EA016422B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-3Н-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-3Н-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА Download PDFInfo
- Publication number
- EA016422B1 EA016422B1 EA200970710A EA200970710A EA016422B1 EA 016422 B1 EA016422 B1 EA 016422B1 EA 200970710 A EA200970710 A EA 200970710A EA 200970710 A EA200970710 A EA 200970710A EA 016422 B1 EA016422 B1 EA 016422B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mol
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- KHMRJZCFMQIOKU-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridine Chemical class C1CNCCN1C1=NC2=CC=CN=C2N1 KHMRJZCFMQIOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- -1 benzo [1,3] dioxolylmethyl Chemical group 0.000 claims description 20
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 7
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 claims description 6
- 230000036186 satiety Effects 0.000 claims description 6
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 claims description 6
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 claims description 5
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 3
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 105
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 82
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 39
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 7
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 5
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 5
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 5
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 3
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN1CCNCC1 IQXXEPZFOOTTBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N Ethyl isopropyl ketone Chemical compound CCC(=O)C(C)C HYTRYEXINDDXJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N cyanoacetamide Chemical compound NC(=O)CC#N DGJMPUGMZIKDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N formic acid ethyl ester Natural products CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019525 fullness Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036977 tonic contraction Effects 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWTSXJNGTTXMFK-KTQUSEMZSA-N (2r,3s,4r,5r,8r,9s,10s,11r,12r)-5-ethyl-11-[(2s,3r,4s,6r)-4-[ethyl(methyl)amino]-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-3-hydroxy-9-[(2s,4s,6s)-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-2,4,8,10,12,14-hexamethyl-6,15-dioxabicyclo[10.2.1]pentadec-1(14)-en-7-one Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H](O)[C@@H](C)C2=C(C)C[C@](O2)(C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)CC)O)[C@H]1C)C)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)C[C@H](C)O1 IWTSXJNGTTXMFK-KTQUSEMZSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N (R)-4-Methyl-3-hexanone Natural products CCC(C)C(=O)CC ULPMRIXXHGUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N (R)-citalopram Chemical compound C1([C@@]2(C3=CC=C(C=C3CO2)C#N)CCCN(C)C)=CC=C(F)C=C1 WSEQXVZVJXJVFP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-amine Chemical class C1=CN=C2NC(N)=NC2=C1 KXQPVJRJUJJWQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQDRHXXAOXZUME-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)-1h-benzimidazole Chemical class C1CCCCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 LQDRHXXAOXZUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHAKXKJTSLTNSR-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-ethylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(CC)C(Cl)=NC2=C1 GHAKXKJTSLTNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHGAEKALDRGJE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methylimidazo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2N(C)C(Cl)=NC2=C1 YPHGAEKALDRGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVXPNTNLKOJPTK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-methoxy-3-nitropyridine Chemical compound COC1=CC=NC(Cl)=C1[N+]([O-])=O SVXPNTNLKOJPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEUPUTFQHLXILA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-ethyl-6-methyl-3-nitropyridine Chemical compound CCC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)N=C1C PEUPUTFQHLXILA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZXGDKLTTHIYTB-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-yl-1h-benzimidazole Chemical class C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1 NZXGDKLTTHIYTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 3-hexanone Chemical compound CCCC(=O)CC PFCHFHIRKBAQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQBVSCYPBSVZJO-UHFFFAOYSA-N 3-propan-2-yl-1h-imidazo[4,5-b]pyridin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(C(C)C)C2=N1 NQBVSCYPBSVZJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 4-methylpentan-2-amine Chemical compound CC(C)CC(C)N UNBMPKNTYKDYCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 5-(chloromethyl)-1,3-benzodioxole Chemical compound ClCC1=CC=C2OCOC2=C1 DWSUJONSJJTODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWQUMKADFQDBI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-n-methylpyridine-2,3-diamine Chemical compound CNC1=NC=C(Cl)C=C1N VMWQUMKADFQDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010470 Ageusia Diseases 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 208000014540 Functional gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000001916 Hypochondriasis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108050004114 Monellin Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000006711 Pistacia vera Species 0.000 description 1
- 240000001890 Ribes hudsonianum Species 0.000 description 1
- 235000016954 Ribes hudsonianum Nutrition 0.000 description 1
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N Stevioside Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UEDUENGHJMELGK-HYDKPPNVSA-N 0.000 description 1
- 239000004376 Sucralose Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019666 ageusia Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Chemical compound [O-2].[Ca+2] BRPQOXSCLDDYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000292 calcium oxide Substances 0.000 description 1
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N calcium oxide Inorganic materials [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001653 citalopram Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 QGGZBXOADPVUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N dihydrochalcone Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1C1=C(O)C=CC(C(=O)CC(O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1O PXLWOFBAEVGBOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N ethyl iso-butyl ketone Natural products CCC(=O)CC(C)C DXVYLFHTJZWTRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002350 laparotomy Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001087 myotubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical class CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940043243 saccharin calcium Drugs 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000010187 selection method Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 229940013618 stevioside Drugs 0.000 description 1
- OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N stevioside Natural products CC1(CCCC2(C)C3(C)CCC4(CC3(CCC12C)CC4=C)OC5OC(CO)C(O)C(O)C5OC6OC(CO)C(O)C(O)C6O)C(=O)OC7OC(CO)C(O)C(O)C7O OHHNJQXIOPOJSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019202 steviosides Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019408 sucralose Nutrition 0.000 description 1
- BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N sucralose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](Cl)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@]1(CCl)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CCl)O1 BAQAVOSOZGMPRM-QBMZZYIRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение связано с новыми соединениями формулы (I), обладающими релаксационной активностью в отношении фундальной части желудка. Изобретение дополнительно относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые соединения, а также к применению упомянутых соединений в качестве лекарственного препарата.
Description
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим фундальной релаксационной активностью. Дополнительно, изобретение относится к способам получения таких соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим упомянутые соединения, а также к применению упомянутых соединений в качестве лекарственного средства.
ЕР-А-0079545 раскрывает пиперазинилзамещенные бензимидазольные производные с антигистаминной активностью. ЕР-0397613 раскрывает аминоимидазопиридины, обладающие антигистаминной активностью, и ЕР-0512939 раскрывает 2-пиперазинилбензимидазольные производные в качестве антагонистов серотониновых 5НТ3 рецепторов. ЕР-1250337 раскрывает замещенные гомопиперидинильные бензимидазольные аналоги в качестве фундальных релаксантов.
Настоящее изобретение касается соединений формулы (I) к
(I) включающей их любую стереохимически изомерную форму, где
Я1 представляет собой водород, фенилметил, пиридинилметил или бензо[1,3]диоксолилметил;
Я2 представляет собой С1-4алкил;
Я3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;
Я4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил и
Я5 представляет собой водород, аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу или ди(С1-4алкил)аминогруппу;
или их фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты или их сольвата.
Как использовано в вышеприведенных определениях галоген является общим термином, включающим фтор, хлор, бром и йод;
С1-4алкил определяет насыщенные углеводородные радикальные группы с неразветвленной и разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, пропил, бутил,
1-метилэтил, 2-метилпропил и т.п.
