CZ299803B6 - Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem - Google Patents
Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299803B6 CZ299803B6 CZ20022055A CZ20022055A CZ299803B6 CZ 299803 B6 CZ299803 B6 CZ 299803B6 CZ 20022055 A CZ20022055 A CZ 20022055A CZ 20022055 A CZ20022055 A CZ 20022055A CZ 299803 B6 CZ299803 B6 CZ 299803B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- formula
- alkyl
- carbon atoms
- phenylmethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
Abstract
Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu obecného vzorce I, jejich N-oxidy, adicní soli, kvarternizované aminy a stereochemicky izomerní formy, kde obecné symboly mají specifický význam. Tyto slouceniny mají relaxacní aktivitu na fundus žaludku a obzvlášte se hodí pro lécení dyspeptických symptomu, syndromu dráždivého tracníku a dalších chorobných stavu se vztahem k omezené nebo zhoršené relaxaci fundu žaludku. Zpusoby prípravy techto analogu a farmaceutické prípravky s jejich obsahem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných homopiperidylových analogů benzimidazolu, způsobu jejich přípravy a farmaceutických přípravků s jejich obsahem. Tyto sloučeniny mají relaxační účinek na fundus žaludku.
Dosavadní stav techniky
EP-A-0 079 545 popisuje benzimidazolové deriváty substituované piperazinem s účinkem jako antihistaminika.
Podstata vynálezu
Neočekávaně bylo zjištěno, že předkládané nové sloučeniny vzorce í mají relaxační vlastnosti týkající se fundu žaludku a jsou proto použitelné pro zmírnění symptomů, které jsou důsledkem zhoršené relaxace fundu žaludku při přijímání potravy.
Předmětem vynálezu jsou substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu obecného vzorce I (c, jejich N-oxidy, adični soli, kvartemizované aminy a stereochemícky ízomerní formy, kde
(a-10) (a-11) (a-12)
-1.
kde R2 je atom vodíku, hydroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a když R2 je hydroxyskupina nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R2 je navázán v odlišné poloze než α-poloze dusíku kruhu, nebo když R2 je hydroxyskupina, pak R2 je navázán v odlišné poloze než vinylové poloze skupiny a-2, a-3, a-4, a-5, a-6, a-8, a-9, a-10, a-11 nebo a-12,
-a1=a2-a3=a4- reprezentuje dvojmocnou skupinu vzorce
| CH=CH-CH=CH- | (b-1), | -N=CH-CH=N-(b-7), |
| -N=CH-CH=CH- | (b-2), | -N=CH-N=CH-(b-8), |
| -CH-N-CH=CH- | (b-3), | -N=N-CH=CH-(b-9), |
| -CH=CH-N=CH- | (b-4), | _CH=N-CH=N- (b-10) nebo |
| -CH=CH-43H=N- | (b-5), | -CH=N-N=CH-(b-ll), |
| -CH=CH-N=N- | (b-6), |
kde každý atom vodíku ve skupinách b-1 až b-11 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovanou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou obsahující l až 6 atomů uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalky lovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v první alkylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v druhé alkylové části, alkyl oxy karbony lovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo, kde dva atomy vodíku na přilehlých atomech uhlíku ve skupinách b-1 až b-11 mohou být volitelně nahrazeny skupinou -(CH2)4R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina aryl1, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou aryl1, alky loxy karbony lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aryl'karbonylová skupina, ary l1 alkyl karbony lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryl'karbonylalky lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, skupina, aryl‘oxykarbonylová skupina, aryfalkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyl karbony lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethy lová skupina, trifluormethylkarbonylová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylsulfonylová skupina, methan35 sulfonylová skupina, benzen sulfonyl ová skupina^ trifluormethansulfonylová skupina nebo dimethylsulfamoylová skupina,
X reprezentuje atom O, atom S . nebo skupinu NR3, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující l az 6 atomů uhlíku, methansulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, trifluor40 methansulfonylová skupina, dimethylsulfamoylová skupina, aryt2karbonylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou aryl2 a volitelně hydroxyskupinou nebo alkyl karbonylalky lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části substituovaná skupinou aryl2, 45 aryl1 je fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny a trifluormethylové skupiny; pyridylová skupina, pyridylová skupina substituova50 ná 1, 2 nebo 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny a dialkylaminoxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; naftylová skupina; chinoly-2CZ 299803 B6 lová skupina; 1,3-benzodioxolylová skupina, furylová skupina; thienylová skupina; nebo benzofurylová skupina a aryl2 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny a trifi uormethy lové skupiny.
Ve všech sloučeninách vzorce 1 je substituent R1 navázán k atomu dusíku kruhu dvojmocné skupiny.
Jak bylo použito v předcházejících definicích, atom halogenu se týká fluoru, chloru, bromu a jodu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku definuje saturované uhlovodíkové skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem mající 1 až 4 atomy uhlíku, jako je například methylová sku15 pina, ethylová skupina, propy lová skupina, butylová skupina, 1-methy lethylová skupina, 2-methylpropylová skupina apod., alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku zahrnuje alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a její vyšší homology mající 5 nebo 6 atomů uhlíku, jakoje například 2-methyl butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina apod. a polyhalogenalkylová skupina obsahující 1 az 6 atomů uhlíku definuje polyhalogensubstituovanou alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovanou jedním až šesti atomy halogenu, jako je například difluor- nebo trifluormethylová skupina. Termín hydroxyalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části se týká alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituované hydroxylovou skupinou. Termín aminoalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku se týká alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituované aminosku25 pinou. Termín „sulfonylová skupina“ označuje skupinu -$O2-a „dimethylsulfamoylová skupina označuje skupinu (CH3)2N-SO2-.
Pro terapeutické použití jsou soli sloučeniny vzorce I ty soli, kde protiion (opačně nabitý ion) je farmaceuticky přijatelný ion. Nicméně, mohou také najít použití soli kyselin a bází, které nejsou farmaceuticky přijatelné, například při přípravě nebo purifikaci farmaceuticky přijatelné sloučeniny. Všechny soli, ať už farmaceuticky přijatelné nebo ne, jsou zahrnuty do oblasti předkládaného vynálezu.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami zahrnují terapeuticky účinné netoxické adiční soli s kyselinami, které jsou schopny tvořit sloučeniny vzorce I. Farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami mohou být příhodně získány zpracováním báze s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnují například.anorganické kyseliny, jako je například halogenvodíková kyselina, například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná apod. nebo organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, oxalová (tj. ethandiová), malonová, jantarová (tj. butandiová), maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, N-cyklohexylaminsulfonová, salicylová, p-aminosal icy lová, pamoová apod.
Naopak formy solí mohou být konvertovány působením vhodné báze na formu volné báze.
Termín adiční sůl, jak se v tomto textu výše používá, také zahrnuje solváty, které jsou schopny tvořit sloučeniny vzorce I, a také jejich soli. Tyto solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Kvartemizované aminy sloučenin vzorce I vznikají reakcí mezi bazickým dusíkem sloučeniny vzorce 1 a vhodným kvartemizačním činidlem, jako je například volitelně substituovaný alkylhalogenid obsahující l až 6 atomů uhlíku, fenylmethylhalogenid, např. methyljodid nebo benzyljodid. Mohou také být použity další reaktanty s dobrými odstupujícími skupinami, jako jsou například alkyltrifluormethansulfonáty, alkylmethansulfonáty a alkyl-p-toluensulfonáty. Kvar-3CZ 299803 B6 ternizovaný amin má pozitivně nabitý dusík. Farmaceuticky přijatelné protiionty zahrnují chlorid, bromid, jodid, trifluoracetát a acetát. Zvolený protiiont může být zaveden s použitím kolon s iontoměničovou pryskyřicí.
Formy N-oxidu sloučenin vzorce I, které mohou být připraveny způsobem v oboru známým, zahrnují ty sloučeniny vzorce 1, kde atom dusíku je oxidován naN-oxid.
Termín „stereochemicky izomemí formy“, jak se v tomto textu používá výše, definuje všechny možné izomemí formy, které mohou mít sloučeniny vzorce I. Není-li uvedeno nebo ukázáno io jinak, chemický název sloučenin označuje směs všech možných stereochemicky izomemích forem, směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury.
Konkrétněji, stereogenní centra mohou mít R- nebo S-konfiguraci, substituenty na dvoj mocných cyklických (ěásteěně) saturovaných skupinách mohou mít buď cis- nebo trans- konfiguraci. Není—li uvedeno nebo ukázáno jinak, chemický název sloučenin označuje směs všech možných ís stereoizomemích forem, směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulární struktury. To stejné platí o meziproduktech, jak byly popsány v tomto textu, použitých pro přípravu konečných produktů vzorce I.
Termíny cis a trans, jak se v tomto textu používají, jsou v souladu s názvoslovím podle Chemical
Abstracts a odkazují na polohu substituentů v kruhu, konkrétněji v homopiperidylovém kruhu sloučeniny vzorce I.
Absolutní stereochemická konfigurace některých sloučenin vzorce l a meziproduktů použitých pro jejich přípravu nebyla určována experimentálně. V těchto případech stereochemicky izomemí forma, která byla první izolována, je nazývána jako „A“ a druhá jako „B“,bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci. Nicméně izomemí formy „A“ a „B“ mohou být jednoznačně charakterizovány například svou optickou rotací v případě, že „A“ a „B“ mají enantiomerní vztah. Odborník je schopný určit absolutní konfiguraci těchto sloučenin s použitím, metod v oboru známých, např. rentgenovou difrakcí.
