EA002362B1 - Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта - Google Patents

Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта Download PDF

Info

Publication number
EA002362B1
EA002362B1 EA200000057A EA200000057A EA002362B1 EA 002362 B1 EA002362 B1 EA 002362B1 EA 200000057 A EA200000057 A EA 200000057A EA 200000057 A EA200000057 A EA 200000057A EA 002362 B1 EA002362 B1 EA 002362B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
chloro
amino
treatment
piperidinyl
norcisapride
Prior art date
Application number
EA200000057A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000057A1 (ru
Inventor
Йозеф Ян Питер Хейкантс
Антониус Адрианус Хендрикус Петрус Мегенс
Виллем Эмиль Гюстаф Мэлдерманс
Йоаннес Адрианус Якобус Схююркес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200000057A1 publication Critical patent/EA200000057A1/ru
Publication of EA002362B1 publication Critical patent/EA002362B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Electrochromic Elements, Electrophoresis, Or Variable Reflection Or Absorption Elements (AREA)
  • Preparing Plates And Mask In Photomechanical Process (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается применения (+)-4-амино-5-хлор-N-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида ((+)-норцисаприда) формулы (I) и соединений формулы (V), а также их фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей для получения лекарственного препарата для лечения нарушений функций желудочно-кишечного тракта, без воздействия на центральную нервную систему. Также предлагается способ лечения нарушений функций желудочно-кишечного тракта. Соединения формулы (V), в которых пиперидиновое кольцо имеет абсолютную конфигурацию (3S, 4R) и PG представляет собой метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил или фенилметил.

Description

Настоящее изобретение касается применения (+)-4-амино-5-хлор^-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида (далее по тексту (+)-норцисаприд), а также его фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей для лечения желудочно-кишечных расстройств без воздействия на центральную нервную систему.
Цисаприд представляет собой широко применяемое лекарственное соединение, регулирующее моторику желудка, коммерчески известное как «Препульсид™». В настоящее время его применяют в первую очередь для лечения гастроэзофагиального рефлюкса. Это заболевание характеризуется забрасыванием желудочного содержимого в пищевод. Другими факторами патогенеза этого заболевания являются замедление опустошения желудка, недостаточное опустошение пищевода, обусловленное нарушением перистальтики, и разъедающее действие забрасываемого материала, который может повредить слизистую пищевода.
Благодаря своей активности в качестве прокинетического агента, цисаприд может быть также полезен для лечения диспепсии, пареза желудка, запора, послеоперационной непроходимости кишечника и псевдонепроходимости кишечника.
Цисаприд метаболизируется главным образом с помощью фермента Р 450 3А4. После перорального введения в результате интенсивного метаболизма неизмененный цисаприд, обнаруженный в моче или кале, составляет менее 10%. Основной метаболит, найденный в плазме, фекалиях и моче, описан Меи1бегшап§ А. е! а1. Ιη Эгид Ме1аЪ. Ώΐδροδ. 16(3): 410-419, 1988, назван «норцисапридом» и представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров.
Рацемический норцисаприд описан также в патенте ЕР-А-0076530, опубликованном 13 апреля 1983 г., как соединение 211, обладающее стимулирующими свойствами в отношении желудочно-кишечного тракта.
(+)-Норцисаприд является одним из оптических стереоизомеров. Его полное химическое название -(+)-4-амино-5-хлор-Х-(-3-метокси-4пиперидинил)-2-метоксибензамид, обозначаемое здесь далее как «(+)-норцисаприд». Термин «(+)-норцисаприд» и особенно термин «оптически чистый (+)-норцисаприд» включает (+)стереоизомер, который по существу свободен от его (-)-стереоизомера.
Патент АО 96/40133 указывает на применение (-)-норцисаприда для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности для лечения гастроэзофагиального рефлюкса, исходя из существенного снижения побочных эффектов, связанных с введением рацемического цисаприда. В указанном патенте делается заключение, что оптически чистый (-)норцисаприд должен быть эффективным противорвотным средством, полезным в качестве дополнительной терапии при лечении рака для облегчения явлений тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией и лучевой терапией.
В настоящее время установлено, что (+)норцисаприд, в частности «оптически чистый (+)-норцисаприд», обозначаемый также как «(+)-норцисаприд, по существу свободный от его (-)-стереоизомера» обладает свойствами как 5-НТ3 антагониста, так и 5-НТ4 агониста и, более того, по существу не влияет на центральную нервную систему.
Настоящее изобретение касается (+)норцисаприда и, в частности, (+)-норцисаприда, по существу свободного от его (-)стереоизомера, его фармацевтически приемлемых кислых аддитивных солей, к способу получения указанного соединения и его применения для лечения нарушений, опосредованных 5-НТ3 и 5-НТ4, при отсутствии влияния на центральную нервную систему. (+)-Норцисаприд может быть представлен следующей химической формулой:
(+)“ ЦИСВ представленной выше химической структуре (+)-норцисаприда, связи, соединяющие ΝΗ-СО и ОСН группы с пиперидиновым кольцом, выделены жирным шрифтом для указания на то, что эти две группы находятся в цисположении.
Термин «(+)-норцисаприд» и особенно термин «оптически чистый (+)-норцисаприд» включает (+)-стереоизомер, который по существу свободен от его (-)-стереоизомера. В частности, термин «по существу свободный от (-)стереоизомера» относится к смеси стереохимических изомеров норцисаприда, содержащей, по меньшей мере, 90 вес.% (+)-норцисаприда и 10 вес.% или менее (-)-норцисаприда. В более предпочтительном варианте термин «по существу свободный от (-)-стереоизомера» обозначает, что смесь стереохимических изомеров норцисаприда содержит, по меньшей мере, 98 вес. % (+)-норцисаприда и 2% или менее (-)норцисаприда. В наиболее предпочтительном варианте применяемый здесь термин «по существу свободный от (-)-стереоизомера» обозначает, что композиция содержит более 99 вес.% (+)норцисаприда. Расчет этих процентов основан на общем количестве норцисаприда в смеси стереохимических изомеров.
Соединения, которые способны вращать плоскость поляризованного света, считают оптически активными. При описании оптически активного соединения приставки Ώ и Ь или К и применяют для обозначения абсолютной конфигурации молекулы вокруг ее хирального центра(ров). Приставки ά и 1 или (+) и (-) применя3 ют для обозначения направления вращения плоскости поляризованного света данным соединением, где (-) и 1 обозначают, что соединение является левовращающим. Соединение с приставкой (+) или ά является правовращающим. Для представленной химической структуры эти соединения, называемые стереоизомерами, являются идентичными за исключением того, что они представляют собой зеркальное отражение друг друга. Конкретный стереоизомер может также обозначаться как энантиомер, и смесь таких стереоизомеров часто называют рацемической смесью.
Величина α-вращения не постоянна для данного соединения, она зависит от длины сосуда с образцом, температуры, растворителя и концентрации (для растворов), а также длины волны света. Следовательно, удельное вращение [α] определяют таким образом, чтоб иметь параметры, которые не зависят от длины сосуда и концентрации раствора. Удельное вращение [а]=а/1с, где α представляет собой наблюдаемое вращение, 1 является длиной сосуда в дециметрах и с представляет собой концентрацию в граммах на миллилитр. Удельное вращение обычно дается вместе с температурой и длиной волны в виде [α]ο 20, где 20 представляет собой температуру в градусах Цельсия и Ό обозначает, что вращение измерено с помощью света, соответствующего Ό полосе спектра натрия, т.е. имеющего длину волны 589 нм.
Рентгеноструктурный анализ соли Бвинной кислоты (+)-норцисаприда, т.е. моногидрата (+)-(3 8,4К)-цис-4-амино-5-хлор-2метокси-Ы-(3-метокси-4-пиперидинил)бензамидной соли [К-(К*,К*)]-2,3-дигидроксибутандикислоты показали, что абсолютная конфигурация (+)-норцисаприда представляет собой (38,4К). Таким образом, (+)-норцисаприд характеризуется следующей абсолютной стереохимией
(38,4К)-цис-4-амино-5-хлор-2-метокси-Ы(3-метокси-4-пиперидинил)бензамид.
Имеется в виду, что фармацевтически приемлемые соли, как указано здесь выше, включают терапевтически активные, нетоксичные, кислые аддитивные соли, которые способны образовывать основание (+)-норцисаприда. Основание (+)-норцисаприда может быть превращено в его фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли путем обработки основания (+)-норцисаприда подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галоидводородные кислоты, например, соляная или бромисто-водородная кислота; серная; азотная; фосфорная и подобные им кислоты; или органиче ские кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гликолевая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная (т.е. бутандикислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламиновая, салициловая, п-аминосалициловая, памоиновая и подобные им кислоты.
Наоборот, указанные кислые аддитивные соли могут быть превращены путем обработки подходящим основанием в форму свободного основания (+)-норцисаприда.
