CN1711085A - 含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 - Google Patents

含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的膀胱活动过度的治疗药物 Download PDF

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Abstract

(R)－2－(2－氨基噻唑－4－基)－4′－[2－[(2－羟基－2－苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐在“离体的大鼠膀胱平滑肌松弛测试”中显示出潜在的膀胱松弛作用，在“大鼠节律性膀胱收缩测量试验”中剂量依赖性降低节律性膀胱收缩的收缩频率，此外，在“对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验”中延长排尿间隔。由于这些效果，上面的化合物用于治疗膀胱活动过度。

Description

含乙酸酰基苯胺衍生物作为活性成分的 膀胱活动过度的治疗药物
技术领域
本发明涉及膀胱活动过度的治疗，包括(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基酰基苯胺或其盐作为活性成分。
背景领域
哺乳动物膀胱处于自主神经的双重控制下，逼尿肌经肾上腺素β受体通过在排尿时刺激交感神经来放松，而在尿排泄时，逼尿肌经毒蕈碱性受体通过刺激副交感神经来收缩。治疗这样的双重控制不平衡所导致的膀胱活动过度，目前主要使用抗胆碱能药如盐酸丙哌维林和盐酸羟丁宁。然而，有一些难处理病例显示对这种化合物的抗性且抗胆碱能药引起副作用如尿功能障碍和口干，因此目前不总是获得令人满意的临床结果。
此外，近年来老年人群增加导致患膀胱活动过度的病人数量逐年上升，考虑到病人的QOL(生活质量)，迫切需要开发新的药物。
本发明者在国际专利待公开WO99/20607小册子的实施例41中报导(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺二盐酸有促进胰岛素分泌的作用和增强胰岛素敏感性的作用且进一步有抗肥胖和抗高脂血的作用，它是治疗糖尿病的有用化合物，但既没有提示也没有披露对膀胱活动过度的治疗用途(参考专利文献1)。
同时，在国际专利待公开WO98/07445的小册子中，预防和治疗尿频和尿失禁的药剂包含对β2-肾上腺素受体有刺激作用的药物作为活性成分，提到CGP-12，177A对膀胱有松驰作用，其由下列化学结构式表示(参考专利文献2)。已知CGP-12，177A是选择性药物，对β2-肾上腺素受体有刺激作用(参考非专利文献1和2)。
在国际专利待公开WO99/31045的小册子中，提到由下列式表示的化合物对β2-肾上腺素受体有刺激作用且作为药剂用于预防或治疗肥胖症、高血糖症导致的疾病和肠道运动加速和尿频或尿失禁导致的疾病、忧郁症、胆结石或胆管运动加速(参考专利文献3)。
(在式中，R1是羟基、低级烷基、芳烷氧基、氨基等；R2是羟基或低级烷基；R3是氢原子或卤原子；R4和R5各是氢原子、卤原子或低级烷基；A是低级亚烃基。
在国际专利待公开WO99/52856的小册子中，提到由下列式表示的化合物对β2-肾上腺素受体有刺激作用且作为药剂用于预防或治疗肥胖症、高血糖症导致的疾病和肠道运动加速和尿频或尿失禁导致的疾病、精神忧郁症、胆结石或胆管运动加速(参考专利文献4)。
Figure A20038010288900043
(在式中，R1是氢原子、低级烷基或芳烷基；R2是氢原子、低级烷基或卤原子；A是氧原子或亚氨基。)
在国际专利待公开WO00/02846的小册子中，提到由下列式表示的化合物对β2-肾上腺素受体有刺激作用且作为药剂用于预防或治疗肥胖症、高血糖症导致的疾病和肠道运动加速和尿频或尿失禁导致的疾病、忧郁症、胆结石或胆管运动加速(参考专利文献5)。
Figure A20038010288900051
(在式中，R1是羟基等；R2和R3之一是氢原子、卤原子等，另一个是氢原子；R4是卤原子等)。
专利文献1：国际专利待公开WO99/20607的小册子
专利文献2：国际专利待公开WO98/07445的小册子
专利文献3：国际专利待公开WO99/31045的小册子
专利文献4：国际专利待公开WO99/52856的小册子
专利文献5：国际专利待公开WO00/02846的小册子
非专利文献1：《未来的药物》(Drugs of the Future)，1993，第18卷，第6号，542页
非专利文献2：《美国药理学和实验治疗学会》(The American Sociery forPharmacology and Experimental Therapeutics)，1993，第44卷，1100页