První skupina sloučenin jsou sloučeniny vzorce I, kde
-RI je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl1, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou aryl1, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aryl'karbony lová skupina, aryl1 alky karbony lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v každé alkylové části, alkyl karbony lová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethýlová skupina, tri fluormethyl karbony lová skupina, alkylsulfonylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl'sulfonylová skupina, methansulfonylová, skupina, benzensu Ifony lová skupina, trifluormethansulfonylová skupina nebo dimethylsulfamoylová skupina,
- R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methansulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, trifluormethansulfonylová skupina, dimethy Isulfamoy lová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou aryl2 a volitelně hydroxyskupinou, alkylkarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části substituovaná skupinou aryl2 a
- aryl1 je feny lová skupina, feny lová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskúpiny, aminoskupiny, kyanoskupiny nebo trífluormethylové skupiny; pyridylová skupina; pyridylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, každý substituent je vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny, dialkylaminoxyskupiny obsahující l až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; naftylová skupina; chinolylová skupina nebo 1,3benzodioxolylová skupina.
-4CZ 299803 B6
Zajímavé sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde X je skupina NR3, kde R3 je atom vodíku, dimethylsulfamoylová skupina nebo alkylová skupina obsahující l až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou aryl2.
Další zajímavé sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorce a-1, a-3 nebo a-4, kde R2 reprezentuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
Konkrétní sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina -a'=a2-a3=a4 je 10 vzorce b-1. kde každý atom vodíku ve skupinách b-1 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Další konkrétní sloučeniny jsou sloučeniny vzorce 1, kde dvojmocná skupina -al-a2-a3=a4- je t5 ' vzorce b-2, kde každý atom vodíku ve skupinách b-2 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Ještě další konkrétní sloučeniny jsou sloučeniny vzorce Γ, kde dvojmocná skupina -a'=a2-a3=a420 je vzorce b-4, kde každý atom vodíku ve skupinách b-4 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
A ještě další konkrétní sloučeniny jsou sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina —a*=a225 a3=a4- je vzorce b-5, kde každý atom vodíku ve skupinách b-5 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkytoxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny vzorce I, kde skupina R1 reprezentuje atom vodíku, 30 alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylmethylovou skupinu nebo furyímethylovou skupinu.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou obecně být připraveny reakcí meziproduktu vzorce ΪΙ nebo jeho funkčního derivátu, jako je například karboxylová kyselina, s meziproduktem vzorce IU v přítomnosti polyfosforečné kyseliny (PPA) nebo oxídtrichloridu fosforečného (POC13), při teplotě v rozmezí od teploty místnosti k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, volitelně reakce může být prováděna v rozpouštědle inertním pro danou reakci.
Sloučeniny vzorce I-a, definované jako sloučeniny vzorce Ϊ, kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, mohou být připraveny reakcí meziproduktu vzorce IV s meziproduktem vzorce V.
&1—γ H
Meziprodukt vzorce IV je definován jako derivát meziproduktu vzorce 'o' , kde dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny karbonylovou skupinou.
Sloučeniny vzorce I mohou také být konvertovány jedna na druhou prostřednictvím v oboru známých reakcí nebo transformacemi funkční skupiny.
Například sloučeniny vzorce I, kde R1 reprezentuje fenylmethylovou skupinu, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde R1 reprezentuje atom vodíku, v oboru známými postupy debenzylace (odstranění benzylu). Debenzylace může být prováděna v oboru známými postupy, jako je například katalytická hydrogenace s použitím vhodných katalyzátorů, jako je např. platina na uhlí, palladium na uhlí, ve vhodných rozpouštědlech, jako je například methanol, ethanol,
2-propanol, diethylether, tetrahydrofuran, apod.
i
Sloučeniny vzorce I, kde R1 je jiný než atom vodíku, R1 je reprezentován R1, a sloučeniny vzorce 1-c mohou být připraveny N-alkylací sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom vodíku, sloučenina je reprezentována I-b, přičemž alkylační činidlo je vzorce VI,
Ve vzorci VI a dále v tomto textu reprezentuje W vhodnou odstupující skupinu, jako je například atom halogenu, např. chlor, brom apod. nebo sulfonytoxyskupina, jako je například methan20 suifonyloxyskupina, 4-methylbenzensulfonyloxyskupina apod.
N-alkylace může být příhodně prováděna v rozpouštědle inertním pro danou reakci, jako je například aromatický uhlovodík, např. benzen, methylbenzen, dimethylbenzen apod., alkanol, např. methanol, ethanol, 1-butanol apod., keton, např. 2-propanon, 4-methyl-2-pentanon apod., ether, např. tetrahydrofuran, 1,4-dioxan, Ι,Γ-oxybisethan apod., dipolámí aprotické rozpouštědlo, např. N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, dimethyfsulfoxid, nitrobenzen, 1-methyl2-pyrrolidinon apod. nebo směs těchto rozpouštědel. Může být použito přidání vhodné báze, jako je například uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, hydrogenuhličitan, alkoxid, hydrid, amid, hydroxid nebo oxid, např. uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný, hydrid sodný, amid sodný, hydroxid sodný, uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý, oxid vápenatý apod. nebo organické báze, jako je například amin, např. Ν,Ν-diethylethanamin, N-(l-methy1ethyI)-2-propanamin, 4ethylmorfolin, pyridin apod. pro vychytání kyseliny, která je uvolněna během reakce. V některých příkladech je vhodné přidání jodidu, výhodně jodidu alkalických kovů. Poněkud vyšší teplota a míchání mohou zvýšit rychlost reakce. Alternativně N-alkylace může být prováděna použitím v oboru známých podmínek pro katalyzované reakce s přechodem fází.
Kromě toho mohou být sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom vodíku, definovány jako sloučeniny vzorce I-b, alkylovány s použitím v oboru známých postupů, jako je například reduktivní
N-alkylace vhodným aldehydem nebo ketonem, nebo sloučeniny vzorce I, kde R1 je atom vodíku, mohou reagovat s acylhalogenidem nebo anhydridem kyseliny.
Sloučeniny vzorce I, kde X je skupina NR3 a kde R3 reprezentuje methansulfonylovou skupinu, benzensulfonylovou skupinu, trifluormethansulfonylovou skupinu, dimethylsulfamoylovou sku45 pinu, mohou také být přeměněny na sloučeniny vzorce I, kde X je skupina NH, v oboru známou hydrolýzou, např. ošetřením vhodnou kyselinou, jako je například HCI.
Ty sloučeniny vzorce I, kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde R2 reprezentuje alkyloxyskupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, s použitím vhodných alkylačních podmínek, jako je například působení hydridu sodného v tetrahydrofuranu a přidání alkyljodidu obsahujícího l až 6 atomů uhlíku.
-6CZ 299803 Bó
Sloučeniny vzorce ί, kde dvojmocná skupina reprezentuje skupinu vzorce a-1 nebo a-7, kde R2 reprezentuje hydroxyskupinu, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina N-Y reprezentuje skupinu vzorce a-3, a-4, a-8 nebo a-9, kde R2 je atom vodíku, s použitím v oboru známé dehydratace, jako je například působení methansulfonylchloridu v rozpouštědle inertním pro danou reakci, jako je například CH^Cl^, nebo působení póly fosforečné kyseliny (PPA), při teplotě v rozmezí od teploty místnosti k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, volitelně reakce může být prováděna v rozpouštědle inertním pro danou reakci.
Naopak, sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina N—' reprezentuje skupinu vzorce a-2, a-3, a-4, a-5, a-6, a-8 nebo a-9, kde R2 je atom vodíku, mohou být konvertovány na sloučeniny vzorce I, kde dvojmocná skupina 'o' reprezentuje skupinu vzorce a-1 nebo a-7, kde R2 je atom vodíku, s použitím v oboru známých hydrogenačních postupů, jako je například působení kombinace plynného vodíku s vhodným katalyzátorem, jako je například palladium na uhlí, rhodium na uhlí nebo platina na uhlí.
Výchozí látky a některé meziprodukty jsou známé sloučeniny a jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny podle obvyklých reakčních postupů v oboru obecně známých. Například hexahydro-4H-azepin-4-on je meziprodukt vzorce IV, 1 H-benzimidazol a lH-imÍdazo[4.5bjpyridin jsou meziprodukty vzorce v ajsou komerčně dostupné.
Sloučeniny vzorce I, připraveny v tomto textu výše popsanými způsoby, mohou být syntetizovány ve formě racemických směsí enantiomeru, které mohou být od sebe odděleny následujícími v oboru známými rozlišovacími postupy. Racemické sloučeniny vzorce I mohou být konvertovány na odpovídající formy diastereomemí soli reakcí s vhodnou chirální kyselinou. Formy diastereomerní soli jsou následovně separovány například selektivní nebo frakční krystalizací a z nich jsou uvolňovány enantiomery alkáliemi. Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I zahrnuje kapalinovou chromatografií s použitím chirální pevné fáze. Čisté stereochemicky izomerní formy mohou také pocházet zodpovídajících čistých stereochemicky izomemích forem vhodných výchozích látek, za předpokladu, že reakce nastává stereospecificky. Výhodně, jestliže je požadován specifický stereoizomer, sloučenina je syntetizována stereospecifiekými metodami přípravy. Tyto metody výhodně používají enantiomerně čisté výchozí látky.
Vzhledem ke schopnosti sloučenin podle předkládaného vynálezu relaxovat fundus žaludku jsou předmětné sloučeniny použitelné k léčbě, chorobných stavů, týkají cích se omezené nebo zhoršené relaxace fundu žaludku, jako je například gastroesofageální reflux, pálení žáhy (včetně občasného pálení žáhy, nočního pálení žáhy a pálení žáhy vyvolaného jídlem), dyspepsie, časný pocit sytosti, nadýmání a anorexie.