Применяемый здесь выше термин «аддитивная соль» включает также сольваты, которые способны образовывать (+)-норцисаприд, также как его соли. Такими сольватами являются, например, гидраты, алкоголяты и тому подобное.
Имеется в виду, что применяемый здесь далее термин «(+)-норцисаприд» включает также его фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли и его сольватированные формы.
Основание (+)-норцисаприда может быть получено, как изображено на схеме 1.
Схема 1
-> (+)-норцисаприд (I)
Амино- и метокси-заместители в пиперидиновом кольце в промежуточных продуктах формулы цис-(11) и в продукте реакции цис-(4У) имеют цис-конфигурацию, т.е. метокси- и аминогруппы находятся по одну и ту же сторону средней плоскости, определяемой пиперидиновым кольцом, и представляют собой рацемическую смесь 2-х энантиомеров. Для указания на эту конфигурацию связи, соединяющие эти функциональные группы, выделены жирным шрифтом, как и в формуле I. В соответствии с реакцией на схеме 1 промежуточный продукт формулы цис-(П), в котором РС является подходящей защитной группой, такой как, например, метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, фенилметил и тому подобное, взаимодействует с карбоновой кислотой формулы (III) или с ее реакционноспособным функциональным производным в реакции, ведущей к образованию амида, приводя таким образом к получению промежуточных продуктов формулы цис-(1У). Промежуточные продукты цис-(П) и (III) взаимодействуют в присутствии дегидратирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, или цис-(П) взаимодействует с реакционноспособным производным карбоновой кислоты (III), например, с хлорангидридом кислоты или смешанным ангидридом. Реакция может проходить в реакционноинертном растворителе, таком как, например, дихлорметан или хлороформ, и необязательно в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Перемешивание может увеличить скорость реакции. Преимущественно реакцию можно проводить при температуре в интервале между комнатной температурой и температурой кипячения реакционной смеси с обратным холодильником. В последующем промежуточные продукты формулы цис-(1У) разделяют на их энантиомеры и каждый выделенный энантиомер промежуточного продукта цис-(1У) переводят в его соответствующий энантиомер норцисаприда с помощью удаления защитной группы РО, в зависимости от природы группы РО путем кислотного или щелочного сольволиза или с помощью каталитической гидрогенизации, например, путем обработки неорганическим основанием, таким как гидроокись калия в водной среде. В противоположном варианте может быть удалена защитная группа РО промежуточных соединений формулы цис-(1У), что таким образом дает рацемическую смесь норцисаприда, которую затем разделяют на ее энантиомеры.
Промежуточные соединения формулы цис(1У), полученные как показано на схеме 1, представляют собой смесь энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с помощью известных в технике процедур разделения. Смесь энантиомерных форм промежуточных соединений формулы цис-(1У) можно разделить с помощью превращения в соответствующие диастереомерные солевые формы путем реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например, путем селективной кристаллизации или кристаллизации по фракциям и энантиомеры высвобождают из них с помощью щелочи. Другой способ разделения энантиомерных форм промежуточных соединений формулы цис-(1У) включает жидкостную хроматографию с применением подходящей хиральной неподвижной фазы. Подходящие хиральные неподвижные фазы представляют собой, например, полисахариды, в частности производные целлюлозы или амилозы. Имеющиеся в продаже основанные на полисахаридах хиральные неподвижные фазы представляют собой СЫга1Се1™ СА, ОА, ОВ, ОС, ΘΌ, ОГ, ОО, ΘΙ и ОК, а также СЫга1рак™ ΑΌ, Ά8, ОР(+) и ОТ(+). Подходящие растворители или подвижные фазы для применения в сочетании с указанными полисахаридными хиральными неподвижными фазами представляют собой, гексан и тому подобное, модифицированные с помощью спирта, такого как этанол, изопропанол и тому подобное. Энантиомерно чистые формы промежуточных соединений формулы цис-(1У) могут также быть получены из соответствующих энантиомерно чистых форм подходящих исходых материалов при условии, что реакция идет стереоспецифически. Если требуется конкретный стереоизомер, предпочтительно, чтобы указанное соединение синтезировали с помощью стереоспецифических способов получения. В этих способах традиционно применяют энантиомерно чистые исходные материалы.
В настоящем изобретении также предлагаются новые промежуточные продукты формулы (У). Указанные промежуточные продукты формулы (У) являются промежуточными продуктами формулы цис-(1У), в которых пиперидиновое кольцо имеет абсолютную конфигурацию (38, 4К) и РО представляет собой подходящую защитную группу, такую как метилоксикарбонил, этилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, фенилметил и тому подобное
Исходные материалы и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями и имеются в продаже или могут быть получены в соответствии с общепринятыми, обычно хорошо известными в технике реакционными процедурами. Например, промежуточное соединение формулы цис-(11), т.е. цисэтиловый эфир 4-амино-3-метокси-1-пиперидинкарбоновой кислоты, описано в патенте ЕР0076530 как промежуточное соединение 54, а промежуточное соединение формулы цис-(1У), т.е. цис-этиловый эфир 4-(4-амино-5-хлоро-2метоксибензоиламино)-3-метокси-1 -пиперидинкарбоновой кислоты описано в патенте ЕР0076530 как соединение 168. Более того, промежуточное соединение (III), т.е. 4-амино-5хлоро-2-метоксибензойная кислота, имеется в продаже.
С точки зрения своей активности как антагониста 5-НТ3 (+)-норцисаприд полезен при лечении нарушений, связанных с гиперстимуляцией активности 5-НТ3 рецепторов. Нарушения, опосредованные 5-НТ3, представляют собой, например, рвоту, например, рвоту, вызванную цитотоксическими лекарствами и облучением (Игидз 42 (4), 551-568 (1991)), синдром воспаления пищеварительного тракта, особенно синдром воспаления пищеварительного тракта с преобладанием диареи, и относящиеся к этому заболевания. Следовательно, в настоящем изобретении предлагается способ лечения теплокровных животных, страдающих от нарушений или состояний, связанных с гиперстимуляцией активности 5-НТ3 рецепторов, или в общем виде с заболеваниями, опосредованными 5-НТ3, такими как рвота, например, рвота, вызванная цитотоксическими лекарствами и облучением, синдром воспаления пищеварительного тракта, особенно синдром воспаления пищеварительного тракта с преобладанием диареи, и относящиеся к этому заболевания. Этот способ включает введение терапевтически эффективного количества (+)-норцисаприда или его фармацев002362 тически приемлемой кислой аддитивной соли указанным теплокровным животным.
Или, альтернативно, (+)-норцисаприд и его фармацевтически приемлемые кислые аддитивные соли пригодны для получения лекарственного препарата для лечения нарушений или состояний, связанных с гиперстимуляцией активности 5-НТ3 рецепторов, или в общем виде с заболеваниями, опосредованными 5-НТ3, т.е. рвотой, рвотой, вызванной цитотоксическими лекарствами и облучением, сидромом воспаления пищеварительного тракта и синдромом воспаления пищеварительного тракта с преобладанием диареи.
В частности, (+)-норцисаприд является эффективным противорвотным агентом, полезным в качестве дополнительной терапии при лечении рака для облегчения явлений тошноты и рвоты, вызываемых химиотерапией и лучевой терапией.
(+)-Норцисаприд обладает также свойствами агониста 5-НТ4 и, следовательно, в изобретении предлагается способ лечения теплокровных животных, включая человека, страдающих от состояний, связанных с гипостимуляцией активности 5-НТ4 рецепторов. В более общем виде, предлагается способ лечения нарушений или состояний, опосредованных 5-НТ4. Такие состояния представляют собой, например, затрудненное или ухудшенное опустошение желудка или более общие состояния, относящиеся к затрудненному или ухудшенному прохождению через желудочно-кишечный тракт. Следовательно, предлагается способ лечения, дающий облегчение теплокровным животным, страдающим от таких состояний, как, например, гастроэзофагиальный рефлюкс (включая излечивающее и поддерживающее лечение эзофагита), диспепсия и парез желудка. Указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества (+)-норцисаприда или его фармацевтически приемлемой кислой аддитивной соли указанным теплокровным животным.
