CN1312717A - 光学纯度(+)—降西沙必利对治疗呼吸暂停、贪食症和其它疾病的用途 - Google Patents

光学纯度(+)—降西沙必利对治疗呼吸暂停、贪食症和其它疾病的用途 Download PDF

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Abstract

使用基本不含(－)立体异构体的(+)降西沙必利,或其药学上可接受的盐预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、神经性贪食症、过敏性肠道综合征、尿失禁、心动过缓、过缓性心率失常、晕厥、其它疾病,或其症状的方法。

Description

光学纯度(+)-降西沙必利对治疗呼吸暂停、 贪食症和其它疾病的用途
                   1．本发明领域
本发明涉及预防、治疗或处理呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、其它疾病或其症状的方法。
2．本发明背景
斯特曼医学词典(Stedman’s Medical Dictionary)，第26版，Williams和Wilkins(1995)，将呼吸暂停定义为没有呼吸。与呼吸暂停相关的疾病有多种，其特征是呼吸中断，其中患者停止呼吸的时间长度足以使血液和脑部的氧含量减少而二氧化碳含量增加。典型的各种呼吸暂停涉及鼻腔或口腔的气流停止至少10秒钟。
存在多种呼吸暂停性疾病，包括：中枢性呼吸暂停，其由延髓抑制以及抑制呼吸运动引起；吞咽性呼吸暂停，其为吞咽期间的呼吸抑制；阻塞性或外周性呼吸暂停，其或由呼吸道阻塞引起或由呼吸肌活动不足引起；睡眠性呼吸暂停，其为睡眠期间的中枢性和/或阻塞性呼吸暂停；以及睡眠诱发的呼吸暂停，其为睡眠期间呼吸中枢不能刺激足够的呼吸所致。
阻塞性呼吸暂停通常发生于过度肥胖男性，而在妇女中不常见。肥胖，可能与机体组织老化和其它因素结合，导致上呼吸道狭窄。吸烟、过量饮酒和肺部疾病，如肺气肿，可增加阻塞性呼吸暂停加重的危险。
对于睡眠性呼吸暂停患者，戒烟、避免过量饮酒和减轻体重通常是治疗疾病的第一个行为步骤。为抑制和避免呼吸暂停，严重打鼾和睡眠中经常噎气的人不应使用安定药、睡眠辅助药或其它镇静剂。
睡眠性呼吸暂停是最常见的一种呼吸暂停形式。极少数严重睡眠性呼吸暂停患者需要进行气管造口术，一种穿过颈部通向气管的永久性开口的外科手术。有时进行其它外科手术以扩张上呼吸道和减轻病情。然而，这些极端的措施是很少需要并且决不是所希望的。
呼吸暂停还可通过给予患者治疗药物而以非损伤的方式治疗。美国专利No.5075290公开了在睡眠期间给予核苷摄取阻断剂的药物双嘧达莫，治疗阻塞性睡眠呼吸暂停及相关症状，如打鼾的方法。美国专利No.5502067和5407953公开了给予毛果芸香碱化合物治疗睡眠性呼吸暂停、精神迟钝和打鼾患者的方法。美国专利No.5422374公开了以泛癸利酮给予患者而治疗睡眠性呼吸暂停的方法。美国专利No.5356934公开了采用(R)-氟西汀治疗睡眠性呼吸暂停的方法。
神经性贪食症，即食欲过盛是美国精神病学会(AmericanPsychiatric Association)1996年(“DSM-Ⅳ”)在“精神疾病的诊断和统计指南(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)”第4版中描述的一种疾病，其部分特征是反复狂食，在此期间患者失去控制导致过度进食和自发性的呕吐。该病主要危害中等或上等经济阶层的女性，尤其是大学年龄段的女性。
当前，有两种方法用于治疗贪食症：认知行为的和药理学的。传统药理学治疗涉及抗抑郁药。然而，对贪食症的基础病因的最新研究已经提出另外的药理学治疗。尤其是，一些研究人员提出驱动贪食症行为特征的病理生理学特征与迷走神经的基础活动增强有关，并且提出外消旋的昂丹司琼可能对治疗贪食症有益。Faris,P.L.等，Biol.Psychiatry(生物神经病学)，32:462-466(1992)；Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.(药理学文献)，340:403-410(1989)。
西沙必利，化学名为顺-4-氨基-5-氯-N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基]-3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺，是苯甲酰胺的衍生物，其母体化合物是甲氧氯普胺。Schapira等，Acta Gastroenterolog.Belg.(比利时胃肠道学报)，LⅢ:446-457(1990)。苯甲酰胺衍生物由于其作用于由神经递质血清素调节的神经元系统而具有数种突出的药理学作用。
由于它们对胃肠道血清素神经元系统的调节，许多苯甲酰胺衍生物是有效的镇吐药并通常在癌症化疗和放疗期间用于控制呕吐。Costall等，Neuropharmacology(神经药理学)，26:1321-1326(1987)。这种作用几乎肯定是能够阻断特殊位点的血清素的结果，尤其是3-型5-羟色胺(5-HT3)受体。Clarke等，Trends in Pharmacological Scienses(药理科学进展)，10:385-386(1989)。理论上，化疗和放疗能够通过损伤胃肠道的肠嗜铬细胞引起恶心和呕吐。结果，神经递质血清素释放并且同时刺激迷走神经传入纤维(因此引发区吐反射)和脑部最后区(postrema region)的化学感受器触发区(trigger zone)中的血清素受体。苯甲酰胺衍生物这种作用的解剖学位置，以及这种作用是中枢性(CNS)的，还是外周性的，或者是两者的结合仍不清楚。Bames等，J.Pharm.Pharmacol(药学药理学杂志)，40:586-588(1988)。
外消旋的西沙必利主要用于治疗胃食管反流疾病(“GERD”)，其特征为胃内容物反流进入食管。市售获得的西沙必利是名为PROPULSID(普瑞博思)的西沙必利的顺式非对映异构体的外消旋混合物。
外消旋的西沙必利与其它治疗药合用导致西沙必利经肝脏代谢的抑制问题。例如，酮康唑由于其抑制西沙必利的代谢消除而对西沙必利的动力学具有显著的影响，并导致稳态血浆水平升高8倍。Physician’s Desk Reference，第52版，Medical Economics Co.,Inc,1998.外消旋西沙必利与其它治疗药物的相互作用还能够增强心血管副作用，如心脏毒性。在患者系统中存在干扰西沙必利代谢的其它药物时，就出现这种增强作用，由此使体内的外消旋西沙必利蓄积。