Dyspepsie je popisovaná jako porucha motility. Symptomy mohou být způsobeny opožděným 40 vyprazdňováním žaludku, zhoršenou relaxací fundu žaludku při přijímání potravy nebo hypersenzitivitou ke gastrické relaxaci, Dyspeptické symptomy jsou například nedostatek chuti k jídlu, pocit plnosti, časný pocit sytosti, nausea, zvracení, nadýmání a říhání.
Tep lok řevní živočichové, včetně lidí (v tomto textu obecně nazýváni pacienty), trpící dyspeptickými symptomy v důsledku opožděného vyprazdňování žaludku obvykle mají normální relaxaci fundu žaludku ajejich dyspeptické symptomy mohou být zmírněny podáváním prokinetického přípravku, jako je například cisaprid.
Pacienti mohou mít dyspeptické symptomy bez porušeného vyprazdňování žaludku. Jejich dyspeptické symptomy mohou vyplývat z hyperkontrakcí fundu žaludku v důsledku zmenšené poddajnosti a abnormalit v adaptivní relaxaci fundu žaludku. Dyspeptické symptomy mohou také vzniknout při přecitlivělosti fundu žaludku k relaxaci.
-7CZ 299803 B6
Hyperkontrakce fundu žaludku má za následek zmenšenou poddajnost žaludku. „Poddajnost žaludku může být vyjádřena jako poměr objemu žaludku k tlaku vyvíjenému žaludeční stěnou. Poddajnost žaludku je ve vztahu k tonu žaludku, který je výsledkem tonické kontrakce svalových vláken proximální části žaludku. Tato proximální část žaludku využíváním regulované tonické kontrakce (gastrický tonus) zajišťuje funkci žaludku jako rezervoáru.
Pacienti trpící pocitem časné sytosti nemohou dokončit normální jídlo, protože se cítí nasyceni před dojedením normálního jídla. Normálně, když pacient začne jíst, žaludek provádí adaptivní relaxaci, tj. žaludek relaxuje, aby přijímal jídlo, které je požíváno. Tato adaptivní relaxace není možná, když je omezena poddajnost žaludku, což má za následek zhoršenou relaxaci fundu žaludku.
S ohledem na použitelnost sloučenin vzorce Ϊ je patrné, že předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení teplokrevných živočichů, včetně lidí (obecně nazývaných v tomto textu pacienty), trpících zhoršenou relaxací fundu žaludku při přijímání potravy. Následně je poskytnut způsob léčby pro úlevu pacientů trpících chorobnými stavy, jako je například gastroesofageální reflux, pálení žáhy (včetně občasného pálení žáhy, nočního pálení žáhy a pálení žáhy vyvolaného jídlem), dyspepsie, časný pocit sytosti, nadýmání a anorexie.
Je tudíž poskytnuto použití sloučeniny vzorce I jako léčiva a obzvláště použití sloučeniny vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení chorobných stavů týkajících se zhoršené relaxace fundu žaludku při přijímání potravy. Předpokládá se profylaktická i terapeutická léčba.
Symptomy zhoršené relaxace fundu žaludku mohou také nastat pří příjmu chemických látek, jako jsou např, inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (Selecti ve Serotonine Re-uptake Inhibitors - SSRI), jako je například fluoxetin, paroxetin, fluvoxamin, citalopram, sertralin nebo erythromycin a makrolidová antibiotika podobná eiythromycinu, jako je například EM-523, EM-574, ABT-229, GM-611, (8R)-4''^eoxy-6,9-epoxyerytliromycin A, (8S)-4-deoxy6,9-epoxyerythromycin A, A—81648, A—173508, A—182061 a KC-11458.
Další funkční gastrointestinální porucha je syndrom dráždivého tračníku, přičemž se má za to, že jeden z jeho charakteristických rysů se vztahuje k přecitlivělosti střeva na roztažení. Proto se předpokládá, že modulace přecitlivělosti sloučeninami podle předkládaného vynálezu, které mají relaxační vlastnosti na fundus žaludku, může mít za následek redukci symptomů u pacienta trpícího IBS, V souladu s tím je poskytnuto použití sloučeniny vzorce 1 pro výrobu léčiva pro léčení IBS (syndrom dráždivého tračníku). Kromě toho sloučeniny vzorce I jsou také schopné redukovat bolest spojenou s gastrointestinální přecitlivělostí.
Při přípravě farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je účinné množství konkrétní slou40 ceniny, ve formě báze nebo kyselé adični soli, jako účinné složky důkladně smícháno ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, tento nosič může mít celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku pro podávání. Tyto farmaceutické přípravky jsou vhodně v jednotkové lékové formě vhodné, výhodně, pro podávání perorálně, rektálně nebo parenterální injekcí. Například při přípravě přípravků v perorální lékové formě může být použito kterékoliv obvyklé farmaceutické médium, jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy apod. v případě perorálních tekutých přípravků, jako jsou například suspenze, sirupy, elixíry a roztoky, nebo pevné nosiče, jako jsou například škroby, sacharidy, kaolin, lubrikanty, pojivá, rozvolňovadla apod. v případě prášků, pilulek, tobolek a tablet. Kvůli snadnosti podávání představují tableta a tobolky nej výhodnější perorální jednotkovou lékovou formu, v tomto případě jsou zjevně použity pevné so farmaceutické nosiče. Pro parenterální přípravky nosič obvykle zahrnuje sterilní vodu, alespoň do velké části, ačkoli mohou být zahrnuty další přísady, například napomáhající rozpustnosti. Mohou být připraveny například roztoky pro injekce, ve kterých nosič zahrnuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Mohou také být připraveny suspenze pro injekci, v tomto případě mohou být použity vhodné tekuté nosiče,
-8CZ 299803 B6 suspendující činidla apod. V přípravcích vhodných k perkutánnímu podávání nosič volitelné obsahuje činidlo zesilující penetraci a/nebo vhodné smáčedlo, volitelně smíchané s vhodnými aditívy kterékoliv povahy v menších podílech, přičemž tato aditiva nezpůsobují významné škodlivé účinky na kůži. Aditiva mohou usnadnit podávání na kůži a/nebo mohou být nápomocna pro přípravu požadovaných přípravků. Tyto přípravky mohou být podávány různými způsoby, např. jako transdermální náplast, jako „spot-on“ (přípravek pro topické podávání najedno místo), jako mast. Kyselé adiční soli I jsou pro svou zvýšenou rozpustnost ve vodě oproti formě odpovídající báze zřejmě vhodnější pro přípravu vodných přípravků.
io Je obzvláště výhodné formulovat výše uvedené farmaceutické přípravky v jednotkové lékové formě pro snadnost podávání a jednotnost dávky. Termín Jednotková léková forma“, jak se používá ve specifikaci a nárocích v tomto textu, se týká fyzicky jednotlivých jednotek vhodných jako jednotkové dávky, každá jednotka obsahuje předurčené množství účinné složky vypočtené tak, aby vyvolalo požadovaný terapeutický účinek, ve spojení s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příklady takových jednotkových lékových forem jsou tablety (včetně dělených (scored) nebo potažených tablet), tobolky, pilulky, sáěky s práškem, oplatky, roztoky nebo suspenze pro injekci, čajové lžičky, polévkové lžíce apod. a jejich samostatné násobky.
Pro peroralní podávání mohou mít farmaceutické přípravky pevnou formu, například tablety (formy jak pro polykání, tak pro žvýkání), tobolky nebo želatinové tobolky, připravené obvyklými prostředky s farmaceuticky přijatelnými excipienty, jako jsou například pojivá (např. pregelatinizovaný kukuřičný škrob, potyvinylpyrrolídon nebo hydroxypropylmethylcelulóza), plnidla (např. laktóza, mikrokrystalická celulózy nebo fosforečnan vápenatý), lubrikanty, např. stearát hořečnatý, talek nebo oxid křemičitý, rozvolňovadla (např. bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu) nebo smáčedla (např. laurylsíran sodný). Tablety mohou být potaženy metodami v oboru dobře známými.
Tekuté přípravky pro perorální podávání mohou mít formu například roztoků, sirupů nebo suspenzí nebo mohou být předloženy jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo dalším vhodným vehikulem před použitím. Takové tekuté přípravky mohou být připraveny obvyklými prostředky, volitelně s farmaceuticky přijatelnými aditívy, jako jsou například suspendující činidla (např. sorbitol sirup, methylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza nebo hydrogenované jedlé tuky), emulgátory (např. lecitin nebo arabská guma), nevodná vehikula (např. mandlový olej, olejnaté estery nebo ethylalkohol) a konzervační činidla (např. methyl- nebo propyl-p-hydroxy35 benzoáty nebo kyselina sorbová).
Farmaceuticky přijatelná sladidla zahrnují výhodně alespoň jedno intenzivní sladidlo, jako je například sacharin, sacharin sodný nebo sacharin vápenatý, aspartam, acesulfařn draselný, cyklamát sodný, alitam, sladidlo dihydrochalcon, monellin, steviosid nebo sukralóza (4,r,6'-tri40 chlor-4,l',6'-trideoxygalaktosacharóza), výhodně sacharin, sacharin sodný nebo sacharin vápenatý a volitelně objemová sladidla, jako je například sorbitol, mannitol, fruktóza, sacharóza, maltóza, isomalt, glukóza, hydrogenovaný glukózový sirup, xylitol, karamel nebo med.
