的制备方法制得的通式 I化合物或其药学上可以接受的盐或 前药酯， 以及药学上可以接受的载体和 /或赋形剂。
16. 根据权利要求 15所述的药物组合物，其中，该药物组合物为固体口 服制剂、 液体口服制剂或注射制剂。
17. 根据权利要求 16所述的药物组合物，其中，所述固体口服制剂和液 体口服制剂包括： 分散片、 肠溶片、 咀嚼片、 口崩片、 胶囊、 颗粒剂和口服 溶液剂， 所述注射剂制剂包括注射用水针、 注射用冻干粉针、 大输液和小输
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