Парез желудка может быть вызван нарушениями в желудке или являться осложнением таких заболеваний, как диабет, прогрессирующий системный склероз, нервная анорексия, осложнением после ваготомии или частичной резекции желудка, и осложнением при мышечной дистрофии. Диспепсия является нарушением функции пищеварения, которое может возникать как симптом первичной дисфункции желудочно-кишечного тракта, особенно дисфункции желудочно-кишечного тракта, связанной с увеличением тонуса мышц, или возникающей как осложнение, обусловленное другими нарушениями, такими как аппендицит, дисфункция желчного пузыря или недостаточное питание. Таким образом, (+)-норцисаприд можно применять либо для снятия существующей причины состояния, либо для облегчения симптомов или состояний у больных. Симптомы диспепсии могут также возникать из-за поступления химических соединений, например, селективных ингибиторов повторного захвата серотонина (88Ш), таких как флуксетин, пароксетин, флувоксамин, сертралин и тому подобное. Другие симптомы, которые можно лечить, включают послеоперационную непроходимость кишечника, которая представляет собой закупорку или ухудшение моторики кишечника, обусловленные нарушением мышечного тонуса после хирургического вмешательства; симптомы рентгеновского облучения или дискомфорт верхней части пищеварительного тракта, вызываемый эндоскопией; у детей хроническое или чрезмерное срыгивание или рвота; псевдообструкцию кишечника, связанную с моторными дисфункциями, ведущими к недостаточной моторной перистальтике и к застою содержимого желудка и кишечника; запор, который может возникать в результате таких состояний, как недостаточность мышечного тонуса кишечника или спастическое состояние кишечника; в особенности при восстановлении моторной подвижности ободочной кишки в результате длительного лечения хронического запора.
Следовательно, предлагается применение (+)-норцисаприда для получения лекарственного препарата для лечения нарушений или состояний, сопровождающихся гипостимуляцией активности 5-НТ4 рецепторов. Предлагается также применение (+)-норцисаприда для получения лекарственного препарата для лечения нарушений, опосредованных 5-НТ4, таких как гастроэзофагиальный рефлюкс, диспепсия или парез желудка. Рассматривается как профилактическое, так и терапевтическое лечение.
В одном из вариантов предлагается также применение (+)-норцисаприда для получения лекарственного препарата для лечения нарушений питания, таких как, например, анорексия. Следовательно, предлагается способ лечения нарушений питания, таких как, например, анорексия, у теплокровных животных, который включает введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества (+)-норцисаприда.
Следовательно, в настоящем изобретении также предлагается способ лечения нарушений работы желудочно-кишечного тракта у теплокровного животного, который одновременно связан с гипостимуляцией активности 5-НТ4 рецепторов и с гиперстимуляцией активности 5НТ3 рецепторов, который включает введение указанному теплокровному животному терапевтически эффективного количества (+)норцисаприда. Следовательно, применение (+)норцисаприда для получения лекарственного препарата для лечения нарушений работы желудочно-кишечного тракта одновременно связано с гипостимуляцией активности 5-НТ4 рецепторов и с гиперстимуляцией активности 5НТ3 рецепторов.
Дополнительно, (+)-норцисаприд обладает синергистическим эффектом с осмотическими агентами для индукции опорожнения кишечника, т.е. индуцированных форм диареи. Следовательно, настоящее изобретение также касается применения (+)-норцисаприда для получения лекарственного препарата, который улучшает опорожнение кишечника с помощью слабительного, в частности с помощью осмотического агента. Следовательно, заявляется способ лечения, при котором эффективное количество (+)норцисаприда вводят в сочетании со слабительным. Далее, предлагается способ ускорения и/или усиления действия слабительных, особенно осмотических агентов. Больные, нуждающиеся в таком лечении, представляют собой людей, которым необходимо опорожнение кишечника перед диагностическими или хирургическими процедурами. Другую группу больных составляют те больные, которым противопоказано напряжение при дефракции, эти больные включают людей, страдающих грыжей или сердечно-сосудистым заболеванием. Кроме того, комбинация настоящего изобретения может быть показана как перед, так и после хирургической операции для поддержания мягкой консистенции фекалий у больных с геморроем и другими аноректальными нарушениями.
Осмотические агенты в катартических дозах часто применяют до радиологического исследования желудочно-кишечного тракта, почек или других структур брюшной полости или забрюшинного пространства и перед выбранной хирургией кишечника. Следовательно, сочетание (+)-норцисаприда и слабительного может быть полезно также для такого применения.
Далее, сочетание (+)-норцисаприда и слабительного может быть полезно также при лечении передозировки лекарства или отравления путем удаления агентов из кишечника. Указанное сочетание можно также применять при дополнительной комбинации с определенными глистогонными агентами.
Слабительные представляют собой лекарства, которые стимулируют дефекацию. Точные механизмы действия многих слабительных остаются неясными из-за наличия комплекса факторов, которые влияют на функцию ободочной кишки, явных вариаций транспорта воды и электролитов у различных экспериментальных видов и препаратов и достаточно медленным развитием исследований в этой области. Могут быть описаны три общих механизма действия слабительных. (1) Благодаря их гидрофильным или осмотическим свойствам слабительные могут вызывать задержку жидкости в содержимом ободочной кишки, тем самым увеличивая объем и смягчая консистенцию и ускоряя его прохождение. (2) Слабительные могут как прямым, так и непрямым путем действовать на слизистую ободочной кишки, непосредственно снижая абсорбцию воды и №1С1. (3) Слабительные могут увеличивать моторику кишечника, вторично вызывая пониженную абсорбцию солей и воды, для снижения времени прохождения содержимого. Обычно различают три основных класса слабительных, т. е. 1) слабительные с пищевыми волокнами и увеличивающие объем, 2) слабительные на основе солевых или осмотических агентов, стимуляторные слабительные (см. Сообщай аиб Обтай, 5Сусп111 ебйюп, рр 994 ΐο 1003).
Солевые и осмотические слабительные в первую очередь являются классом слабительных, рассматриваемых в данном изобретении. Солевые и осмотические слабительные включают различные соли магния; сульфатные, фосфатные и виннокислые соли натрия и калия; дисахарид лактулозу; глицерин и сорбитол. Они плохо и медленно абсорбируются и действуют за счет своих осмотических свойств в люминальной жидкости. Двумя примерами этих осмотических агентов, которые имеются в продаже для опорожнения кишечника, являются К1еапРгер® и ОоЬу1е1у®. Раствор К1еапРгер® состоит из полиэтиленгликоля 3350 (59 г/л), сульфата натрия (5,685 г/л), кислого углекислого натрия (1,685 г/л), хлористого натрия (1,465 г/л), хлористого калия (0,7425 г/л), аспартата (0,0494 г/л) и ванили (0,3291 г/л).
Более того, (+)-норцисаприд и его фармацевтически приемлемые соли по существу лишены действия на центральную нервную систему, в частности, у них отсутствует центральная активность в качестве антагонистов дофамина и центральная активность в качестве антагонистов серотонина.
Обнаружено, что (+)-норцисаприд метаболизируется по пути, отличному от пути метаболизма цисаприда. Последний, очевидно, метаболизируется посредством системы цитохромов р450. Определенные терапевтические агенты, которые тормозят основной путь метаболизма цисаприда, могут индуцировать увеличение цисаприда в крови до нежелательного уровня, что может вызвать побочные эффекты. Совместное лечение такими терапевтическими агентами и цисапридом не может быть рекомендовано, что не имеет места в случае (+)-норцисаприда.
Настоящее изобретение также относится к пероральным лекарственным формам, включающим (Ь)-виннокислые или (О)-виннокислые солевые формы (+)-норцисаприда. Указанные солевые формы имеют выгодный профиль растворения, который мало зависит от рН. На абсорбцию и биологическую доступность лекарственных препаратов, характеризующихся зависимым от рН профилем растворения, при их пероральном приеме может влиять присутствие пищи в жедудочно-кишечном (ЖК) тракте, в частности, в желудке. Время присутствия в желудке лекарственного препарата обычно значительно дольше в присутствии пищи, чем натощак, т.е. присутствие пищи будет пролонгиро вать нахождение лекарственного препарата в относительно кислой среде желудка. Если на биологическую доступность лекарственного препарата влиять до определенной точки, то изза присутствия пищи в ЖК тракте лекарственный препарат проявляет так называемый «пищевой эффект» или выявляется взаимодействие между лекарственным препаратом и пищей. Для того, чтобы иметь адекватную биологическую доступность, такие лекарственные препараты часто должны вводиться при особых условиях питания, например, перед приемом пищи, как это имеет место в случае цисаприда. Пероральные лекарственные формы, включающие указанные виннокислые соли, имеют преимущество в том, что биологическая доступность (+)-норцисаприда не зависит от приема пищи. Следовательно, такие лекарственные формы привлекательны, поскольку больные не всегда достаточно дисциплинированы для приема лекарственного препарата в оптимальное для него время, что ведет к различающейся и иногда неадекватной эффективности. Это имеет место, в частности, в случае применения в педиатрии. Такие лекарственные формы имеют дополнительное преимущество введения «рго ге па 1а» (сколько требуется), т.е. введения в зависимости от симптома. Более того, благодаря своей независимости от рН, указанные пероральные лекарственные формы могут быть введены совместно с агентами, которые изменяют рН в желудке, например, с агентами, которые увеличивают рН в желудке. Примерами такого совместного лечения являются антациды, такие как содержащие алюминий антациды, например, А1(ОН)3, содержащие кальций антациды, например, СаСО3, или содержащие магний антациды, например, Мд(ОН)2; Н2-антагонисты, например, циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин, роксатидин и тому подобное; или ингибиторы протонной помпы, например, омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол и тому подобное. Следовательно, здесь предлагаются лекарственные формы, предпочтительно твердые лекарственные формы для перорального введения, включающие тартрат (+)-норцисаприда и любой из этих антацидов, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного и/или последовательного применения.