Intenzivní sladidla jsou výhodně použita v nízkých koncentracích. Například v případě sacharinu sodného může mít koncentrace rozsah od 0,04% do 0,1% (hmotnost/objem) na základě celkového objemu konečné formulace a výhodně je koncentrace přibližně 0,06 %ve formulacích s nízkou dávkou a přibližně 0,08 % ve formulacích s vysokou dávkou. Objemné sladidlo může být účinně použito ve větších množstvích v rozmezí přibližně od 10% přibližně do 35%, výhodně přibližně od 10 % do 15 % (hmotnost/ objem).
Farmaceuticky přijatelné příchuti, které mohou maskovat hořce chutnající složky ve formulacích s nízkou dávkou jsou výhodně ovocné příchuti, jako je například třešňová, malinová příchuť, příchuť černého rybízu nebo jahodová příchuť. Kombinace dvou příchutí mohou poskytnout velmi dobré výsledky. Ve formulacích s vysokou dávkou mohou být vyžadovány silnější příchuti jako je například karamelová čokoládová příchuť, mátová příchuť, příchuť Fantazie a podobné
-9CZ 299803 B6 farmaceuticky přijatelné silné příchuti. Každá příchuť může být přítomna v konečném přípravku v koncentraci v rozmezí od 0,05 % do 1 % (hmotnost/objem). Výhodně jsou použity kombinace silných příchutí. Výhodně je použita příchuť, která neprochází žádnou změnou nebo ztrátou chuti a barvy v kyselých podmínkách formulace.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro parenterální podávání injekcí, výhodně intravenózní, intramuskulámí nebo subkutánní injekce, například injekcí jako bolus nebo kontinuální intravenózní infuze. Formulace pro injekci mohou být předloženy v jednotkové lékové formě např. v ampulkách nebo v nádobkách s více dávkami, s přidaným konzervačním činidlem, io Přípravky mohou mít formy například suspenzí, roztoků nebo emulzí v olejnatých nebo vodných vehikulech a mohou obsahovat formulační činidla, jako jsou například izotonizující (iontovou sílu upravující) činidla, suspendující činidla, stabilizující a/nebo dispergační činidla. Alternativně
Účinná složka může být ve formě prášku pro rekonstituci vhodným vehikulem, např. sterilní vodou bez pyrogenů, před použitím.
15
Sloučeniny podle vynálezu mohou také být formulovány v rektálních přípravcích, jako jsou například čípky nebo retenční klystýry, např. obsahující obvyklé čípkové báze, jako je například kakaové máslo nebo další glyceridy.
Odborníci v léčbě chorobných stavů se vztahem k omezené nebo zhoršené relaxaci fundu žaludku mohou snadno určit účinné denní množství z výsledků testů uvedených dále v tomto textu. Obecně se předpokládá, že terapeuticky účinná dávka je od 0,001 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,01 mg/kg do 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti. Může být výhodné podávat terapeuticky účinnou dávku jako dvě, tři, čtyři nebo více rozdělených dávek ve vhodných intervalech v průběhu dne. Rozdělené dávky mohou být formulovány jako jednotkové lékové formy obsahující například 0,1 mg až 350 mg a konkrétně 1 až 200 mg účinné složky na jednotkovou lékovou formu.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na konkrétní použité sloučenině vzorce I, konkrétním léčeném chorobném stavu, závažnosti léčeného chorobného stavu, věku, hmotnosti a obecné fyzické kondici konkrétního pacienta, a také další léčbě, kterou pacient může užívat, jak je odborníkům známo. Kromě toho je zřejmé, že účinné denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na reakci léčeného pacienta a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře předepisujícího sloučeniny podle předkládaného vynálezu. Rozsahy účinného denního množství uvedené v tomto textu výše jsou proto pouze vodítka.
Příklady provedení vynálezu
V postupech popsaných dále v tomto textu byly použity následující zkratky: „ACN“ označuje acetonitril, „THF“ označuje tetrahydrofuran, „DCM“ označuje dichlormethan, „DÍPE“ označuje diizopropylether a „DMF znamená Ν,Ν-dimethylformamid.
Pro některé chemikálie byly použity chemické vzorce, např. H2 pro vodík, N2 pro dusík, CH2C12 pro dichlormethan, CH3OH pro methanol, NTT pro čpavek, HCI pro kyselinu chlorovodíkovou a
NaOH pro hydroxid sodný,
V těchto případech stereochemicky izomemí forma, která byla izolována první, je nazývána jako „A“, a druhá jako „B“, bez dalšího odkazu na skutečnou stereochemickou konfiguraci.
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
Směs 0,2 mol hexahydro-l-(fenylmethyl)-411-azepin^l-onu a 0,25 mol 4-toluensulfonylmethylizokyanidu ve 200 ml dimethylformamidu (DMF) byla míchána v 0 °C. Po kapkách byl
-10CZ 299803 B6
J přidáván roztok 0,4 mol terc-butoxidu draselného ve směsi 200 ml 2-methyl-2-propanolu a 1
200 ml 1,2-d i meth oxy ethanu v 0 °C. Směs byla ponechána dosáhnout teploty místnosti a míchání pokračovalo po dobu 1 hodiny. Směs byla míchána ve vodě a tato směs byla extrahována j dichlormethanem (DCM). Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo Ί bylo evaporováno za vzniku 48 g (±)-hexahydro-l-(fenylmethyl)-lH-azepm-4-karbonitrilu | (meziprodukt 1).
Příklad A.2
0,39 mol dimethylsulfamoylchlorídu bylo přidáno ke směsi 0,26 mol 1 H-imidazo[4.5-b]pyridinu io a 0,65 mol triethylaminu v 500 ml toluenu. Směs byla míchána ve 100°C po dobu 24 hodin.
Rozpouštědlo bylo evaporováno. Ke zbytku byl přidán DCM. Organický roztok byl promyt vodou a K2CO3 (10%), usušen, filtrován a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 45,4 g (77 %) směsi N,N-dimethyl-lH-imidazo[4.5-b]pyridin-l-sulfonamidu (meziprodukt 2) a N,Ndimelhyl“3H“imidazo[4.5-b]pyridÍn-3-siilfonamidii (meziprodukt 3).
Příklad A.3
a) směs 0,585 mol ethylhexahydro-4-oxoazepin-l-karboxylátu, 0,585 mol 1,2-ethandiolu a 0,0058 mol p-toluensulfonové kyseliny v 800 ml toluenu byla míchána a zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem, s použitím odstředivky bylo odděleno 10,5 ml vody, Rozpouštěd20 lo bylo evaporováno za vzniku 142,5 g ethyl-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekan-8-karboxylátu (meziprodukt 4).
b) směs 0,585 mol meziproduktu 4 a 5,85 mol KOH v 1 200 ml 2-propanolu byla míchána a zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl míchán ve vodě a tato směs byla extrahována DCM. Oddělená organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 57,7 g 1.4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekanu (meziprodukt 5).
c) směs 0,114 mol meziproduktu 5, 0,172 mol l-(2-bromethyl)-4-methoxybenzenu a 0,219 mol K2CO3 ve 200 ml acetonitrilu (ACN) byla míchána v 80 °C po dobu 2 hodin. Byla přidána voda a směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifi kován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 28,5 g 8-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-l,4-dioxa-8-azaspiro[4.6]undekanu(meziprodukt6).
d) směs 0,098 mol meziproduktu 6 ve 300 ml 3N HCI a 300 ml tetrahydrofuranu (THF) byla míchána v 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs byla alkalizována pevným K2CO3 a extrahována ethyl·· acetátem. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 22,6 g hexahydro-l-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]-4H-azepin-4-onu (meziprodukt 7).
Příklad A.4
a) 0,134 mol 5,6,7,8-tetrahydro-2(l H)-chinolinonu bylo přidáno po částech v 5 °C k 200 ml kyseliny sírové. Pak bylo po částech přidáno 0,235 mol HNO3 při udržování teploty pod 10 °C.
Směs byla míchána v 5 °C po dobu 1 hodiny, nalita opatrně do malého množství ledové vody a míchána v 0 QC po dobu 10 minut. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 14,2 g (55 %) 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2(lH)-chinolinonu (meziprodukt 8).
b) roztok 0,072 mol meziproduktu 8 a 0,0362 mol benzyltriethylamoniumchloridu (BTEAC) ve
150 ml acetonitrilu ACN byl míchán při teplotě místnosti. Po kapkách bylo přidáváno 0,222 mol chloridu fosforitého. Směs byla míchána a zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl nalit do vody a NH4OH. Směs byla extrahována DCM, Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 15 g 2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-3-nitrochÍnolinu (meziprodukt 9).
-11 CZ 299803 B6
c) směs 0,0658 mol meziproduktu 9 v 60 ml NH3/7N CH3OH byla míchána ve 120 °C po dobu J hodin v autoklávu. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán 2-propa- * non. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 8,6 g 5,6,7,8-tetrahydro-3-nitro-2-chinolin- J aminu (meziprodukt 10), J
d) směs 0,031 mol meziproduktu 10 ve 100 ml methanolu byla při teplotě místnosti sycena J vodíkem při tlaku 3,105 Pa (3 bar) po dobu 30 minut vParrově přístroji. Po vychytání vodíku J (3 ekvivalenty) byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt methanolem a filtrát byl evaporován ;;
do sucha. Produkt byl použit s další purifikací za vzniku 5,07 g 5,6,7,8-tetrahydro-2,3-chinolin- * diaminu (meziprodukt 11).
B. Příprava konečné sloučeniny
Příklad B.l
100 g polyfosforečné. kyseliny (PPA) bylo zahříváno na 160 °C. Bylo přidáno 0,0467 mol mezi15 produktu 1 a 0,0513 mol 2,3-diaminopyridinu. Směs byla míchána ve 180 °C po dobu 1 hodiny, nalita na směs pevného K2CO3 a ledu, promyta 10% K2CO3 a extrahována DCM, Vodná vrstva byla promyta DCM. Organická vrstva byla usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno.