Термин стереохимически изомерные формы, использованный выше в данном документе, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где упомянутые смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь Я- или 8-конфигурацию; заместители на двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикальных группах могут иметь либо цис-, либо трансконфигурацию. Несомненно подразумевается, что стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем этого изобретения.
Абсолютная стереохимическая конфигурация соединений формулы (I) и промежуточных соединений, использованных в их приготовлении, может быть легко определена специалистами в данной области при использовании общеизвестных способов, таких как, например, дифракция рентгеновских лучей.
Кроме того, некоторые соединения формулы (I) и некоторые из промежуточных соединений, использованных в их приготовлении, могут проявлять полиморфизм. Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, полезными в лечении состояний, отмеченных в этом документе выше.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, которые упомянуты выше в этом документе, предназначены для включения терапевтически активных нетоксичных форм на основе солей присоединения кислоты, которые способны образовывать соединения формулы (I). Такие фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть легко получены путем обработки основной формы соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например хлористо-водородная или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и тому подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и тому подобные кислоты.
И наоборот, вышеупомянутые солевые формы могут быть превращены в форму свободного основания путем обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I) могут существовать как в несольватированных, так и в сольватированных формах. Термин сольват используют в этом документе для описания ассоциации молекул, включающей соединение изобретения и одну или более молекул фармацевтически приемлемого растворителя, например воды или этанола. Термин гидрат используют в том случае, когда упомянутый растворитель представляет собой воду.
- 1 016422
Представляют интерес соединения формулы (I), включающие одно или более из следующих ограничений:
a) К1 представляет собой фенилметил; или
b) К1 представляет собой пиридинилметил; или
c) К1 представляет собой водород; или
б) К2 представляет собой метил; или
е) К3, К4 и К5 представляют собой водород.
Соединения формулы (I) вообще могут быть приготовлены путем Ν-алкилирования промежуточного соединения формулы (II) промежуточным соединением формулы (III)
В формуле (III) и в дальнейшем в этом документе присутствует группа в качестве соответствующей уходящей группы, такая как, например, галоген, например хлор, бром и т.п.; или сульфонилоксигруппа, такая как, например, метансульфонилоксигруппа, 4-метилбензолсульфонилоксигруппа и т.п. Упомянутая реакция Ν-алкилирования может быть легко проведена в реакционно инертном растворителе, таком как, например, ароматический углеводород, например бензол, метилбензол, диметилбензол и т.п.; алканол (спирт), например метанол, этанол, 1-бутанол и т.п.; кетон, например 2-пропанон, 4-метил-
2-пентанон и т.п.; простой эфир, например тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,1'-оксибизетан и т.п.; диполярный апротонный растворитель, например №№диметилформамид. №№диметилацетамид. диметилсульфоксид, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и т.п.; или смесь таких растворителей. Добавление соответствующего основания, такого как, например, карбонат щелочно-земельного металла, гидрокарбонат, алкоксид, гидрид, амид, гидроксид или оксид, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия, амид натрия, гидроксид натрия, карбонат кальция, гидроксид кальция, оксид кальция и т.п.; или органического основания, такого как, например, амин, например Ν,Ν-диэтилэтанамин, №(1-метилэтил)-2-пропанамин, 4-этилморфолин, пиридин и т.п., может использоваться для связывания кислоты, которая высвобождается в ходе реакции. В некоторых случаях подходит добавление соли йодисто-водородной кислоты, предпочтительно йодида щелочного металла. Слегка повышенные температуры и перемешивание могут увеличивать скорость реакции. Альтернативно, вышеупомянутое Ν-алкилирование может быть проведено путем применения известных в данной области условий реакций межфазного катализа.
Соединения формулы (I) также могут быть получены путем Ν-алкилирования соединения формулы (Са) промежуточным соединением формулы (IV), где К1 определен так же, как радикал К1, отличный от водорода
------------ (I)
В формуле (IV) и в дальнейшем в этом документе группа представляет собой соответствующую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, бром и т. п.; или сульфонилоксигруппу, такую как, например, метансульфонилоксигруппа, 4-метилбензолсульфонилоксигруппа и т. п. Упомянутая реакция Ν-алкилирования может быть легко проведена так, как описано выше.
Соединения формулы (Са), определяемые как соединения формулы (I), где К1 представляет собой водород, могут быть получены путем гидрогенизирования соединений формулы (СЬ), определяемых как соединения формулы (I), где К1 представляет собой фенилметил, в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-на-угле
Промежуточные соединения формулы (III) являются известными, такими как 2-хлор-3-этил-3Нимидазо[4,5-Ь]пиридин (ВоПеШпо СЫшхсо Ратшасеибсо (1970), 109 (11), 665-73), или являются полученными так, как изложено в примерах А.1-А.6.
- 2 016422
Соединения формулы (I), которые получены вышеописанными способами, могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены друг от друга с использованием известных в данной области методик разделения. Такие соединения формулы (I), которые получены в рацемической форме, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы посредством реакции с подходящей хиральной кислотой. Вышеупомянутые диастереомерные солевые формы впоследствии разделяют, например, селективной или фракционной кристаллизацией и энантиомеры выделяют посредством щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы (носителя). Вышеупомянутые чистые стереохимически изомерные формы также могут быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифично. Предпочтительно, если желателен специфический стереоизомер, упомянутое соединение будет синтезировано посредством стереоспецифических способов получения. В таких способах будут преимущественно применяться энантиомерно чистые исходные вещества.
С точки зрения способности соединений настоящего изобретения вызывать релаксационный эффект в фундальной части органа, которая продемонстрирована в фармакологическом примере С.1, относящиеся к соединениям по изобретению являются полезными для лечения состояний, связанных с затрудненной или нарушенной релаксацией фундальной части органа, таких как, например, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога (в том числе эпизодическая изжога, ночная изжога и вызываемая приемом пищи изжога), диспепсия, чувство быстрого насыщения, вздутие живота/метеоризм и анорексия.
Диспепсия может быть вызвана замедленной эвакуацией желудочного содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку, нарушенной релаксацией фундальной части органа при приеме пищи или гиперчувствительностью к релаксации желудка. Диспептические симптомы представляют собой, например, отсутствие аппетита, чувство переполнения, чувство быстрого насыщения, тошноту, рвоту, вздутие живота/метеоризм и отрыжку воздухом.
Теплокровные животные, в том числе люди (как правило, называемые в этом документе пациенты), страдающие от диспептических симптомов в результате замедленной эвакуации желудочного содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку, обычно имеют нормальную релаксацию фундальной части органа и могут быть избавлены от их диспептических симптомов путем введения лекарственного препарата, нормализующего перистальтику кишечника, такого как, например, цисаприд.
Пациенты могут иметь диспептические симптомы, не имея нарушенной эвакуации желудочного содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку. Их диспептические симптомы могут являться результатом гиперсморщенной/гиперсокращенной фундальной части органа, что приводит к сниженной растяжимости и к нарушениям адаптивной релаксации фундальной части органа. Также диспептические симптомы могут возникать вследствие гиперчувствительности фундальной части органа к релаксации.
Гиперсморщенная/гиперсокращенная фундальная часть органа приводит к сниженной растяжимости желудка. Растяжимость желудка может быть выражена как отношение объема желудка к давлению, оказываемому стенкой желудка. Растяжимость желудка имеет взаимосвязь с тонусом желудка, который является результатом тонического сокращения мышечных волокон проксимальной части желудка. Эта проксимальная часть желудка посредством проявления регулированного тонического сокращения (тонус желудка) выполняет резервуарную функцию желудка.
