ES2317856T3 - Analogos de bencimidazol sustituido con homopiperidinilo como relajantes gastricos. - Google Patents

Analogos de bencimidazol sustituido con homopiperidinilo como relajantes gastricos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que ** ver fórmula** en la que R 2 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-4, o alquiloxi de C1-4, y cuando R 2 es hidroxi o alquiloxi de C1-4, entonces dicho R 2 está enlazado en una posición distinta de la posición alfa del nitrógeno anular, o, cuando R 2 es hidroxi, entonces dicho R 2 está enlazado en una posición distinta de una posición vinílica de radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), o (a-12); -a 1 =a 2 -a 3 =a 4 - representa un radical bivalente de fórmula** ver fórmula** en las que cada átomo de hidrógeno en los radicales (b-1) a (b-11) se pueden sustituir opcionalmente por halo, alquilo de C 1-6, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi de C 1-6, polihalo-alquilo de C 1-6-, carboxilo, amino-alquilo de C 1-6, hidroxi-alquilo de C1-6, mono- o di-(alquil C1-4)amino-alquilo C1-6, alquil C1-6-oxicarbonilo; o en las que dos átomos de hidrógeno sobre átomos de carbono adyacentes en los radicales (b-1) a (b-11) se pueden sustituir opcionalmente por -(CH 2) 4-; R 1 es hidrógeno, alquilo de C1-6, arilo 1 , alquilo de C1-6 sustituido con arilo 1 , alquil C1-4-oxicarbonilo, aril 1 carbonilo, aril 1 -alquil C1-6-carbonilo, aril 1 -carbonil-alquilo C1-6, aril 1 oxicarbonilo, aril 1 -alquil C1-4-oxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquil C 1-6-sulfonilo, aril 1 sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o dimetilsulfamoilo; X representa O, S o NR 3 , en el que R 3 es hidrógeno; alquilo de C1-6; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trifluorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; aril 2 carbonil-alquilo C1-4; alquil C1-4-oxicarbonilo; alquilo de C1-4 sustituido con arilo 2 y opcionalmente con hidroxi; o alquil C 1-4-carbonil-alquilo C 1-4 sustituido con arilo 2 ; arilo 1 es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, amino, y di-alquil C 1-4-amino; naftilo; quinolinilo; 1,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; o benzofuranilo; y arilo 2 es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C1-6, alquiloxi de C1-6, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo.

Description

Análogos de bencimidazol sustituido con homopiperidinilo como relajantes gástricos.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que tienen actividad relajante gástrica. La invención se refiere además a métodos para preparar tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, así como al uso como una medicina de dichos compuestos.
El documento EP-A-0.079.545 describe derivados de bencimidazol sustituido con piperazinilo, con actividad antihistamínica.
Inesperadamente, se encontró que los actuales nuevos compuestos de fórmula (I) tienen propiedades relajantes gástricas, y por lo tanto son útiles para aliviar síntomas que resultan de una relajación alterada del fondo gástrico a la ingestión de alimentos.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
1
sus profármacos, N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que
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\hskip4,5cm3
en la que R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-4}, o alquiloxi de C_{1-4}, y cuando R^{2} es hidroxi o alquiloxi de C_{1-4}, entonces dicho R^{2} está enlazado en una posición distinta de la posición \alpha del nitrógeno anular, o, cuando R^{2} es hidroxi, entonces dicho R^{2} está enlazado en una posición distinta de una posición vinílica de radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), o (a-12);
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
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en las que cada átomo de hidrógeno en los radicales (b-1) a (b-11) se puede sustituir opcionalmente por halo, alquilo de C_{1-6}, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, carboxilo, amino-alquilo de C_{1-6}, hidroxi-alquilo de C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;
o en las que dos átomos de hidrógeno sobre átomos de carbonos adyacentes en los radicales (b-1) a (b-11) se pueden sustituir opcionalmente por -(CH_{2})_{4}-;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo^{1}, alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo^{1}, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo,aril^{1}carbonilo, aril^{1}-alquil C_{1-6}-carbonilo, aril^{1}-carbonil-alquilo C_{1-6}, aril^{1}oxicarbonilo, aril^{1}-alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril^{1}sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o dimetilsulfamoilo;
X representa O, S o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno; alquilo C_{1-6}; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trifluorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; aril^{2}carbonil-alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-oxicarbonilo; alquilo de C_{1-4} sustituido con arilo^{2} y opcionalmente con hidroxi; o alquil C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4} sustituido con arilo^{2};
arilo^{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, amino, y di-alquil C_{1-4}-amino; naftilo; quinolinilo; 1,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; o benzofuranilo; y
arilo^{2} es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo.
En todos los compuestos de fórmula (I), el sustituyente R^{1} está enlazado al átomo de nitrógeno anular del radical 6 bivalente.
El término profármaco, como se usa en todo este texto, significa los derivados farmacológicamente aceptables, por ejemplo ésteres y amidas, de forma que el producto de la biotransformación resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de fórmula (I). Se incorpora aquí la referencia de Goodman y Gihnan (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p. 13-15) que describe los fármacos de forma general.
Como se usan en las definiciones anteriores, halo es genéricamente fluoro, cloro, bromo y yodo; alquilo de C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal y ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; alquilo de C_{1-6} incluye alquilo de C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; y polihaloalquilo de C_{1-6} define un alquilo de C_{1-6} polihalosustituido con uno hasta seis átomos de halógeno, tales como, por ejemplo, difluoro- o trifluorometilo. Hidroxialquilo de C_{1-6} se refiere a alquilo de C_{1-6} sustituido con un grupo hidroxilo. Aminoalquilo de C_{1-6} se refiere a alquilo de C_{1-6} sustituido con un grupo amino. El término "sulfonilo" representa un grupo -SO_{2}-, y "dimetilsulfamoilo" representa un grupo
(CH_{3})_{2}N-SO_{2}-.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables comprenden las formas de sales de adición de ácidos no tóxicas, terapéuticamente activas, que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma de la base con tal ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y
similares.
Contrariamente, dichas formas salinas se pueden convertir, por tratamiento con una base adecuada, en la forma de la base libre.
La expresión sal de adición, como se usa aquí anteriormente, también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) así como sus sales son capaces de formar. Tales solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
Las aminas cuaternarias de compuestos de fórmula (I), como se usan aquí, definen cuáles de los compuestos de fórmula (I) son capaces de formarse mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo C_{1-6} opcionalmente sustituido, haluro de fenilmetilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede obtener usando columnas de resinas de intercambio iónico.
Las formas de N-óxido de los compuestos de fórmula (I), que se pueden preparar de maneras conocidas en la técnica, comprenden aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el átomo de nitrógeno se oxida al N-óxido.
La expresión "formas estereoquímicamente isómeras", como se usa aquí anteriormente, define todas las formas isómeras posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en los radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la denominación química de los compuestos representa la mezcla de todas las formas estereoisómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Lo mismo se aplica a los intermedios como se describen aquí, usados para preparar los productos finales de fórmula (I).
Los términos cis y trans, como se usan aquí, son según la nomenclatura del Chemical Abstracts, y se refieren a la posición de los sustituyentes en un resto anular, más en particular en el anillo homopiperidinílico, en los compuestos de fórmula (I).
La configuración estereoquímica absoluta de algunos compuestos de fórmula (I) y de intermedios usados en su preparación no se determinó experimentalmente. En esos casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se denominó como "A", y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real. Sin embargo, dichas formas isómeras "A" y "B" se pueden caracterizar sin ambigüedad por ejemplo mediante su rotación óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. La persona experta en la técnica es capaz de determinar la configuración absoluta de tales compuestos usando métodos conocidos en la técnica, por ejemplo difracción de rayos X.
\newpage
Un primer grupo de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que
\bullet
R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo^{1}, alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo^{1}, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, aril^{1}carbonilo, aril^{1}-alquilo C_{1-6}-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril^{1}sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o dimetilsulfamoilo;
\bullet
R^{3} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetilsulfamoilo, alquilo de C_{1-4} sustituido con arilo^{2} y opcionalmente con hidroxi, alquil C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4} sustituido con arilo^{2}; y
\bullet
arilo^{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, amino, ciano, o trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, amino, di-alquil C_{1-4}-amino; naftilo; quinolinilo; o 1,3-benzodioxolilo.
Compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que X es NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno, dimetilsulfamoilo, o alquilo de C_{1-4} sustituido con arilo^{2}.
Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente 6 representa un radical de fórmula (a-1), (a-3) o (a-4) en la que R^{2} representa hidrógeno o hidroxi.
Compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-1), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-1) puede estar sustituido opcionalmente por halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
Otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-2), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-2) se puede sustituir opcionalmente por halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
Aún otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-4), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-4) puede estar opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
Aún otros compuestos particulares son aquellos compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-5), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-5) puede estar sustituido opcionalmente por halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) en la que el radical R^{1} representa hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, fenilmetilo, o furanilmetilo.
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (II), o un derivado funcional del mismo, tal como un ácido carboxílico, con un intermedio de fórmula (III), en presencia de ácido polifosfórico (PPA) u oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, llevándose a cabo opcionalmente dicha reacción en un disolvente inerte para la reacción.
7
Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno, se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (IV) con un intermedio de fórmula (V). Dicho intermedio de fórmula (IV) se define como un derivado de un intermedio de fórmula R^{1}-\code{A}-H en la que dos átomos de hidrógeno geminales se sustituyen por un grupo carbonilo.
8
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir entre sí vía reacciones conocidas en la técnica o transformaciones de grupos funcionales.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa fenilmetilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} representa hidrógeno, mediante procedimientos de desbencilación conocidos en la técnica. Dicha desbencilación se puede llevar a cabo siguiendo procedimientos conocidos en la técnica, tales como la hidrogenación catalítica usando catalizadores apropiados, por ejemplo platino sobre carbón, paladio sobre carbón, en disolventes apropiados tales como metanol, etanol, 2-propanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, y similares.
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{1} es distinto de hidrógeno, representándose dicho R^{1} por R^{1'}, y dichos compuestos por la fórmula (I-c), se pueden preparar N-alquilando un compuesto de fórmula (I) en la que R^{1} es hidrógeno, representándose dicho compuesto por (I-b), con un agente alquilante de fórmula (VI).
9
En la fórmula (VI) y en lo sucesivo, W representa un grupo saliente apropiado, tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo cloro, bromo y similar; o un grupo sulfonilo, tal como, por ejemplo, metanosulfoniloxi, 4-metilbencenosulfoniloxi y similar. Dicha reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo convenientemente en un disolvente inerte para la reacción, tal como, por ejemplo, un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno, metilbenceno, dimetilbenceno y similar; un alcanol, por ejemplo metanol, etanol, 1-butanol y similar; una cetona, por ejemplo 2-propanona, 4-metil-2-pentanona, y similar; un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, 1,1'-oxibisetano, y similar; un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, nitrobenceno, 1-metil-2-pirrolidinona, y similar, o una mezcla de tales disolventes. Se puede utilizar la adición de una base apropiada, tal como, por ejemplo, un carbonato, hidrogenocarbonato, alcóxido, hidruro, amiduro, hidróxido u óxido de metal alcalino o metal alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidruro de sodio, amiduro de sodio, hidróxido de sodio, carbonato de calcio, hidróxido de calcio, óxido de calcio y similar; o una base orgánica, tal como, por ejemplo, una amina, por ejemplo N,N-dietiletanamina, N-(1-metiletil)-2-propanamina, 4-etilmorfolina, piridina, y similar, para recoger el ácido que es liberado durante el transcurso de la reacción. En algunos casos, es apropiada la adición de una sal de yoduro, preferiblemente un yoduro de metal alcalino. Las temperaturas algo elevadas y la agitación pueden potenciar la velocidad de la reacción. Como alternativa, dicha N-alquilación se puede llevar a cabo aplicando condiciones de reacciones de catálisis de transferencia de fases conocidas en la técnica.
Además, los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, definidos como compuestos de fórmula (I-b), se pueden alquilar usando procedimientos conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, la N-alquilación reductora con un aldehído o cetona adecuado, o los compuestos de fórmula (I), en la que R^{1} es hidrógeno, se pueden hacer reaccionar con un haluro de acilo o un anhídrido de ácido.
También, los compuestos de fórmula (I) en la que X es NR^{3} y en la que R^{3} representa metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, dimetilsulfamoilo, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que X es NH, mediante procedimientos de hidrólisis conocidos en la técnica, por ejemplo tratamiento con un ácido acuoso tal como HCl.
Aquellos compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidrógeno se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa alquiloxi de C_{1-6} usando condiciones de alquilación adecuadas, tales como, por ejemplo, el tratamiento con hidruro de sodio en tetrahidrofurano y la adición de yoduro de alquilo de C_{1-6}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente 6 representa un radical de fórmula (a-1) o (a-7), en las que R^{2} representa hidroxi, se pueden convertir en los compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente 6 representa un radical de fórmula (a-3), (a-4), (a-8) o (a-9), en la que R^{2} es hidrógeno, usando procedimientos de deshidratación conocidos en la técnica, tal como el tratamiento con cloruro de metanosulfonilo en un disolvente inerte para la reacción, tal como CH_{2}Cl_{2}, o el tratamiento con ácido polifosfórico (PPA), a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, realizándose opcionalmente dicha reacción en un disolvente inerte para la reacción.
A la inversa, los compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente 6 representa un radical de fórmula (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8) o (a-9), en la que R^{2} es hidrógeno, se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) en la que el radical bivalente 6 representa un radical de fórmula (a-1) o (a-7), en la que R^{2} es hidrógeno, usando procedimientos de hidrogenación conocidos en la técnica, tal como el tratamiento con una combinación de gas hidrógeno con un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, paladio sobre carbón, rodio sobre carbón o platino sobre carbón.
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos, y están comercialmente disponibles o se pueden preparar según procedimientos de reacción convencionales, generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, la hexahidro-4H-azepin-4-ona, que es un intermedio de la fórmula (IV), y 1H-bencimidazol y 1H-imidazo[4,5-b]-piridina, que son intermedios de la fórmula (V), están comercialmente disponibles.
Los compuestos de fórmula (I), tal como se preparan en los procedimientos descritos aquí anteriormente, se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros, que se pueden separar unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de fórmula (I) se pueden convertir en las formas salinas diastereómeras correspondientes, mediante reducción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereómeras se separan subsiguientemente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada, y los enantiómeros se liberan de la misma mediante álcali. Una manera alternativa para separar las formas enantiómeros de los compuestos de fórmula (I) implica la cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden derivar de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción transcurra estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantiómeramente puros.
En vista de la capacidad de los compuestos de la presente invención para relajar el fondo gástrico, los compuestos objeto de la invención son útiles para tratar afecciones relacionadas con una relajación impedida o alterada del fondo gástrico, tal como, por ejemplo, reflujo gastroesofágico, ardor de estómago (incluyendo ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno, y ardor de estómago inducido por comidas), dispepsia, saciedad temprana, hinchazón y anorexia.
La dispepsia se describe como un trastorno de la movilidad. Los síntomas pueden estar provocados por un vaciamiento gástrico retrasado, por una relajación alterada del fondo gástrico a la ingestión de alimentos, o por hipersensibilidad a la relajación gástrica. Los síntomas dispépsicos son, por ejemplo, falta de apetito, sensación de hartazgo, saciedad temprana, náusea, vómito, hinchazón y eructación gaseosa.
Los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos (generalmente denominados aquí pacientes), que sufren síntomas dispépsicos como resultado de un vaciamiento gástrico retrasado tienen habitualmente una relajación gástrica normal, y sus síntomas dispépsicos se pueden aliviar administrando un agente procinético, tal como, por ejemplo, cisaprida.
Los pacientes pueden tener síntomas dispépsicos sin tener un vaciamiento gástrico perturbado. Sus síntomas dispépsicos pueden resultar de un fondo gástrico hipercontraído, que da como resultado una distensibilidad disminuida y anormalidades en la relajación gástrica adaptativa. También, los síntomas dispépsicos pueden surgir de la hipersensibilidad del fondo gástrico a la relajación.
Un fondo gástrico hipercontraído da como resultado una disminución de la distensibilidad del estómago. La "distensibilidad del estómago" se puede expresar como la relación del volumen del estómago con respecto a la presión ejercida por la pared del estómago. La distensibilidad del estómago se refiere al tono gástrico, que es el resultado de la contracción tónica de las fibras musculares del estómago proximal. Esta parte proximal del estómago, ejerciendo una contracción tónica regulada (tono gástrico), logra la función de depósito del estómago.
Los pacientes que sufren de una saciedad temprana no pueden acabar una comida normal, puesto que se sienten saturados antes de que sean capaces de acabar dicha comida normal. Normalmente, cuando un sujeto comienza a comer, el estómago mostrará una relajación adaptativa, es decir, el estómago se relajará para aceptar el alimento que se ingiere. Esta relajación adaptativa no es posible cuando la distensibilidad del estómago está impedida, lo que da como resultado una relajación alterada del fondo gástrico.
A la vista de la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se concluye que la presente invención también proporciona un método para tratar animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos (generalmente denominados aquí pacientes), que sufren de una relajación alterada del fondo gástrico a la ingestión de alimentos. En consecuencia, se proporciona un método de tratamiento para aliviar a los pacientes que sufren de afecciones tales como, por ejemplo, reflujo gastroesofágico, ardor de estómago (incluyendo ardor de estómago episódico, ardor de estómago nocturno, y ardor de estómago inducido por comidas), dispepsia, saciedad temprana, hinchazón y anorexia.
Por tanto, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como una medicina, en particular el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para tratar afecciones que implican una relajación alterada del fondo gástrico a la ingestión de alimentos. Se prevé un tratamiento tanto profiláctico como terapéutico.
Los síntomas de la relajación gástrica alterada pueden surgir también debido a la ingestión de sustancias químicas, por ejemplo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), tales como fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina; o eritromicina y macrólidos antibióticos parecidos a la eritromicina, tales como, por ejemplo, EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4''-desoxi-6,9-epoxieritromicina A, (8S)-4''-desoxi-6,9-epoxieritromicina A, A-81648, A-173508, A-182061, y KC-11458.
Otro trastorno gastrointestinal funcional es el síndrome de intestino irritable, en el que se cree que una de sus características está relacionada con la hipersensibilidad del intestino a la distensión. Por lo tanto, se cree que la modulación de dicha hipersensibilidad por los compuestos de la presente invención, que tienen propiedades de relajación gástrica, puede dar como resultado una reducción de los síntomas en sujetos que padecen IBS. En consecuencia, se proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la fabricación de una medicina para tratar IBS (síndrome de intestino irritable). Además, los compuestos de fórmula (I) también son capaces de reducir el dolor asociado con la hipersensibilidad gastrointestinal.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se combina una cantidad eficaz del compuesto particular como ingrediente activo, en forma de base o de sal de adición de ácidos, en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, vehículo el cual puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas, están deseablemente en forma de dosificación unitaria adecuada, preferiblemente, para la administración oral, rectal, o mediante inyección parenteral. Por ejemplo, al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares, en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y disoluciones; o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares, en el caso de polvos, pastillas, cápsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá habitualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque se pueden añadir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, disoluciones inyectables, en las que el vehículo comprende disolución salina, disolución de glucosa, o una mezcla de disolución salina y de glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En las composiciones adecuadas para la administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que potencia la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, aditivos los cuales no provocan un efecto pernicioso significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, como una aplicación por puntos, como un ungüento. Las sales de adición de ácidos de (I), debido a su mayor solubilidad en agua con respecto a la forma de la base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de las composiciones
acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma de unidad de dosificación para una facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La forma de unidad de dosificación, como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones aquí, se refiere a unidades físicamente discretas, adecuadas como dosificaciones unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de unidades de dosificación son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o revestidos), cápsulas, pastillas, paquetes de polvo, obleas, disoluciones o suspensiones inyectables, unidades de volumen equivalentes al contenido de una cucharilla de café, cucharadas equivalentes a 15 ml, y similares, y sus múltiplos derivados.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo comprimidos (tanto formas solamente tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina o fosfato de calcio); lubricantes, (por ejemplo estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo almidón de patata o glicolato de almidón sódico); o agentes humectantes (por ejemplo laurilsulfato de sodio). Los comprimidos se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, disoluciones, jarabes o suspensiones, o se pueden presentar como un producto seco para constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes en suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas); agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga); vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico); y conservantes (por ejemplo p-hidroxibenzoatos de metilo o de propilo, o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como sacarina, sacarina sódica o cálcica, aspartamo, acesulfamo potásico, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, esteviósido o sucralosa (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa), preferiblemente sacarina, sacarina sódica o cálcica, y opcionalmente un edulcorante masivo tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenada, xilitol, caramelo o miel.
Los edulcorantes intensos se emplean convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de sacarina sódica, la concentración puede oscilar desde 0,04% a 0,1% (p/v), basada en el volumen total de la formulación final, y preferiblemente es alrededor de 0,06% en las formulaciones de baja dosificación, y alrededor de 0,08% en aquellas de dosificación elevada. El edulcorante masivo se puede usar eficazmente en cantidades mayores, que oscilan desde alrededor de 10% hasta alrededor de 35%, preferiblemente desde alrededor de 10% hasta 15% (p/v).
Los sabores farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo en las formulaciones de baja dosificación son preferiblemente sabores de frutas tales como sabor de cereza, frambuesa, grosella o fresa. Una combinación de dos sabores puede producir muy buenos resultados. En las formulaciones de dosificación elevada, pueden ser necesarios sabores más fuertes, tales como el sabor de chocolate acaramelado, el sabor de menta fresca, el sabor de fantasía y los sabores fuertes similares farmacéuticamente aceptables. Cada sabor puede estar presente en la composición final en una concentración que oscila desde 0,05% hasta 1% (p/v). Ventajosamente se usan combinaciones de dichos sabores fuertes. Preferiblemente, se usa un sabor que no sufra ningún cambio o pérdida de sabor ni color en las condiciones ácidas de la formulación.
Los compuestos de la invención se pueden formular para la administración parenteral mediante inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo mediante inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo en ampollas o en recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formuladores tales como agentes que proporcionan isotonicidad, agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes del uso.
Los compuestos de la invención también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los expertos en el tratamiento de afecciones relacionadas con una relajación impedida o alterada del fondo gástrico podrían determinar fácilmente la cantidad diaria eficaz a partir de los resultados de los ensayos presentados aquí en lo sucesivo. En general, se contempla que una dosis terapéuticamente eficaz sería de 0,001 mg/kg a 5 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de 0,01 mg/kg a 0,5 mg/kg de peso corporal. Puede ser apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz como subdosis de dos, tres, cuatro o más subdosis, a intervalos apropiados durante el día. Dichas subdosis se pueden formular como formas de dosificación unitarias, por ejemplo que contienen 0,1 mg a 350 mg, y en particular 1 a 200 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.
La dosis exacta y frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) usado, tratándose la afección particular, tratándose la gravedad de la afección, la edad, peso y estado físico general del paciente particular, así como otra medicación que pueda estar tomando el paciente, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se reducirá o aumentará dependiendo de la respuesta del paciente tratado, y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la actual invención. Los intervalos de las cantidades diarias eficaces mencionados aquí anteriormente son por lo tanto unas guías.
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Parte experimental
En los procedimientos descritos en lo sucesivo, se usaron las siguientes abreviaturas: "ACN" representa acetonitrilo; "THF" representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa éter diisopropílico; y "DMF" representa N,N-dimetilformamida.
Para algunos compuestos químicos, se usó la fórmula química, por ejemplo H_{2} para hidrógeno gaseoso, N_{2} para nitrógeno gaseoso, CH_{2}Cl_{2} para diclorometano, CH_{3}OH para metanol, NH_{3} para amoníaco, HCl para ácido clorhídrico, y NaOH para hidróxido sódico.
En esos casos, la forma estereoquímicamente isómera que se aisló en primer lugar se denominó como "A", y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica real.
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A. Preparación de los intermedios Ejemplo A.1
Se agitó, a 0ºC, una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0,2 moles) e isocianuro de 4-tolueno-sulfonilmetilo (0,25 moles) en DMF (200 ml). Se añadió, gota a gota, a 0ºC, una disolución de terc-butóxido de potasio (0,4 moles) en una mezcla de 2-metil-2-propanol (200 ml) y 1,2-dimetoxietano (200 ml). Se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente, y la agitación se continuó durante 1 hora. La mezcla se agitó en agua, y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó, produciendo 48 g de (\pm)-hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-carbonitrilo (intermedio 1).
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Ejemplo A.2
Se añadió cloruro de dimetilsulfamoilo (0,39 moles) a una mezcla de 1H-imidazo[4,5-b]-piridina (0,26 moles) y trietilamina (0,65 moles) en tolueno (500 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 24 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se recogió en DCM. La disolución orgánica se lavó con agua y con K_{2}CO_{3} (10%), se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó, produciendo 45,4 g (77%) de una mezcla de N,N-dimetil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-sulfonamida (intermedio 2) y N,N-dimetil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-sulfonamida (intermedio 3).
Ejemplo A.3
a)
Una mezcla de hexahidro-4-oxoazepin-1-carboxilato de etilo (0,585 moles), 1,2-etanodiol (0,585 moles) y ácido p-toluenosulfónico (0,0058 moles) en tolueno (800 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche, usando un separador de agua (se separaron 10,5 ml). El disolvente se evaporó, produciendo 142,5 g de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.6]undecan-8-carboxilato de etilo (intermedio 4).
b)
Una mezcla del intermedio (4) (0,585 moles) y KOH (5,85 moles) en 2-propanol (1200 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó en agua, y esta mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica separada se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó produciendo 57,7 g de 1,4-dioxa-8-azaespiro[4.6]undecano (intermedio 5).
c)
Una mezcla del intermedio (5) (0,114 moles), 1-(2-bromoetil)-4-metoxi-benceno (0,172 moles) y K_{2}CO_{3} (0,219 moles) en ACN (200 ml) se agitó a 80ºC durante 2 horas. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó, produciendo 28,5 g de 8-[2-(4-metoxifenil)etil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.6]undecano (intermedio 6).
d)
Una mezcla del intermedio (6) (0,098 moles) en HCl (3 N, 300 ml) y THF (300 ml) se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se basificó con K_{2}CO_{3} sólido, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó, produciendo 22,6 g de hexahidro-1-[2-(4-metoxifenil)etil]-4H-azepin-4-ona (intermedio 7).
Ejemplo A.4
a)
Se añadió en porciones, a 5ºC, 5,6,7,8-tetrahidro-2(1H)-quinolinona (0,134 moles) a ácido sulfúrico (200 ml). Después, se añadió HNO_{3} (0,235 moles) en porciones, mientras la temperatura se mantuvo por debajo de 10ºC. La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, se vertió cuidadosamente en una pequeña cantidad de agua helada y se agitó a 0ºC durante 10 min. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 14,2 g (55%) de 5,6,7,8-tetrahidro-3-nitro-2(1H)-quinolinona (intermedio 8).
b)
Una disolución del intermedio (8) (0,072 moles) y BTEAC (0,0362 moles) en ACN (150 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió, gota a gota, tricloruro fosfórico (0,222 moles). La mezcla se agitó y se puso a reflujo durante 8 horas. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se vertió en agua y NH_{4}OH. La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó, produciendo 15 g de 2-cloro-5,6,7,8-tetrahidro-3-nitroquinolina (intermedio 9).
c)
Una mezcla del intermedio (9) (0,0658 moles) en NH_{3}/CH_{3}OH 7 N (60 ml) se agitó a 120ºC durante 12 horas en un autoclave. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 8,6 g de 5,6,7,8-tetrahidro-3-nitro-2-quinolinamina (intermedio 10).
d)
Una mezcla del intermedio (10) (0,031 moles) en metanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de 3.10^{5} Pa (3 bares) durante 30 minutos en un aparato Parr. Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró a través de celita, se enjuagó con metanol, y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El producto se usó con purificación adicional, produciendo 5,07 g de 5,6,7,8-tetrahidro-2,3-quinolindiamina (intermedio 11).
B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Se calentó ácido polifosfórico (PPA) (100 g) hasta 160ºC. Se añadieron intermedio (1) (0,0467 moles) y 2,3-diaminopiridina (0,0513 moles). La mezcla se agitó a 180ºC durante 1 hora, se vertió en K_{2}CO_{3} sólido y hielo, se lavó con K_{2}CO_{3} 10% y se extrajo con DCM. La capa acuosa se lavó con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. Esta fracción se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 94/6/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. Parte de esta fracción (6 g) se cristalizó en DIPE y 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 3,16 g de (\pm)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 69).
Por analogía, el compuesto (207) se preparó haciendo reaccionar el intermedio (1) con 2-amino-bencenotiol.
Ejemplo B.2
El compuesto (69) (0,0653 moles) se separó en sus enantiómeros mediante cromatografía en columna quiral (eluyente: hexano/etanol/Et_{3}N 95/5/0,1; columna: CHIRALPAK AD 20 \mum). Las fracciones resueltas se recogieron, y sus disolventes se evaporaron y se cristalizaron en DIPE o 2-propanona, produciendo 4,64 g (23%) de (-)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 80)
[\alpha]^{20}_{D} = -15,08º (c = 8,49 mg/ml en CH_{3}OH);
y 6,19 g (31%) de (+)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 81),
[\alpha]^{20}_{D} = +15,52º (c = 8,70 mg/5 ml en CH_{3}OH).
Ejemplo B.3
Se añadió gota a gota n-butil-litio (1,6 M en hexanos, 0,164 moles), a -30ºC, en un caudal de N_{2}, a una mezcla de N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,164 moles) en THF (70 ml). La mezcla se enfrió hasta -70ºC. Se añadió, gota a gota, una mezcla de 1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,0751 moles) en THF (70 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió, a -70ºC, una mezcla de hexahidro-1-(fenilmetil)-4H-azepin-4-ona (0,0787 moles) en THE (60 ml). La mezcla se agitó a -70ºC durante 2 horas, se llevó hasta 0ºC, se vertió en agua y NH_{4}Cl, y se extrajo con DCM y una pequeña cantidad de metanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Las fracciones deseadas se recogieron, y el disolvente se evaporó, produciendo 8,8 g de (\pm)-hexahidro-4-(1-metil-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-ol (compuesto 152).
Ejemplo B.4
Una mezcla del compuesto (81) (0,0068 moles) en metanol (20 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 3.10^{5} Pa (3 bares) con paladio sobre carbón (1 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró sobre celita, y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,95 g de (A)-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 102).
Ejemplo B.5
Se añadieron K_{2}CO_{3} (0,011 moles) y después 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (0,011 moles) a una mezcla de compuesto (87) (0,011 moles) en ACN (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 93/7/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,2 g de (\pm)-2-[hexahidro-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 101).
Ejemplo B.6
Se calentó hasta 160ºC ácido polifosfórico (PPA) (10 g). Se añadió el compuesto (155) (0,0043 moles). La mezcla se agitó durante 20 minutos, se enfrió, se vertió en agua helada, se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (95/5). La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en CH_{3}OH/CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración, se enjuagó y se secó, produciendo 1,55 g (20,9%) de 2-(2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 116). La capa madre se evaporó hasta sequedad produciendo 5,5 g de una mezcla del compuesto (116) y 2-(2,5,6,7-tetrahidro-1H-azepin-4-il)-1H-imidazo[4,5-b] piridina (compuesto 115).
Ejemplo B.7
Una mezcla del compuesto (136) (0,0276 moles) en DCM (80 ml) se enfrió hasta 5ºC. Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,044 moles). La mezcla se mantuvo a 5ºC durante 1 hora, y después se llevó hasta la temperatura ambiente toda la noche. Se añadió K_{2}CO_{3} 10%. La mezcla se saturó con K_{2}CO_{3} (polvo), y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó, produciendo 6,5 g (74,7%) de N4-óxido de (\pm)-1-(2,2-dimetil-1-oxopropil)-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1H-azepina (compuesto 161).
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Ejemplo B.8
Se añadió ácido 3-clorobencenocarboperoxoico (0,0157 moles) en porciones, a temperatura ambiente, a una mezcla del compuesto (69) (0,013 moles) en DCM (80 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió una disolución saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se extrajo con DCM, se saturó con K_{2}CO_{3} y se extrajo de nuevo con CH_{2}Cl_{2}/2-propanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó a una temperatura por debajo de 40ºC. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 88/12/1). Se recogieron dos fracciones puras, y sus disolventes se evaporaron, produciendo 2,3 g de N-óxido de (A)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 113) y 1,6 g de N-óxido de (B)-2-[hexahidro-1(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (compuesto 114).
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Ejemplo B.9
Se añadió NaH al 80% (0,0195 moles) en porciones, a 5ºC, a una mezcla del compuesto (\pm)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina (0,0195 moles) en DMF (100 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió 2-bromo-1-feniletanona (0,0214 moles). La mezcla se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,1). Se recogieron tres fracciones puras, sus disolventes se evaporaron, se convirtieron en la sal del ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol, y se cristalizaron en 2-propanol, produciendo 3,3 g de hidrocloruro de (\pm)-2-[2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-3H-imidazo[4,5-b]piridin-3-il]-1-feniletanona (1:2) (compuesto 76).
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Ejemplo B.10
Una disolución del compuesto (143) (0,00838 moles) en HCl 3N (35 ml) y THF (35 ml) se agitó a temperatura ambiente toda la noche, se neutralizó con K_{2}CO_{3} sólido y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,54 g de (\pm)-hexahidro-4-(1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-ol (compuesto 149).
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Ejemplo B.11
Una mezcla de compuesto (54) y compuesto (55) en metanol (50 ml) se hidrogenó a 40ºC a una presión de 5.10^{5} Pa (5 bares) durante 8 horas con paladio sobre carbón (0,45 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se filtró a través de celita, se lavó con metanol, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 90/10/1). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,8 g del compuesto (14).
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Ejemplo B.12
Una mezcla del compuesto (27) (0,0059 moles) en metanol (100 ml) se agitó a 5ºC. Se añadió borohidruro de sodio (0,0059 moles) en porciones, en un caudal de N_{2}. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, y se hidrolizó con agua. Se evaporó el metanol. El residuo se recogió en DCM, y la mezcla se extrajo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:2). La mezcla se cristalizó en 2-propanona. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 2,37 g del compuesto (29).
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Ejemplo B.13
Una mezcla de compuesto (31) (0,00659 moles) y yoduro de metilo (0,00923 moles) en 2-propanona (80 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanona y se secó, produciendo 2,45 g del compuesto (154).
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Ejemplo B.14
Una mezcla del compuesto (161) en HCl 12N (50 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} 10%, y se saturó con K_{2}CO_{3} en polvo. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH/CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,2 g del compuesto (162).
Ejemplo B.15
Una mezcla del compuesto (126) (0,00594 moles), en HBr al 48% en agua (60 ml), se agitó a 90ºC durante 12 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se lavó con una disolución de K_{2}CO_{3}, y se extrajo con acetato de etilo y DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se recogió en acetato de etilo.
La mezcla se dejó cristalizar. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,8 g del compuesto (127).
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Ejemplo B.16
Una mezcla del compuesto (92) (0,006 moles) en metanol (20 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de 3.10^{5} Pa (3 bares) durante 2 horas con níquel Raney (2 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró a través de celita, y el filtrado se evaporó, produciendo 2,1 g del compuesto (105).
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Ejemplo B.17
Una mezcla del compuesto (87) (0,0139 moles) en trietilamina (2,9 ml) y DCM (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió ácido 3-piridincarboxílico (0,0209 moles). Se añadió una mezcla de 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0209 moles) en DCM (30 ml) a 5ºC en un caudal de N_{2}. Se añadió, gota a gota, una mezcla de N,N'-metanotetrail-bisciclo-hexanamina (0,0209 moles) en DCM (30 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. El precipitado se separó por filtración. El filtrado se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 92/8/0,5). Se recogieron dos fracciones, y sus disolventes se evaporaron. Ambas fracciones se combinaron y cristalizaron en DCM y DIPE, produciendo 2,3 g del compuesto (118).
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Ejemplo B.18
Se añadió trietilamina (0,0111 moles) a una mezcla de compuestos (115) y (116), según se preparó en el Ejemplo B.6, en DMF (40 ml). La mezcla se enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,01 moles). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, y después se agitó a temperatura ambiente toda la noche. El disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en una mezcla de DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,1) sobre gel de sílice, y se cristalizó en 2-propanona y DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 1,25 g del compuesto (180) (p.f. >260ºC).
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Ejemplo B.19
Se añadió trietilamina (0,0168 moles) a una mezcla de compuestos (115) (0,007 moles) y (116) (0,007 moles), según se preparó en el Ejemplo B.6, en DMF (60 ml). La mezcla se enfrió a 5ºC, y se añadió cloruro de 2-fenilacetilo (0,0154 moles). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, después a temperatura ambiente toda la noche, se evaporó hasta sequedad y se recogió en una mezcla de DCM y agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 95/5/0,2). Se recogieron dos fracciones, y el disolvente se evaporó. Una fracción se cristalizó en CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,25 g del compuesto (182) (p.f. 169ºC). La segunda fracción se cristalizó en CH_{3}CN/DIPE. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo: 1,55 g del compuesto (183) (p.f. 157ºC).
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Ejemplo B.20
Se añadieron, gota a gota a temperatura ambiente, trietilamina (0,037 moles) y después cloroformiato de etilo (0,074 moles) a una mezcla del compuesto (87) (0,0185 moles) en tolueno (60 ml). La mezcla se agitó a 95ºC durante 2 horas, se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 97/3/0,5). Se recogió una fracción, y el disolvente se evaporó, produciendo 3,7 g del compuesto (187).
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Ejemplo B.21
Una mezcla del compuesto (187) (0,0083 moles) e hidróxido de potasio (0,053 moles) en 2-propanol (30 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche, se vertió en agua helada, se extrajo con DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. La mezcla se recogió en éter dietílico/DIPE. El precipitado se filtró, se lavó y se secó, produciendo 1,45 g del compuesto (188) (p.f. 141ºC).
Ejemplo B.22
Una mezcla de 5,6-diaminonicotinato de metilo (0,0104 moles) y ácido hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-carboxílico (0,0087 moles) en oxicloruro de fósforo (50 ml) se agitó a 110ºC durante 8 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se basificó con K_{2}CO_{3}/H_{2}O. La mezcla se saturó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo con una mezcla de acetato de etilo e isopropanol. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,5) y se cristalizó en CH_{3}CN/DIPE, produciendo 1,02 g del compuesto (217) (p.f. 150ºC).
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Ejemplo B.23
a)
Una mezcla de 3-amino-2-piridinol (0,018 moles) en DCM (40 ml) se enfrió hasta 5ºC. Se añadió trietilamina (0,0216 moles). Se añadió una mezcla de cloruro de hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-carbonilo (0,018 moles) en ACN (40 ml). La mezcla se agitó a 5ºC durante 1 hora, después se agitó a temperatura ambiente toda la noche y se vertió en agua. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se usó sin purificación adicional, produciendo el intermedio (12).
b)
Una mezcla del intermedio (12) (0,018 moles) en oxicloruro de fósforo (80 ml) se agitó y se puso a reflujo toda la noche. El oxicloruro de fósforo se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} 10% y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/H_{4}OH; 90/10/0,1), se cristalizó en ACN y se convirtió en la sal del ácido etanodioico, produciendo 0,8 g del compuesto (213) (p.f. 102ºC).
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Ejemplo B.24
Una mezcla de N-(2-amino-3-piridinil)hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-3-carboxamida (0,0151 moles) y APTS (0,1 g) en xileno (150 ml) se agitó y se puso a reflujo durante 12 horas, se evaporó y se recogió en K_{2}CO_{3} al 10%/CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH 96/4/0,5 hasta 90/10/0,5). Se recogieron las fracciones puras, y se cristalizaron en CH_{3}CN/DIPE, produciendo 2,57 g del compuesto (195) (p.f. 139ºC).
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Ejemplo B.25
Una mezcla de N-(2-cloro-3-piridinil)hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-carboxamida (0,096 moles) y reactivo de Lawesson (0,0096 moles) en HMPT (33 ml) se agitó a 150ºC toda la noche. La mezcla se vertió en K_{2}CO_{3}/hielo, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 97,5/2,5/0,1). Se recogieron las fracciones puras, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanona, y se convirtió en la sal del ácido etanodioico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,52 g del compuesto (218) (p.f. 163ºC).
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Ejemplo B.26
Una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,0188 moles) en 1,2-dicloroetano (20 ml) se añadió gota a gota, a 0ºC, a una mezcla del compuesto (206) (0,0172 moles) en 1,2-dicloroetano (100 ml). La mezcla se llevó hasta la temperatura ambiente, y después se agitó a 80ºC durante 1 hora. El disolvente se evaporó hasta sequedad. Se añadió metanol (60 ml). La mezcla se mantuvo a temperatura ambiente durante 12 horas, después se agitó y se puso a reflujo durante 30 minutos. El disolvente se evaporó. Se añadió K_{2}CO_{3} (10%)/CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en ACN, produciendo 0,9 g del compuesto (220).
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Ejemplo B.27
Una mezcla del compuesto (171) (0,015 moles) en THF (30 ml) se enfrió hasta 0ºC. Se añadió en porciones hidruro sódico (60% en aceite) (0,015 moles). Se añadió gota a gota sulfato de dimetilo (0,0165 moles). La mezcla se agitó de 0ºC hasta la temperatura ambiente durante 4 horas, se vertió en agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,1), produciendo 4,5 g del compuesto (175).
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Ejemplo B.28
Una mezcla del éster 4-[[[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]carbonil]amino]-3-piridinildietílico del ácido carbamoditioico (0,00876 moles) en ácido fórmico (50 ml) se agitó a 100ºC durante 3 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se vertió sobre hielo, se basificó con K_{2}CO_{3} (polvo), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en 2-propanona, y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico. El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo: 1,16 g del compuesto (215) (p.f. 184ºC).
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Ejemplo B.29
Se añadieron 2-benzofurancarboxaldehído (0,00915 moles) y después NaBH_{3}CN (0,001 moles), a temperatura ambiente, a una mezcla del compuesto (87) (0,0083 moles) en ACN (100 ml). Se añadió ácido acético (1,8 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se vertió en K_{2}CO_{3} (10%), y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en metanol en 10 ml de 2-propanol/HCl (5 N). La mezcla se agitó y se puso a reflujo toda la noche, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se recogió en K_{2}CO_{3} (10%). La mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró, y el disolvente se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{4}OH; 95/5/0,2; 2-propanona/CH_{3}CN). El precipitado se separó por filtración y se secó, produciendo 0,9 g del compuesto (236) (p.f. 125ºC).
Las Tablas F-1 a F-6 dan una lista de los compuestos que se prepararon según uno de los Ejemplos anteriores. Se usaron las siguientes abreviaturas en las tablas: .C_{2}H_{2}O_{4} representa la sal de etanodioato.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
10
11
TABLA 2
12
TABLA 3
13
TABLA 4
14
15
16
17
18
19
20 
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TABLA 5
21
22
23
24
25 
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TABLA 6
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27 
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TABLA 7
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C. Ejemplos farmacológicos C.1. Medida del tono gástrico mediante un barostato electrónico en perros conscientes
El tono gástrico no se puede medir por métodos manométricos. Por lo tanto, se usó un barostato electrónico. Esto permite el estudio del patrón fisiológico y la regulación del tono gástrico en perros conscientes, y la influencia de los compuestos de ensayo sobre este tono.
El barostato consiste en un sistema de inyección de aire, que se conecta mediante un tubo de polivinilo 14-French de doble luz a una bolsa de polietileno flácida ultradelgada (volumen máximo: \pm 700 ml). Las variaciones del tono gástrico se midieron registrando los cambios en el volumen de aire dentro de una bolsa intragástrica, mantenida a una presión constante. El barostato mantiene una presión constante (preseleccionada) dentro de una bolsa flácida llena de aire introducida en el estómago, cambiando el volumen de aire en la bolsa mediante un sistema de retroalimentación electrónica.
De este modo, el barostato mide la actividad motora gástrica (contracción o relajación) como cambios en el volumen intragástrico (respuesta aumentada o disminuida) a una presión intragástrica constante. El barostato consiste en un extensímetro unido mediante un relé electrónico a un sistema de aspiración por inyección de aire. Tanto el extensímetro como el sistema de inyección se conectan por medio del tubo de polivinilo de doble luz a una bolsa de polietileno ultradelgada. Un dial en el barostato permite la selección del nivel de presión a mantener dentro de la bolsa intragástrica.
Se entrenaron perras beagle, que pesan 7-17 kg, para que permaneciesen quietas en las cajas de Pavlov. Se les implantó una cánula gástrica bajo anestesia general y precauciones asépticas. Tras una laparotomía central, se realizó una incisión a través de la pared gástrica, en dirección longitudinal entre la curva mayor y menor, 2 cm por encima de los nervios de Latarjet. La cánula se fijo a la pared gástrica por medio de una sutura de cremallera doble, y se sacó vía una herida punzante en el cuadrante izquierdo del hipocondrio. A los perros se les dejó un período de recuperación de dos semanas.
Al comienzo del experimento, la cánula se abrió a fin de eliminar cualquier jugo gástrico o residuo de alimento. Si es necesario, el estómago se enjuagó con 40 a 50 ml de agua tibia. La bolsa ultradelgada del barostato se colocó en el fondo gástrico del estómago a través de la cánula gástrica. A fin de asegurar el desplegamiento rápido de la bolsa intragástrica durante el experimento, se inyectó en la bolsa un volumen de 150-200 ml elevando de forma muy breve la presión hasta 14 mmHg máxima (alrededor de 1,87 kPa). Este procedimiento se repitió dos veces.
Después de un período de estabilización de 60 minutos a una presión intragástrica de 6 mmHg (alrededor de 0,81 kPa), el compuesto de ensayo se administró subcutánea, o intraduodenalmente, a 2 mmHg (0,27 kPa). Los compuestos de ensayo se estudiaron, es decir, se midieron los cambios del volumen gástrico, a 0,63 mg/kg s.c. Se ensayaron otras dosis y rutas si un compuesto de ensayo mostraba ser activo durante el procedimiento de estudio. La Tabla C-1 resume el cambio máximo medio del volumen (en ml) en la relajación del fondo gástrico, 1 hora después de la administración s.c. del compuesto de ensayo (0,63 mg/kg).
TABLA C-1
30

Claims (17)

1. Un compuesto de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
31 
\vskip1.000000\baselineskip
sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias, y formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en la que
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{2} es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C_{1-4}, o alquiloxi de C_{1-4}, y cuando R^{2} es hidroxi o alquiloxi de C_{1-4}, entonces dicho R^{2} está enlazado en una posición distinta de la posición \alpha del nitrógeno anular, o, cuando R^{2} es hidroxi, entonces dicho R^{2} está enlazado en una posición distinta de una posición vinílica de radical (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6), (a-8), (a-9), (a-10), (a-11), o (a-12);
\newpage
-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula
33
en las que cada átomo de hidrógeno en los radicales (b-1) a (b-11) se pueden sustituir opcionalmente por halo, alquilo de C_{1-6}, nitro, amino, hidroxi, alquiloxi de C_{1-6}, polihalo-alquilo de C_{1-6}, carboxilo, amino-alquilo de C_{1-6}, hidroxi-alquilo de C_{1-6}, mono- o di-(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-6}, alquil C_{1-6}-oxicarbonilo;
o en las que dos átomos de hidrógeno sobre átomos de carbono adyacentes en los radicales (b-1) a (b-11) se pueden sustituir opcionalmente por -(CH_{2})_{4}-;
R^{1} es hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, arilo^{1}, alquilo de C_{1-6} sustituido con arilo^{1}, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, aril^{1}carbonilo, aril^{1}-alquil C_{1-6}-carbonilo, aril^{1}-carbonil-alquilo C_{1-6}, aril^{1}oxicarbonilo, aril^{1}-alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, trifluorometilo, trifluorometilcarbonilo, alquil C_{1-6}-sulfonilo, aril^{1}sulfonilo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, trifluorometanosulfonilo, o dimetilsulfamoilo;
X representa O, S o NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno; alquilo de C_{1-6}; metanosulfonilo; bencenosulfonilo; trifluorometanosulfonilo; dimetilsulfamoilo; aril^{2}carbonil-alquilo C_{1-4}; alquil C_{1-4}-oxicarbonilo; alquilo de C_{1-4} sustituido con arilo^{2} y opcionalmente con hidroxi; o alquil C_{1-4}-carbonil-alquilo C_{1-4} sustituido con arilo^{2};
arilo^{1} es fenilo; fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo; piridinilo; piridinilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, amino, y di-alquil C_{1-4}-amino; naftilo; quinolinilo; 1,3-benzodioxolilo; furanilo; tienilo; o benzofuranilo; y
arilo^{2} es fenilo, o fenilo sustituido con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de halo, hidroxi, alquilo de C_{1-6}, alquiloxi de C_{1-6}, nitro, amino, ciano, y trifluorometilo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente 34 representa un radical de fórmula (a-1), (a-3) o (a-4), en la que R^{2} representa hidrógeno o hidroxi.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-1), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-1) puede estar opcionalmente sustituido por halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el radical bivalente -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- tiene la fórmula (b-2), en la que cada átomo de hidrógeno en dichos radicales (b-2) puede estar opcionalmente sustituido con halo, alquilo de C_{1-6}, hidroxi, o alquiloxi de C_{1-6}.
5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{1} representa hidrógeno, alquilo de C_{1-6}, fenilmetilo o furanilmetilo.
6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que X es NR^{3}, en el que R^{3} es hidrógeno, dimetilsulfamoilo, o alquilo de C_{1-4} sustituido con arilo^{2}.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es (+)-2-[hexahidro-1-(fenilmetil)-1H-azepin-4-il]-1H-imidazo[4,5-b]piridina y sales de adición la misma.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica según la reivindicación 8, en el que se mezcla íntimamente una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para uso como una medicina.
11. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento para tratar afecciones que implican una relajación alterada del fondo gástrico a la ingestión de alimentos.
12. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha afección es reflujo gastroesofágico, ardor de estómago, dispepsia, saciedad temprana, hinchazón o anorexia.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que la dispepsia incluye síntomas de falta de apetito, sensación de hartazgo, saciedad temprana, náusea, vómito, hinchazón y eructación gaseosa.
14. Uso según la reivindicación 11, en el que la relajación alterada del fondo gástrico surge debido a la ingestión de sustancias químicas, preferiblemente inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, eritromicina o macrólidos antibióticos parecidos a la eritromicina.
15. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha afección es síndrome de intestino irritable.
16. Uso según la reivindicación 11, en el que dicha afección es dolor asociado con hipersensibilidad gastrointestinal.
17. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en la que
a)
se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II), o un derivado funcional del mismo, con un intermedio de fórmula (III), en presencia de ácido polifosfórico (PPA) u oxicloruro de fósforo (POCl_{3}), a una temperatura que oscila entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, llevándose a cabo opcionalmente dicha reacción en un disolvente inerte para la reacción,
35
b)
se hace reaccionar un intermedio de fórmula (IV), definido como un derivado de un intermedio de fórmula R^{1}-\code{A}-H en la que dos átomos de hidrógeno geminales se sustituyen por un grupo carbonilo, con un intermedio de fórmula (V), produciendo de ese modo compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que R^{2} representa hidroxi,
36
c)
o los compuestos de fórmula (I) se convierten entre sí siguiendo reacciones conocidas en la técnica; o, si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácidos, o, a la inversa, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isómeras del mismo.
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