Tato frakce byla purifikována chromatografií na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno.
6g část této frakce byla krystalizována z DÍPE a 2-propanonu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 3,168 g (±)-2-[hexahydro-l-(fenylmethyl)-lH-azepin^l-yl]-l H-imidazo[4.5-b]pyridinu (sloučenina 69).
Analogicky byla připravena sloučenina 207 reakcí meziproduktu 1 s 2-aminobenzenthiolem.
Příklad B.2
0,0653 mol sloučeniny 69 bylo rozštěpeno na své enantiomery chromatografií na chirální koloně (eluent: hexan/ethanol/Et3N (Et = ethyl) 95/5/0,1, kolona: CHIRALPAK AD 20 pm). Rozštěpené frakce byly sebrány, jejich rozpouštědla byla evaporována, a krystalizace z DÍPE nebo 2-propa30 nonu poskytla 4,64 g (23 %) (-)-2-[hexahydro-l-(fenylmethyl)-l II—ax.epin—4—y 1]— 1 H-imidazo[4.5—b]pyridinu (sloučenina 80), [ct]D 20 = -15,08° (c = 8,49 mg/ml v CH3OH), a 6,19 g (31 %) (+)-2-[hexahydro-1-( feny Imethy 1)-1 H-azepin-4-yl]-l H-imidazo[4.5-b] pyridinu (sloučenina 81), [a]D 20 = +15,52° (c = 8,70 mg/5 ml v CH3OH).
Příklad B.3 ........
0,164 mol l,6M n-butyllithia vhexanu bylo po kapkách přidáváno v-30°C vdusíkové atmosféře ke směsi 0,164 mol N-(l-methylethyl)-2-propanaminu v 70 ml THF. Směs byla ochlazena na -70 °C. Po kapkách byla přidávána směs 0,0751 mol l-methyl-lH-imidazo[4.5-b]pyridinu v 70 ml THF. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Byla přidána směs 0,0787 mol hexahydro40 l-(fenylmethyl)-4H-azepin~4-onu v 60 ml THF v -70 °C. Směs byla míchána v -70 °C po dobu 2 hodin, přivedena na teplotu 0 °C, nalita do vody a NH4CI a extrahována DCM a malým množstvím methanolu. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a evaporována do sucha. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5). Požadované frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evapo45 rováno za vzniku 8,8 g (±)-hexahydro-4-( 1 -methy 1-1 H-imidazo[4.5-b]pyridin-2-y 1)-1 -(feny 1methyl)-lH-azepin-4-olu (sloučenina 152).
Příklad B.4
Směs 0,0068 mol sloučeniny 81 ve 20 ml methanolu byla sycena vodíkem ve 40 °C pří tlaku
3,105 Pa (3 bar) s 1 g palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (1 ekvivalent) byl
-12CZ 299803 B6 katalyzátor filtrován přes celit a filtrát byl evaporován. Zbytek byl krystalizován z ACN. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,95 g (A)-2-(hexahydro-lH-azepin-4-yl)—1H— imidazo[4.5-b]pyridinu (sloučenina 102).
Příklad B.5
0,011 mol K2CO3 a pak 0,011 mol l-(chlormethyl)—4-methoxybenzenu byly přidány ke směsi 0,011 mol sloučeniny 87 v 80 ml ACN. Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán DCM a voda. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován chroma10 tografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 93/7/0,5). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován z ACN. Precipitát byl odfiltrován, usušen za vzniku 1,2 g (+)-2-[hexahydro-l-[(4_methoxyfenyl)methyl]-lH-azepin-dyl]—1 H-imidazo[4.5“b]pyridinu (sloučenina 101).
Příklad B.6 g polyfosforeěné kyseliny (PPA) bylo zahříváno na 160 °C. Bylo přidáno 0,0043 mol sloučeniny 155. Směs byla míchána po dobu 20 minut, ochlazena, nalita do ledové vody, saturována s práškovým K2CO3 a extrahována směsí CH2CI2 a CH3OH (95/5). Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán ’ CH3OH/CH3CN. Precipitát byl odfiltrován, promyt a usušen za vzniku 1,55 g (20,9 %) 2(2,3,6,7-tetrahydro-l H-azepin-4-yl)-lH~imidazo[4.5-b]pyridinu (sloučenina 116). Matečný louh byl evaporován do sucha za vzniku 5,5 g směsi sloučeniny 116 a 2-(2,5,6,7-tetrahydro-lHazepin-4-yl)-l H-imidazo[4.5-b]pyridinu (sloučenina 115),
Příklad B.7
Směs 0,0276 mol sloučeniny 136 v 80 ml DCM byla ochlazena na 5 °C. Bylo přidáno 0,044 mol 3-chlorperoxybenzoové kyseliny. Směs byla udržována v 5 °C po dobu 1 hodiny, a pak přivedena přes noc na teplotu místnosti. Bylo přidáno 10% K2CO3. Směs byla saturována práškovým K2CO3 a extrahována CH2CÍ2/CH3OH. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 6,5 g (74,7 %) (±)-l-(2,2-dimethyl-l-ox0propyl)-4-(lH-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)-lH-azepin-N4-oxidu, (sloučenina 161).
Příklad B.8
0,0157 mol 3-chlorperoxybenzoové kyseliny bylo po částech přidáno při teplotě místnosti ke směsi 0,013 mol sloučeniny 69 v 80 ml DCM. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 4 hodin a potom k ní byl přidán saturovaný roztok NaHCO3. Směs byla extrahována DCM, saturována K2CO3 a znovu extrahována směsí CH2C12 a 2-propanolu. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno při teplotě pod 40 QC. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 88/12/1). Dvě čisté frakce byly sebrány a jejich rozpouštědla byla evaporována za vzniku 2,3 g (A)-2[hexahydro-l-(fenylmethyl)-1 H-azepin-4-yl]-l H-imidazo[4.5-b]pyridin-N-oxidu, (sloučenina 113) a 1,6 g (B)-2-[hexahydro-l-(fěnylmethyl)-lH-azepin^t-yl]-lH~imidazo[4.5-b]pyri45 din-N-oxidu, (sloučenina 114).
Příklad B.9
0,0195 mol 80% NaH bylo po částech přidáváno v 5 °C ke směsi 0,0195 mol sloučeniny (±)-2[hexahydro-1-( feny Irnethy 1)-1 H-azep i n-4-yl]-lH-imidazo [4.5—b] pyridinu ve 100 ml DMF.
-13CZ 299803 B6
Směs byla míchána po dobu 15 minut. Bylo přidáno 0,0214 mol 2-brom-l-fenylethanonu. Směs byla míchána po dobu 30 minut. Byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,1).
Tři čisté frakce byly sebrány, jejich rozpouštědla byla evaporována, frakce byly konvertovány na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:2) HCl/2-propanolem a krystalizovány z 2-propanotu za vzniku 3,3 g hydrochloridu (±)-2-[2-[hexahydro-l-(fenylmethyl}-lH-azepin-4—yl]-3H-imidazo[4.5b]pyridin-3-yl]-l-fenylethanonu (1:2) (sloučenina 76).
Příklad B.10
Roztok 0,00838 mol sloučeniny 143 v 35 ml 3N HCI a 35 ml THF byl míchán přes noc při teplotě místnosti, neutralizován pevným K2CO3 a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH 90/10/0,5). Čisté frakce t5 byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován z 2-propanonu.
Precipitát byl odfiltrován , a usušen za vzniku 1,54 g (±)-hexahydro-4-(lH-imidazo[4,5-b]pyrÍdÍn-2-yl)-l-(fenylmethyl)-lH-azepÍn^4-olu (sloučenina 149).
Příklad B.l 1
Směs sloučeniny 54 a sloučeniny 55 v 50 ml methanolu byla sycena ve 40 °C vodíkem při tlaku x 105 Pa (5 bar) po dobu 8 hodin s 0,45 g palladia na uhlí jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku. (1 ekvivalent) byl katalyzátor filtrován přes celit, promyt methanolem a filtrát byl evaporován. Zbytek byl purifíkován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 90/10/1). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno.
Zbytek byl krystalizován z diethyletheru. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 1,8 g sloučeniny 141.
Příklad B.l2
Směs 0,0059 mol sloučeniny 27 ve 100 ml methanolu byla míchána v 5 °C. V dusíkové atmosfé30 ře bylo po částech přidáno 0,0059 mol tetrahydridoboritanu sodného. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a hydrolyzována vodou. Methanol byl evaporován. Ke zbytku byl přidán DCM a směs byla extrahována. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl konvertován na sůl kyseliny ethandiové (1:2). Směs byla krystalizována z 2-propanonu. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 2,37 g slouče35 niny 29/
Příklad B.l3
Směs 0,00659 mol sloučeniny 31 a 0,00923 mol methyljodidu v 80 ml 2-propanonu byla míchána při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Precipitát byl odfiltrován, promyt 2-propanonem a usušen za vzniku 2,45 g sloučeniny 154,
Příklad B. 14
Směs sloučeniny 161 v 50 ml 12N HCI byla míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem přes noc. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán 10% K2CO3 a směs byla saturována práškovým K2CO3. Směs byla extrahována směsí CH2C12 a CH3OH 90/10.
Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha.
Zbytek byl krystalizován z CH3OH/CH3CN/DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku
1,2 g sloučeniny 162.