这种相互作用显著限制了外消旋西沙必利的使用；尤其是，因为外消旋西沙必利通常先于、同时或紧接着其它治疗药物用药。此外，已经发现患者服用外消旋西沙必利导致的不良副作用例如心律失常，包括室性心动过速、心室纤维颤动、QT时程延长和尖端扭转性心动过速(torsades de pointes)，中枢神经系统(“CNS”)影响，增加收缩压，与其它药物相互作用，腹泻、腹部痉挛和心脏抑制。
外消旋西沙必利口服给予人后几乎完全被吸收，但是西沙必利的生物利用度仅40-50％，因为在肝脏有迅速的首过代谢作用。VanPeer等，见Progress in the Treatment of Gastrointestinal MotilityDisorders:The Role of Cisapnde(胃肠道运动性疾病的治疗进展：西沙必利的作用)，1986年9月德国法兰克福会议论文集，医学文摘(Excerpta Medica),A.G.Johnson和G Lux主编，阿姆斯特丹，23-29页(1988)。人体内90％以上的外消旋西沙必利代谢主要通过哌啶氮的氧化N-脱烷基化或发生在4-氟苯氧基或苯甲酰胺环上的芳羟基化进行。Meuldermans等，Drug Metab.Dispos.(药物代谢降解)，16(3):410-419(1988)；和Meuldermans等，Drug Metab.Dispos.(药物降解代谢)，16(3):403-409(1988)；降西沙必利(Norcisapride)，化学名4-氨基-5-氯-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酰胺，是西沙必利的代谢产物。
最近，研究人员报道，西沙必利代谢产物降西沙必利的光学纯度(+)立体异构体具有多种有用的特性，而没有伴随的外消旋西沙必利的某些副作用。美国专利No.5739151公开了通过(+)降西沙必利给药而发挥镇吐作用的方法。
提供安全有效的预防、治疗和控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症及相关疾病或其症状，尤其是允许患者进行其它的相关治疗而没有药物-药物问相互作用的不良副作用的治疗方法是需要的。
                           3．本发明概述
本发明包括基本不含(-)立体异构体的旋光纯度的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐在预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、晕厥、心动过缓、过缓性心律失常或其症状中的用途。应当理解，本发明包括预防、治疗或控制各种疾病或多种疾病的任何方法的组合。
本发明还涉及适用于预防、治疗或控制迷走神经介导的疾病或其症状患者的药用组合物，其包括治疗有效量的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，且基本不含(-)立体异构体。
本发明还涉及适用于预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病或其症状患者的药用组合物，其包括治疗有效量的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，且基本不含(-)立体异构体。
本发明进一步涉及适用于预防、治疗或控制哺乳动物贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥、相关疾病及其症状的药用组合物，其包括治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，所述量应当足以减轻所述疾病的症状同时减少或避免与给予外消旋西沙必利有关的副作用。
本发明还包括单一单位剂型的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，其包括每粒压片中含约0.5mg至约500mg的活性成分。此剂型特别适合于预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥、相关疾病或其症状。
                        4．本发明详述
本发明包括基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐在预防、治疗或控制疾病中的用途，所述疾病包括，但不限于，呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥及相关疾病或其症状。呼吸暂停，或呼吸暂停性疾病包括，但不限于，中枢性呼吸暂停，吞咽性呼吸暂停，阻塞性或外周性呼吸暂停，睡眠性呼吸暂停和睡眠诱发的呼吸暂停或其组合形式。
本发明还包括基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐在预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥及相关疾病，或其症状中的用途，优选同时减少或避免与给予外消旋西沙必利相关的副作用。
在一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或控制贪食症的方法，包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或控制呼吸暂停或呼吸暂停性疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或控制患者迷走活性介导的疾病的方法，包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
本发明还包括预防、治疗或控制过敏性肠道综合征的方法，包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或控制晕厥，尤其是血管迷走神经性晕厥和心脏或颈动脉窦性晕厥的方法，其包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
本发明进一步包括预防、治疗或控制心动过缓或心动过缓性心律失常的方法，其包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明涉及预防、治疗或控制哮喘或哮喘综合征的方法，其包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