Следовательно, в еще одном варианте настоящее изобретение касается фармацевтических составов, в частности, твердых лекарственных форм, предпочтительно для перорального введения, пригодных для быстрого растворения, включающих в качестве активного ингредиента Ь- или Ό-тартрат (+)-норцисаприда и подходящий носитель. Термин «пригодные для быстрого растворения» относится к тому факту, что активный ингредиент в лекарственной форме может быть растворен более чем на 60% в течение 1 ч в интервале рН от 1 до 7. Растворение может быть измерено в соответствии со стандартными методами, описанными в Европейской Фармакопее или сформулированными в фармакопее США, тест <711> в аппарате для растворения И8Р-2 (описано в И8 Рйаттасоре1а XXII, рр. 1578-1579). Для того чтобы достичь быстрого растворения должны быть выбраны такие наполнители, чтобы таблетки разрушались достаточно быстро, в частности, менее чем за приблизительно 30 мин или менее чем за 20 мин и более предпочтительно менее чем за приблизительно 15 мин, предпочтительно менее чем за приблизительно 3 или 1,5 мин. В еще одном варианте изобретение касается способа лечения больных, страдающих от нарушений функций желудочно-кишечного тракта, без взаимодействия лекарства и пищи, включающего введение (Ό)- или (Ь)-тартрата (+)норцисаприда, и лечения нарушений функций желудочно-кишечного тракта у больных, принимающих лекарственный препарат, который увеличивает рН в желудке; или применения для получения лекарственной формы без взаимодействия лекарства и пищи для лечения указанных нарушений.
Составы настоящего изобретения могут необязательно включать лекарства против метеоризма, такие как симетикон, альфа-Эгалактозидазу и тому подобное.
Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество конкретного соединения в форме основной или кислой аддитивной соли в качестве активного ингредиента комбинируется при однородном перемешивании с фармацевтически приемлемым носителем, причем носитель может иметь широкий спектр форм в зависимости от формы желаемого препарата для введения. Эти фармацевтические композиции находятся желательно в единицах лекарственной формы, пригодной предпочтительно для перорального введения, ректального или парентерального введения, например, при получении композиций в виде пероральной лекарственной формы может быть применена любая обычная фармацевтическая среда, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное в случае жидких пероральных композиций, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие средства, связующие средства, разрыхляющие агенты и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее выгодную единицу пероральной лекарственной формы, в этом случае, очевидно, применимы твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций может быть включен носитель, который обычно включает стерильную воду, по меньшей мере, в большей пропорции, чем другие ингредиенты, например, для достижения растворимости. Например, могут быть получены растворы для введения, в которых носитель включает солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут также быть приготовлены суспензии для введения, в случае которых могут быть применены подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобное. В композициях, пригодных для трансдермального введения, носитель необязательно включает агент, увеличивающий проницаемость, и/или подходящий увлажняющий агент необязательно в сочетании с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, причем добавки не оказывают на кожу существенного вредного влияния. Эти композиции можно вводить разными способами, например, в виде пластыря для трансдермального введения, в виде нанесения пятна, в виде мази. Кислые аддитивные соли (I), благодаря их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующими основными формами, более пригодны для получения водных композиций.
Для простоты введения и единообразия дозировки особенно выгодно составлять указанные выше композиции в виде единиц лекарственной формы. Употребляемая здесь в описании и в формуле изобретения единица лекарственной формы относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единиц дозировки, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для оказания желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких единиц лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики порошков, облатки, вводимые растворы или суспензии, меру в виде чайной ложки, меру в виде столовой ложки и тому подобное и их отдельные составляющие.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут иметь форму твердых лекарственных форм, например, таблеток (как только в набухающей форме, так и в форме для разжевывания), капсул или желатинизированных капсул, получаемых общепринятыми способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями, такими как связующие агенты, наполнители или разбавители, смазывающие средства, разрыхляющие средства, увлажняющие агенты (например, лаурилсульфат натрия) и другие наполнители, такие как окрашивающие агенты и пигменты.
Таблетки могут быть покрыты с помощью известных в технике способов.
Связующими агентами могут быть камедь, альгиновая кислота, карбоксиметилцеллюлоза (натрий), целлюлоза (микрокристаллическая), декстрин, этилцеллюлоза, желатин, глюкоза (жидкая), гуаровая смола, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, ме тилцеллюлоза, полиэтилена оксид, поливинилпирролидон (повидон), или крахмал (предварительно желатинизированный), гидроксипропилметилцеллюлозы, особенно гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью.
Примерами наполнителей или разбавителей являются высушенные при распылении или безводные лактоза, сахароза, декстроза, маннит, сорбит, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюллоза Лучсе!™), гидратированный или безводный двухосновный фосфат кальция и другие известные в технике наполнители или их смеси.
Например, может быть применена смесь лактозы и микрокристаллической целлюлозы. Лактозу применяют в качестве чистого разбавителя, в то время как микрокристаллическая целлюлоза является наполнителем, который имеет свойство доводить таблетки до подходящего веса и она имеет разрыхляющие свойства, потому что волокна целлюлозы набухают при контакте с водой. Предпочтительной формой лактозы является моногидрат лактозы ЭС. в частности, высушенный при распылении моногидрат лактозы (Рйагша1О8е ЭСЬ 11™). Наполнители или разбавители могут присутствовать в интервале от приблизительно 50 до приблизительно 95% или от приблизительно 65 до приблизительно 90%, или от приблизительно 66% (вес./вес.) до приблизительно 86%, в частности, приблизительно 75% (все вес./вес.), исходя из суммарного веса таблетки или основы таблетки. 75% Смесь имеется в продаже под торговой маркой М1СЯОСЕТЬЛС®, которая предпочтительно присутствует в количестве в интервале от приблизительно 80 до 95% (вес./вес.), исходя из суммарного веса таблетки или основы таблетки в случае таблеток, покрытых оболочкой.
Примерами смазывающих средств являются стеарат магния, тальк, окись кремния, стеариновая кислота, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат магния, гидрогенизированное растительное масло или другие известные в технике средства. Смазывающие средства обычно присутствуют в количестве в интервале от приблизительно 0,2 до 7,0% (вес./вес.), исходя из суммарного веса таблетки или основы таблетки в случае таблеток, покрытых оболочкой. Выгодно, если смазывающие средства присутствуют в количестве в интервале от приблизительно 0,5 до приблизительно 3,0% (вес./вес.). Предпочтительно, чтобы смазывающие средства присутствовали в количестве в интервале от приблизительно 0,9 до приблизительно 1,25% (вес./вес.).
Разрыхлители включают крахмал, например, маисовый крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, крахмал-гликолат натрия (Ехр1о1аЬ®), поперечно сшитый повидон, поперечно сшитая натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, глиноземы, микрокристаллическая целлюлоза (Лучсе!®), альгинаты, смолы, натриевая соль кармелозы, также обозначаемая как кроскармелоза натрия, и другие, известные технике. Разрыхлители могут присутствовать в количестве от приблизительно 2 до приблизительно 15% (вес./вес.) или от приблизительно 3 до приблизительно 10% (вес./вес.).
Применяемые здесь проценты рассчитаны как вес на вес (вес./вес.) и представлены как отношение (в %) ингредиента или наполнителя к суммарному весу таблетки (или, в случае таблеток, покрытых оболочкой, основы таблетки).
Обычно смеси для таблеток гранулируют при высушивании или гранулируют при увлажнении перед таблетированием. В некоторых случаях, в частности, когда применяют (Ό)- или (Ь)-тартраты, имеется возможность получить таблетки прямо применяя компрессионную технику, которая может дать лучший профиль растворения.
Жидкие препараты для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или они могут присутствовать в виде сухого продукта для растворения в воде или другом подходящем растворителе перед употреблением. Такие жидкие препараты могут быть получены общепринятыми способами, необязательно с фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие агенты (например, сироп сорбитола, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные съедобные жиры); эмульгирующие агенты (например, лецитин или камедь); неводные растворители (например, миндальное масло, эфиры жирных кислот или этиловый спирт); и консерванты (например, метиловый или пропиловый эфир пгидроксибензойной кислоты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители включают предпочтительно, по меньшей мере, один сильный подсластитель, такой как сахарин, натриевая или кальциевая соль сахарина, аспартам, калиевая соль ацесульфама, натриевая соль цикламата, алитам, дигидрохальконовый подсластитель, монеллин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлоро-4,1',6'тридезоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин, натриевая иди кальциевая соль сахарина, и необязательно создающие объем подсластители, такие как сорбитол, маннитол, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный глюкозный сироп, ксилитол, карамель или мед.
