KR20120107526A - 페닐 ｃ?글루코사이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

페닐 ｃ?글루코사이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페닐 C-글루코사이드 구조를 갖는 나트륨 글루코스 공동수송체(cotransporter) 2(SGLT2) 억제제, 그의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물, 및 당뇨병 치료 및 당뇨병 치료 약제의 제조에 있어서 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물 에스터를 제공한다.
[화학식 I]
Figure pct00070

상기 식에서,
R5 및 R6의 정의는 하기 중에서 선택된다:
(1) R5 = R6 = Me; (2) R5 =Me, R6 = OMe; (3) R5 =Me, R6 = H; (4) R5 =Me, R6 = F; (5) R5 = F, R6 = H; 및 (6) R5 = OMe, R6 = H.

Description

페닐 Ｃ?글루코사이드 유도체 및 그의 제조 방법 및 용도{PHENYL C-GLUCOSIDE DERIVATIVES AND THEIR PREPARATION METHODS AND USES}
본 발명은 당뇨병 관련 약물 분야에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 당뇨병 치료에 유효한 페닐 C-글루코사이드 구조를 갖는 나트륨 글루코스 공동수송체(cotransporter) 2(SGLT2) 억제제, 그의 제조 방법, 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
지금까지 전 세계적으로 1억7천만 명의 당뇨병 환자들이 존재하며, 이들 중 대부분은 II형 당뇨병 환자(즉 비-인슐린 의존형)이다. 현재 임상용 당뇨병 치료약은 주로 메트포르민, 설포닐유레아, 인슐린, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제 및 다이펩티딜 펩티다제-IV 억제제를 포함한다. 이러한 약은 치료에 유효하지만, 장기적인 치료의 경우 안전성, 예를 들어 간독성의 우려가 있으며, 이들 중 일부는 체중 증가와 같은 많은 문제를 야기할 것이다.
나트륨 글루코스 공동수송체 2(SGLT2)는 최근 수년간 당뇨병 치료의 신규의 표적인 것으로 밝혀졌다. SGLT2는 주로 신장 근위세뇨관에 분포하며, 뇨중 글루코스를 흡수하고 이를 다시 혈액으로 돌려보내는 작용을 한다. 따라서, SGLT2의 억제는 혈중 글루코스 농도를 감소시킬 수 있으며, 이는 선행 경로들과 상이한 경로에 의해 혈당 수준을 감소시킨다. SGLT2의 작용을 억제하면 보다 많은 글루코스가 소변으로 분비될 것이며, 이는 당뇨병 환자가 정상적인 혈당 수준을 유지하는 것을 돕는다. SGLT2 억제제는 글루코스 대사에 관여하지 않으므로, 상기 억제제는 혈당 조절 지배 방법의 보조 수단으로서 작용할 수도 있다.
중국 특허 출원 제 CN200610093189.9 호는 SGLT2 억제제로서 하기의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00001
상기 식에서,
A는 O, S, NH, (CH2)n이고, 여기에서 n은 0 내지 3이다.
중국 특허 출원 제 CN200380110040.1 호는 SGLT2 억제제로서 하기의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00002
상기 식에서,
A는 공유 결합, O, S, NH, (CH2)n이고, 여기에서 n은 1 내지 3이다.
중국 특허 출원 제 CN200480006761.2 호는 SGLT2 억제제로서 하기의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00003
상기 식에서,
X는 공유 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이다.
WO 2005/012326은 SGLT2 억제제로서 하기의 구조를 갖는 화합물을 개시한다:
Figure pct00004
종래 기술의 단점 및 결점을 극복하기 위해서, 본 발명의 하나의 목적은 화학식 I의 구조를 갖는 페닐 C-글루코사이드 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 전구약물 에스터인, 양호한 활성을 갖는 SGLT2 억제제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I의 구조를 갖는 페닐 C-글루코사이드의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 또 다른 목적은 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 및/또는 희석제를 포함하는 약학 조성물, 및 나트륨 글루코스 공동수송체 2의 억제에 있어서 그의 용도, 예를 들어 당뇨병 치료에 있어서 그의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명에 의해 제공된 페닐 C-글루코사이드 유도체는 신규의 SGLT2 억제제이며, 이는 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병의 치료에 추가로 사용될 수도 있는 약제의 제조를 위한 토대로서 작용한다.
이제 본 발명을 본 발명의 목적들과 함께 상세히 개시한다.
본 발명은 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 모두 F 및 Cl 중에서 선택된 하나 이상의 원자에 의해 치환될 수 있고;
고리 A는 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클 중에서 선택되고, 상기 방향족 바이사이클에서 2 개의 고리는 축합되어 축합된 고리를 형성하거나 2 개의 독립적인 방향족 고리로서 공유 결합을 통해 연결될 수 있다. 상기 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클은 모두, O, S 및 N 중에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있는 5- 내지 12-원 고리이고; 고리 A는 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결될 수 있고;
R5 및 R6의 정의는 하기 중에서 선택된다:
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = OMe;
(3) R5 =Me, R6 = H;
(4) R5 =Me, R6 = F;
(5) R5 = F, R6 = H;
(6) R5 = OMe, R6 = H.
화학식 I의 구조를 갖는 바람직한 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 H, F, Cl, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 모두 F 및 Cl 원자 중에서 선택된 하나 이상의 원자에 의해 치환될 수 있고;
고리 A는 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클 중에서 선택되고, 상기 방향족 바이사이클에서 2 개의 고리는 축합되어 축합된 고리를 형성하거나 2 개의 독립적인 방향족 고리로서 공유 결합을 통해 연결될 수 있다. 상기 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클은 모두, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 치환될 수 있는 5- 내지 12-원 고리이고; 고리 A는 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결될 수 있고;
R5 및 R6의 정의는 하기 중에서 선택된다:
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 =Me, R6 = F;
(4) R5 = F, R6 = H.
화학식 I의 구조를 갖는 보다 바람직한 화합물은 하기와 같다:
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 독립적으로 F, Cl, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 4의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 모두 하나 이상의 F 원자에 의해 치환될 수 있고;
고리 A는 임의의 가능한 형태로 공유 결합에 의해 연결된 벤젠, 벤조티오펜, 벤조퓨란, 아줄렌, 벤젠 및 티오펜 고리, 및 임의의 가능한 형태로 공유 결합에 의해 연결된 벤젠 및 퓨란 고리로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 고리 A는 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결될 수 있고;