Пациенты, страдающие от чувства быстрого насыщения, не могут довести до завершения нормальный прием пищи, поскольку они чувствуют насыщение прежде, чем они способны довести до завершения упомянутый нормальный прием пищи. Обычно в начале приема пищи объектом желудок будет проявлять адаптивную релаксацию, т.е. желудок будет релаксировать для принятия пищи, которая проглатывается. Такая адаптивная релаксация является невозможной в том случае, когда растяжимость желудка затруднена, что приводит к нарушенной релаксации фундальной части органа.
Отсюда следует, что с точки зрения полезности соединений формулы (I) настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения теплокровных животных, в том числе людей (как правило, называемых в этом документе пациентами), страдающих нарушенной релаксацией фундальной части желудка при приеме пищи. Следовательно, обеспечивают способ лечения, позволяющий оказывать помощь пациентам, страдающим состояниями, такими как, например, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога (в том числе эпизодическая изжога, ночная изжога и вызываемая приемом пищи изжога), диспепсия, чувство быстрого насыщения, вздутие живота/метеоризм и анорексия.
Следовательно, обеспечивают применение соединения формулы (I) в качестве лекарственного препарата и, в особенности, применение соединения формулы (I) для производства лекарственного препарата для лечения состояний, относящихся к нарушенной релаксации фундальной части органа при приеме пищи, таких как, например, гастроэзофагеальный рефлюкс, изжога (в том числе эпизодическая изжога, ночная изжога и вызываемая приемом пищи изжога), диспепсия, чувство быстрого насыщения, вздутие живота/метеоризм и анорексия. Предусматривается как профилактическое, так и терапевтическое лечение.
- 3 016422
Симптомы нарушенной релаксации фундальной части желудка также могут возникать вследствие приема химических веществ, например селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (88Κ.Ι), таких как флуоксетин, пароксетин, флувоксамин, циталопрам, сертралин; или эритромицина и эритромицин-подобных обладающих антибиотическим действием макролидов, таких как, например, ЕМ-523, ЕМ-574, АВТ-229, СМ-611, (8К)-4''-дезокси-6,9-эпоксиэритромицин А, (88)-4''-дезокси-6,9-эпоксиэритромицин А, А-81648, А-173508, А-182061 и КС-11458.
Другим функциональным гастроинтестинальным расстройством является синдром раздраженной кишки (ΙΒ8), в соответствии с чем полагают, что один из его признаков связан с гиперчувствительностью кишки к растяжению. Исходя из этого, следовательно, полагают, что модуляция упомянутой гиперчувствительности посредством соединений настоящего изобретения, обладающих релаксационными свойствами в отношении фундальной части органа, может привести к снижению проявления симптомов у объектов, страдающих ΙΒ8. Соответственно, обеспечивают применение соединения формулы (I) для производства лекарственного препарата для лечения ΙΒ8 (синдром раздраженной кишки). Кроме того, соединения формулы (Ι) также могут уменьшить боль, сопутствующую гастроинтестинальной гиперчувствительности.
Для приготовления фармацевтических композиций этого изобретения эффективное количество конкретного соединения, в форме основания или в форме присоединения кислоты, в качестве активного ингредиента комбинируют при тщательном смешивании с фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может принимать разнообразные формы в зависимости от получаемой при приготовлении формы, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательно находятся в стандартной лекарственной форме, подходящей предпочтительно для перорального введения, ректального введения или введения посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в лекарственной форме для перорального введения могут быть применены любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхляющие вещества и т.п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для однократного приема при пероральном введении, в этом случае, как понятно, применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций обычно носитель будет содержать стерильную воду, по меньшей мере большей частью, хотя другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости, могут быть включены. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены суспензии для инъекций, в случае которых могут быть применены соответствующие жидкие носители, суспендирующие вещества и т. п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит вещество, способствующее проникновению внутрь, и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно скомбинированное(ые) с подходящими добавками любой природы в меньших пропорциях, где добавки не причиняют существенного вредного воздействия на кожу. Упомянутые добавки могут облегчать нанесение на кожу и/или могут быть полезными в приготовлении желательных композиций. Такие композиции могут быть введены различными путями, например в виде трансдермального пластыря, в виде точечного местного введения, в виде мази. Соли присоединения кислот соединения формулы (Ι) вследствие их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующей формой основания, очевидно, являются более подходящими в приготовлении водных композиций.
Для простоты введения и для равномерности дозировки особенно преимущественным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в стандартной лекарственной форме для однократного приема. Стандартная лекарственная форма для однократного приема, использованная в описании изобретения и в пунктах формулы в этом документе, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных дозировок, где каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм для однократного приема являются таблетки (включая таблетки с риской или в оболочке), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с фармацевтической композицией, столовые ложки с фармацевтической композицией и т. п. и их отделяемые лекарственные формы для многократного приема.
Для перорального введения фармацевтические композиции могут принимать форму твердых лекарственных форм, например таблеток (как только проглатываемые, так и жевательные формы), капсул или гель-капсул, приготовленных с использованием обычного средства с помощью фармацевтически приемлемых эксципиентов, таких как связывающие вещества (например, предварительно желатинизированный маисовый крахмал, поливинилпирролидон или гидроксипропилметилцеллюлоза); наполнителей (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза или фосфат кальция); скользящих веществ (например, стеарат магния, тальк или диоксид кремния); разрыхляющих веществ (например, картофельный крахмал
- 4 016422 или крахмалгликолят натрия) или смачивающих/увлажняющих веществ (например, лаурилсульфат натрия). Таблетки могут быть покрыты оболочкой общеизвестными в данной области способами.
Жидкие препараты для перорального введения могут принимать форму, например, растворов, сиропов или суспензий или они могут быть представлены в виде сухого продукта для разведения водой или другой подходящей средой перед применением. Такие жидкие препараты могут быть приготовлены с использованием обычного средства, необязательно с помощью фармацевтически приемлемых добавок, таких как суспендирующие вещества (например, сорбитовый сироп, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры); эмульгирующие вещества (например, лецитин или камедь акации); неводные среды (например, миндальное масло, сложные эфиры жирных кислот или этиловый спирт) и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подслащивающие вещества включают предпочтительно по меньшей мере одно подслащивающее вещество с интенсивным вкусом, такое как сахарин, сахарин натрия или кальция, аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, подслащивающее вещество на основе дигидрохалькона, монеллин, стевиозид или сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза), предпочтительно сахарин, сахарин натрия или кальция, и необязательно сыпучее подслащивающее вещество, такое как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, изомальт, глюкоза, гидрогенизированный глюкозный сироп, ксилит, карамель или мед.
Подслащивающие вещества с интенсивным вкусом являются удобными в применении при низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия концентрация может колебаться в диапазоне от 0,04 до 0,1% (мас./об.), исходя из общего объема конечного состава, и предпочтительно составляет приблизительно 0,06% в составах с низкой дозировкой и приблизительно 0,08% в составах с высокой дозировкой. Сыпучее подслащивающее вещество может быть эффективно использовано в больших количествах, колеблющихся в диапазоне от приблизительно 10 до приблизительно 35%, предпочтительно от приблизительно 10 до 15% (мас./об.).