本发明还包括预防、治疗或控制尿失禁的方法，其包括给予患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。
在另一个实施方案中，本发明包括单一单位剂型的基本不含(-)立体并构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，其包括每粒压片中含约0.5mg至约500mg的活性成分。此剂型特别适合于预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥及相关疾病、或其症状。
迷走神经是最大的颅神经。迷走神经有两条主要的分支，其中每一条均提供运动和感觉功能。迷走神经含有传出纤维(其将大脑固有的延髓神经起源的冲动传送到组织或内脏器官)和传入纤维(其将冲动从组织送回大脑)。这存在于躯体的大部分，从脑干延伸至颈、胸、和腹部器官。迷走神经的刺激发生在许多器官，包括心脏、肺、支气管、气管、食管、胃、胰腺、小肠、大肠、结肠、肝、胆囊和泌尿道。
不受理论的限制，相信贪食症、过敏性肠道综合征、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、哮喘和晕厥，尤其是血管迷走神经性晕厥和心脏或主动脉窦性晕厥的症状受迷走神经的基础活动影响。
不限于理论，一般还认为(+)降西沙必利通过阻断5-HT导致的迷走神经去极化而减轻或抑制这些疾病的症状。因此，在一个实施方案中，本发明涉及基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐在预防、治疗或控制贪食症、过敏性肠道综合征、哮喘、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、晕厥以及相关疾病，或其症状中的用途
此外，本发明包括基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，在与其它治疗药物联合使用中的用途。其它治疗药的实例包括，但不限于，氟西汀或其R或S型立体异构体、decarboethoxyloratidine、昂丹司琼或其R或S型立体异构体(优选R-昂丹司琼)、泛癸利酮、双嘧达莫、毛果芸香碱或其立体异构体、扑米酮或其R或S型立体异构体、枸橼酸奥芬那君等，及其任何活性代谢产物。在与其它这些治疗药的联合用药以预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、哮喘、晕厥、或其症状的本发明方法中，基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐可以同时也可以顺序给药，即，(+)降西沙必利与至少一种其它药物合并给药、同时但分开给药、或顺序给药。在这些方法中各种组合物可以同时、顺序、或任何联合使用形式的同时或顺序给药。
本发明的这些方法和组合物还包括减轻或避免与外消旋西沙必利给药有关的不良副作用的益处。本发明还允许同时或顺序使用抗抑郁药，如三环类抗抑郁药，氟西汀或其R或S型立体异构体，舍曲林(Zoloft)等，以及其它药物，如抗焦虑药。
本说明书所用术语“患者”指哺乳动物，尤其是人类。
本发明用于预防、治疗或控制贪食症的方法特别适用于青少年或青年成人。在优选实施方案中，预防、治疗或控制贪食症的方法适用于13-25岁的女性。应当认识到本发明的方法可用于预防、治疗或控制男性和女性，包括儿童和成人的贪食症，尽管优选上面提及的那些。
本发明中预防、治疗或控制呼吸暂停或呼吸暂停性疾病的方法特别适用于过度肥胖的男性。在优选实施方案中，该方法适用于预防、治疗或控制过度肥胖的男性的阻塞性呼吸暂停。应当认识到本发明的方法可用于预防、治疗或控制男性和女性，包括儿童和成人的呼吸暂停或呼吸暂停性疾病，尽管优选上面提及的那些。
本说明书所用术语“不良作用”或“不良副作用”包括，但不限于，心脏心律失常、心脏传导阻滞、食欲刺激、体重增加、镇静、胃肠道疾病、头痛、口干、便秘、腹泻和药物-药物相互作用。例见，Physician’s Desk Reference(内科医生手册)，第52版，MedicaiEconomics Co.,Inc.,1308-1309页，1998。术语“心脏心律失常”包括，但不限于，室性心动过速、尖端扭转性心动过速、QT时程延长和室性纤维性颤动。
本说明书所用术语“外消旋”意指化合物的(+)和(-)对映体的混合物，其中(+)和(-)对映体以约1∶1的比例存在。
本文使用的术语“基本光学纯度”、“光学纯度”、和“光学纯度对映异构体”，意思是以降西沙必利总重量计，组合物中含有大于约90％(重量)的(+)降西沙必利立体异构体，优选大于约95％(重量)的所需对映体，并且更优选大于约99％(重量)的所需对映体。换言之，术语“基本不含”意思是根据本发明存在相应的(-)降西沙必利重量百分比小于约10％，优选重量百分比小于约5％，而且更优选重量百分比小于约1％。
本文使用的术语“5-羟色胺受体拮抗剂”、“血清素受体拮抗剂”、和“5-HT3受体拮抗剂”，意思是能够可逆性地结合5-羟色胺受体的化合物，无论是位于哺乳动物的迷走神经还是其它位置。
本说明书使用的词汇“食欲过盛”和“神经性贪食症”与DSM-Ⅳ的定义一致。
本文使用的术语“呼吸暂停”和“呼吸暂停性疾病”包括，但不限于，以呼吸中断为特征的疾病，其中患者停止呼吸的时间长度足以使血液和脑部的氧含量减少而二氧化碳含量增加。
本文使用的术语“哮喘”被定义为以气管和支气管对多种刺激的反应性增强为特征的疾病，其所致的症状包括，但不限于，喘鸣、咳嗽、呼吸急促、呼吸困难等。哮喘包括，例如，过敏性哮喘。
本文使用的术语“晕厥”的定义为以大脑血流减少导致失去知觉和体位张力为特征的疾病。晕厥包括，例如，亚-斯(Adams-Stokes)二氏晕厥、心原性晕厥、颈动脉窦性晕厥、癔病性晕厥、喉性晕厥、局部晕厥、排尿晕厥、立位性晕厥、体位性晕厥、吞咽晕厥、癫痫发作引起的晕厥、肺栓塞引起的晕厥、逐步发作的晕厥、剧咳后晕厥、血管减压神经性晕厥、或血管迷走神经性晕厥。
本文使用的术语“治疗有效量的(+)降西沙必利”，意指单独使用或与其它药物联合使用的基本光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐的量，在预防、治疗或控制呼吸暂停、呼吸暂停性疾病、贪食症、过敏性肠道综合征、尿失禁、心动过缓、过缓性心律失常、哮喘、晕厥、或其一种或数种症状中提供治疗作用。适用于各种疾病的治疗有效量可能不同，此易为本领域内一般技术人员所了解。
