KR100967070B1

KR100967070B1 - 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제

Info

Publication number: KR100967070B1
Application number: KR1020057008158A
Authority: KR
Inventors: 도시유키 다카스; 슈이치 사토; 마사시 우카이; 다쓰야 마루야마
Original assignee: 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2002-11-07
Filing date: 2003-11-04
Publication date: 2010-07-01
Also published as: CN1711085A; LU92218I9; NZ539577A; ES2360353T3; LU92218I2; MXPA05004925A; NO20052691D0; JPWO2004041276A1; RU2321401C2; PL211687B1; US20060115540A1; CY2013023I2; NL300599I2; HUS1300027I1; CA2503570A1; BR0316080A; US8835474B2; US7750029B2; CY2013023I1; DK1559427T3

Abstract

(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염은 「래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험」에서 강한 방광 이완작용을 나타내며 「래트 율동적 방광 수축 측정시험」에서 율동적 방광 수축의 수축 빈도를 용량 의존적으로 감소시키고, 또한 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험」에서 배뇨간격을 연장시키는 점으로부터 과활동 방광의 치료제로서 유용하다.

아세트산 아닐리드 유도체, 아드레날린 β 수용체, 평활근 이완작용

Description

아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동 방광 치료제{Remedy for overactive bladder comprising acetic acid anilide derivative as the active ingredient}

본 발명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 과활동 방광의 치료제에 관한 것이다.

포유류의 방광은 자율신경의 이중 지배를 받으며 배뇨근은, 배뇨시에는 교감신경 자극에 의하여 아드레날린 β 수용체가 개재되어 이완하고, 오줌 배출시에는 부교감 신경 자극에 의해 무스카린 수용체가 개재되어 수축한다. 이러한 이중 지배의 균형이 붕괴됨으로써 생기는 과활동 방광의 치료제로서, 현재, 프로피베린 염산염 및 옥시부티닌 염산염 등의 항콜린제가 주로 사용되고 있다. 그러나, 이들 화합물에 대하여 저항성을 나타내는 난치예가 존재하며, 배출장애, 목마름 등의 항콜린제 작용에 유래하는 부작용이 존재하며, 반드시 만족할 만한 임상효과를 올리고 있지 않은 것이 현재 상황이다.

또한, 최근의 노령 인구의 증가에 따라, 과활동 방광을 고민하는 환자수는 매년 증가하고 있으며, 환자의 QOL(퀄리티·오브·라이프)의 관점으로부터 신규한 약제의 개발이 갈망되고 있다.

본 발명자 등은 국제공개 제99/20607호 팜플렛의 실시예 41에서 화학식 I의 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 2염산염이 인슐린 분비 촉진작용과 인슐린 감수성 증강작용을 아울러 가지며, 또한 선택적 β₃ 수용체 자극작용에 근거하는 항비만작용 및 항고지혈증 작용을 가지며, 당뇨병의 치료에 유용한 화합물인 것을 보고하고 있지만, 과활동 방광의 치료 용도에 관해서는 시사나 개시도 되어 있지 않다(특허 문헌 1 참조).

한편, 국제공개 제98/07445호 팜플렛에는, β₃-아드레날린 수용체 자극 작용약을 유효성분으로서 함유하는 빈뇨 및 요실금의 예방·치료제로서 화학식 II의 CGP-12,177A가 방광 이완효과를 갖는 것이 기재되어 있다(특허 문헌 2 참조). CGP-12,177A는 선택적 β₃-아드레날린 수용체 자극 작용약으로서 공지되어 있다(비특허 문헌 1 및 2 참조).

또한, 국제공개 제99/31045호 팜플렛에는, β₃-아드레날린 수용체 자극작용을 가지며 비만증, 고혈당증, 장관(腸管)운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨 또는 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동 항진에 기인하는 질환 등의 예방 또는 치료제로서 화학식 III의 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 3 참조).