Фармацевтически приемлемые вкусовые ароматизирующие вещества, которые могут маскировать горький привкус ингредиентов в составах с заниженной дозировкой, представляют собой фруктовые вкусовые ароматизирующие вещества, такие как вишневое, малиновое, черносмородиновое или клубничное ароматизирующее вещество. Комбинация двух вкусовых ароматизирующих веществ может давать очень хорошие результаты. В составах с высокой дозировкой могут потребоваться более сильные вкусовые ароматизирующие вещества, такие как карамельно-шоколадное ароматизирующее вещество (Сагате1 С1юсо1а1с). мятное охлаждающее ароматизирующее вещество (Μίηΐ Соо1), фантазийное ароматизирующее вещество (Рап1а§у) и т.п. фармацевтически приемлемые сильные вкусовые ароматизирующие вещества. Каждое ароматизирующее вещество может присутствовать в конечной композиции в концентрации, колеблющейся в диапазоне от 0,05 до 1% (мас./об.). Преимущественно используют комбинации упомянутых сильных вкусовых ароматизирующих веществ. Предпочтительно используют вкусовое ароматизирующее вещество, которое не претерпевает никакого изменения привкуса и цвета или не претерпевает никакой потери привкуса и цвета в кислотных условиях состава.
Соединения изобретения могут быть составлены для парентерального введения посредством инъекции, удобно посредством внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекций, например посредством болюсной инъекции или непрерывного внутривенного вливания. Составы для инъекции могут быть представлены в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в упаковках для многократного приема, с добавленным консервантом. Композиции могут принимать такие формы, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных средах, и могут содержать вещества, способствующие составлению композиций, такие как изотонизирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно, активный ингредиент может находиться в порошковой форме для разведения подходящей средой, например стерильной апирогенной водой перед применением.
Соединения изобретения также могут быть составлены в ректальные композиции, такие как суппозитории или удерживающие клизмы, например, содержащие обычные основы для суппозиториев, такие как кокосовое масло или другие глицериды.
Специалисты в лечении состояний, связанных с затрудненной или нарушенной релаксацией фундальной части органа, могут легко определить эффективное суточное количество соединения из результатов испытаний, представленных в дальнейшем в этом документе. Как правило, предполагается, что терапевтически эффективная доза будет составлять от 0,001 до 5 мг/кг массы тела, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мг/кг массы тела. Может быть приемлемым введение терапевтически эффективной дозы в виде двух, трех, четырех или более субдоз через соответствующие интервалы на протяжении дня. Упомянутые субдозы могут быть составлены в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих 0,1-350 мг и в особенности 1-200 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.
Точная дозировка и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), от конкретного состояния, подлежащего лечению, от серьезности состояния, подлежащего лечению, от возраста, веса и от общего физического состояния конкретного пациента, а также от других лекарственных препаратов, которые пациент может принимать, что хорошо известно специалистам в данной
- 5 016422 области. Кроме того, очевидно, что вышеупомянутое эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции пациента, которого лечат, и/или в зависимости от заключения лечащего врача, прописывающего соединения настоящего изобретения. Следовательно, диапазоны эффективного суточного количества, указанные выше в этом документе, являются лишь общими рекомендациями.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, еще более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного(ых) ингредиента(ов) и от 1 до 99,95 мас.%, более предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, еще более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все процентные содержания рассчитаны, исходя из всей композиции.
Экспериментальная часть.
В методиках, описанных в дальнейшем в этом документе, используют следующие сокращения: ЭСМ - дихлорметан;
ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;
ΌΙΡΕ - диизопропиловый эфир.
Для некоторых химических соединений используют химическую формулу, например, СН2С12 обозначает дихлорметан; ΝΗ4ΟΗ означает гидроксид аммония; СН3ОН означает метанол; К2СО3 означает карбонат калия и Мд§О4 означает сульфат магния.
А. Синтез промежуточных соединений.
Пример А.1.
а) Получение промежуточного соединения (1)
3-Гексанон (1,627 моль) и этилформиат (1,79 моль) добавляют медленно при 5°С к раствору метанолята натрия (30%) (1,79 моль) в диэтиловом эфире (1500 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч (в результате выпадает осадок). Растворитель выпаривают досуха. Продукт используют без дополнительной очистки, с выходом 260 г промежуточного соединения (1).
Ь) Получение промежуточного соединения (2)
Смесь промежуточного соединения (1) (1,732 моль), 2-цианоацетамида (0,868 моль) и пиперидинийацетата (0,65 моль) в воде (1500 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют уксусную кислоту (200 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает выход 85 г (27%) продукта. Часть (3 г) кристаллизуют из 2-пропанона и диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает выход 1,5 г промежуточного соединения (2) (температура плавления 220°С).
с) Получение промежуточного соединения (3)
Смесь промежуточного соединения (2) в соляной кислоте (1000 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 дней, затем выливают на лед, подщелачивают посредством ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, что дает 31 г остатка. Часть (1 г) кристаллизуют из смеси 2-пропанона и диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает 0,3 г промежуточного соединения (3) (температура плавления 101°С).
ά) Получение промежуточного соединения (4)
К раствору промежуточного соединения (3) (0,185 моль) в серной кислоте (280 мл) медленно добавляют азотную кислоту (0,37 моль) при 5°С. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч, затем выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, что дает 25,6 г остатка. Часть (1 г) кристаллизуют из ацетонитрила и диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает 0,5 г промежуточного соединения (4) (температура плавления 218°С).
- 6 016422
е) Получение промежуточного соединения (5)
К раствору промежуточного соединения (4) и Ν,Ν,Ν-триэтилбензолметанаммонийхлорида (0,06 моль) в ацетонитриле (400 мл) медленно добавляют треххлористый фосфор (0,595 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривают. Остаток выливают на лед. Смесь подщелачивают посредством ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Продукт используют без дополнительной очистки, с выходом 26 г промежуточного соединения (5).
1) Получение промежуточного соединения (6)
Смесь промежуточного соединения (5) (0,093 моль) в растворе аминометана в воде (40%) (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и выливают в ледяную воду. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, что дает 17 г (87%) промежуточного соединения (6) (температура плавления 97°С).
д) Получение промежуточного соединения (7)
Смесь промежуточного соединения (6) (0,0812 моль) и никелевый катализатор Ренея (20 г) в метаноле (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч под давлением водорода 3 бар (3-105 Па), затем фильтруют через целит. Целит промывают водой. Фильтрат упаривают досуха, что дает 14,5 г промежуточного соединения (7).
Ь) Получение промежуточного соединения (8)
Смесь промежуточного соединения (7) (0,082 моль) и мочевины (0,089 моль) в ксилоле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: ί.’Η202/ί.Ή3,ΟΗ/ΝΗ4ΟΗ: 97/3/0,5; 15-355 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает 0,9 г (5,5%) промежуточного соединения (8) (температура плавления 230°С).
ί) Получение промежуточного соединения (9)
К смеси промежуточного соединения (8) (0,053 моль) в треххлористом фосфоре (100 мл) очень медленно добавляют соляную кислоту (2Ν) (2 мл) при 100°С. Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи, затем охлаждают и растворитель выпаривают. Остаток смывают водным раствором К2СО3 (10%) и экстрагируют посредством СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха, что дает 8,5 г (72%) промежуточного соединения (9).