Сильные подсластители выгодно применять в низких концентрациях. Например, в случае натриевой соли сахарина концентрация может колебаться в интервале от 0,04 до 0,1% (вес./об.), исходя из суммарного объема конечной композиции и предпочтительно приблизительно 0,06% в составах с низкой дозировкой и приблизительно 0,08% в составах с высокой дозировкой. Создающий объем под сластитель может быть эффективно использован в больших количествах, варьирующих от приблизительно 10 до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10 до 15% (вес./об.).
Необязательно в композицию могут быть включены отдушки, например, для маскировки горького вкуса. Отдушками, которые могут маскировать горький вкус ингредиентов в составах с более низкой дозировкой, предпочтительно являются фруктовые отдушки, такие как вишневая, малиновая, черносмородинная или земляничная отдушка. Комбинация двух отдушек может давать очень хорошие результаты. В составах с более высокой дозировкой могут потребоваться более сильные отдушки, такие как карамельно-шоколадная отдушка, мятноосвежающая отдушка, отдушка Фантазия и подобные им фармацевтически приемлемые сильные отдушки. Каждая отдушка может присутствовать в конечной композиции в концентрации в диапазоне от 0,05 до 1% (вес./об.). Преимущественно применяют комбинации указанных сильных отдушек. Предпочтительно применяют отдушку, которая не подвергается какому-либо изменению или потере вкуса и цвета в кислых условиях композиции.
Соединения изобретения могут быть также приготовлены в виде депо-препаратов. Такие долгодействующие составы можно вводить путем имплантации (например, подкожной или внутримышечной) или внутримышечной инъекции. Так, например, соединения могут быть приготовлены с подходящими полимерными или гидрофобными материалами (например, в виде эмульсии в приемлемом масле), или ионообменными смолами, или в виде плохо растворимых производных, например, плохо растворимой соли.
Соединения изобретения могут быть приготовлены для парентерального введения путем инъекции, удобны внутривенная, внутримышечная, подкожная инъекция, например, путем болюсной инъекции или непрерывной внутривенной инфузии. Составы для инъекции могут быть представлены в виде единицы лекарственной формы, например, в ампулах или в контейнерах с множеством доз, с добавленным консервантом. Композиции могут быть в такой форме, как суспензии, растворы или эмульсии в маслянистых или водных растворителях и могут содержать такие агенты состава, как агенты для создания изотонической среды, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие агенты. В противоположном варианте, активный ингредиент может находиться в форме порошка для получения состава с подходящим растворителем, например, стерильной, свободной от пирогена водой, перед использованием.
Соединения изобретения могут быть также включены в ректальные композиции, такие как суппозитории или задерживаемые клизмы, на пример, содержащие обычные основные компоненты суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды. Для интраназального введения соединения изобретения могут быть использованы, например, в виде жидкости для распыления, в виде порошка или в форме капель.
В целом полагают, что терапевтически эффективное количество должно быть от приблизительно 0,001 до приблизительно 2 мг/кг веса тела, предпочтительно от приблизительно 0,02 до приблизительно 0,5 мг/кг веса тела. Подходящей является твердая пероральная лекарственная форма, когда единица лекарственной формы включает эквивалент активного ингредиента от приблизительно 0,1 до 100 мг, более предпочтительны от приблизительно 1 до приблизительно 50 мг, до приблизительно 20 мг. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента в режиме нескольких приемов за день, например, 2-4 приемов за день.
Следующие примеры представлены с целью иллюстрации, но не ограничения.
Экспериментальная часть
Далее здесь «АЦН» означает ацетонитрил, «СН3ОН» означает метанол и «ДИПЭ» означает диизопропиловый эфир.
Абсолютная стереохимическая конфигурация некоторых из соединений настоящего изобретения не была определена экспериментально. В этих случаях стереохимически изомерная форма, которая была выделена первой, обозначается как «В», а выделенная второй - как «А», без дополнительной ссылки на действительную абсолютную стереохимическую конфигурацию.
Измерения оптического вращения (ОК) или удельного вращения [а]с 20 проводили с помощью прибора Реткш Е1тег тобс1 241. Вращение [α] измеряли при температуре 20°С, используя линию Ό натрия (длина волны 589 нм) и кювету с длиной пути 100 мм. Соединение растворяли в метаноле в концентрации 1% вес./об. СЫта1рак АО (амилозо-3,5-диметилфенилкарбамат) представляет собой материал колонки с хиральной неподвижной фазой, полученный от Оа1ее1 Сйет1еа1 1пби81пе8, ЬТО, Япония.
А. Синтез (+)-норцисаприда.
Пример А.1.
Цис-этил-4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3 -метокси-1 -пиперидинкарбоксилат (0,12 моль, 46 г) (представленный в качестве примера в патенте ЕР 0,076,303 как соединение № 168) разделяли на его энантиомеры с помощью хиральной колоночной хроматографии на СЫта1рак АО (2 кг; внутренний диаметр коленки (ГО): 110 мм, элюент: н-гексан/этанол 70/30; нанесение: 5 г/л; скорость пропускания: 400 мл/мин, выявление: УФ при 254 нм). Собирали две желаемые фракции и их растворитель упаривали. Остаток элюируемого первым энантиомера растворяли в метаноле, фильтровали через дикалит и растворитель упаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ, затем охлаждали до 0°С и полученный осадок отфильтровывали и сушили (вакуум, 40°С), что дало 18 г (-)-цисэтилового эфира 4-(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоиламино)-3-метокси-1 -пиперидинкарбоновой кислоты (энантиомер 1; ОК. (-); т.пл.: 164°С); |α.| 2 = -55,88° (с=1 вес.%/об. в СН3ОН) (промежуточный продукт 1). Указанный промежуточный продукт 1 обладал оптической чистотой более 99%. Остаток элюируемого вторым энантиомера растворяли в метаноле, фильтровали через дикалит и растворитель упаривали. Остаток суспендировали в ДИПЭ, затем охлаждали до 0°С и полученный осадок отфильтровывали и сушили (вакуум, 40°С), что дало 17,6 г (+)-цис-этил-4-(4-амино-5-хлор-2метоксибензоиламино)-3-метокси-1-пиперидинкарбоксилата (энантиомер 2; ОК (+); т.пл.: 164°С); |α.| 2 = +55,10° (с = 1 вес.%/об. в СН3ОН) (промеж. прод. 2), обладающего оптической чистотой более 98%.
Пример А. 2.
Смесь промежуточного продукта (2) (0,042 моль, 16 г) и гидроокиси калия (23 г) в 2пропаноле (230 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель упаривали. Добавляли воду. Растворитель упаривали. Остаток суспендировали в воде, затем фильтровали и твердое вещество растворяли в дихлорметане (ДСМ). Органический раствор промывали водой, сушили, фильтровали, и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили (вакуум), что дало фракцию 1 (57%; т. пл.: 1 88°С). Эту фракцию перекристаллизовывали из АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили, что дало фракцию 2 (5,3 г). Все фильтраты после кристаллизации собирали и растворитель упаривали. Остаток, как и фракцию 2, очищали колоночной хромато-графией на силикагеле (элюент: СН2С12/(СН3ОН/ПН3) 90/10). Собирали чистые фракции, и растворитель упаривали. Твердые остатки сушили, что дало 5,6 г (+)-цис-4амино-5-хлор-2-метокси-Ы-(3-метокси-4-пиперидинил)бензамида (т.е., (+)-норцисаприда);
[α]π20 = +5,60° (с = 1 вес.%/об. в СН3ОН) (соединение 1).
Пример А.3. Смесь промежуточного продукта (1) (0,044 моль, 17 г) и гидроокиси калия (24 г) в 2-пропаноле (250 мл) перемешивали и нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель упаривали. Добавляли воду. Растворитель упаривали. Остаток перемешивали в воде, затем фильтровали и твердое вещество кристаллизовали из АЦН. Осадок отфильтровывали и растворяли в ОСМ. Органический рас твор промывали водой, сушили, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток кристаллизовали из АЦН. Осадок отфильтровывали и сушили, что дало фракцию 7 г (54%) (-)-цис-4-амино5-хлор-2-метокси-Ы-(3-метокси-4-пиперидинил) бензамида (т.е. (-)-норцисаприда; [а]с 20 = -6,09° (с = 50,90 мг в 5 мл СН3ОН) (соединение 2).
Пример А.4.
К перемешиваемому раствору (+)-цис-4амино-5-хлор-2-метокси-И-(3-метокси-4-пиперидинил)бензамида (соединения 1) в смеси воды и метанола добавляли раствор [К.(К*'К*)]2,3-дигидроксибутандикислоты (Ь-винной кислоты) в смеси воды и метанола и продукту давали кристаллизоваться. Его отфильтровывали и сушили, что дало моногидрат (+)-(38, 4К.)-цис-4амино-5-хлор-2-метокси-И-(3-метокси-4-пиперидинил)бензамидной соли [К.(К*'К*)]-2,3дигидроксибутандикислоты. Измерения дифракции рентгеновских лучей проводили на четырехтактном дифрактометре 81етеи5 Р4.