发明概述
本发明进行了广泛的研究，发现用于治疗糖尿病的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐(下文中称为“本发明的活性成分”)的新药理作用，发现本发明的活性成分特别用于治疗膀胱活动过度。在本发明中，膀胱活动过度过义为常导致尿急的疾病。尽管良性前列腺增生例示为导致膀胱活动过度的一种原因，有许多病例的原因不明确且它们称为特发性膀胱活动过度。尽管膀胱活动过度有时伴随着尿频和尿失禁，它不限于总伴随着尿频和尿失禁的疾病。因此，在轻度膀胱活动过度的病例中，病人对想要排尿的感觉敏感且常有想要排尿的感觉，但实际上他/她能保留他/她的尿一段时间。然而，即使在轻度膀胱活动过度的病例中，考虑到病人的QOL(生活质量)很需要改善。另一方面，严重的膀胱活动过度有时伴随着尿频和尿失禁。尿频是排尿次数超过正常的状态并一般认为晚上不少于约2次和24小时中不少于约8次。在尿失禁中，有无意的尿泄漏并定义为社交或卫生上有问题的状态，分类为应力性尿失禁、紧迫性尿失禁和混合型的尿失禁，应力性尿失禁在应用腹部压力如咳嗽和喷嚏时产生，紧迫性尿失禁中突然产生想要排尿的愿望且在到达盥洗室前漏出尿，混合型的尿失禁中存在应力性尿失禁和紧迫性尿失禁。
本发明的典型特征是本发明的活性成分特别减少病人尿急的频繁发生和排尿次数且使排尿状态变成更正常的状态。当然，本发明中的膀胱活动过度不仅包括良性前列腺增生所致膀胱活动过度，也包括伴随着尿急、尿失禁和尿频的膀胱活动过度。
在专利文献1中，除了治疗糖尿病外，本发明的活性成分用作预防和治疗其它疾病的药剂，通过减少肥胖症和高脂血症状如动脉硬化、缺血性心脏病例如心肌梗死和心绞痛、脑动脉硬化例如脑梗死、动脉瘤等其中能获得症状的改善。然而，完全没有描述或提示关于本发明活性成分用于治疗膀胱活动过度的作用。
在专利文献2中，也没有提到用于膀胱活动过度。在专利文献2中，仅描述CGP-12，177A对膀胱有松驰作用，作为对β2-肾上腺素受体有选择性刺激作用的化合物。然而，与CGP-12，177A比较，本发明的活性成分有强得多的膀胱松驰作用。此外，在专利文献2中，没有描述显示膀胱活动过度治疗有效性的体内测试，如“大鼠节律性膀胱收缩测量试验”和“对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验”。
此外，专利文献3到5也没有提到用于膀胱活动过度。专利文献3到5提到的化合物与本发明活性成分的基本结构不同，差异在于文献提到的化合物总具有苯酚环但没有噻唑环且也没有酰胺键。此外，在专利文献3到5中，没有描述显示膀胱活动过度治疗有效性的体内测试，如“大鼠节律性膀胱收缩测量试验”和“对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验”。
下文将详细阐述本发明。
在本发明中，(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐是活性成分。本发明的典型特征是发现本发明活性成分用于治疗膀胱活动过度，这是一种新用途。
本发明的活性成分特别优选是无盐的游离物质。然而，它可与酸形成盐，盐的例子是与无机酸和有机酸形成的酸加成盐，无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸，有机酸如蚁酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、乳酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸。通过普通的盐形成反应容易从游离物质生产有盐的本发明活性成分。本发明的活性成分进一步包括水合物、溶剂化物和多态性。本发明的活性成分更进一步包括药学上可接受前体药物。关于形成前体药物的基团，Prog.Med.5，2157-2161(1985)和“Iyakuhin no Kaihatsu”(药物发展)(HirokawaShoten，1990)，第7卷，Molecule Design，163-198提到的可作为例子。
含本发明活性成分的药物可以以任何形式，通过片剂、药丸、胶囊、颗粒、稀释粉末等口服施用和通过吸入剂等肠胃外施用。至于口服施用的固体组合物，使用片剂、稀释粉末、颗粒等。在这样的固体组合物中，1种或多种活性成分混合至少1种惰性赋形剂如乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和硅酸铝镁(magnesium metasilicate aluminate)。组合物可通过普通方法包含惰性添加剂如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠)、增溶剂等。如果必要的话，片剂和药丸可包涂糖包衣或者用胃内或肠包衣剂包涂。适当决定各病例的剂量，考虑待施用受试者的症状、年龄和性别等。通常，在口服施用的情况中，成人的剂量从约0.01mg/kg到100mg/kg每天，1次施用或分成2到4次。