Пример А.2.
а) Получение промежуточного соединения (10)
2-Метил-3-пентанон (0,998 моль) и этилформиат (1,098 моль) добавляют медленно при 5°С к раствору метанолята натрия (30%) (1,098 моль) в диэтиловом эфире (1000 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч. Растворитель выпаривают. Продукт используют без дополнительной очистки с получением промежуточного соединения (10).
- 7 016422
b) Получение промежуточного соединения (11)
Промежуточное соединение (10) (0,998 моль) и 2-цианоацетамид (0,998 моль) добавляют к раствору пиперидинийацетата (0,749 моль) в воде (1000 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. Добавляют уксусную кислоту (150 мл). Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, что дает выход 44 г продукта в качестве фракции (1). Часть упомянутой фракции (1) (2 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает выход 1,3 г промежуточного соединения (11) (температура плавления 241 °С).
c) Получение промежуточного соединения (12)
Смесь промежуточного соединения (11) (0,238 моль) в соляной кислоте (6Ν) (400 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 6 дней, затем выливают на лед и подщелачивают посредством ΝΗ4ΟΗ. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением фракции (1). Фильтрат экстрагируют посредством смеси СН2С12/СН3ОН 90/10. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток объединяют с фракцией (1) с получением 33 г продукта. Часть этого продукта (3 г) кристаллизуют из диэтилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает 2,6 г промежуточного соединения (12) (температура плавления 197°С).
б) Получение промежуточного соединения (13)
К раствору промежуточного соединения (12) (0,198 моль) в серной кислоте (300 мл) медленно добавляют азотную кислоту (0,391 моль) при 5°С, при этом температуру поддерживают ниже 15°С. Смесь перемешивают при 5°С в течение 1 ч и выливают на лед. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением фракции (1). Фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток объединяют с фракцией (1), что дает 35 г промежуточного соединения (13).
е) Получение промежуточного соединения (14)
К раствору промежуточного соединения (13) (0,168 моль) и Ν,Ν,Ν-триэтилбензолметанаммонийхлорида (0,084 моль) в ацетонитриле (350 мл) медленно добавляют треххлористый фосфор (0,505 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при 80°С в течение 8 ч. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают на лед. Смесь подщелачивают посредством ΝΗ4ΟΗ и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают с получением 37 г промежуточного соединения (14).
1) Получение промежуточного соединения (15)
К раствору промежуточного соединения (14) (0,172 моль) в метаноле (350 мл) медленно добавляют метанолят натрия (30%) (0,517 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 8 ч, выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, что дает 32 г промежуточного соединения (15).
- 8 016422
д) Получение промежуточного соединения (16)
Смесь промежуточного соединения (15) (0,055 моль) в аминометане (200 мл) перемешивают при 100°С в течение 48 ч, затем охлаждают. Добавляют лед. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, что дает 11,45 г промежуточного соединения (16). Этот продукт используют непосредственно на следующей реакционной стадии.
11) Получение промежуточного соединения (17)
Смесь промежуточного соединения (16) (0,055 моль) и никелевого катализатора Ренея (15 г) в метаноле (150 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч под давлением водорода 3 бар (3-105 Па), затем фильтруют через целит. Целит промывают водой. Фильтрат упаривают досуха с получением 10 г промежуточного соединения (17).
ί) Получение промежуточного соединения (18)
Смесь промежуточного соединения (17) (0,055 моль) и мочевины (0,066 моль) в ксилоле (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают. Осадок фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и сушат, что дает выход 7,5 г промежуточного соединения (18).
_)) Получение промежуточного соединения (19)
Смесь промежуточного соединения (18) (0,0365 моль) в треххлористом фосфоре (75 мл) перемешивают при 100°С. Очень осторожно добавляют по каплям соляную кислоту (12Ν) (0,75 мл). Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают на лед, насыщают раствором К2СО3 и экстрагируют посредством смеси СН2С12/СН3ОН (95/5). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха, что дает выход 9 г промежуточного соединения (19).
Пример А.3.
а) Получение промежуточного соединения (20)
Смесь 2-хлор-4-метокси-3-нитропиридина (0,0509 моль) в растворе аминометана в воде (40%) (100 мл) перемешивают при 60°С в течение 2 ч, затем выливают в ледяную воду. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат, с получением 9,1 г промежуточного соединения (20) (температура плавления 156°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (21)
Смесь промежуточного соединения (20) (0,0764 моль) и никелевого катализатора Ренея (15 г) в метаноле (150 мл) перемешивают в течение 2 ч под давлением водорода 3 бар (3 -105 Па). Осадок фильтруют через целит. Фильтрат упаривают досуха с получением 10,8 г промежуточного соединения (21).
с) Получение промежуточного соединения (22)
- 9 016422
Смесь промежуточного соединения (21) (0,07 моль) и мочевины (0,084 моль) в ксилоле (100 мл) перемешивают при 160°С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН; 97/7; 15-35 мкм). Собирают три фракции и растворитель выпаривают. Фракцию (1) (0,6 г) кристаллизуют из ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает выход 0,47 г промежуточного соединения (22) (температура плавления >260°С).
б) Получение промежуточного соединения (23)
Промежуточное соединение (22) (0,028 моль) в треххлористом фосфоре (100 мл) перемешивают при 100°С. Медленно по каплям добавляют соляную кислоту (12Ν) (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают на лед, подщелачивают 10%-ным раствором К2СО3 (10%) и экстрагируют посредством смеси СН2С12/СН3ОН. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха, что дает выход 9,9 г промежуточного соединения (23).
Пример А.4.
а) Получение промежуточного соединения (24)
Смесь 2-хлор-5-этил-6-метил-3-нитропиридина (0,0747 моль) в аминометане (0,249 моль) перемешивают при 80°С в течение ночи и выливают в ледяную воду. Осадок фильтруют, промывают водой и сушат с получением 15,2 г промежуточного соединения (24) (температура плавления 124°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (25)
Смесь промежуточного соединения (24) (0,046 моль) и никелевого катализатора Ренея (10 г) в метаноле (100 мл) гидрогенизируют при комнатной температуре в течение 2 ч под давлением водорода 3 бар (3-105 Па). Никелевый катализатор Ренея удаляют фильтрацией через целит. Фильтрат упаривают досуха с получением 7,7 г промежуточного соединения (25).
с) Получение промежуточного соединения (26)
Смесь промежуточного соединения (25) (0,046 моль) и мочевины (0,0552 моль) в ксилоле (80 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи и охлаждают до комнатной температуры. Осадок фильтруют, промывают диизопропиловым эфиром и сушат. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН; 96/4; 15-35 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают. Остаток кристаллизуют из ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат, что дает выход 5,8 г продукта. Продукт кристаллизуют из ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,85 г промежуточного соединения (26) (температура плавления 121°С).
б) Получение промежуточного соединения (27)
Смесь промежуточного соединения (26) (0,027 моль) в треххлористом фосфоре (40 мл) перемешивают при 100°С. Медленно добавляют соляную кислоту (12Ν) (0,8 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи, охлаждают и упаривают досуха. Остаток смывают в ледяную воду, насыщают раствором К2СО3 и экстрагируют посредством смеси СН2С12/СН3ОН:95/5. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают, что дает 3,6 г промежуточного соединения (27).
- 10 016422
Пример А.5.
а) Получение промежуточного соединения (28)
Смесь 3-амино-5-хлор-2-метиламинопиридина (0,117 моль) и мочевины (0,129 моль) в ксилоле (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают в дихлорметан. Органический слой отделяют, промывают водой, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН30Н; 98/2; 15-35 мкм). Собирают две фракции и растворитель выпаривают, что дает выход 0,5 г фракции (1) и 18 г (86%) фракции (2). Фракцию (1) кристаллизуют из 2-пропанона/ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,4 г промежуточного соединения (28).
Ь) Получение промежуточного соединения (29)
Смесь промежуточного соединения (28) (0,098 моль) в треххлористом фосфоре (180 мл) перемешивают при 100°С. Очень осторожно по каплям добавляют соляную кислоту (12Ν) (2 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток выливают на лед, насыщают раствором К2С03 и экстрагируют посредством смеси СН2С12/СН30Н:95/5. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают досуха, что дает 12,5 г промежуточного соединения (29).
Пример А.6. Получение промежуточного соединения (30)
К смеси 1,3-дигидро-3-изопропил-2Н-имидазо[4,5-Ь]пиридин-2-она (0,0846 моль) в треххлористом фосфоре (150 мл) очень осторожно добавляют по каплям соляную кислоту (1,5 мл) при 100°С. Смесь перемешивают при 120°С в течение ночи и растворитель выпаривают досуха. Остаток выливают на лед, насыщают раствором К2С03 и экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§04), фильтруют и растворитель выпаривают досуха с получением 14 г промежуточного соединения (30).
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1. Получение соединения (1)
Смесь промежуточного соединения (9) (0,038 моль) и 1-(фенилметил)пиперазина (0,057 моль) перемешивают при 120°С в течение 3 ч, затем смывают дихлорметаном. Осадок фильтруют. Фильтрат упаривают досуха. Остаток (17 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН30Н/NН40Н; 95/5/0,1; 15-35 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают, что дает 1,3 г остатка. Остаток кристаллизуют из 2-пропанона/ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,25 г соединения (1) (температура плавления 127°С).
Соединение (2) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) промежуточным соединением (23).
Соединение (5) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) промежуточным соединением (30).
Соединение (6) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) промежуточным соединением (19).
Соединение (7) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) 2-хлор3-этил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридином.
Соединение (8) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) промежуточным соединением (27).
Соединение (13) получают аналогичным образом с заменой промежуточного соединения (9) промежуточным соединением (29).
- 11 016422
Пример В.2. Получение соединения (11)
Смесь 2-хлор-3-метил-3Н-имидазо[4,5-Ь]пиридина (0,0335 моль) и 1-(фенилметил)пиперазина (0,0505 моль) перемешивают при 120°С в течение 1 ч. Добавляют смесь водного раствора К2СО3 (10%) и дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Органический слой отделяют, промывают дихлорметаном, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (35 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/МН4ОН; 96/3/0,1; 15-35 мкм). Собирают четыре фракции и растворитель выпаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН^Н4ОН; 98/2/0,1; 15-40 мкм). Собирают чистые фракции и растворитель выпаривают. Остаток (1,5 г) кристаллизуют из диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1 г соединения (11) (температура плавления 98°С).
Пример В.3. Получение соединения (3)
Смесь промежуточного соединения (31) (0,005 моль), 2-(хлорметил)пиридингидрохлорида (1:1) (0,006 моль) и Ν,Ν-диэтилэтанамина (0,0253 моль) в диметилформамиде (60 мл) перемешивают при 40°С в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают посредством смеси ЭСМ/СН3ОН. Осадок промывают водным раствором К2СО3 (10%). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (2,3 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН; 96/4/0,4; 15-40 мкм) с получением 1,5 г (96%). Эту фракцию растворяют в смеси 2-пропанола/НС1 (5Ν) и превращают в соль соляной кислоты. Осадок отфильтровывают и сушат. Остаток кристаллизуют из этанола/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 1,7 г соединения (3) (температура плавления 182°С).
Пример В.4. Получение соединения (9)
К смеси соединения (2) (0,012 моль) и формальдегида (0,12 моль) в ацетонитриле (80 мл) в токе азота добавляют по каплям цианотригидроборат натрия (0,036 моль), затем уксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Добавляют уксусную кислоту (4 мл). Смесь перемешивают при 40°С в течение 12 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют водный раствор К2СО3 (10%). Смесь экстрагируют дихлорметаном. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают метанолом (80 мл). Добавляют 2-пропанол и 5Ν раствор НС1 (10 мл). Смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривают досуха. Остаток смывают дихлорметаном и промывают водным раствором К2СО3 (10%). Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают досуха. Остаток (4 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН; 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (3,1 г) кристаллизуют из 2-пропанона/ацетонитрила/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 2,7 г соединения (9) (температура плавления 128°С).
Пример В.5. Получение соединения (10)
Смесь солянокислой соли промежуточного соединения (31) (0,0046 моль), 5-(хлорметил)-1,3бензодиоксола (0,005 моль) и карбоната калия (0,007 моль) в ацетонитриле (80 мл) перемешивают при 80°С в течение 4 ч и растворитель выпаривают. Остаток смывают смесью воды и дихлорметана. Органический слой отделяют, сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель выпаривают. Остаток (2 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/NН4ОН; 97/3/0,1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают. Остаток (0,95 г) кристаллизуют из 2-пропанона/диизопропилового эфира. Осадок отфильтровывают и сушат с получением 0,51 г соединения (10) (температура плавления 114°С).
- 12 016422
Пример В.6. Получение соединения (14)
Смесь соединения (11) (0,0153 моль) и палладия-на-активированном угле (1,4 г) в метаноле (70 мл) перемешивают при 50°С в течение 12 ч под давлением водорода 5 бар (5-105 Па), затем охлаждают, фильтруют через целит, промывают метанолом и концентрируют. Остаток (8 г) очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН/ЛН4ОН; 90/10/1; 15-40 мкм). Чистые фракции собирают и растворитель выпаривают с получением 5 г соединения (14) (температура плавления 136°С).
Соединения (15) и (16) получают с использованием аналогичной методологии, исходя из соединений (7) и (5) соответственно, однако стадию очистки посредством колоночной хроматографии заменяют растворением остатка в 2-пропаноле, насыщенном НС1, с тем, чтобы получить соль присоединения соляной кислоты упомянутых соединений (15) и (16) в виде осадка.
В табл. Р-1 приведен перечень соединений, которые получают в соответствии с одним из вышеупомянутых примеров. Термин .С2Н2О4 означает соль щавелевой кислоты (оксалат).