В. Фармакологические примеры.
Пример В.1.
Вызванное Мд8О4 опорожнение кишечника. Гончие собаки (обоего пола и с различным весом тела, некормленные в течение 16 ч) получали перорально (+)-норцисаприд или растворитель и 1 ч позже получали путем перорального введения сульфат магния (Мд8О4 · 7 Н2О, 64 г/л, 0,26 М; 200 мл). Приступ вызванного Мд8О4 опорожнения отслеживали на протяжении 4часового периода после нагрузки. Жидкий стул в течение 4 ч почти никогда не наблюдался у контрольных животных, получавших дистиллированную воду, (2,5% ложных позитивных реакций при п=200) и рассматривался как отражение значительного ускорения опорожнения кишечника, вызванного Мд8О4. Каждую дозу в пределах диапазона эффективных доз давали пяти животным и тестирование проводили в разных экспериментальных сериях, включая контрольных животных, получавших растворитель. Для вычисления величин ЕИ50 (эффективной дозы) и 95% доверительных интервалов по итеративному методу Иииеу (Иииеу, 1962) использовали критерии вес-или-ничего, основанные на распределении результатов, полученных на большом количестве получавших растворитель животных.
Как проиллюстрировано в табл. В.1, небольшое увеличение дозы от 0,032 мг/кг до 0,15 мг/кг было достаточным для получения диареи через 1 ч после нагрузки сульфатом магния.
Таблица В.1. Величины ΕΌ50 (95% доверительный интервал, мг/кг, пероральн.) (+)норцисаприда по усилению индуцированного сульфатом магния опорожнения кишечника у собак через 1 ч после перорального введения. Перечислены величины ΕΌ50 получения жидкого стула в интервале от 1 до 4 ч после нагрузки сульфатом магния.
Эффект Величины Εϋ50 (мг/кг, пероральн.)
Приступ диареи через 4 ч 0,032
Приступ диареи через 3 ч 0,049
Приступ диареи через 2 ч 0,064
Приступ диареи через 1 ч 0,15
Пример В. 2. «Апоморфиновый, триптаминовый, норэпинефриновый (ΑΤΝ) тест на крысах».
Отсутствие у исследуемых соединений антагонистической активности в отношении центрально действующих дофамина и серотонина следует из экспериментальных данных, полученных в объединенном апоморфиновом (АРО), триптаминовом (ΤΚ.Υ) и, норэпинефриновом (норадреналиновом) (ΝΟΚ) тесте у крыс. Указанный объединенный апоморфиновый, триптаминовый и норадреналиновый тест описан в Агсй. Ιηΐ. Рйа1таеобуи., 227, 238-253 (1977) и дает эмпирическую оценку относительной специфичности, с которой лекарственные препараты могут влиять центрально (ЦНС) или периферически на отдельные нейромедиаторные системы. В этом тесте наблюдали эффекты или ответы у крыс, указывающие на периферическую или центральную активность. Центральное антагонистическое в отношении дофамина действие оценивают с помощью введения крысам, предварительно обработанным подкожно различными дозами исследуемого соединения, апоморфина, являющегося агонистом дофамина. Далее антагонистическое по отношению к серотонину действие оценивают введением тем же крысам, предварительно обработанным подкожно различными дозами исследуемого соединения, триптамина, который является агонистом рецептором 5НТ2 серотонина. В этом тесте может быть оценено как центральное, так и периферическое антагонистическое в отношении серртонина действие. Центрально действующие антагонисты серотонина являются потенциальными антипсихотическими средствами, в особенности, когда они одновременно проявляют антагонизм по отношению к дофамину в первой части этого теста. Наконец, анти-αадренергическое действие исследуемых соединений оценивают введением тем же крысам, предварительно обработанным подкожно различными дозами исследуемого соединения, норадреналина, который является αадренергическим агонистом.
Экспериментальные, данные суммированы в табл. В.2 и выражены в виде величин ΕΌ50 в мг/кг веса тела, которые определяются как доза, при которой каждое из исследуемых соединений защищает 50% тестируемых животных от значимого ответа на упомянутые выше провоцирующие вещества нагрузки. В колонке АРО приведены результаты нагрузки апоморфином, показывающие центральную антагонистическую по отношению к дофамину активность. В колонке ТКУ конвульсии и ТКУ гиперемия приведены результаты нагрузки триптамином, показывающие, соответственно, центральную и периферическую антагонистическую по отношению к серотонину активность. В колонке ΝΟΚ приведены результаты нагрузки норадреналином, показывающие α-адренергическую агонистическую активность. Благоприятные фармакологические свойства (+)-норцисаприда заключаются в отсутствии центральной антагонистической по отношению к дофамину (колонка АРО) и центральной антагонистической по отношению к серотонину активности.
Таблица В.2
Соединение Объединенный тест у крыс, Εϋ50 в мг/кг
АРО ТКУ конвульсии ТКУ гиперемия ΝΟΚ
(+)-Норцисаприд >40 >40 4,7 >40
Пример В.3. «Антагонистическое по отношению к 5-гидроксикинурамину действие на подвздошную кишку морской свинки».
Было показано, что рецепторы 5-НТ3 играют важную роль в рвотном акте. Поскольку 5ОН-К (5-гидроксикинурамин) является избирательным агонистом рецептора 5-НТ3, данный тест оценивает потенциальные антагонистические 5-НТ3 эффекты.
Морских свинок обоего пола с весом тела ±450 г забивали декапитацией. Неконцевые, (дистальные 10 см отбрасывали), интактные сегменты подвздошной кишки промывали, полоски 4,5 см длиной подвешивали вертикально с помощью предварительной нагрузки 0,75 г в 100 мл бане для регистрации в изотоническом режиме; |(О|5р1ассшсп1 Ттаикбисет Сои1то1 ИиИ; 1аи88еи 8с1еп11Пс 1п81гишеп1 Όίνίδίοη), НР7 ΌΟΌΤ-1000 (НеМей-Раскатб СУ)]. Баню для переживающего органа наполняли раствором Тироде (37,5°С), газированным смесью 95% О2 и 5% СО2. После периода стабилизации 20 мин в жидкую среду бани добавляли метахолин (3· 10-6 М, время сокращения 30 с) для оценки максимального сокращения, после чего жидкую среду бани обновляли. Затем добавляли агонист серотонина 5-ОН-К (время сокращения 30 с) (конечная концентрация 3· 10-6 М) с интервалами 10 мин, причем через 30 с после каждого добавления жидкую среду бани обновляли. После достижения воспроизводимых сократительных эффектов в жидкую среду бани добавляли единственную дозу исследуемого соединения и спустя 5 мин добавляли 5-ОН-К. После определения кривой 1од концентрации ответы с помощью линейного регрессионного анализа рассчитывали величины 1С50 по 50% снижению вызываемых 5-ОН-К эффектов.
Соединение 1, т.е. (+)-норцисаприд, имело 1С50 93 нМ; соединение 2, т.е. (-)-норцисаприд, имело 1С50 450 нМ.
Пример В.4. «Коаксиальная стимуляция подвздошной кишки морской свинки».