R5 및 R6의 정의는 하기 중에서 선택된다:
(1) R5 = R6 = Me;
(2) R5 =Me, R6 = H;
(3) R5 = F, R6 = H.
화학식 I의 구조를 갖는 가장 바람직한 화합물의 구조는 하기와 같다:
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기의 단계들에 의해 합성할 수 있다:
Figure pct00009
상기에서,
염기 A는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘 중에서 선택될 수 있고, 염기 B는 무수 나트륨 아세테이트, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘 중에서 선택될 수 있고, 염기 C는 나트륨 메톡사이드, NaOH 및 KOH 중에서 선택될 수 있다.
상기 합성 단계에서, 상기 트라이메틸실릴화 시약은 트라이메틸클로로실란일 수 있고; 알킬리튬 시약은 n-부틸리튬일 수 있으며; 상기 산은 메탄설폰산 및 트라이플루오로메탄설폰산 중에서 선택될 수 있고; 상기 루이스산은 BF3?Et2O, BF3?MeCN 및 트라이플루오로아세트산 중에서 선택될 수 있고; 상기 환원제는 트라이에틸실란 및 트라이아이소프로필실란 중에서 선택될 수 있고; 상기 아세틸화 시약은 아세트산 무수물 및 아세틸 클로라이드 중에서 선택될 수 있다.
화합물 II를 염기의 존재 하에서 트라이메틸실릴화 시약으로 처리하여 화합물 III을 생성시킨다. 상기 염기는 예를 들어 N-메틸 모폴린, 트라이에틸아민, 피리딘, 4-다이메틸아미노-피리딘 등이고, 상기 트라이메틸실릴화 시약은 예를 들어 트라이메틸클로로실란 등이다.
화합물 IV를 n-부틸리튬과 같은 알킬리튬 시약으로 처리하여 화합물 V를 생성시키고, 상기 화합물 V를, 단리 없이, 반응 혼합물 중에서 상기 화합물 II와 직접 반응시켜 화합물 VI를 생성시킨다. 상기 화합물 VI를 산, 예를 들어 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 등의 촉매 반응 하에서 메탄올로 처리하여 화합물 VII를 생성시킨다. 상기 화합물 VII를 루이스산, 예를 들어 BF3?Et2O, BF3?MeCN 또는 트라이플루오로아세트산 등의 존재 하에서 환원제, 예를 들어 트라이에틸실란, 트라이아이소프로필실란 등에 의해 화합물 VIII로 환원시킨다. 상기 화합물 VIII를 염기, 예를 들어 무수 나트륨 아세테이트, 피리딘 및 4-다이메틸아미노-피리딘의 존재 하에서 아세트산 무수물, 아세틸 클로라이드 등 중 하나에 의해 IX로 아세틸화시킨다. 상기 화합물 IX에 컬럼 크로마토그래피 또는 재결정화 등을 수행하여 화합물 X를 생성시킨다. 상기 화합물 X를 염기, 예를 들어 나트륨 메톡사이드, NaOH, KOH 등으로 처리하여 상기 아세틸을 제거하여 화합물 I를 생성시킨다.
특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물을 하기의 단계들에 의해 합성한다:
Figure pct00010
상기 화합물 IV를 R5 및 R6의 상이한 선택에 따라 하기의 상이한 경로들에 의해 제조할 수 있다.
(1) R5 = R6 = Me
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-1로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-1]
Figure pct00011
상기 화합물 IV-1을 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00012
화합물 XVIII을 MeLi, MeMgI 또는 MeMgBr과 같은 시약으로 처리하여 화합물 XIX를 생성시킨다. 상기 화합물 XIX를 산, 예를 들어 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 농황산의 존재 하에서 화합물 XII와 반응시켜 화합물 IV-1을 생성시킨다.
(2) R5 = Me, R6 = OMe
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-2로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-2]
Figure pct00013
화합물 IV-2를 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00014
화합물 XIII을 MeLi, MeMgI 또는 MeMgBr과 같은 시약으로 처리하여 화합물 XX를 생성시킨다. 상기 화합물 XX를 염기, 예를 들어 NaH, KH 또는 NaNH2의 존재 하에서 메틸화 시약, 예를 들어 Me2SO4 또는 MeI로 처리하여 화합물 IV-2를 생성시킨다.
한편으로, 상기 경로에서 화합물 XX를 하기의 방법에 의해 합성할 수 있다:
Figure pct00015
화합물 XIV를 n-BuLi 또는 금속 Mg로 처리하여 화합물 XV를 생성시킨다. 상기 화합물 XV를 화합물 XXI와 반응시켜 화합물 XX를 생성시킨다.
(3) R5 = Me, R6 = H
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-3으로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-3]
Figure pct00016
화합물 IV-3을 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00017
화합물 XX를 산, 예를 들어 BF3?Et2O 또는 트라이플루오로아세트산의 존재 하에서 트라이에틸실란 또는 트라이아이소프로필실란과 같은 환원제로 화합물 IV-3으로 환원시킨다.
(4) R5 = Me, R6 = F
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-4로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-4]
Figure pct00018
화합물 IV-4를 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00019
화합물 XX를 플루오르화제, 예를 들어 SF4 또는 Et2NSF3와 반응시켜 화합물 IV-4를 생성시킨다.
(5) R5 = F, R6 = H
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-5로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-5]
Figure pct00020
화합물 IV-5를 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00021
화합물 XVII를 플루오르화제, 예를 들어 SF4 또는 Et2NSF3와 반응시켜 화합물 IV-5를 생성시킨다.
Figure pct00022
화합물 XVII를, 화합물 XIII를 NaBH4, KBH4, LiAlH4 및 LiBH4 등으로부터 선택된 환원제로 환원시킴으로써 생성시킬 수 있다.
(6) R5 = OMe, R6 = H
이 경우에, 상기 화합물 IV를 화합물 IV-6으로서 나타낼 수 있다.
[화학식 IV-6]
Figure pct00023
화합물 IV-6을 하기의 경로에 의해 합성한다:
Figure pct00024
화합물 XVII를 염기, 예를 들어 NaH, KH 또는 NaNH2의 존재 하에서 메틸화 시약, 예를 들어 Me2SO4 또는 MeI로 처리하여 화합물 IV-6을 생성시킨다.
본 발명의 화학식 I 화합물의 약학적으로 허용 가능한 전구약물 에스터는 상기 분자 중에 존재하는 임의의 하나 이상의 하이드록실 그룹의, 아세틸, 피발로일, 다양한 포스포릴들 중 하나, 카바모일, 알콕시폼일 등에 의한 에스터화로부터 형성된 에스터를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제와 결합시켜 약학 조성물을 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물을 고체 경구 제제, 액체 경구 제제, 주사용 제제 등으로 제형화할 수도 있다. 상기 고체 경구 제제 및 액체 경구 제제는 정제, 분산성 정제, 당 코팅된 제제, 과립, 건조 분말, 캡슐 및 용액을 포함한다. 상기 주사용 제제는 바이알 주사, 주입 용액 및 동결 건조된 주사용 분말 등을 포함한다.
본 발명 조성물의 약학적으로 허용 가능한 보조 물질은 충전제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 발포제, 중화제, 보존제, 코팅 물질 및 다른 부형제 중에서 선택된다.