-14CZ 299803 B6
Příklad Β. 15
Směs 0,00594 mol sloučeniny 126 ve vodné 48% HBr (60 ml) byla míchána v 90 °C po dobu 1 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl promyt roztokem K2CO3 a extrahován >
ethylacetátem a DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo ’ evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu. Směs byla ponechána krystalizovat, Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,8 g sloučeniny 127. 1
Příklad B. 16 ;
Směs 0,006 mol sloučeniny 92 ve 20 ml methanolu byla sycena vodíkem při teplotě místnosti při io tlaku 3.105 Pa (3 bar) po dobu 2 hodin s 2 g Raneyova niklu jako katalyzátorem. Po vychytání vodíku (3 ekvivalenty) byl katalyzátor filtrován přes celit a filtrát byl evaporován za vzniku 2,1 g sloučeniny 105.
Příklad B. 17
Směs 0,0139 mol sloučeniny 87 ve 2,9 ml triethylaminu a 30 ml DCM byla míchána při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Bylo přidáno 0,0209 mol 3-pyridinkarboxylové kyseliny. Bylo při- i dáno 0,0209 mol směsi 1-hydroxy-lH-benzotriazolu ve 30 ml DCM v 5 °C v dusíkové atmosféře. Po kapkách byla přidávána směs 0,0209 mol Ν,Ν-methantetraylbiscyklohexanaminu ve 30 ml DCM. Směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Precipitát byl odfíΙσο trován. Filtrát byl promyt vodou. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 92/8/0,5). Dvě frakce byly sebrány a jejich rozpouštědla byla evaporována. Obě frakce byly smíchány a krystalizovány z DCM a DIPE za vzniku 2,3 g sloučeniny 118.
Příklad B. 18
0,0111 mol triethylaminu bylo přidáno ke směsi sloučenin 115 a 116, jak připraveno v příkladu B.6, ve 40 ml DMF. Směs byla ochlazena v ledové lázni. Bylo přidáno 0,01 mol vmethansulfonylchloridu. Směs byla míchána v 5 °C po dobu 1 hodiny, a pak byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byla přidána směs DCM , a vody. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do í sucha. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 1
95/5/0,1) přes silikagel a krystalizován z 2 -propanonu a diizopropyletheru (DIPE). Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 1,25 g sloučeniny 180 (tt >260 °C). J
Příklad B. 19 | '1
0,0168 mol triethylaminu bylo přidáno ke směsi sloučeniny 0,007 mol 115 a 0,007 mot 161, jak ) připraveno v příkladu B.6, v 60 ml dimethylformamidu (DMF). Směs byla chlazena v 5 °C a bylo přidáno 0,0154 mol 2-fenylacetylchlorídu. Směs byla míchána v 5 °C po dobu 1 hodiny, a pak přes noc při teplotě místnosti, evaporována do sucha a byla přidána směs DCM a vody. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl purifikován chromatografii na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2). Dvě frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Jedna frakce byla krystalizována zCH3CN/DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,25 g sloučeniny 182 (tt 169 °C). Druhá frakce byla krystalizována z CH3CN/DIPE. Precipitát byl odfiltrován a usušen J za vzniku 1,55 g sloučeniny 183 (tt 157 °C). :
i
Příklad B.20 4
0,037 mol triethylaminu, a pak 0,074 mol ethylchloroformiátu bylo při teplotě místností po ' kapkách přidáno ke směsi 0,0185 mol sloučeniny 87 v 60 ml toluenu. Směs byla míchána v 95 °C
- 15 CZ 299803 Bó po dobu 2 hodin, nalita do ledové vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla j oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl puntíkován chromá- j tografíí na koloně se silikagelem (eluent CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,5)/ Jedna frakce byla J sebrána a rozpouštědlo bylo evaporováno za vzniku 3,7 g sloučeniny 187. ’ j 5 I
Příklad B.21 1
Směs 0,0083 mol sloučeniny 87 a 0,053 mol hydroxidu draselného ve 30 ml 2-propanolu byla míchána a zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem, nalita do ledové vody, extrahována DCM a promyta vodou. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo io evaporováno do sucha. Ke směsi byla přidána směs diethyletheru a D1PE. Precipitát byl filtrován, promyta usušen za vzniku 1,45 g sloučeniny 188 (tt 141 °C).
Příklad B.22
Směs 0,0104 mol methyl-5,6-diaminonikotinátu a 0,0087 mol hexahydro-l-(fenylmethyl)-lH15 azepin-4-karboxylové kyseliny v 50 ml oxidtrichloridu fosforečného byla míchána ve 110 °C po dobu 8 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl alkalizován směsí K2CO3 a H2O.
Směs byla saturována K2CO3 a extrahována směsí ethylacetátu a izopropanolu. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl puriftkován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 95/5/0,5) a krystali20 zován z CH3CN/DIPE za vzniku 1,02 g sloučeniny 217 (tt 150 °C).
Příklad B.23
a) Směs 0,018 mol 3-amíno-2-pyridinolu ve 40 ml DCM byla ochlazena na 5 °C. Bylo přidáno
0,0216 mol triethylaminu. Byla přidána směs 0,018 mol chloridu hexahydro-l-(fenylmethyl)25 1 H-azepin-4-karboxylové kyseliny ve 40 ml ACN. Směs byla míchána v5°C po dobu hodiny, a pak míchána přes noc při teplotě místnosti a nalita do vody. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl použit bez další purifikace za vzniku meziproduktu 12.
b) směs 0,018 mol meziproduktu 12 v 80 ml oxidtrichloridu fosforečného byla míchána a zahří30 vána přes noc kvaru pod zpětným chladičem. Oxidtrichlorid fosforečný byl evaporován do sucha. Ke zbytku byl přidán 10% K2CO3 a směs byla extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 90/10/0,1), krystalizován z ACN a konvertován na sůl kyseliny ethandiové za vzniku 0,8 g sloučeniny 213 (tt 102 °C).
Příklad B.24
Směs 0,0151 mol N-(2-amino-3-pyridyl)-hexahydro-l-(feny 1 methy 1)-1 H-azepin-3-karboxamidu a 0,1 g aminopropyltriethoxysilanu (APTS) ve 150 ml xylenu byla míchána a zahřívána kvaru pod zpětným chladičem po dobu 12 hodin, evaporována a bylo přidáno 10%
K2CO3/CH2Cl2. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent: CH2C12/CH3OH/NH4OH 96/4/0,5 až 90/10/0,5). Čistá frakce byla sebrána a krystalizována z CH3CN/D1PE za vzniku 2,57 g sloučeniny 195 (tt 139 °C).
Příklad B.25
Směs 0,096 mol N-(2-ch 1 or-3-pyrídyl)hexahydro-l-(feny 1 methyl)-lH-azepin-4-karboxamidu,
0,0096 mol Lawessonova činidla ve 33 ml hexamethyltriamidu kyseliny (HMPT), byla přes noc míchána ve 150 °C. Směs byla nalita do směsi K2CO3 a ledu a extrahována ethylacetátem.
Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl purifikován chromatografíí na koloně se silikagelem (eluent CH2C12/CH3OH/NH4OH . ló.
97,5/2,5/0,1). Čisté frakce byly sebrány a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn $ ve 2-propanonu a konvertován na sůl kyseliny ethandiové. Precipitát byl odfiltrován a usušen za j vzniku 0,52 g sloučeniny 218 (tt 163 PC).
í
Příklad B.26
Směs 0,0188 mol 1-chlorethylchloroformiátu ve 20 ml 1,2-dichlorethanu byla po kapkách přidá- 1 vána v0°C ke směsi 0,0172 mol sloučeniny 206 ve lOOml 1,2-dichlorethanu. Směs byla -j přivedena na teplotu místnosti, a pak míchána v 80 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Bylo přidáno 60 ml methanolu. Směs byla udržována při teplotě místnosti ío po dobu 12 hodin, a pak míchána a zahřívána k varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut.
Rozpouštědlo bylo evaporováno. Bylo přidáno 10% K2CO3/CH2CI2. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl krystalizován zACN za vzniku 0,9 g sloučeniny 220.
Příklad B.27
Směs 0,015 mol sloučeniny 171 ve 30 ml THF byla ochlazena na 0 °C. Po částech bylo přidáno 0,015 mol hydridu sodného (60% v oleji). Po kapkách bylo přidáváno 0,0165 mol dimethylsulfátu. Směs byla po dobu 4 hodin míchána od 0 °C do teploty místnosti, nalita do vody a extrahována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno.
Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,1) za vzniku 4,5 g-slouěeniny 175.
Příklad B.28
Směs 0,00876 mol 4-[[[hexahydrc^l-(fcnyImethyl)-lH-azepin-4-yI]karbonyl]amino]-3-pyri25 dyldiethylesteru dithiokarbamové kyseliny v 50 ml kyseliny mravenčí byla míchána ve 100 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl nalit na led, alkalizován práškovým K2CO3 a extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno. Zbytek byl rozpuštěn ve 2-propanonu a konvertován na sůl kysel i, ny chlorovodíkové. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 1,16 g sloučeniny 215 (tt so 84 °C).
Příklad B.29 s
0,00915 mol 2-benzofurankarboxaldehydu, a pak 0,001 mol NaBH3CN bylo při teplotě místnosti přidáno ke směsi 0,0083 mol sloučeniny 87 ve 100 ml ACN. Bylo přidáno 1,8 ml kyseliny octové !
při teplotě místnosti. Směs byla míchána pří teplotě místnosti po dobu 2 hodin, nalita do 10% 1
K2CO3 a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán methanol v 10 ml směsi 2-propanolu a 5N HCI. Směs byla míchána a zahřívána přes noc k varu pod zpětným chladičem.
Rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Ke zbytku byl přidán 10% K2CO3. Směs byla extra40 hována DCM. Organická vrstva byla oddělena, usušena, filtrována a rozpouštědlo bylo evaporováno do sucha. Zbytek byl purifikován chromatografií na koloně se silikagelem (eluent CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,2, 2-propanon/CH3CN. Precipitát byl odfiltrován a usušen za vzniku 0,9 g sloučeniny 236 (tt 125 °C).
Tabulky 1 až 7 uvádějí seznam sloučenin, které byty připraveny podle jednoho z výše uvedených příkladů. V tabulkách byly použity následující zkratky: C2H2O4 označuje adiční sůl kyseliny j šťavelové (dihydrogenethandioát); tt označuje teplotu tání.
-17CZ 299805 B6
Tabulka, 1
R1—W
| Sl. č. | R1 | R2 | R3 | Ra | Rb | Fyzikální data | |
| ,1 | B.3 | fenylmethyl | ÓH | 4-fluorfenylmethyl | H | H | - |
| 2: | 3,4 | H | OH- | 4:-fluor feny 1,methyl | H | K | ,.H2O- (231) , tt 160,3 °C |
| 3 | B.4 | H | H | 4-fluorfenylmethyl | H | H- | ,C?H?O4 (1:2), tt 129,7 ĎC |
| 4 | B.4- | ch3 | .OH | ' 4-fluorfenylmethyl | H | H | •tt 127,2 °C |
| 5 | 3.5 | 4-methoxyf enyl ethyl. | OH | 4-fluorfenylmethyl | H | Η | í (Ě). -2-butendioát (1:1), tt 232,2 °C. |
| 6 | : B.3. | fenylmethyl | OH | H | : H | H | tt 150,5 °C |
| 7 | B.3 | ch3ch2oco- | OH. | H | : Ή | H | tt 228,1 °C |
| 8 | . B.4 | H | H | H | H | ; H | tt 252,3 ÓC |
| 9 | Γ B.5 | (CH3)3CO-CO- | ; H | H | Η’ | H | 'tt '215,5 °C |
| 10 | B.3 | . 4-methoxyfenylethyl | i ÓH | H | H. | H | tt 176 °C |
| 11 | : B.3 | ch3 | : OH | H | H' | : H | tt 216 °‘C |
| 12 | ; B.ll | fenylmethyl | ' Ή | H | H ' | H | tt 220 °C |
| 13 | ’ B.ll | 4-methoxyfenylethyl | H | Ή | H | H | tt 163 °C |
| 14 | B.ll | gh3 | H | H | : H | ; ή | tt > 260 °C |
| 15 | •B.3 | . fenylmethyl | OH | H | ' ch3 | . ch3 | - |
| 16 | B.3 | fenylmethyl | OH | h; | cl | Cl | - |
| 17 | B.3 | fenylmethyl | OH | H | Cl | Cl : | HC1(1:2) , tt. 152 °C |
| 18' | B.3 | CHjCHjOCO- | OH | H | CH3 | ch3. | - |
| 19 | B.3 | CH3CH2QCO- | OH | H | Cl | Cl | - |
| 20 | B.3 | 3-chlorfenyImethyl | OH | H | H | H | - |
18cz bď
| SX. č. | Př. | R1 | . R2 | R3 | Ra | Rb | Fyzikální data |
| 21 | B.3 | fenylmethyl. | OH | H | CH3O | ch3o | - |
| 22 | B.3 | 4-chlor.fenýlmethyl | OH | H | H | H | - |
| 22 | B.3 | 4-chlorfenylmethyl | OH | Η | H | H | - |
| 23 | B.3 | 2-chlořfenylmethyl | OH | H | H : | ' Η | - |
| 24 | ’ B.3 | feny!ethyl | OH | H | H | H | - |
| 25 | B.3 | CH3CH2OCO- . | OH , | H | ch3o | ch3o | |
| 26 | B.-l | ; fenylmethyl | H | ch3 | Ή | H | .HCI ¢.1.:2) .H2O(1:1) , tt 170 °Č |
| 27 | B.9 | : fenylmethyl | . H | f;enylCO.-CH2 | ,H | H | tt 138 °'C |
| 28 | b.'9 ; | fenylmethyl | H: | fenylmethyl | H | H | .HCl ¢.1:2)= .H2O(líl) , tt 190 °C |
| 29 | B.12 | fenylmethyl | ' H | fenyl-CH(OH)ch2 | H | H | ,C2H2O4 (1:2),, tt 115 °C |
| 171 | B.l | fenylmethyl | H | H | CH3; | CH, | tt. 114 °C |
| 172 | B.4 | H | H | H | čh3. | ch3 , | tt 138 °C |
| 173 | B.1 | fenylmethyl | H’ | H | Gfij | H | .C2H2O4 (2:3) , tt 114 °C |
| 174 | B.4 | H | H | H | CH3- | H | tt 205 °C |
| 175 | ' B.27 | : fenylmethyl | H | CH3 | ch3. | ch3 | |
| 176 | B.4 | H | H | ch3 | ch3 | ch3 | HCl (.1:2) .H2O (1:1)·, tt 248 °C |
19CZ Z998U3 B6
| Sl. č. | Př. č. | R1 | R3 | Ra | Rb | Fyzikální data |
| 30 | B.6 | fenylmethyl | 4-fluórfenylmethyl | H | H | - |
| 31 | B.6 | fenylmethyl | H | H | H | t.t 221,9- °C |
| 32; | B.6 | 4-methoxýfenylethyl | H | H | H | tt 152 °C |
| 33 | B.6 | ch3 | H | H | H | tt 208 eC |
| 34 | B.6 | H· | H | H | H | -HCI¢1:2), tt 260 °e |
| 35 | B.6 | ‘ fenylmethyl | H | ch3 | ch3. | tt 222 °C |
| 36, | ; b,6 | fenylmethyl | H | Cl | Cl, | tt 197 *C |
| '37 | B.6 | H | H | ch3 | ch3 | .HCI (.1:2) • HjÓ (1:1) |
| 36 | B.6 | H | H | C'l | Cl | tt 196 °C |
| 39 | B.6 | . 3-chlor- fenylmethyl | H | H | H | tt 202 °C |
| 40 | B.6 | 4-chlorfenylmethyl | H | H | H | tt 217 °C |
| 41 | B.6 | 2-chlor-1 fenylmethyl | H | H. | H | tt 195 °C |
| 42 | . B.6 | feiiylethyl | H | H | ; H | tt 158 °C |
| 43 | B.6 | fenylmethyl | H | GHjO | CH3O | tt 186 °C |
| 44 | B.14 | H' | H ' | CH3.0 | ch3o. | .C2H2O4 (1:2)., tt >250 °C |
| 45 | ' b.6 | H | H | H | ' H | |
| 4.6 | B\5 | benzoyl | H | H | h ; | tt 191 °C |
| 47 | B-.9 | fenylmethyl | fenylmethyl | É | H | tt 100 °C |
| 48 | B. 9 | fenylmethyl | fenyl-CO-CH2 | ' H | H | tt 166 °C |
| 49 | B. 9 | fenylmethyl | CHš | H | H | ,C2H2O4 (1:2), tt 172 °C |
| ,50 | B.9 | fenylmethyl | CH3CH2 | H | : H | tt 92' °C |
-20CZ 2998U3 B6
Tabulka 3
| Sl. č,. | Př. č. | R1 | R3 | Ra | Rb | Fyzikální data |
| 51 | B.6 | fenylméthyl | '4 -fluorfenylmethyl | H | H. | - |
| 52 | 1 B.6 | fenylmethyl | H | H | H | tt 176,4 °C |
| 53 | B.6 | 4-methoxy; fenylethyl | H. | H | H | tt· 144 °C |
| 54 | B.6 | ch3 | H | H | H | tt 196 *C |
| i 55. | B.6 | H | H | H | H | tt 218 °C |
| 56 | B ; 6 | fenylmethyl | H , | ch3 | ch3 | tt 178 °C |
| 57 | B.6 | fenylmethyl | H | Cl | Cl | tt 158 °C |
| 58 | . B.6 | H | H | gh3 | CH,. | .HCI (1:2) .H20 (1:1)' |
| 59 | : B.6 | Ή | H | Cl | Cl | tt 234 <>C |
| 60 , | , B.6 | 3-chlorfenyl met hyl | H | H. | : & | tt 160: °C |
| -•61 | B.6 | 4 ·-chlor fenylmethyl | H | H | H | tt.148 °C |
| 62 | B.6 | 2-chlor: fenylmethyl | H | H | H | tt 60 °C |
| 63, | B.6 | : fenylethyl | H | H | H | tt 166' °C |
| 64 | B.6 | fenylmethyl | H. | CH3O | CH3Q | .C2H'2O4 (.1:2} tt 220 °C |
| .65 | 3.6 | CH3.CH2OCO- . | H | ch3o. | ch3o | - |
| 66 | B, 14 | ,H | H | ch3o | ch3o | .C2H2O4 (1:2) ; .H2O (1:1) , tt 95 °C |
| 67 | B.9' | fenylmethyl | fenylmethyl | H' | H | tt 80 °C |
| 68 | B.9 | fenylmethyl | fenyl-CO-CH2 | H | H | tt 13.0 °C |
-21CZ 299803 B6
Tabulka 4
R3
| Si. s. | Př, č. | R1·' ' | :R·3 | Fyzikální data | |
| 69 | .B.l | fenylméthyl | -Ch | ' Ή | tt 138 °C |