基本纯净的(+)降西沙必利可以由西沙必利的外消旋混合物获得，其化学合成按照1983年4月13日发布的欧洲专利申请No.0076530 A2和美国专利No.4962115、5057525、5137896描述的方法进行，其公开内容通过引用结合到本文中。还见于Van Aaele等，DrugDevelopment Res．(药物发展研究)，8:225-232(1986)。西沙必利代谢为降西沙必利的描述见Meuldermans,W.等，Drug Metab.Dispos.(药物代谢降解)，16(3):410-419(1988)和Meuldermans,W.等，Drug Metab．Dispos.(药物代谢降解)，16(3):403-409(1988)。外消旋降西沙必利的制备也为本领域内一般技术人员所知，特别见于Van Daele的欧洲专利0076530 A2和美国专利No.5137896，其公开内容通过引用结合到本文中。
光学纯度的(+)降西沙必利也可以通过HPLC分离或采用常规方法，例如，通过旋光性的拆分酸拆分对映体而得自外消旋的降西沙必利。拆分外消旋的降西沙必利也为本领域一般技术人员所知，特别是从Jacques,J.等，Enantiomers,Rasemates amd Resolutions[对映并构体、外消旋体及其拆分](Wiley-Intersciencs，纽约，1981)；Wilen,S.H.等，Tetrahedron(四面体)，33:2725(1977)；Eliel,E.L.Stereochemistryof Carbon Compounds(含碳化合物的立体化学)(McGraw-Hill，纽约，1962)；Milen,S.H Tables of Resolving Agents and Optical Resolution(拆分试剂和光学拆分一览表)，268页(E.L.Eliel主编，UniV.of NotreDame Press,Notre Dame,IN,1972)中得知。
除分离技术外，如上文所述的那些，还可以采用本领域普通技术人员所熟知的方法，通过立体特异性合成方法合成(+)降西沙必利。手性合成可以得到高对映纯度的产物。然而，在某些情况下，产物的对映体的产物纯度不够高。熟练的技术员应当懂得，上述分离方法可以用于进一步提高手性合成所得的(+)降西沙必利对映异构体纯度。
光学纯度(+)降西沙必利也可以通过酶的生物催化拆分而由外消旋混合物制备。例见，美国专利No.5057427和5077217，其公开内容通过引用结合到本文中。
基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，在紧急或长期控制上述疾病或不适中的预防或治疗剂量的大小根据预防、治疗或控制的病情严重程度和给药途径而变化。例如，可采用口服、粘膜(包括直肠)、胃肠外(包括皮下、肌内、大剂量注射和静脉内)、舌下、透皮、鼻内、颊内及类似途径。剂型包括片剂、锭剂、糖锭、分散液、悬浮液、栓剂、溶液、胶囊、软明胶胶囊、贴剂等。剂量，或许是剂量次数，将根据个体患者的年龄、体重及反应而变化。本领域内技术人员可根据这些因素的考虑，容易地选择合适的剂量方案。一般来说，对于本文所述疾病，总的日剂量范围是从约0.5mg至约500mg基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。优选的日剂量范围是从约1mg至约250mg，更优选的日剂量范围是从约1mg至约100mg。活性成分优选以每日一至四次以单一剂量或分剂量口服，或以缓慢的静脉注射给药。本发明最优选的给药途径是口服。口服剂型通常可以单位剂型存在并以药学领域熟知的任何方法制备。
在处理患者时，其治疗可以从较低剂量，例如，从约0.5mg至约10mg开始，并根据患者整体反应增加至推荐剂量或更高。进一步推荐的是儿童、65岁以上的患者、以及有肾或肝功能损伤的患者，开始时接受低剂量，并在个体反应及血液水平的基础上进行滴定。在某些情况下可能需要采用这些范围之外的剂量，这对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此外，需要注意的是，临床医师和内科大夫应当知道，结合患者的个体反应，怎样及何时中断、调整、或结束治疗。
可以采用任何合适的给药途径给予患者有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐。在任何给定情况下，最适途径将取决于预防、治疗或控制的疾病的性质和严重程度。
用于本发明的药用组合物包括作为活性成分的基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，并且可以含有药学上可接受的载体，并任选含有其它治疗成分。本文所用术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸包括无机酸、有机酸制备的盐、溶剂化物、水合物或其包合物。这些无机酸的实例有盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自，例如，脂肪酸、芳香酸、羧酸和磺酸类有机酸，其实例有甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、葡萄糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、扁桃酸、扑酸、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸(besylat)、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸、半乳糖醛酸等。特别优选的酸是氢溴酸、盐酸、磷酸和硫酸。在优选的实施方案中，以(+)降西沙必利的游离碱或水合物给药。
在实际应用中，可根据常规药物配方技术将基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，作为活性成分与药用载体充分混合。载体可以采用多种形式并且可以根据所需给药的制剂形式含有多种成分。本发明的组合物包括，但不限于，悬浮液、溶液和酏剂，气雾剂，或载体，包括(但不限于)淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、颗粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于其给药的方便，优选片剂和胶囊并代表了最有利的口服单位剂型，在此情况下采用固体药用载体。如果需要，片剂可以采用标准含水或无水技术包衣。
适合口服的本发明药用组合物可以分散的药用单位剂型存在，例如胶囊、扁囊剂、软塑明胶胶囊、片剂或气雾剂，每种剂型含预定量的为粉末或颗粒形式的活性成分，或为在含水液体、不含水液体、水包油乳液或油包水乳液中的溶液或悬液。这些组合物可以通过任何药学方法制备，但所有方法均包括将活性成分与一种或一种以上必需成分组成的药学上可接受的载体混合的步骤。一般地，组合物的制备是将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀且精细混合，然后(如果需要)使产品形成所需的外型。口服固体制剂优于口服液体制剂。一种优选的口服固体制剂是胶囊，但最优选的口服固体制剂是片剂。
例如，可以任选与一种或一种以上的辅助成分经压片或铸模来制备片剂。压制片剂的制备可以将自由流动形式的活性成分，如粉末或颗粒，任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、成粒剂、表面活性剂、分散剂等混合，再在合适的机器中压制成片。模压片可通过将湿润的活性化合物粉末与惰性液体稀释剂的混合物在合适的机器中铸模来制备。每粒片剂优选含有约0.5mg至约500mg，更优选约1mg至约250mg的活性成分。每粒扁囊剂或胶囊优选含有约0.5mg至约500mg，更优选约1mg至约250mg的活性成分。然而，组合物中的活性成分的含量可以根据欲给予患者的活性成分的量而改变。
基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，可以采用本领域中熟知的常规方法，例如在Ebert,Pharm.Tech(制药技术)，1(15):44-50(1977)中的方法，配制为软塑明胶胶囊单位剂型的药用组合物。软塑明胶胶囊具有比硬明胶胶囊外壳厚一些的柔软、球形的明胶外壳，其中明胶通过加入增塑剂，例如，甘油、山梨醇或类似的多元醇塑造。胶囊壳硬度可以通过改变采用的明胶类型和增塑剂及水的用量而改变。软明胶壳可以含有防腐剂，例如甲基-或丙基对羟基苯甲酸酯和山梨酸，以防止真菌生长。活性成分可以溶解或悬浮于液体溶媒或载体中，如植物或矿物油、乙二醇类如聚乙二醇和丙二醇、甘油三酯、表面活性剂如聚山梨醇酯、或它们的混合物。
除上文指出的常见剂型外，本发明化合物还可以通过控释方式、传递装置、或两者结合而给药，此为本领域普通技术人员所熟知，例如描述于美国专利No.3845770；3916899；3536809；3598123；4008719；5674533；5059595；5591767；5120548；5073543；5639476；5354556；和5733566中的那些技术，这些专利的公开内容通过引用结合到本文中。这些药用组合物可以用于提供本文所用活性成分的缓慢或控制释放，例如，提供所需的释放模式的不同比例的氢化丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球等或它们的组合。本领域普通技术人员所知的合适的控释制剂，包括在此所述的那些，可以容易地选用于含有本发明(+)降西沙必利的组合物。因此，本发明包括适用于控制释放的适合口服给药的单一单位剂型，如片剂、胶囊、微胶囊(gelcaps)、caple等。
所有控释药用产品与其非控释的对应产品相比都具有提高药物疗效的共同目标。理想条件下，在药物治疗中采用最佳设计的控释制剂的特点是，在最短的时间内使用最少量的药物治愈或控制疾病。控释制剂的优点可包括：1)延长药物的活性期；2)减少给药次数；及3)增强患者的适应性。
大多数控释制剂被设计成在开始时释放一定量的药物以迅速产生所需的疗效，并逐渐和持续释放其它量的药物，以便在延长的时间段内维持这种水平的疗效。为维持体内这种稳定的药物水平，必须使药物以一定的速率从剂型中释放，这种释放速率应能替代体内已代谢的和从体内排出的药物的量。
活性成分的控释可能受到多种诱导因素的刺激，例如，pH、温度、酶、水、或其它生理条件或化合物。本发明说明书中的术语“控释组分”在此定义为有利于药用组合物中的活性成分(例如，(+)降西沙必利)的控释的一种化合物或多种化合物，包括聚合物、聚合物基质、凝胶、渗透膜、脂质体、微球等，或它们的组合。
基本不含(-)立体异构体的光学纯度(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐，也可以配制为用于胃肠外注射(皮下、大剂量注射、肌内、或静脉内)给药的制剂，并且可以配制成单位剂型，例如多剂量的容器或安瓿。用于胃肠外给药的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐的组合物可以是在水性或油性溶媒中的悬液、溶液、乳液等，并且除活性成分外还可以含有一种或一种以上的处方试剂，如扩散剂、悬浮剂、稳定剂、防腐剂等。
当使用静脉注射或输注组合物时，合适的日剂量范围是，例如，从约0.5mg至约500mg的每日总剂量，优选约1mg至约250mg，更优选约1mg至约100mg。
另一种优选的给药途径是透皮给药，例如，通过腹部皮肤贴剂给药。
本发明通过参考下列实施例进一步定义，这些实施例详细叙述本发明化合物及其组合物的制备，以及它们的用途。在不脱离本发明的目的和精神下的许多修改，无论针对材料还是针对方法，都是可行的，这对于本领域内的技术人员是显而易见的。
                      5实施例
               5.1实施例1：生物利用度
采用23号蝶式针头一分钟内大剂量静脉注射进入隐静脉，或经口管饲单一剂量，给予雄性毕格(beagle)狗单一剂量的实验药物或溶媒。每条狗在静脉注射或口服西沙必利或降西沙必利的旋光异构体或外消旋混合物之前或之后的0.083、0.25、0.5、1、2、3、4、6、9、12和24小时采集2.0m1全血。这些狗在给予实验药物之前以绷带固定并在采集0.083小时的血液样品后转移到代谢笼中。实验中所有血样均在早晨从插入头静脉的血管导管中采集。
将这些血液抽入3cc注射器中。弃去开始时的1.0-2.0mL的血液。将其后的2.0mL全血快速转移到肝素化试管中。此肝素化试管保存在冰上直到加入血液。血液加入到试管后，混合试管的内容物并离心获得血浆。小心倒出该血浆并转移至有下列标签的试管中：动物编号、实验药物的给药剂量、给药途径、给药日期和采集血液的时间。这些试管在分析前一直保存于-20℃下。
每个血浆样品中的降西沙必利旋光异构体或外消旋体的浓度分析采用高效液相色谱法测定。两种给药途径下的各实验药物的血浆浓度对采样时间作图。通过比较口服给药途径和静脉途径的Cmax和AUC确定各实验药物的口服生物利用度。计算经两种途径下各实验药物的t1/2作为药物作用时间的指标。
                  5.2实施例2：受体活性
                    5-HT1A受体活性