상기 충전제는 락토오스, 슈크로스, 덱스트린, 전분, 예비젤라틴화된 전분, 만니톨, 솔비톨, 칼슘 하이드로포스페이트, 황산 칼슘, 탄산 칼슘 및 미정질 셀룰로스 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 접착제는 슈크로스, 전분, 포비돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 약용 에탄올 및 물 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 붕해제는 전분, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 저 치환된 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 발포성 붕해제 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 SGLT2의 억제에 유효하며 당뇨병 치료용 약제의 제조에 활성 성분으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 I 화합물의 활성을 생체 내 혈당강하 모델에 의해 확인한다.
화학식 I의 화합물은 현저하게 넓은 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들어, 1일 투여량은 1 ㎎ 내지 1000 ㎎/사람일 수 있으며, 단일 또는 수회 투여로 투여될 수 있다. 화학식 I 화합물의 실제 복용량을 관련된 조건들에 비추어 의사가 결정할 수 있다. 상기 조건은 환자의 신체 상태, 투여 경로, 연령, 체중, 약제에 대한 개인 반응, 증상의 중증도 등을 포함한다.
발명의 실시태양
하기에서, 본 발명을 실시예들과 함께 추가로 개시한다. 하기의 실시예들은 본 발명을 예시하고자 하나, 본 발명을 제한하는 것은 아님은 물론이다. 본 발명의 교시에 비추어 당해 분야의 숙련가들에 의해 수행될 수 있는 다양한 변경은 본 출원의 청구의 범위에 의해 청구된 바와 같은 보호 범위 내에 포함되어야 한다.
실시예 1
1-{4-( 클로로 -3-[(4- 에톡시페닐 ) 플루오로메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00025
A. (5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4- 에톡시페닐 ) 플루오로메탄
2.35 g의 5-브로모-2-클로로벤조산, 1.40 g의 염화 옥살릴 및 5 ㎖의 무수 다이클로로메탄을 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 실온에서 자기 교반하였다. 한 방울의 N,N-다이메틸폼아미드를 상기에 가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 상기 용매를 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 생성 잔사를 5 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 1.34 g의 페네톨을 가하였다. 생성 혼합물을 빙 수 욕에서 자기 교반하고, 이어서 1.73 g의 염화 알루미늄을 나누어 서서히 가하고, 그 후에, 상기 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 빙 수에 조심스럽게 붓고, 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켰다. 생성 혼합물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 무색 결정을 제공하였으며, 이는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메탄온이었다. ESI-MS, m/z = 339.3 ([M(79Br)+1]), 341.2 ([M(81Br)+1]).
3.40 g의 상기와 같이 제조된 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메탄온 및 20 ㎖의 무수 THF를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 빙 수 욕에서 교반하였다. 0.38 g의 LiAlH4를 나누어 가하고, 그 후에, 생성 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 이어서 농 염산으로 pH 2 내지 3으로 조절하였다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였으며, 이는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메탄올이었다. ESI-MS, m/z = 341.1 ([M(79Br)+1]), 343.3 ([M(81Br)+1]).
3.07 g의 상기와 같이 제조된 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메탄올을 10 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 이어서 5 ㎖의 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(Et2NSF3)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 200 ㎖의 빙 수에 붓고, 이어서 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고 회전 증발기 상에서 용매를 제거한 후에 무색의 유질 생성물을 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색의 유질 생성물을 수득하였으며, 이는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)플루오로메탄이었다. ESI-MS, m/z = 343.2 ([M(79Br)+1]), 345.3 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[(4- 에톡시페닐 ) 플루오로메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
2.72 g의 상기와 같이 제조된 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)플루오로메탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고 -78 ℃로 냉각시켰다. 8 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하고, 그 후에, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 건조된 톨루엔 중의 실시예 1에서 제조된 바와 같은 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴 글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 무수 톨루엔 중에 용해된 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 적가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 메틸 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 457.1 ([M+1]).
3.07 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드를 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 427.4 ([M+1]).
2.57 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 무색 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 상기에 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 595.2 ([M+1]).
2.86 g의 상기 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를, 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)플루오로메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 427.2 ([M+1]).
실시예 2 내지 15
실시예 1의 방법 및 공정을 사용하는 반면 R1, R2, R3, R4 및 고리 A를 변화시켜 하기 표에 나열된 화합물들을 생성시킬 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
실시예 16
1-{4- 클로로 -3-[( 다이메틸 )(4- 에톡시페닐 ) 메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00029
A. (5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4- 에톡시페닐 )( 다이메틸 )메탄
2.64 g의 에틸 5-브로모-2-클로로벤조에이트 및 10 ㎖의 무수 THF를 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하고, 생성 용액을 빙 수 욕에서 냉각시키고 자기 교반하고, 이어서 25 ㎖(1.0 M)의 THF 중의 메틸 요오드 마그네슘을 압력-균등화 깔때기를 사용하여 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 농 염산으로 pH =3 내지 4로 조절하였다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 (5-브로모-2-클로로페닐)다이메틸메탄올이었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d 7.95 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J = 2.6 Hz 및 8.6 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.46 (s, 1H), 1.56 (s, 6H); ESI-MS, m/z = 249.2 ([M(79Br)+1]), 251.3 ([M(81Br)+1]).
2.35 g의 상술한 (5-브로모-2-클로로페닐)다이메틸 메탄올 및 2.44 g(20 mmol)의 페네톨을 25 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 자기 교반하고, 이어서 4.11 g의 무수 염화 알루미늄을 가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 밤새 교반하고, 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 부었다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 2.69 g의 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)(다이메틸)메탄이었다. 수율은 81%였다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d 7.76 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.47 (dd, 1H, J = 2.4 Hz 및 8.4 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.78 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 3.96 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 1.64 (s, 6H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz); ESI-MS, m/z = 353.4 ([M(79Br)+1]), 355.2 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[( 다이메틸 )(4- 에톡시페닐 ) 메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
2.69 g의 상기와 같이 제조된 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)다이메틸메탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고, -78 ℃로 냉각시켰다. 8 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하고, 그 후에, 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 1에서 제조된 바와 같은 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 10 ㎖의 무수 메탄올 중의 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(다이메틸)(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-α/β-D-메틸글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 467.1 ([M+1]).
3.09 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[(다이메틸)(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드를 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 생성되는 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 이어서 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(다이메틸)(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 437.2 ([M+1]).
2.62 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[(다이메틸)(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 무색 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz)，d 7.58 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.90 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.39 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.13 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 5.05 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 4.78 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.14-4.15 (m, 2H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.95 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.02 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.28 (t, 3H, J = 7.0 Hz); ESI-MS, m/z = 605.3 ([M+1]).
3.27 g의 상기와 같이 제조된 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를, 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(다이메틸)(4-에톡시페닐)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d 7.62 (s, 1H), 7.23 (s, 2H), 6.97 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.93-4.95 (m, 2H), 4.87 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.46 (t, 1H, J = 5.8 Hz), 4.09 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 3.95 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.71-3.75 (m, 1H), 3.44-3.50 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 2H), 3.15-3.22 (m, 2H), 1.653 (s, 3H), 1.645 (s, 3H), 1.29 (t, 3H, J = 7.0 Hz); ESI-MS, m/z = 437.4 ([M+1]).
실시예 17 내지 35
실시예 16의 방법 및 공정을 사용하는 반면 R1, R2, R3, R4 및 고리 A를 변화시켜 하기 표에 나열된 화합물들을 생성시킬 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
실시예 36
1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )에틸] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00034
A. 1-(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )-1-(4- 에톡시페닐 )에탄
3.40 g의 (5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)케톤 및 10 ㎖의 무수 THF를 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하고, 생성 용액을 빙 수 욕에서 냉각시키고 자기 교반하고, 이어서 10 ㎖(1.0 M)의 THF 중의 메틸 요오드 마그네슘을 압력-균등화 깔때기를 사용하여 가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 농 염산으로 pH =3 내지 4로 조절하였다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)에탄올이었다. ESI-MS, m/z = 355.2 ([M(79Br)+1]), 357.2 ([M(81Br)+1]).
3.20 g의 상술한 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)에탄올을 25 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고 자기 교반하였다. 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 부었다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)에탄이었다. ESI-MS, m/z = 339.2 ([M(79Br)+1]), 341.3 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )에틸] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
2.45 g의 상기와 같이 제조된 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)에탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고, -78 ℃로 냉각시켰다. 8 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 용기에 서서히 가하고, 그 후에, 상기 반응물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 1에서 제조된 바와 같은 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 무수 메탄올 중의 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+1]).
2.77 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드의 유질 생성물을 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 423.2 ([M+1]).
2.32 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 무색 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 591.4 ([M+1]).
3.12 g의 상기 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 423.2 ([M+1]); 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), d 7.30-7.38 (m, 2H), 7.20-7.22 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.08-7.11 (m, 2H), 6.79-6.82 (m, 2H), 4.43-4.48 (m, 1H), 3.93-4.03 (m, 3H), 3.68-3.70 (d, 1H, J = 11.6 Hz), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.07-3.29 (m, 4H), 1.52-1.53 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.27-1.30 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 37 내지 50
실시예 36의 방법 및 공정을 사용하는 반면 R1, R2, R3, R4 및 고리 A를 변화시켜 하기 표에 나열된 화합물들을 생성시킬 수 있는 것으로 이해할 수 있다.
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 51
1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )-1- 메톡시에틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00038
A. 1-(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )-1-(4- 에톡시페닐 )-1- 메톡시에탄
3.40 g의 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)(메틸)메탄올 및 10 ㎖의 무수 THF를 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하고, 생성 용액을 빙 수 욕에서 냉각시키고 자기 교반하였다. 0.40 g(60%)의 고체 NaH를 나누어 가하고, 그 후에, 생성 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 1.70 g의 건조된 MeI를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 농 염산을 사용하여 pH = 2 내지 3으로 조절하였다. 생성되는 산 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에탄이었다. ESI-MS, m/z = 369.2 ([M(79Br)+1]), 371.4 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )-1- 메톡시 -에틸] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
3.40 g의 상기와 같이 제조된 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고, -78 ℃로 냉각시켰다. 10 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하고, 그 후에, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 1에서 제조된 바와 같은 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴 글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 무수 메탄올 중의 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 483.4 ([M+1]).
3.69 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시-에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드를 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+1]).
3.13 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 621.4 ([M+1]).
4.07 g의 상기 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를, 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-메톡시에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 453.4 ([M+1]).
실시예 52
1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )-1- 플루오로에틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00039
A. 1-(5- 브로모 -2- 클로로페닐 )-1-(4- 에톡시페닐 )-1- 플루오로에탄
3.56 g의 실시예 36에 따라 제조한 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)(메틸)메탄올 및 10 ㎖의 무수 다이클로로메탄을 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하였다. 생성 용액을 빙 수 욕에서 냉각시키고 자기 교반하고, 이어서 2 ㎖의 (다이에틸아미노)황 트라이플루오라이드(Et2NSF3)를 가하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 부었다. 생성되는 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에탄이었다. ESI-MS, m/z = 357.3 ([M(79Br)+1]), 359.1 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )-1- 플루오로에틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D-글루코피라노스
3.40 g의 상기와 같이 제조된 1-(5-브로모-2-클로로페닐)-1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하였다. 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고, -78 ℃로 냉각시켰다. 10 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하고, 그 후에, 상기 반응물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 1에서 제조된 바와 같은 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 무수 메탄올 중의 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 471.3 ([M+1]).
3.58 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드를 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 이어서 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 441.2 ([M+1]).
3.02 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 무색 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 이어서 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 609.2 ([M+1]).
3.98 g의 상기 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)-1-플루오로에틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 441.2 ([M+1]).
실시예 53
1-{4- 클로로 -3-[1-(4- 에톡시페닐 )( 메톡시 ) 메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
Figure pct00040
A. (5- 브로모 -2- 클로로페닐 )(4- 에톡시페닐 )( 메톡시 )에탄
3.42 g의 실시예 1에 따라 제조한 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)메탄올 및 10 ㎖의 무수 THF를 100 ㎖의 환저 플라스크에 가하고, 생성 용액을 빙 수 욕에서 냉각시키고 자기 교반하였다. 0.40 g(60%)의 고체 NaH를 나누어 가하고, 그 후에, 생성 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 1.70 g의 건조된 MeI를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 200 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 농 염산으로 pH = 4 내지 5로 조절하였다. 생성되는 산성 혼합물을 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)(메톡시)메탄이었다. ESI-MS, m/z = 355.2 ([M(79Br)+1]), 357.2 ([M(81Br)+1]).
B. 1-{4- 클로로 -3-[(4- 에톡시페닐 )( 메톡시 ) 메틸 ] 페닐 }-1- 데옥시 -β-D- 글루코피라노스
3.20 g의 상기와 같이 제조된 (5-브로모-2-클로로페닐)(4-에톡시페닐)(메톡시)메탄, 10 ㎖의 무수 THF 및 자기 교반 막대를 100 ㎖ 환저 플라스크에 가하고, 이어서 상기 플라스크를 고무 격막으로 밀봉하고, 아세톤-드라이 아이스 시스템에 넣고, -78 ℃로 냉각시켰다. 10 ㎖(1.0 M)의 n-BuLi를 교반하면서 주사기를 통해 반응 혼합물에 서서히 가하고, 그 후에, 상기 혼합물을 -78 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, 이어서 무수 톨루엔 10 ㎖ 중의 실시예 1에 따라 제조된 2,3,4,6-테트라-O-트라이메틸실릴 글루코락톤 용액을 주사기를 통해 반응 용기에 서서히 가하였다. 첨가 후에, 상기 혼합물을 추가로 1 시간 동안 교반하고, 10 ㎖의 무수 메탄올 중의 1.92 g의 메탄설폰산 용액을 주사기를 통해 가하고, 이어서 상기 혼합물을 실온으로 가온하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화된 NaCl 용액에 붓고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 제공하였으며, 이는 메틸 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드이었다. ESI-MS, m/z = 469.3 ([M+1]).
3.63 g의 상기 생성된 메틸 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노사이드를 3 ㎖의 무수 다이클로로메탄에 용해시키고, 빙 수 욕에서 교반하고, 2 ㎖의 트라이에틸실란 및 1 ㎖의 보론 트라이플루오라이드 다이에틸 에테레이트를 연속적으로 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 빙 수에 조심스럽게 붓고, 포화된 중탄산 나트륨 용액으로 pH = 8로 조절하고 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 무색 유질 생성물을 생성시켰으며, 이는 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스였다. ESI-MS, m/z = 439.1 ([M+1]).
3.13 g의 상기 생성된 1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-α/β-D-글루코피라노스의 무색 유질 생성물을 20 ㎖의 아세트산 무수물에 용해시키고, 0.5 g의 무수 나트륨 아세테이트를 가하였다. 생성 용액을 자기 교반하고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후에, 상기 혼합물을 물 100 ㎖에 붓고, 실온에서 밤새 교반하고, 100 ㎖의 다이클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 합한 추출물을 포화된 NaCl 용액에 의해 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 회색 고체를 제공하였다. 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에, 무색 결정을 생성시켰으며, 이는 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 607.3 ([M+1]).
4.10 g의 상기와 같이 제조된 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1-{4-클로로-3-[(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스를, 0.11 g의 나트륨 메톡사이드를 함유하는 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이어서 1 g의 건조된 강한 산성 수지를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고, 생성 여액을 회전 증발기 상에서 증발 건조시켜 백색 고체를 제공하였으며, 이는 1-{4-클로로-3-[1-(4-에톡시페닐)(메톡시)메틸]페닐}-1-데옥시-β-D-글루코피라노스이었다. ESI-MS, m/z = 439.1 ([M+1]).
실시예 54
Figure pct00041
상기 활성 성분, 예비젤라틴화된 전분 및 미정질 셀룰로스를 체로 거르고 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 가하고, 생성 혼합물을 혼합하고 축축한 덩어리로 제조하고, 이어서 이를 체로 거르고 습윤 과립으로 제조하고, 이어서 50 내지 60 ℃에서 건조시켰다. 상기 카복시메틸 전분 나트륨, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 분말을 미리 체로 거르고, 타정을 위해 상기와 같이 과립에 첨가하였다.
실시예 55
Figure pct00042
상기 활성 성분, 예비젤라틴화된 전분 및 미정질 셀룰로스를 체로 거르고 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 가하고, 생성 혼합물을 혼합하고 축축한 덩어리로 제조하고, 이어서 이를 체로 거르고 습윤 과립으로 제조하고, 이어서 50 내지 60 ℃에서 건조시켰다. 카복시메틸 전분 나트륨 염, 마그네슘 스테아레이트 및 활석 분말을 미리 체로 거르고, 타정을 위해 상기와 같이 과립에 첨가하였다.
실시예 56
Figure pct00043
상기 활성 성분, 예비젤라틴화된 전분 및 미정질 셀룰로스를 체로 거르고 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 가하고, 생성 혼합물을 혼합하고 축축한 덩어리로 제조하고, 이어서 이를 체로 거르고 습윤 과립으로 제조하고, 이어서 50 내지 60 ℃에서 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트 및 활석 분말을 미리 체로 거르고, 이어서 상기와 같이 과립에 첨가하고 생성 혼합물을 캡슐에 충전하였다.
실시예 57
Figure pct00044
상기 활성 성분, 예비젤라틴화된 전분 및 미정질 셀룰로스를 체로 거르고 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈 용액을 가하고, 생성 혼합물을 혼합하고 축축한 덩어리로 제조하고, 이어서 이를 체로 거르고 습윤 과립으로 제조하고, 이어서 50 내지 60 ℃에서 건조시켰다. 마그네슘 스테아레이트 및 활석 분말을 미리 체로 거르고, 이어서 상기와 같이 과립에 첨가하고 생성 혼합물을 캡슐에 충전하였다.
실시예 58
Figure pct00045
먼저, 시트르산을 증류수에 가하였다. 교반 및 용해 후에, 상기 샘플을 가하였다. 상기 용액을 용해를 위해 약하게 가열하고, pH 4.0 내지 5.0으로 조절하였다. 0.2 g의 활성탄을 가하고, 상기 용액을 실온에서 20 분간 교반하고, 이어서 여과하였다. 상기 여액의 농도를 조절하고 측정하고, 이어서 상기 여액을 5 ㎖/앰풀로 포장하고, 고온에서 30 분간 멸균하였다. 따라서 주사액을 수득한다.
실시예 59
Figure pct00046
먼저, 시트르산을 증류수에 가하였다. 교반 및 용해 후에, 상기 샘플을 가하였다. 상기 용액을 용해를 위해 약하게 가열하고, pH 4.0 내지 5.0으로 조절하였다. 0.2 g의 활성탄을 가하고, 상기 용액을 실온에서 20 분간 교반하고, 이어서 여과하였다. 상기 여액의 농도를 조절하고 측정하고, 이어서 상기 여액을 5 ㎖/앰풀로 포장하고, 고온에서 30 분간 멸균하였다. 따라서 주사액을 수득한다.
실시예 60
제조 과정: 주약, 만니톨, 락토오스 및 폴록사머를 80 ㎖의 주사용 수에 가하고, 용해를 위해 교반하였다. 1 mol/l의 시트르산을 가하여 pH를 7.0 내지 9.0으로 조절하고, 물을 100 ㎖까지 가하였다. 0.5 g의 활성탄을 가하고 생성 혼합물을 30 ℃에서 20 분간 교반하고 이어서 탈카본화하였다. 밀리포어 필터를 사용하여 세균을 여과하였다. 여액을 1 ㎖/스트립으로 포장하였다. 2 시간 동안 동결시킨 후에, 상기 샘플을 동결 하에 12 시간 동안 저압 건조시켰다. 상기 샘플의 온도가 실온으로 돌아간 후에, 상기 샘플을 추가로 5 시간 동안 건조시켜 백색의 느슨한 블록을 생성시켰으며, 이는 상기 수행 전에 밀봉되었다.
실시예 61
Figure pct00048
제조 과정: 주약 및 보조 물질을 100-메쉬 스크린에 의해 체로 거르고 철저히 혼합하고, 이어서 처방 용량의 보조 물질을 측정하고 상기 주약과 철저히 혼합하였다. 접착제를 첨가하고, 이어서 상기 혼합물을 축축한 덩어리로 제조하고 14-메쉬 스크린을 사용하여 과립화하고, 55 ℃에서 건조시키고, 조절을 위해 12-메쉬 스크린에 의해 체로 걸렀다. 상기 주머니들의 중량을 측정하고 이어서 이들을 포장하였다.
실시예 62
5 ㎎/㎖의 시험 화합물의 현탁액을, 상기 샘플을 1% 나트륨 카복시메틸셀룰로스 용액에 용해시켜 제조하였다. 투여량은 0.2 ㎖/20 g 체중이고, 이는 10 ㎎/㎏의 투여량과 같다.
표준 수준 1에 따라, 건강한 ICR 마우스의 암컷 및 수컷이 반반이고, 중량은 20 내지 24 g이다. 동물들을 16 시간 동안 금식시키고, 염수 중 2 g/㎏ 글루코스를 시험 화합물 후에 2 시간째에 복강 내로 주사하고(다파글리플로진의 경우, 글루코스는 약제 이후에 1.5 시간째에 주사되었다), 혈액 샘플을 상기 글루코스 시험 접종 후 0.5 시간, 1 시간, 2 시간, 3 시간 및 4 시간의 고정된 시간에 모세관을 사용하여 마우스 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 혈청을 원심분리에 의해 분리시켰다. 글루코스 옥시다제 방법을 사용하여 상이한 시점에서의 혈청의 글루코스 함량을 측정하였다. 결과를 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00049
상기 결과는 모든 화합물이 글루코스 허용성을 현저하게 개선할 수 있음을 가리킨다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터:
    [화학식 I]
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4는 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, OH, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬은 모두 F 및 Cl 중에서 선택된 하나 이상의 원자에 의해 임의로 치환되고;
    고리 A는 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클 중에서 선택되고, 상기 방향족 바이사이클에서 2 개의 고리는 축합되어 축합된 고리를 형성하거나 2 개의 독립적인 방향족 고리로서 공유 결합을 통해 연결되고; 상기 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클은 모두, O, S 및 N 중에서 선택된 1 내지 3 개의 헤테로원자에 의해 임의로 치환되는 5- 내지 12-원 고리이고; 고리 A는 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결되고;
    R5 및 R6의 정의는 하기 중에서 선택된다:
    (1) R5 = R6 = Me;
    (2) R5 =Me, R6 = OMe;
    (3) R5 =Me, R6 = H;
    (4) R5 =Me, R6 = F;
    (5) R5 = F, R6 = H;
    (6) R5 = OMe, R6 = H.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4가 독립적으로 H, F, Cl, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 5의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8이 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬이 모두 F 및 Cl 중에서 선택된 하나 이상의 원자에 의해 임의로 치환되고;
    고리 A가 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클 중에서 선택되고; 상기 방향족 모노사이클 및 방향족 바이사이클이 모두, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2 개의 헤테로원자에 의해 치환되는 5- 내지 12-원 고리이고; 고리 A가 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결되고;
    R5 및 R6의 정의가
    (1) R5 = R6 = Me;
    (2) R5 =Me, R6 = H;
    (3) R5 =Me, R6 = F;
    (4) R5 = F, R6 = H
    중에서 선택되는
    화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4가 독립적으로 F, Cl, OR7, SR8, OCF3, CF3, CHF2, CH2F, C1-C3 알킬 및 탄소수 3 내지 4의 사이클로알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기에서 R7 및 R8이 독립적으로 C1-C3 알킬 중에서 선택되고, 상기 알킬 및 사이클로알킬이 모두 하나 이상의 F 원자에 의해 임의로 치환되고;
    고리 A가 임의의 가능한 형태로 공유 결합에 의해 연결된 벤젠 고리, 벤조티오펜 고리, 벤조퓨란 고리, 아줄렌, 벤젠 고리 및 티오펜 고리, 및 임의의 가능한 형태로 공유 결합에 의해 연결된 벤젠 고리 및 퓨란 고리로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 고리 A가 임의의 가능한 위치에서 화합물 I의 다른 부분과 연결되고;
    R5 및 R6의 정의가
    (1) R5 = R6 = Me;
    (2) R5 =Me, R6 = H;
    (3) R5 = F, R6 = H
    중에서 선택되는
    화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화합물의 구조가 하기 중 하나로부터 선택되는
    화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터:
    Figure pct00051

    Figure pct00052

    Figure pct00053
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학적으로 허용 가능한 전구약물 에스터가 상기 분자 중에 존재하는 임의의 하나 이상의 하이드록실 그룹의, 아세틸, 피발로일, 포스포릴, 카바모일 및 알콕시폼일 중 하나 이상에 의한 에스터화로부터 형성된 에스터를 포함하는
    화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터.
  6. 하기의 단계들을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터의 제조 방법:
    Figure pct00054

    상기에서,
    염기 A는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘 중에서 선택되고; 염기 B는 무수 나트륨 아세테이트, 피리딘 및 4-다이메틸아미노피리딘 중에서 선택되고, 염기 C는 나트륨 메톡사이드, NaOH 및 KOH 중에서 선택된다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    트라이메틸실릴화 시약이 트라이메틸클로로실란이고; 알킬리튬 시약이 n-부틸리튬이고; 산이 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산 및 p-톨루엔설폰산 중에서 선택되고; 루이스산이 BF3?Et2O, BF3?MeCN 및 트라이플루오로아세트산 중에서 선택되고; 환원제가 트라이에틸실란 및 트라이아이소프로필실란 중에서 선택되고; 아세틸화 시약이 아세트산 무수물 및 아세틸 클로라이드 중에서 선택되는 방법.
  8. 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
    (1) R5 = R6 = Me인 경우에, 화합물 IV는 IV-1이며,
    [화학식 IV-1]
    Figure pct00055

    상기 화합물 IV-1을 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00056

    상기에서
    화합물 XVIII을 MeLi, MeMgI 또는 MeMgBr로 처리하여 화합물 XIX를 생성시키고; 화합물 XIX를 산의 존재 하에서 화합물 XII와 반응시켜 화합물 IV-1을 생성시키고, 여기에서 상기 산은 메탄설폰산, 트라이플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 농 황산이다; 또는
    (2) R5 = Me, R6 = OMe인 경우에, 화합물 IV는 IV-2이며,
    [화학식 IV-2]
    Figure pct00057

    상기 화합물 IV-2를 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00058

    상기에서,
    화합물 XIII을 MeLi, MeMgI 또는 MeMgBr로 처리하여 화합물 XX를 생성시키고; 화합물 XX를 염기의 존재 하에서 메틸화 시약으로 처리하여 화합물 IV-2를 생성시키고, 여기에서 상기 염기는 NaH, KH 또는 NaNH2이고; 상기 메틸화 시약은 Me2SO4 또는 MeI이며;
    한편으로, 상기 화합물 XX를 하기의 방법에 의해 합성하고,
    Figure pct00059

    상기에서,
    화합물 XIV를 n-BuLi 또는 금속 Mg로 처리하여 화합물 XV를 생성시키고; 화합물 XV를 화합물 XXI와 반응시켜 화합물 XX를 생성시키고; 또는
    (3) R5 = Me, R6 = H인 경우에, 화합물 IV는 IV-3이며,
    [화학식 IV-3]
    Figure pct00060

    상기 화합물 IV-3을 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00061

    상기에서,
    화합물 XX를 산의 존재 하에서 환원제에 의해 화합물 IV-3으로 환원시키고, 여기에서 상기 산은 BF3?Et2O 또는 트라이플루오로아세트산이고, 상기 환원제는 트라이에틸실란 또는 트라이아이소프로필실란이다; 또는
    (4) R5 = Me, R6 = F인 경우에, 화합물 IV는 IV-4이며,
    [화학식 IV-4]
    Figure pct00062

    상기 화합물 IV-4를 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00063

    상기에서,
    화합물 XX를 플루오르화제와 반응시켜 화합물 IV-4를 생성시키고, 여기에서상기 플루오르화제는 SF4 또는 Et2NSF3이다; 또는
    (5) R5 = F, R6 = H인 경우에, 화합물 IV는 IV-5이며,
    [화학식 IV-5]
    Figure pct00064

    상기 화합물 IV-5를 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00065

    상기에서,
    화합물 XVII를 플루오르화제와 반응시켜 화합물 IV-5를 생성시키고, 여기에서 상기 플루오르화제는 SF4 또는 Et2NSF3이며; 상기 화합물 XVII를, 화합물 XIII를 하기의 반응을 통해 환원시킴으로써 생성시키고, 상기 환원제는 NaBH4, KBH4, LiAlH4 및 LiBH4 로부터 선택된다:
    Figure pct00066

    또는
    (6) R5 = OMe, R6 = H인 경우에, 상기 화합물 IV는 IV-6이며,
    [화학식 IV-6]
    Figure pct00067

    상기 화합물 IV-6을 하기의 경로에 의해 합성하고,
    Figure pct00068

    상기에서,
    화합물 XVII를 염기의 존재 하에서 메틸화 시약으로 처리하여 화합물 IV-6을 생성시키고, 여기에서 상기 염기는 NaH, KH 또는 NaNH2이고, 상기 메틸화 시약은 Me2SO4 또는 MeI이다.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기의 단계들을 포함하는 방법:
    Figure pct00069
  10. 나트륨 글루코스 공동수송체 2의 억제에 있어서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터의 용도.
  11. 당뇨병의 치료에 있어서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터의 용도.
  12. 나트륨 글루코스 공동수송체 2 억제제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터의 용도.
  13. 당뇨병 치료용 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터의 용도.
  14. 환자에게 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터를 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법.
  15. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 또는 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조된 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물 에스터, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    고체 경구 제제, 액체 경구 제제 또는 주사용 제제인 약학 조성물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    고체 경구 제제 및 액체 경구 제제가 분산성 정제, 장용 코팅된 정제, 츄잉정, 경구 붕해성 정제, 캡슐, 과립 및 경구 용액을 포함하고; 주사용 제제가 바이알 주사, 동결 건조된 주사용 분말, 대량 주입 및 소량 주입을 포함하는 약학 조성물.
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