Таблица Р-1
| ОХ)'*?' | Γ-Λ ОХ? ί ” |
| Соед. № 1; Пр.В.1; Т. пл. 127°С | Соед. № 9; Пр.В.4; Т. пл. 128°С |
| ''νη ΓΊΜ СсСГт^ | £(ХофО |
| Соед. № 2; Пр.В.1,· Т. пл. 138°С | Соед. № 10; Пр.В.5; Т. пл.ИД’С |
| ΟχΛ^ | СсС??3 |
| Соед. Н· 3; Пр.В.З; . 4НС1.Нг0; Т. пл. 185°С | Соед. № 11; Пр.В.2; Т. пл. 98°С |
| Соед. № 4; Пр.В.2; Т. пл. 156’С | Соед. И» 12; Пр.В.2; .НС1 |
| 0X0? | |
| Соед. № 5; Пр.В.1; .5/2С2Н2Оа; Т. пл. 124°С | Соед. К· 13; Пр.В.1; Т. пл. 150°С |
| СХО-фФф | нжХ ! |
| Соед. В· 6; Пр.В.1; Т. пл. 131°С | Соед. Р 14; Пр.В.6; Т. пл. 136’С |
| ал? | Χ'ν'Κγ'Ο ηνΧ > |
| Соед. № 7; Пр.В.1; .2С2Н2Оа; Т. пл. 215°С | Соед. № 15; Пр.В.6; .НС1; Т. пл. 162°С |
| ГХО .А. | |
| Соед. И· 8; Πρ,Β.1; Т, пл. 83°С | Соед. Р 16; Пр. В. 6; . НС1; Т. пл. 162“С |
- 13 016422
С. Фармакологические примеры.
С.1. Тонус желудка, измеренный посредством электронного баростата, у собак, находящихся в сознании.
Тонус желудка не может быть измерен манометрическими способами, поэтому используют электронный баростат. Он позволяет исследовать физиологическую схему и регуляцию тонуса желудка у собак, находящихся в сознании, и влияние тест-соединений на этот тонус.
Баростат состоит из системы впуска воздуха, которая связана посредством двухпросветной интубационной поливиниловой трубки калибром 14 по французской шкале с ультратонким обвислым полиэтиленовым мешком (максимальный объем: ±700 мл). Колебания тонуса желудка измеряют посредством регистрации изменений объема воздуха во внутрижелудочном мешке, поддерживаемом при постоянном давлении. Баростат поддерживает постоянное давление (заранее выбранное) в обвислом наполненном воздухом мешке, введенном в желудок, изменяя объем воздуха внутри мешка посредством электронной системы с обратной связью.
Таким образом, баростат измеряет моторику желудка (сокращение или релаксацию) в виде изменений внутрижелудочного объема (уменьшение или увеличение соответственно) при постоянном внутрижелудочном давлении. Баростат состоит из тензиометрического датчика, соединенного посредством электронного реле с системой впуска-аспирации воздуха. Как тензиометрический датчик, так и система впуска соединены посредством двухпросветной интубационной трубки с ультратонким полиэтиленовым мешком. Шкала в баростате позволяет выбирать уровень давления, который должен поддерживаться во внутрижелудочном мешке.
Самок собак породы бигль, имеющих вес 7-17 кг, обучают стоять спокойно в рамках Павлова. Им имплантируют желудочную канюлю под общей анестезией и с асептическими мерами предосторожности. После медианной лапаротомии разрез делают в стенке желудка в продольном направлении между большой и малой кривизной, на 2 см выше нервов Латарже. Канюлю прикрепляют к стенке желудка посредством двойного кисетного шва и вынимают через патрубок раневого канала в левом квадрате гипохондрия. Собакам дают восстановительный период две недели.
В начале эксперимента канюлю открывают для того, чтобы удалить любой желудочный сок или остатки пищи. При необходимости желудок очищают посредством 40-50 мл тепловатой воды. Ультратонкий мешок баростата помещают на дно желудка с помощью желудочной канюли. Для гарантированного обеспечения легкого разворачивания внутрижелудочного мешка во время эксперимента в мешок вводят воздух объемом 150-200 мл путем очень кратковременного повышения давления максимально до 14 мм.рт.ст. (приблизительно 1,87 кПа). Эту процедуру повторяют дважды.
После стабилизационного периода продолжительностью 60 мин при внутрижелудочном давлении 6 мм.рт.ст. (приблизительно 0,81 кПа) вводят тестовое соединение подкожно или интрадуоденально (в полость двенадцатиперстной кишки) при давлении 2 мм.рт.ст. (0,27 кПа). Тестовые соединения проверяют с отбором, т.е. измеряют изменения объема желудка при 0,63 мг/кг (подкожное введение (8.с.)). Другие дозы и пути введения испытывают, если показано, что тестовое соединение является активным во время процедуры отбора. Табл. С-1 объединяет данные по среднему максимальному изменению объема (в мл) при релаксации фундальной части органа через 1 ч после интрадуоденального (Σ.Ό.) введения тестового соединения (0,63 мг/кг).
Таблица С-1
| Соед. Ν* | Максимальное изменение объема (среднее) | Соед.и* | Максимальное изменение объема (среднее) |
| Соед.» 1 | 237 | Соед.» 9 | 185 |
| Соед.» 2 | 220 | Соед. Ν' 10 | 251 |
| Соед.» 3 | 154 | Соед.» 11 | 220 |
| Соед.» 4 | 112 | Соед.» 13 | 247 |
| Соед.» 5 | 206 | Соед.» 14 | 154,6(*) |
| Соед.Я* 6 | 206 | Соед.№ 15 | 78,3(*) |
| Соед.» 7 | 167 | Соед.» 16 | 22,3 (*} |
| Соед.» 8 | 239 |
(*): введено при дозе 0,16 мг/кг.
Соединение (11) испытывают при различных концентрациях и результаты приводят в табл. С-2 и сравнивают с соединением (72) международной публикации ТСО 01/46189. Оба соединения вводят интрадуоденально (Τ.Ό.)
- 14 016422
Таблица С-2
Сравнение структур:
| (11) настоящего изобретения | |
| (72) международной публикации ИО- 01/46189 | /=< ЛС1(1:2> |
(*): введено при дозе 0,16 мг/кг.
Claims (11)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ включающей его любую стереохимически изомерную форму, гдеЯ1 представляет собой водород, фенилметил, пиридинилметил или бензо[1,3]диоксолилметил;Я2 представляет собой С1-4алкил;Я3 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил;Я4 представляет собой водород, галоген или С1-4алкил иЯ5 представляет собой водород, аминогруппу, С1-4алкиламиногруппу или ди(С1-4алкил)аминогруппу;или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, или его сольват.
- 2. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой водород.
- 3. Соединение по п.1, где Я1 представляет собой фенилметил.
- 4. Соединение по любому из пп.1-3, где Я2 представляет собой метил.
- 5. Соединение по п.1, где соединение представляет собой 2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-3-метил-3Нимидазо[4,5]пиридин или его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты.
- 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-5.
- 7. Способ получения фармацевтической композиции по п.6, где терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-5 смешивают до получения однородной массы с фармацевтически приемлемым носителем.
- 8. Применение соединения по любому из пп.1-5 в качестве лекарственного препарата для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, изжоги, диспепсии, чувства быстрого насыщения, вздутия живота/метеоризма и анорексии.
- 9. Применение соединения по любому из пп.1-5 для производства лекарственного препарата для лечения гастроэзофагеального рефлюкса, изжоги, диспепсии, чувства быстрого насыщения, вздутия живота/метеоризма и анорексии.