采用受体选择性和扩增技术(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)测定外消旋降西沙必利、西沙必利、以及它们的对映体对表达在NIH 3T3细胞上的克隆人血清素5-HT1A受体亚型的潜在激动和/或拮抗活性，例如，见Burstein等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，270:3141-3146(1995)；和Messier等，Pharmacol.Toxicol.(药理学和毒理学)，76(5):308-311(1995)。
检测涉及标记酶，β-半乳糖苷酶与有关的血清素受体的共表达。配体刺激表达受体以及标记物的细胞增殖。配体诱导的效应可以由标记物分析测定。
孵育NIH 3T3细胞，接种、然后采用人5-HT1A血清素受体、pSV-β-半乳糖苷酶、和鲑鱼精子DNA转染。一天后更换培养基，并于2天后，将胰蛋白酶消化的细胞等份接种到96孔培养板的孔中。在配体的存在下培养5天后，测定β-半乳糖苷酶水平。然后漂洗细胞并与底物、对硝基苯基-β-D-吡喃半乳糖苷一起孵育。16小时后，在平板读出仪上于405nm处读出该板。以七种不同浓度(10,2.5,0.625,0.156，0.039,0.0098和0.0024nM)检测每个化合物(一式三份)的活性。
没有一个实验化合物显示出对人5-HT2血清素受体的活性。将这些化合物的拮抗抑制数据代入等式：
Figure A9980956500231
采用KaleidaGraph非线性最小方差分析法计算拮抗浓度2μM的5-HT活性的IC50值(抑制50％特异性结合所需的浓度，其结果列于表1和2。
                   5-HT2受体活性
采用受体选择性和扩增技术(R-SAT)(Receptor Technologies Inc.,Winooski,VT)测定外消旋降西沙必利、西沙必利、以及它们的对映异构体对表达在NIH 3T3细胞上的克隆人血清素5-HT2受体亚型的潜在激动和/或拮抗活性，例如，见Burstein等，J.Biol.Chem.(生物化学杂志)，270:3141-3146(1995)；和Messier等，Pharmacol.Toxicol.(药理学和毒理学)，76(5):308-311(1995)。
检测涉及标记酶，β-半乳糖苷酶与有关的血清素受体的共表达。配体刺激表达受体以及标记物的细胞增殖。配体诱导的效应可以由标记物分析测定。
孵育NIH 3T3细胞，接种、然后采用人5-HT2血清素受体、pSV-β-半乳糖苷酶和鲑鱼精子DNA转染。一天后更换培养基，并于2天后，将胰蛋白酶消化的细胞等份接种到96孔培养板的孔中。在配体的存在下培养5天后，测定β-半乳糖苷酶水平。然后漂洗细胞并与底物、对硝基苯基β-D-吡喃半乳糖苷一起孵育。16小时后，在平板读出仪上于405nm处读出该板。以七种不同浓度(10,2.5,0.625,0.156,0.039,0.0098，和0.0024nM)检测每个化合物(一式三份)的活性。
没有一个实验化合物显示出对人5-HT2血清素受体的激动活性。将这些化合物的拮抗抑制数据代入等式：
Figure A9980956500241
采用KaleidaGraph非线性最小方差分析法计算拮抗浓度2μM 5-HT活性的IC50值，其结果列于表1和2。
                        表1
          5-HT1A和5-HT2受体的IC50计算值(μM)
    化合物     5-HT1A     5-HT2
    (±)降西沙必利     7.48     2.21
    (+)降西沙必利     0.0054     0 38
    (-)降西沙必利     1.30     --
                         表25-HT1A和5-HT2受体的IC50计算值(μM)
    化合物     5-HT1A     5-HT2
    (±)西沙必利       --     0.26
    (+)西沙必利       --     0.0050
    (-)西沙必利       --     7.08
                    5.3实施例3：受体结合
                         5-HT3受体检测(Cerep,Celle I’Evescault,France)外消旋降西沙必利、外消旋西沙必利以及它们的(+)-和(-)-立体异构体对衍生自N1E-115细胞的5-HT3受体亚型的结合。
与适当的配体孵育后，采用Brandel或Packard细胞收获器通过GF/B玻璃纤维滤纸真空下迅速过滤制品并用冰冷缓冲液洗涤。采用液闪混合液(Formula 989)以液体闪烁计数器(LS6000,Beckman)测定结合放射活性。
结合受体的特异性放射配体由结合总量与过量未标记配体存在下测定的非特异性结合的差值决定。结果以在化合物存在下测得的特异性结合抑制百分率表示。采用3×10-10M至10-5M浓度范围内获得的完全竞争曲线并以非线性回归分析法计算确定IC50。其结果见下列表3和4。
                 5-HT4受体
检测(Cerep,Celle I’Evescault,France)外消旋降西沙必利、外消旋西沙必利以及它们的(+)-和(-)-立体异构体对来自豚鼠striata的5-HT3受体亚型的结合。
与适当的配体孵育后，采用Brandel或Packard细胞收集器通过GF/B玻璃纤维滤纸真空下迅速过滤样品并以冰冷缓冲液洗涤。采用液闪混合液(Formula 989)以液体闪烁计数器(LS6000,Beckman)测定结合的放射活性。
结合受体的特异性放射配体由结合总量与过量未标记配体存在下测定的非特异性结合的差值决定。结果以在化合物存在下测得的特异性结合抑制百分率表示。采用3×10-10M至10-5M浓度范围内获得的完全竞争曲线并以非线性回归分析法计算确定IC50。其结果见下列表3和4。
                          表3
              结合5-HT3和5-HT4位点的IC50(nM)值
    化合物     5-HT3     5-HT4 5-HT3/5-HT4比值
(±)降西沙必利     8.2     686     0.012
(+)降西沙必利     4.5     331     0.014
(-)降西沙必利     30.4     1350     0.023
                      表4结合5-HT3和5-HT4位点的IC50(nM)值