위의 화학식 III에서,

R¹은 하이드록시 그룹, 저급 알킬 그룹, 아르알콕시 그룹, 아미노 그룹 등이며,

R²는 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹이며,

R³은 수소 원자 또는 할로겐 원자이며,

R⁴ 및 R⁵는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹이며,

A는 저급 알킬렌 그룹이다.

또한, 국제공개 제99/52856호 팜플렛에는, β₃-아드레날린 수용체 자극작용을 가지며 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 우울증, 담석 또는 담도운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 화학식 IV의 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 4 참조).

위의 화학식 IV에서,

R¹은 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 아르알킬 그룹이며,

R²는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 할로겐 원자이며,

A는 산소원자 또는 이미노 그룹이다.

또한, 국제공개 제00/02846호 팜플렛에는, β₃-아드레날린 수용체 자극작용을 가지며 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 우울 증, 담석 또는 담도운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료제로서 화학식 V의 화합물이 기재되어 있다(특허 문헌 5 참조).

위의 화학식 V에서,

R¹은 하이드록시 그룹 등이며,

R² 및 R³은 어느 한쪽이 수소원자, 할로겐 원자 등이며, 다른쪽이 수소 원자이며,

R⁴는 할로겐 원자등이다.

특허 문헌 1: 국제공개 제99/20607호 팜플렛

특허 문헌 2: 국제공개 제98/07445호 팜플렛

특허 문헌 3: 국제공개 제99/31045호 팜플렛

특허 문헌 4: 국제공개 제99/52856호 팜플렛

특허 문헌 5: 국제공개 제00/02846호 팜플렛

비특허 문헌 1: 드러그스·오브·더 휴쳐(Drugs of the Future), 1993년, 제18권, 제6호, p.542

비특허 문헌 2: 더·어메리컨·소사이어티·포·파마콜로지·앤드·엑스페리멘탈·세라퓨틱스(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics), 1993년, 44권, p.1100

발명의 개시

본 발명자 등은 당뇨병 치료제로서 유용한 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염(이하, 「본 발명의 유효성분」이라고 한다)의 신규한 약리효과를 밝혀내도록 예의 연구를 한 결과, 본 발명의 유효성분이 특히 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것을 밝혀냈다. 본 발명에서 과활동 방광이란 요의 절박감을 빈번하게 생기게 하는 질환명으로서 정의된다. 과활동 방광의 한 원인으로서, 전립선 비대증을 들 수 있지만, 원인이 확실하지 않은 경우가 많으며 이들은 본태성(本態性)의 과활동 방광이라고 호칭된다. 또한, 과활동 방광에는 빈뇨나 요실금을 수반하는 경우가 있지만, 반드시 빈뇨나 요실금을 수반하는 질환으로 한정되지 않는다. 요컨대, 경도(輕度)의 과활동 방광에서는 환자는 배뇨하고 싶다는 감각에 과민하게 되어 있으며 배뇨하고 싶다는 감각을 빈번하게 가지는 것이지만, 실제로는 배뇨를 일정기간 참을 수 있다. 그러나, 환자의 QOL(퀄리티·오브·라이프)의 관점에서, 경도의 과활동 방광이라도, 이의 개선이 강력하게 요구되고 있다. 한편, 중도(中度)의 과활동 방광에서는 빈뇨나 요실금을 수반하는 경우도 있다. 빈뇨란 정상적인 배뇨 횟수를 초과하는 상태이며, 대략 야간 2회 이상, 24시간에 8회 이상이라고 한다. 요실금은 요의 불수의(不隨意)의 누설이 있으며 사회적으로 또는 위생상 문제가 있는 상태로서 정의되며, 기침·재채기 등의 복압(腹壓)이 걸릴 때에 일어나는 복압성 요실금, 돌연스럽게 요의가 있으며 화장실에 애써 도착할 때까지 오줌이 새는 절박성 요실금, 복압성 요실금과 절박성 요실금이 혼재하는 혼합형 요실금 등으로 분류된다.