本发明的活性成分容易通过专利文献1提到的方法生产，由于生产优选作为本发明活性成分的游离物质的方法没有在其中特别提及，这种生产方法示于生产例子。生产途径阐述如下。
Figure A20038010288900071
氢氯化物或1/2硫酸盐，步骤1，步骤2，氢氯化物，步骤3，氢氯化物，步骤4，化合物A
生产例子(用于本发明活性成分的生产方法)
步骤1
5.90kg 4-硝基苯基乙胺-氢氯化物、4.43kg(R)-扁桃酸、2.94kg三乙胺和22升N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入3.93kg羟基苯并三唑和5.58kg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺-氢氯化物(EDC)，接着在约室温搅拌2小时。进一步加入EDC(0.28kg)且混合物在约室温搅拌一夜。反应溶液用110升水稀释并用乙酸乙酯提取(60升，30升)。有机层用60升1M含水盐酸、60升20％碳酸钾水溶液和水(60升，60升)连续洗，在10到19℃真空浓缩。残余物溶于35升甲苯，于87℃加热，冷却且20℃搅拌一夜。过滤所得结晶并用10升甲苯洗。真空干燥，产生7.66kg亮黄色结晶的(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝2.87(2H，t，J＝7.2Hz)，3.30-3.46(2H，m)，4.85(1H，d，J＝4.8Hz)，6.12(1H，d，J＝4.8Hz)，7.20-7.33(5H，m)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，8.04-8.12(3H，m).FAB-MS m/z：301(M+H)+。
步骤2
7.51kg(R)-2-羟基-N-[2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯乙酰胺、23升1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和23升四氢呋喃的混合物在-18℃冷却，在不高于-7℃时从中滴出49.4kg1M硼烷合四氢呋喃溶液。之后，混合物温度升到70℃，接着搅拌5小时。反应混合物在-12℃冷却，在不高于5℃时加入2.9kg甲醇和5.9kg浓盐酸。68℃搅拌1小时后，混合物真空浓缩，直到量变成50升。加入30％K2CO3水溶液(60kg)和6升水，接着用75升乙酸乙酯提取。有机层用75升水洗并真空浓缩。异丙醇(75升)加入残余物中，混合物在40℃溶解，加入2.46kg浓缩盐酸以结晶，接着23℃搅拌一夜。过滤结晶并用38升异丙醇洗。真空干燥产生7.29kg(R)-2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝3.00-3.08(1H，m)，3.15-3.30(5H，m)，5.00-5.05(1H，m)，6.23(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29-7.35(1H，m)，7.36-7.43(4H，m)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，8.21(2H，d，J＝8.4Hz)，9.12(2H，br).FAB-MS m/z：287(M+H)+。
步骤3
11.0kg(R)-2-[[2-(4-硝基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物、110升甲醇和1.20kg湿的10％钯-碳(润湿比例：54.2％)的混合物在氢气中搅拌，直到氢吸收停止。过滤反应溶液且滤液真空浓缩。甲醇(40升)加入残余物中以在40℃溶解，通过加入220升二异丙醚，接着20℃搅拌一夜进行结晶。过滤结晶并用30升二异丙醚洗。真空干燥，产生9.43kg(R)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ(ppm)＝2.76-2.90(2H，m)，2.95-3.16(4H，m)，4.95-5.11(3H，m)，6.20(1H，d，J＝4.0Hz)，6.53(2H，d，J＝8.4Hz)，6.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28-7.43(5H，m)，8.97(1H，br)，9.29(1H，br).FAB-MS m/z：257(M+H)+。