    化合物     5-HT3     5-HT4  5-HT3/5-HT4比值
(±)西沙必利     365     169     2.2
(+)西沙必利     310     340     0.9
(-)西沙必利     2790     199     14.0
采用基于活性化合物提高组织培养基中生长的小鼠胚胎胶质(colloculi)神经元中环AMP生成量的能力分析法也可以用于评价对5-HT4受体位点的激动活性，例如，见Dumuis等，N.S.Arch.Pharmacol.(药理学文献)，340:403-410(1989)。
                   5.4实施例4：口服制剂片剂
配方     每片的含量(mg)
活性成分(+)降西沙必利乳糖英国药典淀粉英国药典微晶纤维素氢化植物油聚乙烯吡咯烷酮     A5.062.020.010.01.51.5     B10.057.020.010.01.51.5     C25.042.020.010.01.51.5
压片重量     100.0  100.0  100.0
通过用合适的药筛过筛活性成分(+)降西沙必利，并与乳糖混合直至形成均一的混合物。加入适当体积的水并将粉末制粒。干燥后，将此颗粒过筛并与其余的赋形剂混合。然后将所得颗粒压制成所需形状的片剂。其它含量的片剂可以通过改变活性化合物对赋形剂的比例或压片重量而制备。
                    5.5实施例5：口服制剂片剂
配方     每片的含量(mg)
活性成分(+)降西沙必利乳糖英国药典淀粉英国药典预凝胶玉米淀粉英国药典硬脂酸镁英国药典压片重量   A5.048.530.015.01.5100.0     B10.043.530.015 01.5100.0  C25.028.530.015.01.5100.0
通过用合适的药筛过筛活性成分(+)降西沙必利，并与乳糖、淀粉、以及预凝胶玉米淀粉混合直至形成均一的混合物。加入适量的水并将粉末制粒。干燥后，将此颗粒过筛并与其余的赋形剂混合。然后将所得颗粒压制成所需形状的片剂。其它含量的片剂可以通过改变活性化合物对赋形剂的比例或压片重量而制备。
5.6实施例6：口服制剂胶囊
配方     每粒胶囊的含量(mg)
活性成分(+)降西沙必利淀粉1500硬脂酸镁英国药典总重量     A5.094.01.0100.0     B10.089.01.0100.0     C25.074.01.0100.0
将活性成分过筛并与赋形剂混合。采用合适的机器将此混合物填充到2号大小的硬明胶胶囊中。可以通过改变填充重量，并且如果需要，改变合适的胶囊大小以制备其它剂量的胶囊。5.7实施例7静脉制剂
配方
活性成分(+)降西沙必利稀盐酸英国药典氯化钠注射液英国药典 1000μg/mg至pH3.51mL
将活性成分溶解于稀盐酸(英国药典)中形成(+)降西沙必利浓度为1000μg/mL的溶液。然后，在临用前将该溶液与氯化钠注射液(英国药典)混合。
尽管已借助具体实施方案对本发明进行了描述，但在不背离权利要求定义的本发明的精神和范围下显然可以进行各种改变和修饰，这对本领域内技术人员是显而易见的。这些修饰也打算列入所附权利要求的范围内。

Claims (71)

1．治疗患者贪食症的方法，其包括给予需要这种治疗的所述患者治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利(norcisapride)，或其药学上可接受的盐。
2．权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
3．权利要求1的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
4．权利要求3的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
5．权利要求1的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
6．权利要求5的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
7．权利要求1的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
8．权利要求3的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
9．权利要求1的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
10．治疗患者中由迷走神经活性介导的疾病的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
11．权利要求10的方法，其中所述哺乳动物是人。
12．权利要求10的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
13．权利要求12的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
14．权利要求10的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
15．权利要求14的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
16．权利要求10的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
17．权利要求12的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
18．权利要求10的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
19．治疗过敏性肠道综合征患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
20．权利要求19的方法，其中所述哺乳动物是人。
21．权利要求19的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
22．权利要求21的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
23．权利要求19的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
24．权利要求23的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
25．权利要求19的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
26．权利要求21的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
27．权利要求19的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
28．治疗心动过缓或过缓性心律失常患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
29．权利要求28的方法，其中所述患者是人。
30．权利要求28的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
31．权利要求30的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
32．权利要求28的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
33．权利要求32的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
34．权利要求28的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
35．权利要求30的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
36．权利要求28的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
37．治疗哮喘患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
38．权利要求37的方法，其中所述患者是人。
39．权利要求37的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
40．权利要求39的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
41．权利要求37的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
42．权利要求41的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
43．权利要求37的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
44．权利要求39的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
45．权利要求37的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
46．治疗尿失禁患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
47．权利要求46的方法，其中所述哺乳动物是人。
48．权利要求46的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
49．权利要求48的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
50．权利要求46的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
51．权利要求50的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
52．权利要求46的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
53．权利要求48的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
54权利要求46的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠内或舌下给药。
55．治疗呼吸暂停或呼吸暂停性疾病患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
56．权利要求55的方法，其中治疗的呼吸暂停包括中枢性呼吸暂停、吞咽性呼吸暂停、阻塞性呼吸暂停、睡眠性呼吸暂停、或睡眠诱发的呼吸暂停。
57．权利要求55的方法，其中所述患者是人。
58．权利要求55的方法，其中(+)降西沙必利经口服给药。
59．权利要求58的方法，其中(+)降西沙必利以片剂或胶囊给药。
60．权利要求55的方法，其中给药量是从约0.5mg至约500mg。
61．权利要求60的方法，其中给药量是从约1mg至约250mg。
62．权利要求55的方法，其中(+)降西沙必利与药学上可接受的载体一起给予。
63．权利要求58的方法，其中所述(+)降西沙必利每天给药一至四次。
64．权利要求55的方法，其中(+)降西沙必利经胃肠外、透皮、直肠或舌下给药。
65．预防或控制患者贪食症的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
66．预防或控制患者由迷走活性介导的疾病的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
67．预防或控制患者过敏性肠道综合征的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
68．预防或控制心动过缓或过缓性心律失常患者的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予需要这种治疗的所述患者。
69．预防或控制患者哮喘的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
70．预防或控制患者尿失禁的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
71．预防或控制患者呼吸暂停或呼吸暂停性疾病的方法，其包括以治疗有效量的基本不含(-)立体异构体的(+)降西沙必利，或其药学上可接受的盐给予有这种预防或控制需要的所述患者。
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