본 발명의 특징은 본 발명의 유효성분이 특히, 환자의 요의 절박감을 빈번히 생기게 하는 것을 완화하며, 배뇨 횟수 및 배뇨상태를 보다 정상적인 상태로 하는 것에 특징이 있다. 본 발명에서의 과활동 방광에는 당연하지만 전립선 비대에 따르는 과활동 방광 이외에 요의 절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광을 포함하는 것이다.

특허 문헌 1에는 본 발명의 유효성분이 당뇨병의 치료 이외에 비만증, 고지혈증의 증상을 감소함으로써 증상의 개선을 도모할 수 있는 기타 질환, 예를 들면, 동맥 경화증, 심근경색, 협심증 등의 허혈성 심질환, 뇌경색 등의 뇌동맥 경화증 또는 동맥류 등의 예방·치료제로서 유용한 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 유효성분이 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것은 전혀 기재되어 있지 않으며 시사도 되어 있지 않다.

특허 문헌 2에도 과활동 방광의 용도는 기재되어 있지 않다. 특허 문헌 2에는 선택적 β₃-아드레날린 수용체 자극 작용약을 갖는 화합물로서, 유일하게 CGP-12,177A가 방광 이완효과를 갖는 것이 기재되어 있다. 그러나, 본 발명의 유효성분은 CGP-12,177A와 비교하여, 보다 강한 방광 이완효과를 갖는 것이다. 또한, 특허 문헌 2에는 과활동 방광의 치료에 유용한 것을 나타내는 「래트 율동적 방광 수축 측정시험」이나 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험」 등의 생체내 시험은 기재되어 있지 않다.

또한, 특허 문헌 3 내지 5에도 과활동 방광의 용도는 기재되어 있지 않다. 특허 문헌 3 내지 5기재된 화합물과 본 발명의 유효성분이란 문헌 기재된 화합물은 페닐환을 반드시 갖지만 티아졸환을 갖지 않는 점, 아미드 결합을 갖지 않는 점 등에서 본 발명의 유효성분과는 기본구조를 달리하는 것이다. 또한, 특허 문헌 3 내지 5에도, 과활동 방광의 치료에 유용한 것을 나타내는 「래트 율동적 방광 수축 측정시험」이나 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험」 등의 생체내 시험은 기재되어 있지 않다.

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염을 유효성분으로 한다. 본 발명의 특징점은 본 발명의 유효성분이 신규한 용도인 과활동 방광의 치료제로서 유용한 것을 밝혀내는 것에 있다.

본 발명의 유효성분은 염을 갖지 않는 유리체인 것이 특히 바람직하다. 그러나, 산과 염을 형성하는 경우도 있으며, 이러한 염으로서는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 시트르산, 타르타르산, 탄산, 피크르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 글루탐산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다. 염을 갖는 본 발명의 유효성분은 통상적인 조염반응에 의해 유리체로부터 용이하게 제조할 수 있다. 또한 본 발명의 유효성분에는 수화물이나 용매화물 및 결정 다형도 포함된다. 또한 본 발명의 유효성분에는 약제학적으로 허용되는 프로드러그도 포함된다. 프로드러그를 형성하는 기(基)로서는 Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)나 「의약물의 개발」(히로카와쇼텐, 1990년) 제7권 분자설계 163-198에 기재된 기를 들 수 있다.

본 발명의 유효성분을 함유하는 의약은 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제 등에 의한 경구투여 또는 흡입제 등에 의한 비경구 투여의 어느 하나의 형태일 수 있다. 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서는 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성인 부형제, 예를 들면, 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필 셀룰로스, 미세 결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성인 첨가제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘 등의 활택제나 카복시메틸스타치나트륨 등의 붕괴제, 용해보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 당의 또는 위용성 또는 장용성 코팅제로 피막할 수 있다. 투여량은 증상, 투여대상의 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라 적절하게 결정되지만, 통상적인 경구투여의 경우, 성인 1일당 O.O1mg/kg 내지 1OOmg/kg 정도이며, 이것을 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다.

본 발명의 유효성분은 특허 문헌 1에 기재된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있지만, 본 발명의 유효성분으로서 바람직한 유리체의 제조방법은 구체적으로 기재되어 있지 않으므로 이의 제조방법을 제조예로서 기재한다. 또한, 제조 루트를 하기에 도시한다.

제조예 (본 발명의 유효성분의 제조법)

공 정 1

니트로페닐에틸아민 염산염 5.90kg, (R)-만델산 4.43kg, 트리에틸아민 2.94kg 및 N,N-디메틸포름아미드 22ℓ의 혼합물에 대해 하이드록시벤즈트리아졸 3.93kg 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 5.58kg을 가하며, 실온 부근에서 2시간 동안 교반한다. EDC 0.28kg을 추가로 가하여, 실온 부근에서 밤새 교반한다. 반응액을 110ℓ의 물로 희석하고, 아세트산에틸(60ℓ, 30 ℓ)로 추출한다. 유기층을 1M 염산수 60ℓ, 20% 탄산칼륨 수용액 60ℓ 및 물(60ℓ, 60ℓ)로 순차적으로 세정하며, 10 내지 19℃에서 감압 농축시킨다. 잔사를 톨루엔 35ℓ 속에서 가열 용해(87℃)후 냉각하여, 20℃에서 밤새 교반한다. 생긴 결정을 여과하여 취하고 톨루엔 10ℓ로 세정한다. 진공 건조시켜, (R)-2-하이드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐아세트아미드 7.66kg을 담황색 결정으로서 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz) δ(ppm)=2.87(2H,t,J=7.2Hz), 3.30-3.46(2H,m), 4.85(1H,d,J=4.8Hz), 6.12(1H,d,J=4.8Hz), 7.20-7.33(5H,m), 7.40(2H,d,J=8.0Hz), 8.04-8.12(3H,m). FAB-MS m/z:301(M+H)⁺.

공 정 2

(R)-2-하이드록시-N-[2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐아세트아미드 7.51kg, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 23ℓ 및 테트라하이드로푸란 23ℓ의 혼합물을 -18℃로 냉각시키고, 1M 보란-테트라하이드로푸란 용액 49.4kg을 -7℃ 이하에서 적가한다. 이어서, 70℃로 승온시키고, 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 -12℃로 냉각시키고, 메탄올 2.9kg 및 진한 염산 5.9kg을 5℃ 이하에서 가한다. 68℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 내용량이 50ℓ로 되도록 감압 농축시킨다. 30% K₂CO₃수용액 60kg 및 물 6ℓ를 가하고, 아세트산에틸 75ℓ로 추출한다. 유기층을 물 75ℓ 로 세정하고, 감압 농축시킨다. 잔사에 이소프로판올 75ℓ를 가하여 40℃에서 용해시키고, 진한 염산 2.46kg을 가하여 결정화하고, 23℃에서 밤새 교반한다. 결정을 여과하여 취하고, 이소프로판올 38ℓ로 세정한다. 진공 건조시켜, (R)-2-[[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올 염산염 7.29kg을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz) δ(ppm)=3.00-3.08(1H,m), 3.15-3.30(5H,m), 5.00-5.05(1H,m), 6.23(1H,d,J=4.0Hz), 7.29-7.35(1H,m), 7.36-7.43(4H,m), 7.57(2H,d,J=8.4Hz), 8.21(2H,d,J=8.4Hz), 9.12(2H,br). FAB-MS m/z:287(M+H)⁺.

공 정 3

(R)-2-[[2-(4-니트로페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올 염산염 11.0kg, 메탄올 110ℓ 및 습윤 10% 팔라듐-탄소(습윤율 54.2%) 1.20kg의 혼합물을 수소 분위기하에 수소의 흡입이 정지될 때까지 교반한다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압 농축시킨다. 잔사에 메탄올 40ℓ를 가하여 40℃에서 용해시켜, 디이소프로필 에테르 220ℓ를 가하여 결정화하며, 20℃에서 밤새 교반한다. 결정을 여과하여 취하고, 디이소프로필 에테르 30ℓ로 세정한다. 진공 건조시켜, (R)-2-[[2-(아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올 염산염 9.43kg을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz) δ(ppm)=2.76-2.90(2H,m), 2.95-3.16(4H,m), 4.95-5.11(3H,m), 6.20(1H,d,J=4.0Hz), 6.53(2H,d,J=8.4Hz), 6.89(2H,d,J=8.4Hz), 7.28- 7.43(5H,m), 8.97(1H,br), 9.29(1H,br). FAB-MS m/z:257(M+H)⁺.

공 정 4

(R)-2-[[2-(4-아미노페닐)에틸]아미노]-1-페닐에탄올 염산염 8.00g, 2-아미노티아졸-4-일아세트산 4.32g, 진한 염산 2.64g 및 물 120ml의 혼합액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염(EDC) 5.76g을 실온에서 가하여 1시간 동안 교반한다. 수산화나트륨 2.40g 및 물 40ml의 혼합액을 반응액에 적가하여 결정화한다. 생긴 결정을 여과하여 취하고, 물로써 세정한 다음, 진공 건조시켜, (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드(이하, 「화합물 A」라고 한다) 9.93g을 수득한다.

¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz) δ(ppm)=1.60(1H,s), 2.59-2.66(4H,m), 2.68-2.80(2H,m), 3.45(2H,s), 4.59(1H,br), 5.21(1H,br), 6.30(1H,s), 6.89(2H,s), 7.11(2H,d,J=8.5Hz), 7.19-7.23(1H,m), 7.27-7.33(4H,m), 7.49(2H,d,J=8.5Hz), 9.99(1H,s). FAB-MS m/z:397(M+H)⁺.

이하, 실시예에 따라 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이의 내용으로 한정되는 것이 아니다.

실시예 1(래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험)

시험방법

시험은 [더·져널·오브·우롤로지(The Journal of Urology), 1999년, 161권, p.680]을 참고로 실시한다.

10 내지 11주 나이의 위스타(Wistar)계 수컷 래트를 방혈(放血) 치사시킨 다음, 개복하여 방광 전체를 적출하며, 95% O₂ + 5% CO₂로 충분하게 산소화한 영양액(Krebs-Henseleit 액(NaCl, 118.4mM; KCl, 4.7mM; KH₂PO₄, 1.2mM; MgSO₄, 1.2mM; CaCl₂, 2.5mM; NaHCO₃, 25.0mM; 글루코즈, 11.1mM)) 중에서 3 ×10mm 정도 크기의 방광 절편 표본을 제작한다. 95% O₂ + 5% CO₂를 통기한 37℃의 영양액(Krebs-Henseleit액)을 마그누스관 내에 충만시킨 내부에 표본을 달아 매고, 1g의 부하를 걸면서 30 내지 60분 동안 안정화시킨 후에 10^-6M 카바콜(CCh) 또는 40mM 염화칼륨(KC1)을 반복하여 첨가하고, CCh 또는 KCl에 대한 반응성이 거의 일정해지는 것을 확인한다. 10^-6M CCh 또는 40mM KCl에 의한 수축을 야기하며, 발생 장력이 안정된 후에 피시험 약물(화합물 A 또는 CGP-12,177A)을 약 10분 간격으로 10배 비율로 누적 투여하여, 이완반응을 관찰한다. 피시험 약물의 최고 농도의 이완반응의 관찰 종료후, 10^-4M 파파베린을 첨가하여 최대 이완을 야기시키고, 이러한 이완반응을 100%로 하여 이완율을 산출한다.

결 과

상기 시험의 결과, 본 발명의 유효성분인 화합물 A는 래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험에서 카바콜 수축 길항 시험 및 염화칼륨 수축 길항 시험에서 강한 이완작용을 나타낸다. 또한, 화합물 A는 CGP-12,177A(대조 화합물)과 비교하여, 현저하게 강한 이완작용을 나타낸다.

본 발명의 유효성분인 화합물 A와 대조 화합물의 약물 농도에 대한 이완율을 도 1(카바콜 수축 길항 시험) 및 도 2(염화칼륨 수축 길항 시험)에 도시한다. 또한, 카바콜 수축 길항 시험에서 피시험 약물의 EC₅₀과 최대 이완율을 표 1, CGP-12,177A의 최대 이완율을 발현하는 화합물 A의 농도 비교를 표 2에 기재한다. 화합물 A는 CGP-12,177A(대조 화합물)과 비교하여 270배의 작용강도를 나타낸다. 동일하게 염화칼륨 수축 길항 시험에서 피시험 약물의 EC₅₀과 최대 이완율을 표 3, CGP-12,177A의 최대 이완율을 발현하는 화합물 A의 농도 비교를 표 4에 기재한다. 화합물 A는 CGP-12,177A(대조 화합물)과 비교하여 383배의 작용강도를 나타낸다.

카바콜 수축 길항 시험에서 피시험 약물의 EC₅₀과 최대 이완율

피시험 약물	EC₅₀(M)	최대 이완율(%)
화합물 A (본 발명의 유효성분)	5.2 ×10^-6	94.0
CGP-12,177A (대조 화합물)	＞10^-4	15.7

카바콜 수축 길항 시험에서 CGP-12,177A의 최대 이완율을 발현하는 화합물의 농도 비교

피시험 약물	농도(M)	작용 강도 비교*
화합물 A (본 발명의 유효성분)	3.7 ×10^-7	270
CGP-12,177A (대조 화합물)	10^-4	1

* 화합물이 이완율 15.7%를 나타낼 때의 농도로 비교

염화칼륨 수축 길항 시험에서 피시험 약물의 EC₅₀과 최대 이완율

피시험 약물	EC₅₀(M)	최대 이완율(%)
화합물 A (본 발명의 유효성분)	1.1 ×10^-5	69.1
CGP-12,177A (대조 화합물)	＞10^-4	17.4

염화칼륨 수축 길항 시험에서 CGP-12,177A의 최대 이완율을 발현하는 화합물의 농도 비교

피시험 약물	농도(M)	작용 강도 비교*
화합물 A (본 발명의 유효성분)	2.6 ×10^-7	383
CGP-12,177A (대조 화합물)	10^-4	1

* 화합물이 이완율 17.4%를 나타낼 때의 농도로 비교

실시예 2(래트 율동적 방광 수축 측정시험)

시험방법

시험은 [유로피언·져널·파마콜로지(European Journal of Pharmacology), 2000년, 407권, P.175]를 참고로 실시한다.

1. 측정방법

시험에는 위스타계 암컷 래트(225 내지 290g)를 사용한다. 우레탄 마취하에 좌우의 요관을 결찰, 절단한 다음, 외요도구에서 폴리에틸렌 캐뉼러를 삽입, 고정한다. 고정된 캐뉼러는 삼방 밸브(three way valve)를 개재시켜 한쪽은 압력 트랜스듀서에 연결하며 방광 내압을 측정한다. 또한, 다른쪽은 시린지 펌프에 연결하고, 생리 식염수를 방광내로 일정 속도로 지속 주입하는 것으로 율동적인 방광 수축을 유발시킨다. 생리 식염수의 지속 주입은 율동적인 방광 수축이 확인된 후에 정지한다. 율동적 방광 수축을 안정시킨 다음, 대퇴 정맥에 삽입한 약물 투여용 카테테르로부터 약물 또는 용매를 투여한다.

2. 약물

화합물 A는 공비 3의 증가 용량(0.03, 0.1, 0.3, 1, 3mg/kg)으로 정맥내에 투여한다. 용매를 투여한 그룹을 대조군으로 한다.

3. 평가항목 및 통계처리

평가 파라미터는 약물 투여후 5 내지 15분까지의 10분 동안에 방광 수축의 횟수 및 수축압으로 하여, 각 그룹 모두 n= 5에서 실시한다. 결과는 평균치 ±표준오차로 나타내며, 두 그룹 간의 비교구는 스튜던트 t 검정을 실시한다.

결 과

화합물 A의 정맥내 투여에 의해 율동적 방광 수축의 수축 빈도가 용량 의존적으로 감소한다(도 3). 화합물 A의 3mg/kg 정맥내 투여(i.v.)에 의한 수축 빈도 감소작용은 대조군과 비교하여 유의적이다. 이의 한쪽에서, 화합물 A는 3mg/kg 정맥내 투여까지 수축압에 영향을 미치지 않는다(도 4). 수축압에 영향을 미치지 않는 것은 요폐(尿閉)를 일으키지 않거나 배뇨시에 잔뇨(殘尿)를 발생시키지 않는다는 관점에서 바람직한 성질이다.

또한, 화합물 A의 수축 빈도 억제효과는 화합물 A가 방광에 존재하는 β₃ 수용체를 자극함으로써 방광의 용량이 증대하기 때문이라고 생각된다. 방광에 저축할 수 있는 오줌의 양을 나타내는 기능적 방광 용량을 증대시키는 것은 임상상 과활동 방광환자의 치료에 유익하다고 생각되는 점으로부터 화합물 A는 임상상 과활동 방광 치료약으로서 효과적이라고 생각된다.

실시예 3(사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험)

사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트는 [브리티쉬·져널·오브·파마콜로지(British Journal of Pharmacology), 2000년, 130권, p.331]을 참고로 제작하고, 하기 시험을 실시한다.

시험방법

1. 측정방법

시험에는 위스타계 암컷 래트(220 내지 230g)를 사용한다. 펜토바르비탈·나트륨 마취하에 생리 식염수 주입 및 방광 내압 측정용 카테테르를 방광 정상부로부터 방광내로 삽입·고정하고, 약물 투여용 카테테르를 경정맥에 삽입·고정한다. 사이클로포스파미드(CYP)를 복강내에 투여하며, 회복후 래트를 사육 케이지에 복귀시 킨다. 수술 다음날에 래트 방광에 삽입한 카테테르는 삼방 밸브를 개재시켜 한쪽은 실린지 펌프에 연결하며, 생리 식염수를 지속 주입함으로써 배뇨반사를 야기시킨다. 또한, 다른쪽을 압력 트란스듀서에 연결하여, 방광 내압을 측정한다. 배뇨반사를 안정시킨 다음, 경정맥에 삽입한 약물 투여용 카테테르로부터 1mg/kg의 화합물 A를 투여한다.

2. 평가항목 및 통계처리

평가 파라미터는 약물 투여후 30분까지의 평균 배뇨간격으로 한다. 결과는 약물 투여전 30분 동안의 평균 배뇨간격을 100%로 하여, 약물 투여전의 평균 배뇨간격에 대한 약물 투여후의 평균 배뇨간격으로서 나타내며, n= 3의 평균치로 나타낸다.

결 과

화합물 A(1mg/kg)의 정맥내 투여에 의해 사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨간격을 17.3% 연장한다(도 5). 이러한 점으로부터, 본 모델 래트의 배뇨간격을 연장시키는 화합물 A는 임상상 과활동 방광 치료약으로서 효과적이라고 생각된다.

이상 본 발명의 유효성분은 「래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험」에서 강한 방광 이완작용를 나타내며, 「래트 율동적 방광 수축 측정시험」에서 율동적 방광 수축의 수축 빈도를 용량 의존적으로 감소시키며 또한 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험」에서 배뇨간격을 연장시키는 점으로부터, 임상상 과활동 방광의 치료제로서 유용하다. 또한, 전립선 비대에 따르는 과활동 방광 이외에 요의 절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있다.

실시예 4(처방예)

경구제의 처방예

조 성
정 제
	본 발명의 유효성분	1OO.Omg
	유당	199.5mg
	옥수수 전분	40.0mg
	하이드록시프로필 셀룰로스	9.0mg
	스테아르산마그네슘	1.5mg
	소계	350mg
피 복
	하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 2910	8.7mg
	폴리에틸렌 글리콜 6000	1.2mg
	산화티탄	4.8mg
	활석	0.3mg
	소계	15mg
합계		365mg

1OOmg 정제

본 발명의 유효성분 200.0g·유당 399.0g을 폴리에틸렌 자루 속에서 혼합한다. 이러한 혼합물을 샘플 밀(호소카와미크론제품)로 혼합 분쇄한다. 혼합 분쇄물 450.0g과 콘스타치 60.1g을 유동 제립 코팅장치(오카와라세이사쿠쇼제품) 속에서 균일하게 혼합한다. 여기에 10% 하이드록시프로필 셀룰로스 용액 192g을 분무하여 제립한다. 건조후·20메쉬의 체를 통과시키고, 여기에 스테아르산마그네슘 2.3g을 가하고, 로타리 타정기(하타케뎃코쇼)로 9.0mm ×10.8R의 절구를 사용하여 1정당 350mg의 정제로 한다. 이러한 정제를 코팅장치(플로인트산교제품) 속에서 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 8.7g·폴리에틸렌 글리콜 6000 1.2g·산화티탄 4.8g 및 활석 0.3g을 함유하는 코팅액 150g을 분무하여, 1정당 15mg 피복한 필름 피복정으로 한다.

본 발명의 유효성분인 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염은 상기한 바와 같이 「래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험」에서 대조 화합물과 비교하여, 현저하게 강한 이완작용을 나타낸다. 또한, 「래트 율동적 방광 수축 측정시험」에서 율동적 방광 수축의 수축 빈도를 용량 의존적으로 감소시킨다. 또한, 「사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능 측정시험」에서 사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨간격을 연장시킨다.

따라서, 본 발명의 유효성분인 (R)-2-(2-아미노티아졸-4-일]-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염은 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있다. 또한, 전립선 비대에 따르는 과활동 방광 이외에 요 의 절박감, 요실금이나 빈뇨를 수반하는 과활동 방광의 치료제로서 사용할 수 있다.

도 1은 래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험에서 화합물 A 및 대조 화합물의 효과(카바콜 수축 길항 시험)이며,

도 2는 래트 적출 방광 평활근 이완작용 시험에서 화합물 A 및 대조 화합물의 효과(염화칼륨 수축 길항 시험)이며,

도 3은 래트 율동적 방광 수축에 대한 화합물 A의 효과(수축 빈도에 대한 효과(*: p<0.05))이며,

도 4는 래트 율동적 방광 수축에 대한 화합물 A의 효과(수축압에 대한 효과)이며,

도 5는 사이클로포스파미드 유발 과활동 방광 모델 래트의 배뇨기능에 대한

화합물 A의 효과(약물 투여전의 배뇨간격을 100%로 할 때의 약물 투여후의 배뇨간격을 나타낸다)이다.

Claims

(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드 또는 이의 염을 유효성분으로 하는 과활동 방광의 치료제.
제1항에 있어서, 전립선 비대에 따른 과활동 방광의 치료제인 치료제.
제1항에 있어서, 요의 절박감의 치료제인 치료제.
제1항에 있어서, 요실금의 치료제인 치료제.
제1항에 있어서, 빈뇨의 치료제인 치료제.
(R)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-4'-[2-[(2-하이드록시-2-페닐에틸)아미노]에틸]아세트산 아닐리드를 유효성분으로 하는 과활동 방광의 치료제.
제6항에 있어서, 전립선 비대에 따르는 과활동 방광의 치료제인 치료제.
제6항에 있어서, 요의 절박감의 치료제인 치료제.
제6항에 있어서, 요실금의 치료제인 치료제.
제6항에 있어서, 빈뇨의 치료제인 치료제.