Морских свинок линии Пипкш-Натйеу обоего пола (весом от 600 до 900 г) забивали декапитацией. Подвздошную кишку удаляли и промывали теплым и оксигенированным раствором Кребса-Хензелейта. Части подвздошной кишки (15 см) натягивали на стеклянную пипетку. Продольный мышечный слой с мышечнокишечным сплетением удаляли с помощью хлопчатобумажной нити, смоченной раствором Кребса. Полоски длиной 8 см складывали пополам и эти полоски (4 см) монтировали между двумя платиновыми электродами (8 см длиной, разведенными на 0,5 см). Полоски подвешивали с предварительной нагрузкой 1,5 г в 100 мл раствора Кребса-Хензелейта (37,5°С), газированного смесью 95% О2 и 5% СО2. Препараты возбуждали одиночными прямоугольными импульсами [1 мс; 0,1 Гц; субмаксимальный ответ (ток, вызывающий ответ, равный 80% от максимального) от программируемого стимулятора (1ап8зеп 8с1епйДс 1п81титеп18 Όίνίδίοη)]. Сокращения измеряли в изометрическом режиме (81а1йат ИС2, усилитель 1ап88еп 8с1епБПс 1п81титеп18, самописец Κίρρ ΒΌ-9). Во время 30-минутного периода стабилизации полоски повторно растягивали для достижения постоянного натяжения 1,5 г. Перед началом электрической стимуляции получали кривую кумулятивного концентрационного ответа на ацетилхолин (3· 10-9, 10-8, и 10-7 М). Жидкую среду бани заменяли свежим раствором Кребса и полоскам давали стабилизироваться еще 30 мин. Затем полоски подвергали электростимуляции (силовой стимулятор) с частотой 0,1 Гц в течение 1 мс. Напряжение повышали ступенчато на 2 В (максимум 15 В) до развития максимальной наблюдаемой силы. Ответ подергивания снижали (путем снижения напряжения) до приблизительно 80% от рабочего ответа при максимальном напряжении. За счет тщательного подбора напряжения удавалось получить субмаксимальный ответ подергивания, который не менялся на протяжении, по меньшей мере, 2 ч. Когда ответы подергивания оставались стабильными на протяжении, по меньшей мере, 15 мин, к жидкой среде бани добавляли на 30 мин исследуемое соединение. Если исследуемое соединение вызывало торможение менее чем на 50%, к жидкой среде бани добавляли 3·10-7 М цисаприда для выяснения вопроса о том, способно ли исследуемое соединение препятствовать стимулирующему действию цисаприда. Если исследуемое соединение вызывало торможение более чем на 50%, добавляли 10-7 М налоксона для выяснения вопроса о том, опосредовано ли это торможение опиатными рецепторами. После добавления либо цисаприда, либо налоксона вновь давали сверхмаксимальную стимуляцию. Затем электрическую стимуляцию прерывали и получали вторую кри вую кумулятивного, концентрационного ответа на ацетилхолин. Эти две кривые кумулятивного концентрационного ответа на ацетилхолин получали для различения эффектов, обусловленных снижением выделения ацетилхолина, от прямого антихолинергического эффекта или для различения эффектов, обусловленных повышением выделения ацетилхолина, от повышения чувствительности мускариновых рецепторов. В случае, если исследуемое соединение вызывало стимуляцию, с помощью линейного регрессионного анализа рассчитывали ЕС50 (т.е. концентрацию, повышающую ответ на электрическую стимуляцию на 50%) соединения.
Соединение 1, т.е. (+)-норцисаприд, имело величину ЕС50 0,6 мкМ; а соединение 2, т.е. (-)норцисаприд, имело величину ЕС50 5 мкМ.
Пример В.5. «Коаксиальная стимуляция ободочной кишки морской свинки».
Морских свинок обоего пола (вес тела ±450 г) забивали декапитацией. Восходящую ободочную кишку удаляли и промывали, после чего готовили сегменты приблизительно 3 см длиной. Полоски подвешивали в бане для переживающего органа (100 мл) и присоединяли к изотоническому датчику при предварительной нагрузке 2 г |Э|5р1асстсп1 Ттапкйиссг Οοηίτοί Ипй Пап^сп 8с1сп11Пс 1п51гнтсп15 Όίνίδίοη); НР ΌΟΌΤ 1000 (Нс\\!с11-Раскагй)|. Баню для переживающего органа заполняли раствором Эс-Гаίοη (37,5°С), газированного смесью 95% О2 и 5% СО2. После 20-минутного стабилизационного периода в жидкую среду бани добавляли 3-10-6 М метахолина для оценки потенциального максимального ответа полоски (время контакта 30 с), после чего жидкую среду бани обновляли. Это повторяли с интервалами 10 мин до получения воспроизводимого ответа после добавле ния метахолина. Затем добавляли на 10 мин исследуемое соединение. После этого без смены жидкой среды бани добавляли цисаприд 3-10-7 М для оценки возможного 5НТ4 эффекта. Когда сокращение, вызванное цисапридом, достигало стабильного максимального уровня, в жидкую среду бани добавляли метахолин 3-10-6 М до достижения максимального сокращения для оценки потенциального холинергического действия. С помощью линейного регрессионного анализа рассчитывали величину ЕС50 (т.е. концентрацию, стимулирующую максимальный тонический эффект на 50%) соединения.
Соединение 1, т.е. (+)-норцисаприд, имело ЕС50 1,9 мкМ; соединение 2, т.е. (-)норцисаприд, имело ЕС50 11 мкМ.
С. Примеры фармацевтической композиции.
С. 1. Таблетка с пленочным покрытием.
В псевдоожиженном слое смешивали активный ингредиент, лактозу и немодифицированный крахмал, и полученный таким образом порошок распыляли в растворе НРМС в воде. Полученные при этом равномерно влажные гранулы сушили, просеивали вместе с микрокристаллической целлюлозой, кроскармеллозой натрия, коллоидной безводной двуокисью кремния и стеаратом Мд. Просеянный порошок перемешивали и прессовали в таблетки. Суспензию для покрытия готовили первоначальным растворением НРМС и пропиленгликоля в воде и добавлением раствора к гомогенизированной смеси воды, талька, двуокиси титана и красителя. Суспензию для покрытия распыляли на таблетки в аппарате для покрытия при повышенной температуре.
Таблеточная основа таблетки
Ингредиент: Количество % (вес./вес.) к таблеточной основе
(Ь)-Тартрат (+)-норцисаприда 13,23 мг 7,35% (вес./вес.)
Моногидрат лактозы 200 меш(*1) 103,73 мг 59,85% (вес./вес.)
Немодифицированый маисовый крахмал 36,00 мг 20,00% (вес./вес.)
НРМС 2910 15 мРа-§(*2) 3,60 мг 2,00% (вес./вес.)
Микрокристаллическая целлюлоза 12,60 мг 7,00% (вес./вес.)
Кроскармеллоза натрия 5,40 мг 3,00% (вес./вес.)
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,54 мг 0,30% (вес./вес.)
Стеарат магния 0,90 мг 0,50% (вес./вес.)
Обший вес таблеточной основы: 180 мг
Покровная пленка таблетки
Ингредиент Количество % (вес./вес.) к покрытию
НРМС 2910 15 мРа.8 4,00 мг 55,95% (вес./вес.)
Пропиленгликоль 1,00 мг 13,99% (вес./вес.)
Двуокись титана (Е171) 1,20 мг 16,78% (вес./вес.)
Тальк 0,80 мг 11,19% (вес./вес.)
Желтая окись железа (Е172/С177492) 0,15 мг 2,10% (вес./вес.)
Общий вес покрытия 7,15 мг
(*1) 200 меш является указанием типа используемого моногидрата лактозы.
(*2) НРМС означает гидроксипропилметилцеллюлозу, число «2910» относится к типу используемой гидроксипропилметилцеллюлозы. Две первые цифры «29» представляют приблизительно процентное содержание метоксигрупп, а третья и четвертая цифры «10» пред ставляют приблизительное процентное содержание гидроксипропильных групп.
Показана также вязкость (15 мРа-8) (1,5 мн-е2/м2) 2% раствора, измеренная при 20°С. Это служит показателем молекулярного веса используемой НРМС.
С.2. Таблетка без покрытия.
Ингредиент Количество % (вес./вес.)
Таблетка С.2.1
(+)-Норцисаприд 10,387 мг 5,8
Моногидрат лактозы 200 меш 110,393 мг 61,3
Немодицифированный маисовый крахмал 36 мг 20,0
Микрокристаллическая целлюлоза 18 мг 10,0
Поливидон К90 3,6 мг 2,0
Стеарат магния 0,9 мг 0,5
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,54 мг 0,3
Полисорбат 20 0,18 мг 0,1
Общий вес таблетки: 180,00 мг
Таблетка С.2.2
(Ь)-Тартрат (+)-норцисаприда 13,23 мг 7,35
М1СКОСЕБАС® 157,23 мг 87,35
Кроскармеллоза натрия 7,2 мг 4,00
Коллоидная безводная двуокись кремния 0,54 мг 0,3
Стеарат Мд 1,8 мг 1,00
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

1. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата для лечения гастроэзофагиального рефлюкса.
2. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата для лечения синдрома воспаления пищеварительного тракта или синдрома воспаления пищеварительного тракта с преобладанием диареи.
3. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата для лечения нарушения питания.
4. Применение по п.3, в котором нарушение питания представляет собой анорексию.
5. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата, подходящего для ускорения опорожнения кишечника с помощью слабительного.
6. Применение по п.5, где слабительное представляет собой осмотический агент.
7. Применение по п.5, где слабительное представляет собой раствор полиэтиленгликоль (ПЕГ) - электролит.
8. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата для лечения затрудненного или ослабленного прохождения пищи через желудочно-кишечный тракт.
9. Применение (+)-4-амино-5-хлор-И-(3метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для получения лекарственного препарата для лечения затрудненного или ослабленного опустошения желудка.