步4
1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺一氢氯化物(EDC)(5.76g)室温加入8.00g(R)-2-[[2-(4-氨基苯基)乙基]氨基]-1-苯乙醇一氢氯化物、4.32g 2-氨基噻唑-4-yl乙酸、2.64g浓盐酸和120ml水的混合物中，接着搅拌1小时。2.40g氢氧化钠和40ml水的混合溶液滴入反应溶液以结晶。过滤所得结晶，用水洗并真空干燥，产生9.93g(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺(下文中称为“化合物A”)。
1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)δ(ppm)＝1.60(1H，s)，2.59-2.66(4H，m)，2.68-2.80(2H，m)，3.45(2H，s)，4.59(1H，br)，5.21(1H，br)，6.30(1H，s)，6.89(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.27-7.33(4H，m)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，9.99(1H，s).FAB-MS m/z：397(M+H)+。
完成发明的最佳模式
本发明通过下列实施例特定地阐述，但本发明不限于其内容。
实施例1(离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试)
测试方法
测试参考The Journal of Urology，1999，第161卷，680页进行。
10到11周龄的Wistar品系雄性大鼠衰竭而死，通过剖腹术分离完整膀胱且在营养液中制备尺寸各约3×10mm的膀胱切片，营养液用95％O2和5％CO2较好地氧化(Krebs-Henseleit溶液(118.4mM NaCl、4.7mM KCl、1.2mM KH2PO4；1.2mMMgSO4、2.5mM CaCl2、25.0mM NaHCO3和11.1mM葡萄糖))。切片悬于Magnus管，其中37℃的营养液(Krebs-Henseleit溶液)中充气95％O2和5％CO2，稳定30到60分钟，1g和10-6M卡巴胆碱(CCh)或40mM氯化钾(KCl)的负荷反复应用其中，从而确定对CCh或KCl的反应性变得几乎恒定。通过10-6M CCh或40mM KCl诱导收缩且产生的张力稳定后，测试药物(化合物A或CGP-12，177A)以10倍比例累积施用，间隔约10分钟，观察松驰反应。在测试药物最高浓度观察松驰反应完成后，加入10-4M罂粟碱以诱导最大松驰并计算松驰比例，其中松驰反应定义为100％。
结果
上面测试的结果显示在离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试中，作为本发明活性成分的化合物A在对卡巴胆碱收缩的拮抗测试和对氯化钾收缩的拮抗测试中表现出强松驰反应。此外，与CGP-12，177A(对照化合物)相比，化合物A显示出很强的松驰反应。
化合物A和对照化合物的药物浓度的松驰比例分别示于图1(对卡巴胆碱收缩的拮抗测试)和图2(对氯化钾收缩的拮抗测试)，化合物A是本发明活性成分。此外，测试药物在对卡巴胆碱收缩的拮抗测试中的EC50和最高松驰比例示于表1，而表达CGP-12，177A最高松驰比例的化合物A的浓度比较示于表2。与CGP-12，177A(对照化合物)相比，化合物A显示出270倍的作用强度。类似地，测试药物在对氯化钾收缩的拮抗测试中的EC50和最高松驰比例示于表3，而表达CGP-12，177A最高松驰比例的化合物A的浓度比较示于表4。与CGP-12，177A(对照化合物)相比，化合物A显示出383倍的作用强度。
表1测试药物在对卡巴胆碱收缩的拮抗测试中的EC50和最高松驰比例
  测试药物  EC50(M)   最高松驰比例(％)
  化合物A(本发明活性成分)  5.2×10-6   94.0
  CGP-12，177A(对照化合物)  ＞10-4   15.7
表2在对卡巴胆碱收缩的拮抗测试中表达CGP-12，177A最高松驰比例的化合物A的浓度比较
  测试药物  浓度(M)  作用强度的比较*
  化合物A(本发明活性成分)  3.7×10-7  270
  CGP-12，177A(对照化合物)  10-4  1
*：以浓度比较，其中化合物显示的松驰比例为15.7％
表3测试药物在对氯化钾收缩的拮抗测试中的EC50和最高松驰比例
  测试药物   EC50(M)   最高松驰比例(％)
  化合物A(本发明活性成分)   1.1×10-5   69.1
  CGP-12，177A(对照化合物)   ＞10-4   17.4
表4在对氯化钾收缩的拮抗测试中表达CGP-12，177A最高松驰比例的化合物A的浓度比较
  测试药物   浓度(M)  作用强度的比较*
  化合物A(本发明活性成分)   2.6×10-7  383
  CGP-12，177A(对照化合物)   10-4  1
*：以浓度比较，其中化合物显示的松驰比例为17.4％
实施例2(大鼠节律性膀胱收缩测量试验)
测试方法
测试参考European Journal of Pharmacology，2000，第407卷，175页进行。
1.测量方法
测试使用Wistar品系的雌性大鼠(225到290g)。在氨基甲酸乙酯麻醉下结扎和切割右和左输尿管，之后，从外尿道管插入聚乙烯套管并固定。固定套管的一端经三通旋塞连接压力转换器且测量膀胱中的压力。另一端连接注射器泵，生理盐水溶液以恒定速度连续灌输到膀胱中，从而诱导节律性膀胱收缩。注意到节律性膀胱收缩后，停止连续灌输生理盐水溶液。节律性膀胱收缩稳定后，从施用药物的导管中施用药物或载体，导管插入股静脉。
2.药物
以增加的剂量静脉内施用化合物A，其中比例为3(0.03、0.1、0.3、1和3mg/kg)。施用载体的组作为对照组。
3.评估项目和统计分析
评估参数是施用药物后5到15分钟的10分钟期间膀胱收缩的次数和收缩压力，各组以n＝5进行。结果以平均值±标准误差形式表示，2组间约比较用斯图顿特t-检验进行。
结果
通过静脉内施用化合物A，节律性膀胱收缩的收缩频率以剂量依赖方式减少(图3)。与对照组相比，静脉内注射(i.v.)0.3g化合物A减少收缩频率的作用显著。另一方面，化合物A不影响收缩压力，直到静脉内施用3mg/kg(图4)。从不诱导尿滞留或残余尿不是由排尿造成的观点上，对收缩压力没有影响的事实是一种优选的性质。
假定化合物A对收缩频率的抑制作用是由于膀胱体积增加，通过刺激用于β2受体的化合物A，受体存在于膀胱中。认为功能性膀胱体积的增加临床上用于治疗患膀胱活动过度的病人，因此认为化合物A是膀胱活动过度的临床有效治疗药物，功能性膀胱体积显示能保存于膀胱中的尿体积。
实施例3(对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验)
制备环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠参考British Journal ofPharmacology，2000，第130卷，331页，进行下列测试。
测试方法
1.测量方法
测试使用Wistar品系的雌性大鼠(220到230g)。在戊巴比妥钠麻醉下，从膀胱顶部插入导管到膀胱并固定，导管用于输生理盐水溶液和测量膀胱中的压力，而用于施用药物的导管插入颈静脉并固定。环磷酰胺(CYP)施用到腹腔中，恢复后，大鼠回到饲养笼。手术后的第二天，插入大鼠膀胱的导管一端经三通旋塞连接注射器泵且连续输生理盐水溶液，从而诱导排尿反射。另一端连接压力转换器且测量膀胱中的压力。排尿反射稳定后，从施用药物的导管中施用1mg/kg化合物A，导管插入颈静脉。
2.评估项目和统计分析
评估参数是从施用药物到其后30分钟的排尿的平均间隔。结果以施用药物后的平均排尿间隔相对施用药物前的平均排尿间隔形式表示，其中施用药物前30分钟期间的平均排尿间隔定义为100％并以平均值n＝3表示。
结果
静脉内施用化合物A(1mg/kg)的结果是环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿间隔延长到17.3％的程度(图5)。根据这一事实，认为延长本模型大鼠排尿间隔的化合物A是临床有效的膀胱活动过度治疗药物。
因此，本发明的活性成分在“离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试”中显示出强膀胱松驰作用，在“大鼠节律性膀胱收缩测量试验”中以剂量依赖性方式降低节律性膀胱收缩的收缩频率，在“对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验”中延长排尿间隔，从而临床上用于治疗膀胱活动过度。除了良性前列腺增生所致膀胱活动过度，本发明的活性成分也能用于治疗伴随着尿急、尿失禁和尿频的膀胱活动过度。
实施例4(制剂例子)
用于口服剂的制剂例子
表5
组成
片剂
本发明的活性成分                    100.0mg
乳糖                                199.5mg
玉米淀粉                            40.0mg
羟丙基纤维素                        9.0mg
硬脂酸镁                            1.5mg
小计                                350mg
包衣
羟丙基甲基纤维素2910                8.7mg
聚乙二醇6000                        1.2mg
氧化钛                              4.8mg
滑石                                0.3mg
小计                                15mg
总计                                365mg
100-mg片剂
本发明的活性成分(200.0g)和399.0g乳糖在聚乙烯袋中混合。混合物在样品粉碎机(Hosokawa Micron生产)中混合并碎裂。碎裂的混合物(450.0g)和60.1g玉米淀粉在流动造粒包衣设备(Ogawara Seisakusho生产)中均匀混合。10％羟丙基纤维素溶液(192g)喷射于上以粒化。干燥后，上述物质经过20网孔的筛，加入2.3g硬脂酸镁，混合物通过旋转压片机(Hata Tekkosho生产)制成各含350mg的片剂，使用9.0mm×10.8R的杵。片剂在包衣设备(Freund Sangyo生产)中用150g包衣溶液喷射，溶液含8.7g羟丙基甲基纤维素、1.2g聚乙二醇6000、4.8g氧化钛和0.3g滑石，产生薄膜包衣的片剂，各用15mg包涂。
工业应用性
如上文所示，作为本发明活性成分的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐在“离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试”中与对照化合物相比显示出很强的松驰作用。此外，它在“大鼠节律性膀胱收缩测量试验”中以剂量依赖性方式降低节律性膀胱收缩的收缩频率。另外，它在“对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能测量试验”中延长环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿间隔。
因此，作为本发明活性成分的(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐能用于治疗膀胱活动过度。除了良性前列腺增生所致膀胱活动过度，它也能用于治疗伴随着尿急、尿失禁和尿频的膀胱活动过度。
附图的概述
图1：化合物A和对照化合物对离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试的效果(对卡巴胆碱收缩的拮抗测试)
图2：化合物A和对照化合物对单离体的大鼠膀胱平滑肌松驰测试的效果(对氯化钾收缩的拮抗测试)
图3：化合物A对大鼠节律性膀胱收缩的效果(对收缩频率的效果(*：p＜0.05))
图4：化合物A对大鼠节律性膀胱收缩的效果(对收缩压力的效果)
图5：化合物A对环磷酰胺诱导的膀胱活动过度模型大鼠的排尿功能的效果(显示药物施用后的排尿间隔，其中药物施用前的排尿间隔定义为100％)

Claims (10)

1.一种膀胱活动过度的治疗药物，其特征在于，所述药物包含(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4′-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺或其盐作为活性成分。
2.如权利要求1所述的治疗药物，其特征在于，它是良性前列腺增生所致膀胱活动过度的治疗药物。
3.如权利要求1所述的治疗药物，其特征在于，它是尿急的治疗药物。
4.如权利要求1所述的治疗药物，其特征在于，它是尿失禁的治疗药物。
5.如权利要求1所述的治疗药物，其特征在于，它是尿频的治疗药物。
6.一种膀胱活动过度的治疗药物，其特征在于，所述药物包含(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4’-[2-[(2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺的游离物质作为活性成分。
7.如权利要求6所述的治疗药物，其特征在于，它是良性前列腺增生所致膀胱活动过度的治疗药物。
8.如权利要求6所述的治疗药物，其特征在于，它是尿急的治疗药物。
9.如权利要求6所述的治疗药物，其特征在于，它是尿失禁的治疗药物。
10.如权利要求6所述的治疗药物，其特征在于，它是尿频的治疗药物。
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