- 10. Способ получения соединения формулы (I), где промежуточное соединение формулы (II) подвергают ^алкилированию с промежуточным соединением формулы (III) в реакционно инертном растворителе- 15 016422 где в вышеприведенной реакционной схеме радикалы К1 представляют собой фенилметил, пиридинилметил или бензо [1,3] диоксолилметил;К2, К3, К4 и К5 являются такими же, как определены в п.1, и представляет собой соответствующую уходящую группу;и, если желательно, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или, наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания посредством обработки щелочью; и, если желательно, получают его стереохимически изомерные формы.
- 11. Способ получения соединения формулы (I), где промежуточное соединение формулы (IV) подвергают Ν-алкилированию с соединением формулы (Ι-а) в реакционно инертном растворителеК3 где в вышеприведенных реакционных схемах радикалы К1 представляют собой фенилметил, пиридинилметил или бензо[1,3]диоксолилметил;К2, К3, К4 и К5 являются такими же, как определены в п.1; и представляет собой соответствующую уходящую группу;и, если желательно, соединение формулы (I) превращают в фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоты или, наоборот, соль присоединения кислоты соединения формулы (I) превращают в форму свободного основания посредством обработки щелочью; и, если желательно, получают его стереохимически изомерные формы.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP07101153 | 2007-01-25 | ||
| PCT/EP2008/050818 WO2008090200A2 (en) | 2007-01-25 | 2008-01-24 | 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200970710A1 EA200970710A1 (ru) | 2009-12-30 |
| EA016422B1 true EA016422B1 (ru) | 2012-04-30 |
Family
ID=38179852
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200970710A EA016422B1 (ru) | 2007-01-25 | 2008-01-24 | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-3Н-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7994173B2 (ru) |
| EP (1) | EP2121683B1 (ru) |
| JP (1) | JP5437814B2 (ru) |
| KR (1) | KR101484027B1 (ru) |
| CN (1) | CN101600717B (ru) |
| AT (1) | ATE522530T1 (ru) |
| AU (1) | AU2008208820B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0807799B8 (ru) |
| CA (1) | CA2671857C (ru) |
| EA (1) | EA016422B1 (ru) |
| ES (1) | ES2372433T3 (ru) |
| HK (1) | HK1136288A1 (ru) |
| IL (1) | IL199986A (ru) |
| MX (1) | MX2009007912A (ru) |
| PL (1) | PL2121683T3 (ru) |
| UA (1) | UA101149C2 (ru) |
| WO (1) | WO2008090200A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200905205B (ru) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0512939A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-11 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New 2-piperazinylbenzimidazole derivatives |
| WO2001037824A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of 5ht3 agonists for relaxing the fundus |
| WO2001046189A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8716313D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Janssen Pharmaceutica Nv | 2-(heterocyclylalkyl)imidazopyridines |
-
2008
- 2008-01-24 EA EA200970710A patent/EA016422B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-01-24 BR BRPI0807799A patent/BRPI0807799B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-01-24 AT AT08708157T patent/ATE522530T1/de not_active IP Right Cessation
- 2008-01-24 JP JP2009546755A patent/JP5437814B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-24 AU AU2008208820A patent/AU2008208820B2/en not_active Ceased
- 2008-01-24 EP EP08708157A patent/EP2121683B1/en active Active
- 2008-01-24 UA UAA200906700A patent/UA101149C2/ru unknown
- 2008-01-24 CN CN2008800019424A patent/CN101600717B/zh active Active
- 2008-01-24 US US12/523,936 patent/US7994173B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-01-24 MX MX2009007912A patent/MX2009007912A/es active IP Right Grant
- 2008-01-24 ES ES08708157T patent/ES2372433T3/es active Active
- 2008-01-24 CA CA2671857A patent/CA2671857C/en active Active
- 2008-01-24 PL PL08708157T patent/PL2121683T3/pl unknown
- 2008-01-24 KR KR1020097014965A patent/KR101484027B1/ko active IP Right Grant
- 2008-01-24 WO PCT/EP2008/050818 patent/WO2008090200A2/en active Application Filing
-
2009
- 2009-07-21 IL IL199986A patent/IL199986A/en active IP Right Grant
- 2009-07-24 ZA ZA200905205A patent/ZA200905205B/xx unknown
-
2010
- 2010-03-24 HK HK10103088.5A patent/HK1136288A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0512939A1 (en) * | 1991-05-10 | 1992-11-11 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New 2-piperazinylbenzimidazole derivatives |
| WO2001037824A1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Use of 5ht3 agonists for relaxing the fundus |
| WO2001046189A1 (en) * | 1999-12-21 | 2001-06-28 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted homopiperidinyl benzimidazole analogues as fundic relaxants |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7994173B2 (en) | 2011-08-09 |
| AU2008208820B2 (en) | 2012-09-20 |
| CA2671857A1 (en) | 2008-07-31 |
| UA101149C2 (en) | 2013-03-11 |
| CN101600717B (zh) | 2013-03-13 |
| ES2372433T3 (es) | 2012-01-19 |
| KR101484027B1 (ko) | 2015-01-19 |
| EA200970710A1 (ru) | 2009-12-30 |
| MX2009007912A (es) | 2009-07-31 |
| ZA200905205B (en) | 2010-09-29 |
| BRPI0807799B8 (pt) | 2021-05-25 |
| US20100004260A1 (en) | 2010-01-07 |
| AU2008208820A1 (en) | 2008-07-31 |
| CN101600717A (zh) | 2009-12-09 |
| WO2008090200A3 (en) | 2008-09-04 |
| BRPI0807799A2 (pt) | 2014-06-03 |
| EP2121683B1 (en) | 2011-08-31 |
| JP2010516740A (ja) | 2010-05-20 |
| IL199986A (en) | 2013-03-24 |
| BRPI0807799B1 (pt) | 2021-04-06 |
| ATE522530T1 (de) | 2011-09-15 |
| PL2121683T3 (pl) | 2012-01-31 |
| JP5437814B2 (ja) | 2014-03-12 |
| CA2671857C (en) | 2013-11-19 |
| HK1136288A1 (ru) | 2010-06-25 |
| EP2121683A2 (en) | 2009-11-25 |
| IL199986A0 (en) | 2010-04-15 |
| KR20090101464A (ko) | 2009-09-28 |
| WO2008090200A2 (en) | 2008-07-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191144B1 (pl) | Pochodna (benzodioksanu, benzofuranu lub benzopiranu) o działaniu zwiotczającym dno żołądka i sposób jej wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| AU757077B2 (en) | (+)-norcisapride useful for 5-HT3 and 5-HT4 mediated disorders | |
| ES2317856T3 (es) | Analogos de bencimidazol sustituido con homopiperidinilo como relajantes gastricos. | |
| EA009259B1 (ru) | Аминосульфонилзамещенные 4-(аминометил)пиперидинбензамиды в качестве 5ht-антагонистов | |
| EA016422B1 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 2-ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ-3Н-ИМИДАЗО[4,5-b]ПИРИДИНА | |
| NZ577398A (en) | 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives | |
| MXPA00000451A (en) | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders | |
| EA009464B1 (ru) | Бензамиды 4-(аминометил)пиперидина, замещённого гидроксикарбонилфенилом, в качестве антагонистов 5нт-рецепторов |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ KZ KG MD TJ TM |