EA200000057A 1997-07-11 1998-07-07 Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта EA002362B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97202161 1997-07-11
EP98200661 1998-03-04
PCT/EP1998/004193 WO1999002496A1 (en) 1997-07-11 1998-07-07 (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000057A1 EA200000057A1 (ru) 2000-08-28
EA002362B1 true EA002362B1 (ru) 2002-04-25

Family

ID=26146686

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000057A EA002362B1 (ru) 1997-07-11 1998-07-07 Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20030060485A1 (ru)
EP (1) EP1000029B1 (ru)
JP (1) JP3529102B2 (ru)
KR (1) KR100358374B1 (ru)
CN (1) CN1196681C (ru)
AT (1) ATE251139T1 (ru)
AU (1) AU757077B2 (ru)
BG (1) BG64824B1 (ru)
BR (1) BR9811676A (ru)
CA (1) CA2292480A1 (ru)
CO (1) CO4940432A1 (ru)
CZ (1) CZ296212B6 (ru)
DE (1) DE69818678T2 (ru)
DK (1) DK1000029T3 (ru)
EA (1) EA002362B1 (ru)
EE (1) EE04491B1 (ru)
ES (1) ES2209190T3 (ru)
HK (1) HK1025092A1 (ru)
HR (1) HRP20000004A2 (ru)
HU (1) HUP0003078A3 (ru)
ID (1) ID24228A (ru)
IL (1) IL133225A (ru)
MY (1) MY129130A (ru)
NO (1) NO315183B1 (ru)
NZ (1) NZ502207A (ru)
PL (1) PL190296B1 (ru)
PT (1) PT1000029E (ru)
SK (1) SK284941B6 (ru)
TR (1) TR200000020T2 (ru)
TW (1) TW553934B (ru)
WO (1) WO1999002496A1 (ru)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6147093A (en) 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease
EP1464333A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (-) norcisapride in the treatment of apnea, bulimia, and other disorders
EP1468685A3 (en) * 1998-06-15 2004-12-15 Sepracor Inc. Use of optically pure (+)-norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
TR200103760T2 (tr) * 1998-06-15 2002-06-21 Sepracor Inc. Apne, bulimi ve başka bozuklukların tedavi edilmesi için optik açıdan saf (-) norsisapridin kullanımı
IL140118A0 (en) 1998-06-15 2002-02-10 Sepracor Inc Use of optically pure (+) norcisapride for treating apnea, bulimia and other disorders
US6362202B1 (en) * 1999-03-02 2002-03-26 Sepracor Inc. Methods and compositions using (−) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonists
US6353005B1 (en) 1999-03-02 2002-03-05 Sepracor, Inc. Method and compositions using (+) norcisapride in combination with proton pump inhibitors or H2 receptor antagonist
EA004872B1 (ru) * 1999-08-03 2004-08-26 ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ
CA2410939C (en) * 2000-06-07 2010-02-16 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of gastroesophageal reflux disease
JP2004513969A (ja) * 2000-11-24 2004-05-13 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 腸洗浄を促進するための５ｈｔ３アンタゴニスト、５ｈｔ４アゴニスト及び緩下薬を含んでなる三種類の組み合わせの使用
CA2463168A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited An antispasmodic agent spaced drug delivery system
JP2003342186A (ja) * 2002-05-24 2003-12-03 Taisho Pharmaceut Co Ltd 鼻炎用内服液剤組成物
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
US8138204B2 (en) 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US20060247180A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bergey James L Purgative composition and uses thereof
CA2620379C (en) 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
KR20100026641A (ko) * 2008-09-01 2010-03-10 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체 화합물 및 그의 제조방법
KR20200031115A (ko) * 2017-07-19 2020-03-23 이그니타, 인코포레이티드 엔트렉티닙을 포함하는 약학적 조성물
JP2021530494A (ja) * 2018-07-11 2021-11-11 デューク・ユニヴァーシティ 胃腸障害の治療における徐放性５−ヒドロキシトリプトファンの使用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
EP0299566A2 (en) * 1987-07-17 1989-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
WO1994012494A1 (en) * 1992-11-20 1994-06-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
EP0640601A1 (en) * 1991-02-15 1995-03-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivative
FR2717174A1 (fr) * 1994-03-14 1995-09-15 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
EP0423133B1 (en) * 1988-04-07 1995-09-20 Sepracor, Inc. Enzymatic resolution systems and compounds useful in the systems and their reparations
WO1996040133A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sepracor Inc. Optically pure (-) norcisapride for treating digestive tract disorders
WO1998003173A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Sepracor Inc. Methods for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US6147093A (en) * 1996-07-19 2000-11-14 Sepracor Inc. Methods for treating gastroesophageal reflux disease

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0076530A2 (en) * 1981-10-01 1983-04-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
EP0299566A2 (en) * 1987-07-17 1989-01-18 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
EP0423133B1 (en) * 1988-04-07 1995-09-20 Sepracor, Inc. Enzymatic resolution systems and compounds useful in the systems and their reparations
EP0640601A1 (en) * 1991-02-15 1995-03-01 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivative
WO1994012494A1 (en) * 1992-11-20 1994-06-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Use of dimethylbenzofurans and dimethylbenzopyrans as 5-ht3 antagonists
FR2717174A1 (fr) * 1994-03-14 1995-09-15 Sanofi Sa Utilisation de pipéridinoéthyl esters de l'acide 4-amino-5-chloro-2-méthoxybenzoïque comme 5-HT4 agonistes.
WO1996040133A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Sepracor Inc. Optically pure (-) norcisapride for treating digestive tract disorders
WO1998003173A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Sepracor Inc. Methods for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MEULDERMANS W ET AL: "EXCRETION AND BIOTRANFORMATION OF CISAPRIDE IN RATS AFTER ORAL ADMINISTRATION" DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, vol. 16, no. 3, 1 May 1988, pages 410-419, XP000577692 cited in the application *
MEULDERMANS W ET AL: "EXCRETION AND BIOTRANSFORMATION OF CISAPRIDE IN DOGS AND HUMANS AFTER ORAL ADMINISTATION" DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, vol. 16, no. 3, 1 May 1988, pages 403-409, XP000577694 *

Also Published As

Publication number Publication date
EE200000014A (et) 2000-10-16
ES2209190T3 (es) 2004-06-16
IL133225A (en) 2005-12-18
EP1000029B1 (en) 2003-10-01
CZ296212B6 (cs) 2006-02-15
HRP20000004A2 (en) 2000-12-31
EP1000029A1 (en) 2000-05-17
ID24228A (id) 2000-07-13
BR9811676A (pt) 2000-09-19
CO4940432A1 (es) 2000-07-24
JP2000515560A (ja) 2000-11-21
NO20000093L (no) 2000-03-10
PL337648A1 (en) 2000-08-28
DK1000029T3 (da) 2004-02-23
US20040176414A1 (en) 2004-09-09
BG64824B1 (bg) 2006-05-31
CN1196681C (zh) 2005-04-13
SK284941B6 (sk) 2006-02-02
HUP0003078A2 (hu) 2001-01-29
CZ461799A3 (cs) 2000-05-17
DE69818678D1 (de) 2003-11-06
KR100358374B1 (ko) 2002-10-25
BG103934A (en) 2000-11-30
AU8857598A (en) 1999-02-08
IL133225A0 (en) 2001-03-19
MY129130A (en) 2007-03-30
EE04491B1 (et) 2005-06-15
HK1025092A1 (en) 2000-11-03
NZ502207A (en) 2001-08-31
HUP0003078A3 (en) 2002-02-28
ATE251139T1 (de) 2003-10-15
NO315183B1 (no) 2003-07-28
SK182999A3 (en) 2000-08-14
CA2292480A1 (en) 1999-01-21
CN1262675A (zh) 2000-08-09
NO20000093D0 (no) 2000-01-07
TW553934B (en) 2003-09-21
PT1000029E (pt) 2004-02-27
DE69818678T2 (de) 2004-07-15
WO1999002496A1 (en) 1999-01-21
AU757077B2 (en) 2003-01-30
US20030060485A1 (en) 2003-03-27
JP3529102B2 (ja) 2004-05-24
EA200000057A1 (ru) 2000-08-28
KR20010014027A (ko) 2001-02-26
TR200000020T2 (tr) 2000-09-21
PL190296B1 (pl) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002362B1 (ru) Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
KR100967070B1 (ko) 아세트산 아닐리드 유도체를 유효성분으로 하는 과활동방광 치료제
US6696468B2 (en) (s)-4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-[1-[1-(2-tetrahydrofuryl-carbonyl)-4-piperidinylmethyl]-4-piperidinyl]benzamide, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing the same, and intermediate therefor
KR20030016208A (ko) 제약학적 조합물 및 이의 위장 질병의 치료를 위한 용도
JP2005514458A (ja) プルカロプライド−ｎ−オキシド
MXPA00000451A (en) (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders
Heykants et al. Norcisapride
UA63954C2 (en) (+/-) norcisapride, a process for the preparation thereof, intermediate compounds, composition based thereon for use in the manufacture of medicaments for treating gastro-intestinal disorders
EP0679649B1 (en) 2,3-Dihydrobenzofuran Derivatives
JPH06345731A (ja) ２−〔２−（インドール−３−イル）エチルアミノ〕−１−フェニルエタノール誘導体
EA016422B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-3Н-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА
JP2005170933A (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミドからなる医薬

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU