JP2012512186A - アミドチアゾール誘導体、その製造方法および使用 - Google Patents

アミドチアゾール誘導体、その製造方法および使用 Download PDF

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Abstract

本発明は糖尿病に関連する医薬の分野に関する。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される構造を有し、アミドチアゾール構造を包含し、糖尿病に対する治療効果を有するジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤、その製造方法および医薬組成物ならびに糖尿病の治療薬の製造へのその使用に関する。
【化１】
Figure 2012512186

式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ2はフェニル基、置換フェニル基、２−フラニル基、置換２−フラニル基、２−チエニル基、置換２−チエニル基、２−ピロリル基、または置換２−ピロリル基である。
【選択図】なし

Description

本発明は糖尿病に関連する医薬の分野に関する。具体的には、本発明は、アミドチアゾール構造を包含し、糖尿病に対する治療効果を有するジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤、その製造方法および医薬組成物ならびに糖尿病の治療薬の製造へのその使用に関する。また、本発明は、糖尿病の治療方法にも関するものである。
統計資料によると、現在、全世界には約１．７億人の糖尿病患者がおり、そのうち約９０％がII型（非インスリン依存性）糖尿病患者である。現在、臨床応用分野において使用されている糖尿病薬は、主に、メトホルミン、スルホニルウレアおよびインスリンを含む医薬である。近年市販されている医薬には、チアゾリジンジオンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤等がある。これらの医薬は優れた治療効果を有するが、長期間服用した場合には、肝臓毒性や体重の増加等の安全上の問題がある。
ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−IV）は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を効果的かつ迅速に分解するが、ＧＬＰ−１はインスリンの産生および分泌に対する最も有効な刺激剤の１つである。したがって、ＤＰＰ−IV阻害剤は内在性のＧＬＰ−１の効果を増大させることができ、それにより血中インスリンレベルを上昇させることができる（中国特許出願ＣＮ２００４８００１７３５５．６参照）。最近、ＤＰＰ−IV阻害剤が新規な抗糖尿病薬であることが、医学研究により立証された（Deacon C. F., Holst J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38 （5-6）: 831-844）。臨床試験の結果より、このような医薬は、体重増加や低血糖症等の、他の糖尿病薬に典型的に見られる副作用を伴うことなく、糖の減少に対し優れた効果を有することが示された。
中国特許出願ＣＮ２００４８００１７３５５．６号明細書
Deacon C. F., Holst J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38 （5-6）: 831-844
特に示さない限り、本明細書において用いられる用語の定義は下記のとおりである。
本明細書において用いられる「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素が含まれる。
本明細書において用いられる「置換された」という用語は、一部分の１または複数の水素原子、具体的には５以下の水素原子、より具体的には１、２、または３の水素原子が、それぞれ独立に、対応する数の置換基によって置換されていることを意味する。置換基は、化学的な置換が可能な位置にのみ存在できると認識されるべきであり、当業者は、個々の置換の可能性について容易に（実験的に、または理論的に）決定することができる。
本明細書において用いられる「医薬として許容される担体および賦形剤」という用語は、当業者に周知の物質であり、ペレット剤、錠剤、カプセル等の種々の剤形において充填剤または担体等として用いられているものを意味する。これらの物質は、特定の目的のために適用されることが製薬産業における通常の知識を有する者に認識されており、医薬の非活性成分として用いられる。
本明細書において用いられる「治療上有効量」という用語は、所望の有効な作用を発揮する医薬の量を意味し、医療スタッフにより変更および最終決定されうる。「治療上有効量」の決定に際し顧慮される因子としては、投与経路、製剤の性質、患者の体重、年齢および健康状態ならびに疾病の性質および重篤度等が挙げられる。
現在の糖尿病治療薬の安全上の欠点に対し、従来技術の欠点および短所を克服するため、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を提供することである。この化合物または医薬として許容されるその塩は、新規なアミドチアゾール系DPP-IV阻害剤であり、優れた活性を有し、血漿中のグルコースレベルをきわめて有効に低減させることができ、そのため、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療を発展させるための基盤を提供するものである。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、糖尿病の治療薬の製造への式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の使用および、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を使用することにより糖尿病を治療する方法を提供することである。
上述の本発明の目的は、下記の技術的解決手段を用いることにより達成される。
下記式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩。
Figure 2012512186
式（Ｉ）において、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ2は、フェニル基、置換フェニル基、２−フラニル基、置換２−フラニル基、２−チエニル基、置換２−チエニル基、２−ピロリル基、または置換２−ピロリル基である。
好ましくは、Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、Ｒ2は、フェニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、シアノ基、ニトロ基のうち１または複数で一置換、二置換または三置換されたフェニル基；２−フラニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−フラニル基；２−チエニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−チエニル基；２−ピロリル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で二置換された２−ピロリル基である。
より好ましくは、Ｒ1は、水素、塩素、臭素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ2アルキル基であり、Ｒ2は、フェニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シアノ基、ニトロ基のうち１または複数で一置換、二置換または三置換されたフェニル基；２−フラニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−フラニル基；２−チエニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−チエニル基である。
上述の医薬として許容される塩は、無機酸塩、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩、あるいは有機酸塩、好ましくはギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはアミノ酸塩である。
式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の例を下記の表１に示す。
Figure 2012512186
本発明により提供される前記化合物または医薬として許容されるその塩の製造方法は、下記の工程を含んでいる。
Figure 2012512186
１）有機塩基の存在下で、式（II）の化合物を塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチルと反応させ、式（III）の化合物を得る工程、
２）有機塩基の存在下で、式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
３）必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を有機酸または無機酸（ＨＡ）と反応させ、該化合物の医薬として許容される塩を得る工程。
式中、Ｒ1およびＲ2は、上で定義されたとおりである。
上述の式（II）で表される化合物は、通常のＨａｎｓｃｈの合成法により合成でき、または市販されている。
上述の方法において、有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択される１または複数であってよい。
本発明により提供される医薬組成物は、上述の化合物または医薬として許容されるその塩を治療上有効量含有する。医薬組成物が、１または複数の医薬として許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を更に含有していてもよい。医薬組成物は、充填剤、粘着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、発泡剤、香味料、保存料およびコーティング剤等からなる群より選択される１または複数の補助剤を更に含有していてもよい。この場合において、充填剤は、ラクトース、スクロース、デキストリン、デンプン、α化デンプン、マンニトール、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは微結晶セルロースのうち１または複数を含有しており、粘着剤は、スクロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリグリコール、医療用エタノールまたは水のうち１または複数を含有しており、崩壊剤は、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは発泡性崩壊剤のうち１または複数を含有している。
上述の医薬組成物は、固形経口製剤、液状経口製剤または注射薬であってもよい。具体的には、固形または液状経口製剤は、錠剤、分散錠剤、腸溶性カプセル、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、カプセル、顆粒剤または経口液剤であってもよく、注射薬は、液状注射薬、凍結乾燥粉末注射薬、大型輸液剤または小型輸液剤であってもよい。
本発明は、糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病の治療薬の製造への上述の式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
本発明は、化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量を患者に投与する工程を含む糖尿病の治療方法を提供する。式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩は、広範囲の用量で効果を発揮するが、好ましくは、化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日の範囲内である。上述の化合物または医薬として許容されるその塩は、１度に、あるいは数度に分けて投与することができる。本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の実際の投与量は、関連する状態にしたがい医師によって決定されうる。そのような状態としては、患者の生理的状態、投与経路、年齢、体重、医薬に対する個人的な反応、症状の重篤度等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩は、DPP-IVの阻害活性を有し、そのため、糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病の治療薬の製造のための有効成分として用いることができる。本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の活性は、血糖降下モデルを用いてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。試験結果は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩が新規なアミドチアゾール系DPP-IV阻害剤であり、優れた活性を有し、血漿中のグルコースレベルをきわめて有効に低減させることができ、そのため、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療を発展させるための基盤を提供するものであることを示す。
以下の実施例を参照して、本発明を詳細に説明する。以下の実施例は単なる説明のためのものであり、本発明を限定するためのものではないことを表明する必要がある。本発明の教示にしたがって当業者によってなされる種々の改変は、本発明の特許請求の範囲により要求される本発明の保護範囲内である。
実施例１：２−（２−クロロアセチル）アミノ−４−メチルチアゾール（III−１）の製造
１．１４ｇの化合物II−１（１０ｍｍｏｌ）、１．３１ｇの無水トリエチルアミン（１３ｍｍｏｌ）および５０ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2を１００ｍＬ丸底フラスコにとり混合物を形成する。混合物を撹拌しながら氷水浴で冷却する。１．２４ｇの塩化クロロアセチル（１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解した溶液をゆっくりと滴下し、終了後、反応混合物を１時間室温で撹拌する。反応混合物を５０ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物III−１の純粋な生成物１．７５ｇが得られ、収率は９２％である。生成物は無色結晶で、融点は１２８〜１２９℃であり、ＩＲ（ＫＢｒ）のピーク値は、３１８５、３０５３、１６５３、１５７８および１３８０ｃｍ-1である。化合物II−１およびIII−１は、それぞれ、一般式IIおよびIIIで表される化合物の１つである。
Figure 2012512186
実施例２〜５
下記を除き、手順は実施例１のそれと同様である。
実施例１における化合物II−１を、表２に示した化合物II−２からII−５に置き換え、いくつかの実施例において、実施例１におけるトリエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の他の有機塩基に置き換え、残りは実施例１と同様の手順を行い、表２に示した化合物III−２からIII−５を得る。
化合物II−２からII−５およびIII−２からIII−５は、それぞれ、一般式IIおよびIIIで表される２種類の化合物群である。
Figure 2012512186
表２に示した化合物III−２からIII−５の分析データは下記のとおりである。
III−２：２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール：無色結晶、融点１６７−１６９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１８７、３０３１、１６５４ｃｍ-1。
III−３：４−ブロモ−２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１７８、３０３２、１６５６ｃｍ-1。
III−４：２−（２−クロロアセチル）アミノ−４−フェニルチアゾール：無色結晶、融点１４４−１４５℃、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）、７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）。
III−５：ギ酸２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール−４−メチルエステル：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１８２、３０３０、１６９１、１６５６ｃｍ-1。
実施例６：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール（Ｉ−１）の製造
Figure 2012512186
１．７７ｇの化合物III−２（１０ｍｍｏｌ）、１．６１ｇのベンジルアミン（IV−１）（１５ｍｍｏｌ）および１．０１ｇのトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに取り、２５ｍＬの無水ＴＨＦを加え溶解する。得られる反応混合物を一晩室温で撹拌する。反応混合物中の溶媒をロータリーエバポレータで留去すると、化合物Ｉ−１の粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物Ｉ−１の純粋な生成物が得られる。生成物は２．２２ｇの無色油状物で、収率は９０％である。ＩＲ（ＫＢｒ）のピーク値：３２３７、３１８６、３０３０、１６５４ｃｍ-1、1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6、４００ＭＨｚ）、δ７．４４６−７．４５４、７．２０−７．２１（２ｄ、各１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚおよび３．６Ｈｚ）、７．２９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）。
化合物IV−１およびＩ−１は、それぞれ、一般式IVおよびＩで表される２種類の化合物群である。
実施例７〜１６
下記を除き、手順は実施例１のそれと同様である。
実施例６における化合物III−２を、表３に示した化合物III−１からIII−５に置き換え（いくつかの実施例においては化合物III−２を用いている）、実施例６におけるIV−１を、表３に示した化合物IV−２からIV−１０に置き換えている（いくつかの実施例においては化合物IV−１を用いている）。実施例１におけるトリエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の他の有機塩基に置き換え、残りは実施例６と同様の手順を行い、表３に示した化合物Ｉ−２からＩ−１１を得る。
化合物IV−２からIV−１０および化合物Ｉ−２からＩ−１１は、それぞれ、一般式IVおよびＩで表される２種類の化合物群である。
Figure 2012512186
表３に示した化合物Ｉ−２からＩ−１１の分析データは下記のとおりである。
Ｉ−２：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３３、３１８５、３０３０、１６５７ｃｍ-1。
Ｉ−３：２−｛２−［（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４０、３１８５、３０３２、１６５２ｃｍ-1。
Ｉ−４：２−｛２−［（２−シアノ−３−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−フェニルチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２１８、３１８２、３０３３、２２２３、１６５４ｃｍ-1。
Ｉ−５：ギ酸２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝−アミノチアゾール−４−メチルエステル、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３７、３１８３、３０３０、１６９４、１６５５ｃｍ-1。
Ｉ−６：４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、４００ＭＨｚ）、δ ７．２３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５１８−６．５２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．３５０−２．３５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
Ｉ−７：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ブロモチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４５、３１８８、３０２８、１６５５ｃｍ-1。
Ｉ−８：ギ酸２−｛２−［（３−ブロモ−４−メチルチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール−４−メチルエステル、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３６、３１７９、３０３２、１６９３、１６５７ｃｍ-1。
Ｉ−９：２−｛２−［（フラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、融点１１５〜１１７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３３、３１８９、３０３０、１６５２ｃｍ-1。
Ｉ−１０：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３１、３１７７、３０１８、１６５８ｃｍ-1。
Ｉ−１１：２−｛２−［（３−クロロ−５−シアノ−４−メチルフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４１、３１８９、３０３０、２２２７、１６５４ｃｍ-1。
実施例１７：２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール 塩酸塩（Ｉ−１２）の製造
Figure 2012512186
２．４７ｇの化合物Ｉ−１（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに取り、２０ｍＬの無水エーテルに溶解後、室温で撹拌しながら１０％塩酸−エーテル溶液を滴下する。終了後、混合物を３０分間室温で撹拌する。ろ過により沈殿を回収後、乾燥すると、化合物Ｉ−１の塩酸塩Ｉ−１２が得られる。生成物は重量２．７８ｇの白色結晶である。収率は９８％であり、融点は２０２〜２０４℃（分解）である。
化合物Ｉ−１２は、一般式Ｉで表される化合物の１つであり、化合物Ｉ−１の塩酸塩である。
実施例１８〜２０
下記を除き、手順は実施例１７のそれと同様である。
実施例１７における化合物Ｉ−１を、それぞれ、表４に示した化合物Ｉ−２、Ｉ−６およびＩ−１０に置き換え、それらに対応する塩酸塩Ｉ−１３からＩ−１５を得る。
Figure 2012512186
表４に示した化合物Ｉ−１３からＩ−１５の分析データは下記のとおりである。
Ｉ−１３：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩：白色粉末、融点１９８〜２００℃（分解）
Ｉ−１４：４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩：白色粉末、融点１８１〜１８３℃（分解）
Ｉ−１５：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、白色粉末、融点２１０〜２０３℃（分解）
実施例２１
配合量／錠
実施例６で製造したサンプル（Ｉ−１） １００ｍｇ
微結晶セルロース ８０ｍｇ
α化デンプン ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 ２ｍｇ
活性成分、α化デンプンおよび微結晶セルロースを分級し、十分混合後、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して軟質材料を製造する。軟質材料を分級し、湿潤顆粒を製造後、５０〜６０℃で乾燥する。カルボキシメチルデンプンナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末を事前に分級後、前記顆粒と混合し打錠する。
実施例２２
配合量／錠
実施例７で製造したサンプル（Ｉ−２） １００ｍｇ
微結晶セルロース ８０ｍｇ
α化デンプン ７０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ６ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 ２ｍｇ
活性成分、α化デンプンおよび微結晶セルロースを分級し、十分混合後、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して軟質材料を製造する。軟質材料を分級し、湿潤顆粒を製造後、５０〜６０℃で乾燥する。カルボキシメチルデンプンナトリウム塩、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末を事前に分級後、前記顆粒と混合し打錠する。
実施例２３
配合量／カプセル
実施例１１で製造したサンプル（Ｉ−６） ５０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
α化デンプン ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 １ｍｇ
活性成分、α化デンプンおよび微結晶セルロースを分級し、十分混合後、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して軟質材料を製造する。軟質材料を分級し、湿潤顆粒を製造後、５０〜６０℃で乾燥する。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末を事前に分級後、前記顆粒と混合しカプセルに封入し、最終生成物を得る。
実施例２４
配合量／カプセル
実施例１２で製造したサンプル（Ｉ−７） ５０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
α化デンプン ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 １ｍｇ
活性成分、α化デンプンおよび微結晶セルロースを分級し、十分混合後、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して軟質材料を製造する。軟質材料を分級し、湿潤顆粒を製造後、５０〜６０℃で乾燥する。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末を事前に分級後、前記顆粒と混合しカプセルに封入し、最終生成物を得る。
実施例２５
配合量／５０ｍＬ
実施例８で製造したサンプル（Ｉ−１３） ５０ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
ＮａＯＨ 適量
（ｐＨを４．０〜５．０に調整するため）
蒸留水 ５０ｍＬ
まず、蒸留水およびクエン酸を蒸留水に加える。撹拌して溶解後、サンプルを加え、わずかに加熱して溶解させる。ｐＨ値を４．０〜５．０に調整し、０．２ｇの活性炭を加える。混合物を室温で２０分間撹拌後ろ過する。集中制御方式で濃度を決定したろ液を、５ｍＬアンプルに分注し、高温で３０分間殺菌し、注射剤を得る。
実施例２６
配合量／５０ｍＬ
実施例１９で製造したサンプル（Ｉ−１４） ５０ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
ＮａＯＨ 適量
（ｐＨを４．０〜５．０に調整するため）
蒸留水 ５０ｍＬ
まず、蒸留水およびクエン酸を蒸留水に加える。撹拌して溶解後、サンプルを加え、わずかに加熱して溶解させる。ｐＨ値を４．０〜５．０に調整し、０．２ｇの活性炭を加える。混合物を室温で２０分間撹拌後ろ過する。集中制御方式で濃度を決定したろ液を、５ｍＬアンプルに分注し、高温で３０分間殺菌し、注射剤を得る。
実施例２７
実施例２０で製造したサンプル（Ｉ−１５） ３．０ｇ
ポロキサマー（製品名） １．０ｇ
水酸化ナトリウム ０．２ｇ
クエン酸 適量
マンニトール ２６．０ｇ
ラクトース ２３．０ｇ
注射水 １００ｍＬ
製造工程：活性成分、マンニトール、ラクトース、ポロキサマーを注射水（８０ｍＬ）と撹拌して溶解後、１ｍｏｌ／Ｌクエン酸を加え、ｐＨを７．０〜９．０に調整し、次いで、水を追加して１００ｍＬにする。０．５ｇの活性炭を加え、３０℃で２０分間撹拌する。活性炭を除去し、微細孔ろ過膜を用いて、ろ過および殺菌を行う。ろ液を１ｍＬずつに分注する。２時間予備凍結した後、サンプルを減圧下で１２時間凍結乾燥する。サンプルの温度が室温に達するまでに、それらを５時間再乾燥すると、脆い塊状物が得られる。封入すると最終生成物が得られる。
実施例２８
顆粒 １００包
実施例１３で製造したサンプル（Ｉ−８） ３０．０ｇ
ラクトース ５５．０ｇ
マンニトール １４．０ｇ
アスパルテーム ０．０５ｇ
エッセンス ０．０５ｇ
２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（純水で調製） 適量
製造工程：活性成分および補助剤をそれぞれ１００メッシュで分級し、よく混合した。次いで、所定量の補助剤および活性成分を計量し、よく混合する。粘着剤を加えて軟質材料を製造し、１４メッシュで分級して顆粒を形成させる。顆粒を１２メッシュで分級し、包装のために分包を計量する。
実施例２９
１％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて、濃度５ｍｇ／ｍＬのサンプルの懸濁液を調製したが、投与量が０．４ｍＬ／体重２０ｇであるため、１００ｍｇ／ｋｇの用量に相当する。
体重２０〜２４ｇの健康なＩＣＲマウスは一次標準に適合しており、雌雄同数である。マウスを１６時間絶食させ、２ｇ／ｋｇのグルコース−生理食塩水溶液を、投与の２時間後に腹腔注射する（ダイアミクロン投与の１．５時間後にグルコースを注射する。）。マウスの眼窩静脈叢より、毛管を用いて、モデリングの０．５時間、１時間、２時間、３時間および４時間後に、定期的に血液を採取し、遠心分離により血清を分離後、血清中のグルコースの含有量を、グルコースオキシダーゼ法により時間毎に測定する。結果を表５に示す。
Figure 2012512186
結果は、それぞれの投与により、グルコースにより引き起こされるマウスの血糖負荷が大幅に低減されうることを示している。
本発明は糖尿病に関連する医薬の分野に関する。具体的には、本発明は、アミドチアゾール構造を包含し、糖尿病に対する治療効果を有するジペプチジルペプチダーゼ−IV阻害剤、その製造方法および医薬組成物ならびに糖尿病の治療薬の製造へのその使用に関する。
また、本発明は、糖尿病の治療方法にも関するものである。
統計資料によると、現在、全世界には約１．７億人の糖尿病患者がおり、そのうち約９０％がII型（非インスリン依存性）糖尿病患者である。現在、臨床応用分野において使用されている糖尿病薬は、主に、メトホルミン、スルホニルウレアおよびインスリンを含む医薬である。近年市販されている医薬には、チアゾリジンジオンおよびα−グルコシダーゼ阻害剤等がある。これらの医薬は優れた治療効果を有するが、長期間服用した場合には、肝臓毒性や体重の増加等の安全上の問題がある。
ジペプチジルペプチダーゼIV（ＤＰＰ−IV）は、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）を効果的かつ迅速に分解するが、ＧＬＰ−１はインスリンの産生および分泌に対する最も有効な刺激剤の１つである。したがって、ＤＰＰ−IV阻害剤は内在性のＧＬＰ−１の効果を増大させることができ、それにより血中インスリンレベルを上昇させることができる（中国特許出願ＣＮ２００４８００１７３５５．６参照）。最近、ＤＰＰ−IV阻害剤が新規な抗糖尿病薬であることが、医学研究により立証された（Deacon C. F., Holst J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38 （5-6）: 831-844）。臨床試験の結果より、このような医薬は、体重増加や低血糖症等の、他の糖尿病薬に典型的に見られる副作用を伴うことなく、糖の減少に対し優れた効果を有することが示された。
中国特許出願ＣＮ２００４８００１７３５５．６号明細書
Deacon C. F., Holst J. J., Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitors: A Promising New Therapeutic Approach for the Management of Type 2 Diabetes. The International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2006, 38 （5-6）: 831-844
特に示さない限り、本明細書において用いられる用語の定義は下記のとおりである。
本明細書において用いられる「医薬として許容される担体および賦形剤」という用語は、当業者に周知の物質であり、ペレット剤、錠剤、カプセル等の種々の剤形において充填剤または担体等として用いられているものを意味する。これらの物質は、特定の目的のために適用されることが製薬産業における通常の知識を有する者に認識されており、医薬の非活性成分として用いられる。
本明細書において用いられる「治療上有効量」という用語は、所望の有効な作用を発揮する医薬の量を意味し、医療スタッフにより変更および最終決定されうる。「治療上有効量」の決定に際し顧慮される因子としては、投与経路、製剤の性質、患者の体重、年齢および健康状態ならびに疾病の性質および重篤度等が挙げられる。
現在の糖尿病治療薬の安全上の欠点に対し、従来技術の欠点および短所を克服するため、本発明の１つの目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を提供することである。この化合物または医薬として許容されるその塩は、新規なアミドチアゾール系DPP-IV阻害剤であり、優れた活性を有し、血漿中のグルコースレベルをきわめて有効に低減させることができ、そのため、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療を発展させるための基盤を提供するものである。
本発明の他の目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を含む医薬組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、糖尿病の治療薬の製造への式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の使用および、式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩を使用することにより糖尿病を治療する方法を提供することである。
上述の本発明の目的は、下記の技術的解決手段を用いることにより達成される。
下記式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩。
Figure 2012512186
Ｒ１はメチル基であり、Ｒ２はフェニル基、フッ素およびメチル基の一方または双方で一置換または二置換されたフェニル基または２−チエニル基である。
上述の医薬として許容される塩は、無機酸塩、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩、あるいは有機酸塩、好ましくはギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはアミノ酸塩である。
式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の例を下記の表１に示す。
Figure 2012512186
本発明により提供される前記化合物または医薬として許容されるその塩の製造方法は、下記の工程を含んでいる。
Figure 2012512186
１）有機塩基の存在下で、式（II）の化合物を塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチルと反応させ、式（III）の化合物を得る工程、
２）有機塩基の存在下で、式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
３）必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を有機酸または無機酸（ＨＡ）と反応させ、該化合物の医薬として許容される塩を得る工程。
式中、Ｒ１およびＲ２は、上で定義されたとおりである。
上述の式（II）で表される化合物は、通常のＨａｎｓｃｈの合成法により合成でき、または市販されている。
上述の方法において、有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択される１または複数であってよい。
本発明により提供される医薬組成物は、上述の化合物または医薬として許容されるその塩を治療上有効量含有する。医薬組成物が、１または複数の医薬として許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を更に含有していてもよい。医薬組成物は、充填剤、粘着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、発泡剤、香味料、保存料およびコーティング剤等からなる群より選択される１または複数の補助剤を更に含有していてもよい。この場合において、充填剤は、ラクトース、スクロース、デキストリン、デンプン、α化デンプン、マンニトール、ソルビトール、二塩基性リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウムまたは微結晶セルロースのうち１または複数を含有しており、粘着剤は、スクロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリグリコール、医療用エタノールまたは水のうち１または複数を含有しており、崩壊剤は、デンプン、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは発泡性崩壊剤のうち１または複数を含有している。
上述の医薬組成物は、固形経口製剤、液状経口製剤または注射薬であってもよい。具体的には、固形または液状経口製剤は、錠剤、分散錠剤、腸溶性カプセル、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、カプセル、顆粒剤または経口液剤であってもよく、注射薬は、液状注射薬、凍結乾燥粉末注射薬、大型輸液剤または小型輸液剤であってもよい。
本発明は、糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病の治療薬の製造への上述の式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩の使用を提供する。
本発明は、化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量を患者に投与する工程を含む糖尿病の治療方法を提供する。式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩は、広範囲の用量で効果を発揮するが、好ましくは、化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量は、１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日の範囲内である。上述の化合物または医薬として許容されるその塩は、１度に、あるいは数度に分けて投与することができる。本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の実際の投与量は、関連する状態にしたがい医師によって決定されうる。そのような状態としては、患者の生理的状態、投与経路、年齢、体重、医薬に対する個人的な反応、疾患の重篤度等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩は、DPP-IVの阻害活性を有し、そのため、糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病の治療薬の製造のための有効成分として用いることができる。本発明の化合物または医薬として許容されるその塩の活性は、血糖降下モデルを用いてｉｎ ｖｉｖｏで試験することができる。試験結果は、本発明の化合物または医薬として許容されるその塩が新規なアミドチアゾール系DPP-IV阻害剤であり、優れた活性を有し、血漿中のグルコースレベルをきわめて有効に低減させることができ、そのため、糖尿病、特にインスリン非依存性糖尿病の治療を発展させるための基盤を提供するものであることを示す。
以下の実施例を参照して、本発明を詳細に説明する。以下の実施例は単なる説明のためのものであり、本発明を限定するためのものではないことを表明する必要がある。本発明の教示にしたがって当業者によってなされる種々の改変は、本発明の特許請求の範囲により要求される本発明の保護範囲内である。
実施例１：２−（２−クロロアセチル）アミノ−４−メチルチアゾール（III−１）の製造
１．１４ｇの化合物II−１（１０ｍｍｏｌ）、１．３１ｇの無水トリエチルアミン（１３ｍｍｏｌ）および５０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２を１００ｍＬ丸底フラスコにとり混合物を形成する。混合物を撹拌しながら氷水浴で冷却する。１．２４ｇの塩化クロロアセチル（１１ｍｍｏｌ）を５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した溶液をゆっくりと滴下し、終了後、反応混合物を１時間室温で撹拌する。反応混合物を５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和食塩水で洗浄する。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後、ロータリーエバポレータで溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物III−１の純粋な生成物１．７５ｇが得られ、収率は９２％である。生成物は無色結晶で、融点は１２８〜１２９℃であり、ＩＲ（ＫＢｒ）のピーク値は、３１８５、３０５３、１６５３、１５７８および１３８０ｃｍ−１である。化合物II−１およびIII−１は、それぞれ、一般式IIおよびIIIで表される化合物の１つである。
Figure 2012512186
実施例２〜５
下記を除き、手順は実施例１のそれと同様である。
実施例１における化合物II−１を、表２に示した化合物II−２からII−５に置き換え、いくつかの実施例において、実施例１におけるトリエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の他の有機塩基に置き換え、残りは実施例１と同様の手順を行い、表２に示した化合物III−２からIII−５を得る。
化合物II−２からII−５およびIII−２からIII−５は、それぞれ、一般式IIおよびIIIで表される２種類の化合物群である。
Figure 2012512186
表２に示した化合物III−２からIII−５の分析データは下記のとおりである。
III−２：２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール：無色結晶、融点１６７−１６９℃、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１８７、３０３１、１６５４ｃｍ−１。
III−３：４−ブロモ−２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１７８、３０３２、１６５６ｃｍ−１。
III−４：２−（２−クロロアセチル）アミノ−４−フェニルチアゾール：無色結晶、融点１４４−１４５℃、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）、７．８２−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．４２−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、４．２２（ｓ、２Ｈ）。
III−５：ギ酸２−（２−クロロアセチル）アミノチアゾール−４−メチルエステル：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３１８２、３０３０、１６９１、１６５６ｃｍ−１。
実施例６：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール（Ｉ−１）の製造
Figure 2012512186
１．７７ｇの化合物III−２（１０ｍｍｏｌ）、１．６１ｇのベンジルアミン（IV−１）（１５ｍｍｏｌ）および１．０１ｇのトリエチルアミン（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍＬ丸底フラスコに取り、２５ｍＬの無水ＴＨＦを加え溶解する。得られる反応混合物を一晩室温で撹拌する。反応混合物中の溶媒をロータリーエバポレータで留去すると、化合物Ｉ−１の粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーで精製すると、化合物Ｉ−１の純粋な生成物が得られる。生成物は２．２２ｇの無色油状物で、収率は９０％である。ＩＲ（ＫＢｒ）のピーク値：３２３７、３１８６、３０３０、１６５４ｃｍ−１、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）、δ７．４４６−７．４５４、７．２０−７．２１（２ｄ、各１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚおよび３．６Ｈｚ）、７．２９−７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２１−７．２４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、２Ｈ）。
化合物IV−１およびＩ−１は、それぞれ、一般式IVおよびＩで表される２種類の化合物群である。
実施例７〜１６
下記を除き、手順は実施例１のそれと同様である。
実施例６における化合物III−２を、表３に示した化合物III−１からIII−５に置き換え（いくつかの実施例においては化合物III−２を用いている）、実施例６におけるIV−１を、表３に示した化合物IV−２からIV−１０に置き換えている（いくつかの実施例においては化合物IV−１を用いている）。実施例１におけるトリエチルアミンを、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の他の有機塩基に置き換え、残りは実施例６と同様の手順を行い、表３に示した化合物Ｉ−２からＩ−１１を得る。
化合物IV−２からIV−１０および化合物Ｉ−２からＩ−１１は、それぞれ、一般式IVおよびＩで表される２種類の化合物群である。
Figure 2012512186
表３に示した化合物Ｉ−２からＩ−１１の分析データは下記のとおりである。
Ｉ−２：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３３、３１８５、３０３０、１６５７ｃｍ−１。
Ｉ−３：２−｛２−［（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４０、３１８５、３０３２、１６５２ｃｍ−１。
（Ｉ−４）２−｛２−［（２−シアノ−３−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−フェニルチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２１８、３１８２、３０３３、２２２３、１６５４ｃｍ−１。
（Ｉ−５）ギ酸２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝−アミノチアゾール−４−メチルエステル、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３７、３１８３、３０３０、１６９４、１６５５ｃｍ−１。
（Ｉ−６）４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）、δ ７．２３−７．２４（ｍ、１Ｈ）、６．９４−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５１８−６．５２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）、４．０４（ｓ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、２．３５０−２．３５２（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝０．８Ｈｚ）。
Ｉ−７：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ブロモチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール：無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４５、３１８８、３０２８、１６５５ｃｍ−１。
Ｉ−８：ギ酸２−｛２−［（３−ブロモ−４−メチルチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール−４−メチルエステル、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３６、３１７９、３０３２、１６９３、１６５７ｃｍ−１。
Ｉ−９：２−｛２−［（フラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、融点１１５〜１１７℃、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３３、３１８９、３０３０、１６５２ｃｍ−１。
Ｉ−１０：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２３１、３１７７、３０１８、１６５８ｃｍ−１。
Ｉ−１１：２−｛２−［（３−クロロ−５−シアノ−４−メチルフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール、無色結晶、ＩＲ（ＫＢｒ）、３２４１、３１８９、３０３０、２２２７、１６５４ｃｍ−１。
実施例１７：２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール 塩酸塩（Ｉ−１２）の製造
Figure 2012512186
２．４７ｇの化合物Ｉ−１（１０ｍｍｏｌ）を５０ｍＬ丸底フラスコに取り、２０ｍＬの無水エーテルに溶解後、室温で撹拌しながら１０％塩酸−エーテル溶液を滴下する。終了後、混合物を３０分間室温で撹拌する。ろ過により沈殿を回収後、乾燥すると、化合物Ｉ−１の塩酸塩Ｉ−１２が得られる。生成物は重量２．７８ｇの白色結晶である。収率は９８％であり、融点は２０２〜２０４℃（分解）である。
化合物Ｉ−１２は、一般式Ｉで表される化合物の１つであり、化合物Ｉ−１の塩酸塩である。
実施例１８〜２０
下記を除き、手順は実施例１７のそれと同様である。
実施例１７における化合物Ｉ−１を、それぞれ、表４に示した化合物Ｉ−２、Ｉ−６およびＩ−１０に置き換え、それらに対応する塩酸塩Ｉ−１３からＩ−１５を得る。
Figure 2012512186
表４に示した化合物Ｉ−１３からＩ−１５の分析データは下記のとおりである。
Ｉ−１３：４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩：白色粉末、融点１９８〜２００℃（分解）
Ｉ−１４：４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩：白色粉末、融点１８１〜１８３℃（分解）
Ｉ−１５：４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、白色粉末、融点２１０〜２０３℃（分解）
実施例２１
配合量／カプセル
実施例１１で製造したサンプル（Ｉ−６） ５０ｍｇ
微結晶セルロース ３０ｍｇ
α化デンプン ２０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
タルク粉末 １ｍｇ
活性成分、α化デンプンおよび微結晶セルロースを分級し、十分混合後、ポリビニルピロリドン溶液を加え、混合して軟質材料を製造する。軟質材料を分級し、湿潤顆粒を製造後、５０〜６０℃で乾燥する。ステアリン酸マグネシウムおよびタルク粉末を事前に分級後、前記顆粒と混合しカプセルに封入し、最終生成物を得る。
実施例２２
配合量／５０ｍＬ
実施例１９で製造したサンプル（Ｉ−１４） ５０ｍｇ
クエン酸 １００ｍｇ
ＮａＯＨ 適量
（ｐＨを４．０〜５．０に調整するため）
蒸留水 ５０ｍＬ
まず、蒸留水およびクエン酸を蒸留水に加える。撹拌して溶解後、サンプルを加え、わずかに加熱して溶解させる。ｐＨ値を４．０〜５．０に調整し、０．２ｇの活性炭を加える。混合物を室温で２０分間撹拌後ろ過する。集中制御方式で濃度を決定したろ液を、５ｍＬアンプルに分注し、高温で３０分間殺菌し、注射剤を得る。
実施例２３
１％カルボキシメチルセルロースナトリウム塩を用いて、濃度５ｍｇ／ｍＬのサンプルの懸濁液を調製したが、投与量が０．４ｍＬ／体重２０ｇであるため、１００ｍｇ／ｋｇの用量に相当する。
体重２０〜２４ｇの健康なＩＣＲマウスは一次標準に適合しており、雌雄同数である。マウスを１６時間絶食させ、２ｇ／ｋｇのグルコース−生理食塩水溶液を、投与の２時間後に腹腔注射する（ダイアミクロン投与の１．５時間後にグルコースを注射する。）。マウスの眼窩静脈叢より、毛管を用いて、モデリングの０．５時間、１時間、２時間、３時間および４時間後に、定期的に血液を採取し、遠心分離により血清を分離後、血清中のグルコースの含有量を、グルコースオキシダーゼ法により時間毎に測定する。結果を表５に示す。
Figure 2012512186
結果は、それぞれの投与により、グルコースにより引き起こされるマウスの血糖負荷が大幅に低減されうることを示している。

Claims (14)

  1. 下記式（Ｉ）で表される化合物または医薬として許容されるその塩。
    Figure 2012512186
     式中、Ｒ1は水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、
    Ｒ2はフェニル基、置換フェニル基、２−フラニル基、置換２−フラニル基、２−チエニル基、置換２−チエニル基、２−ピロリル基、または置換２−ピロリル基である。
  2. 式（Ｉ）において、
    Ｒ1が水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ5アルキル基であり、
    Ｒ2が、フェニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基、シアノ基、ニトロ基のうち１または複数で一置換、二置換または三置換されたフェニル基；２−フラニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−フラニル基；２−チエニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−チエニル基；２−ピロリル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ5アルキル基のうち１または複数で二置換された２−ピロリル基、である請求項１記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  3. 式（Ｉ）において、
    Ｒ1が水素、塩素、臭素、Ｃ1〜Ｃ2アルキル基、ＣＯＯＲ3またはフェニル基であり、Ｒ3はＣ1〜Ｃ2アルキル基であり、
    Ｒ2が、フェニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、シアノ基、ニトロ基のうち１または複数で一置換、二置換または三置換されたフェニル基；２−フラニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−フラニル基；２−チエニル基、または、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基のうち１または複数で一置換または二置換された２−チエニル基、である請求項１または２記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  4. 前記医薬として許容される塩が、無機酸塩、好ましくは塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩、あるいは有機酸塩、好ましくはギ酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩またはアミノ酸塩である請求項１から３のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. 前記化合物または医薬として許容されるその塩が、
    （Ｉ−１）２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−２）４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−３）２−｛２−［（２−フルオロ−４−メチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール、
    （Ｉ−４）２−｛２−［（２−シアノ−３−ニトロ−４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−フェニルチアゾール、
    （Ｉ−５）ギ酸２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝−アミノチアゾール−４−メチルエステル、
    （Ｉ−６）４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−７）４−ブロモ−２−｛２−［（３−ブロモチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−８）ギ酸２−｛２−［（３−ブロモ−４−メチルチエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール−４−メチルエステル、
    （Ｉ−９）２−｛２−［（フラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−１０）４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール、
    （Ｉ−１１）２−｛２−［（３−クロロ−５−シアノ−４−メチルフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノ−４−メチルチアゾール、
    （Ｉ−１２）２−｛２−［（ベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、
    （Ｉ−１３）４−ブロモ−２−｛２−［（２−クロロベンジル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、
    （Ｉ−１４）４−メチル−２−｛２−［（チエニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、または
    （Ｉ−１５）４−ブロモ−２−｛２−［（３−ニトロフラニル−２−メチル）アミノ］アセチル｝アミノチアゾール塩酸塩、である請求項１から４のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. 下記の工程を含む、請求項１から５のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩の製造方法。
    Figure 2012512186
     １）有機塩基の存在下で、式（II）の化合物を塩化クロロアセチルまたは臭化ブロモアセチルと反応させ、式（III）の化合物を得る工程、
    ２）有機塩基の存在下で、式（III）の化合物を式（IV）の化合物と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得る工程、
    ３）必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を有機酸または無機酸と反応させ、該化合物の医薬として許容される塩を得る工程。
    式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１から５のいずれか１項において定義されるとおりである。
  7. 前記有機塩基が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ジメチルピリジンおよび４−ジメチルアミノピリジンからなる群より選択される１または複数である請求項６記載の方法。
  8. 請求項１から５のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩を治療上有効量含有する医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、１または複数の医薬として許容される担体、賦形剤および／または希釈剤を更に含有する請求項８記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、充填剤、粘着剤、崩壊剤、滑沢剤、流動助剤、発泡剤、香味料、保存料およびコーティング剤からなる群より選択される１または複数の補助剤を更に含有する請求項８または９記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物が固形経口製剤、液状経口製剤または注射薬である請求項８から１０のいずれか１項記載の医薬組成物。
  12. 前記固形または液状経口製剤が、錠剤、分散錠剤、腸溶性カプセル、咀嚼錠、口腔内崩壊錠、カプセル、顆粒剤または経口液剤であり、前記注射薬が、液状注射薬、凍結乾燥粉末注射薬、大型輸液剤または小型輸液剤である請求項１１記載の医薬組成物。
  13. 糖尿病、好ましくは非インスリン依存性糖尿病の治療薬の製造への請求項１から５のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩の使用。
  14. 請求項１から５のいずれか１項記載の化合物または医薬として許容されるその塩の治療上有効量、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／人／日を患者に投与する工程を含む糖尿病の治療方法。
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