| 71 | ,B.4 | H | -o | H | .HCI. ¢1:2) , tt '238 ĎC |
| 72 | B.3 | fenylméthyl. | χΟΗ —N Y— | (,CE3)2NSO2- | |
| 73 | B.l | fenylmethy1 | -Qs | H | tt 150 °C..... |
| 74 | B.l | fenylméthyl | -Ch | ch3 | : ...HCI (1:2) , tt 202 ÓC |
| 75 | B. 9 | fenylméthyl | -Ch | fenylméthyl | HCI (1:2) .H2O{1:1) , tt 130 °C |
| 76 | B, 9 | fenylméthyl | -o | ,fenylCOCH2-'· | .HCI(1:2), tt 150 °C |
| 77 | B.l | fenylméthyl | -Ch | ch3 | |
| 78' | B.4 | H | -o | ch3 | . HCI (1: 2 ) CH2O(1:1) , tt 192 °C |
| 79 | B.4 ' | H | —N Jr- ví | H. | .HCI ¢1:.2)., tt 190' °C |
| 80 | B.2 | fenylméthyl | -Ch | - H | (A); [a]D 2% -15,08° (c = 8,49 mg/l ml v methanolu), tt 140 °C |
| 81 | fenylméthyl | -Ch | H | (B), 15,52° (o = 8,70 mg/l ml v methanolu), tt 138 °C |
-22CZ 299803 B6
| Sl. č. | Př. č. | R1 | -4*)— | R3 | Fyzikální, data |
| 82 | B.9 | fénylmethyl | o | fenylmethyl | .C2H2O4, (1:1), tt 197 °C |
| 83 | B.l | 2-chlor- fenylmethyl | a | H. | ,C2H2O4 (1:1) , tt 212- C- |
| 8,4 | B.5 | fenylkarbonyl | -O~ | H | .HCI {1:-2) , tt 94 °Ó |
| 85 | B.l | 3-čhlor- fenýlmethyl | O | H | .C2H2O4 (-2:3), tt 228 °C |
| 86 | B.l | 4-pyridylmethyl | -a | H | . .HCI (1:3) , tt. '272 ĎC |
| 87 | B.4· | H- | -a | H | |
| 88 | B.5 | i 4-fluorit ěňyl methyl | H | tt 118 °'C. | |
| 89 | B.5 | 3 ,.4-dichlorfenylmethyl | o | H | tt 120 °C |
| 90 | , B.5 | 4-methylf enyliriěthyl | -a | H | tt 144. °G |
| 91 1 | B.5 | CHj-CO- | o | Ή | ..HC1{1:1) , tt 199 °C |
| 92 | B.5 | 4-nitrofenylmethyl | -a | H | tt 154 ÓC |
| 93 | B.5 | 2-pyridyl- methyl | o | H | tt 115 °C |
| 94 | B.5 | fenyl-SO2;- | -a | H | tt 2:02 °C |
| 95 | B.5 | ch3-so2- | o | Ή | tt 220 ®C |
| 96 | B.5. | CF3rCO- | o | ’ H | (A) tcd?0 = 29,38 (c = 8,51. mg/1 ml v methanolu), tt 165 °C |
-23CZ 299803 B6
| S-l. č. | Př. č. | R1 | -0— | R3 | Fyzikální data |
| 97 | B.5 | cf3-co- | -a | ’ H | (B) , [odD 30 = 28,37’ tc - 9,13 mg/l. ml v methanolu), tt 165 °C |
| 98· | B.5. | 2-naftylmethyl | -a | H | tt, 101 °'C |
| 99 | B.5 | 3,4-dimethyl“ methyl | -a | H | . tt 112 °'C |
| .100 | B.5 | 2-chinolyl- methyl | -a | H | tt 131 °C |
| 101 | B.5 | 4-methoxyfenylmethyl | ia | H | tt 136 °C f |
| 1Ó2 | ,B.4 | H | -a | • H | (A), [a].D 30 = 19,16° (c = 11,17 mg/2 ml v Iři HCI),. tt 164 °C |
| 103 | B.l | fenylmethyl | . —N J- | H | ,. (z) -2-butehcfioát .(1:2) |
| 104 | B.l | fenylmethyl | -a | H | .2-hydroxy^1,2,3- ' -rpropanťrikarboxylát (1:1) . H2O(1:1) , tt 100 °C |
| 10-5 | B.16 | 4-aminofenyÍ- méthyl | -a | H | |
| 106 | . B ..2,. | _ .fenylmethyl | o | H | . (,z) -2-butendioát. (l -..l), (Bl, [a).B” = 18,02° (c=10:,43 mg/2 ml v methanolu) , tt. 149 |
| ;io7 | B.4 | H | -a | H | (B) , [Olo20 » -17,77° Cc = 9,68 mg/2 ml v IN HCI)., tt 163 °C |
-24CZ 299803 B6
| SI. č. | Př: č. | R1 | R3 | Fyzikální data | |
| 10.8 | B,2 | fenýlmethyl | O | H- | (B) , [a] p 20=l'8,8,3 o (0=11,47mg/2 ml v methanolu) ,- '2'-hydroxy-l-,.2., 3-propant ri ka rboxy1át (1:.1)/ H2O(I:1). |
| 109 | B.l | fenyImethyl | — | H | . (,Ě) -2-butenďioát (1:1) tt. 190 ’C |
| 110 | B.l | fenyImethyl | H | .HBr (1:2) .H2O (1:1), tt. 240 °C | |
| .111 | B.3 | . CE3CH2OCO- | -7 | (CHíXíNSOj-? | |
| 112 | B.10 | ch3ch2oco- | /-v PH —N V- | H ' | tt 212 °C |
| 113 | B.8 | fenylmethyl | H | (A)/ tt 206 °C | |
| 114 | B'.8 | fenyImethyl | 9' —— | H | (B.) , tt. 181 °C |
| 115 | ‘ B.6 | H | — | ’ ' H | |
| 116 | B.6 | H’ | -O | h; | tt 238 °C |
| 117 | B,5 | 4-meťhyl.- fenylmethyl | h | tt 184 °C | |
| 118 | B.l? | 3-pyridylkarbony 1. | -o- | H | .H2O(1:1), tt 100 °C |
| ί 19. | B.5 | •CHjCO- | — | H | .tt 209 ÓC |
| 120 | B.5 | 4-fluorfenylmethyl | /-A. PH —n V— | H | tt 143 °C |
| 121.; | B.6 | 4-fluorfenyl- methyl | ”— | H | tt 2.08 °C |
-25CZ 299803 B6
| ΞΙ. či. | Př. Č. | R1 | 4^— | R3 | Fyzikálrií data |
| 122 | B.6 | 4-fluorfenylmethyl | 44 | H | tt 206 °C |
| 123 | B.3 | 4-fluorfenyl- methyl. | /—< PH —N V“ | GH3SO2- | |
| 124 | B.5 | 4-methoxy: fenyImethyl | — | H' | tt 185 °C |
| 125 | B.5 | 4-methoxyfenylmethy! | 44 | H | tt 176 °C' |
| 13 0 | B.5 | fenyl-SO2- | -\jr | H | tt 243 °C |
| 135 | B.5 | 2-naftylmethyl | 44, | H | tt 229 °C |
| 136 | B.5 | (OMaC-CO- | ~O~ | H | tt 153 °C |
| 137 | Β.·2. | f.enylmethyl | 44 | H | . (Β) , [a] D 2Ó=25,29° (0=11,39 mg/2 ml v methanolu), .HBr (1:2) .HŽÓ(1:1) , tt 214 °C |
| 138 | B.2. | fenyImethyl | 44 | H | (A) , [a]D 20=-21,85° (c.= íl,35 mg/2, ml v methanolu), .HBr (1:3) ,H20(l:l)., tt 170 eC |
| 139 | B.5 | 1,3-benzo- dioxolyl- methyl. | 44 | H | tt 60 °C |
| 140 | B.5 | fenyImethy1karbonyl | 44 | .H | tt 55 °.C |
| 177 | B..5 | fenylěthýl- | 44 | ' H | tt 111 °C |
| 178 | B.5' | 2,3-dimethylfenylmethyl | o | H | tt 161 °C |
-26CZ 299803 B6
| si. č. | Př.ě. | R1 | “0“ | R3 | Fyzikální data |
| 179 | B.5 | 3,4-dimethyl: fenylmethyl | Q- | H | tt 187 °C |
| 1,80 | B..18 | ch-3-so2- | O | H | tt >260 °C |
| 181 | B.5 | 2- pyridylmethyl- | O | H’ | tt 1.75 °C |
| 182 | B.19 | f eiiy Imethy 1karbonyl . | H, | tt 169 °C | |
| 183 | B.,19 | fenylmethyl- karbony1 | -a | H. | tt 187 °C |
| 184 | B. 1 | fenyl, | o | H | tt 175 ÓC |
| 185 | Β.Ί7 | 2-pyridyl- karbony1 | -a | H . | tt 171 °C |
| 185 | B. 1,7 | 3- pyridylkarbónyl | -a | H. | 'tt 182 °e |
| 187 | B.20 | ethoxy- karbonyl | -a | ethoxy- karbonyl | * |
| 188 | B..21 | ethoxykarbónyl | <a | H | tt 141 °C |
| 1.89 | B.5 | 3-methoxyfenylmethyl | H | t.t lil °c. | |
| -a | |||||
| 190 | B.3 | fenyl. | a | (CHaMSOj- | |
| 191 | B.10 | fenyl | -a | H | |
| 192 | B ; 6 | fenyl | -a | H | tt 228 °C |
| 193 | B.5 | 3,4-di-chlor- fenyImethy1 | 3,4-dichlorfenylmethyl | t.t 9.9 °C | |
| -a | |||||
| 194 | B.5 | 3,4-dichlorfenylme.thyl | H. | •tt 184 °.C | |
| -a |
-27CZ 299803 B6
| Sl, č. | Pf.č, | R1 | R3 | Fyzikální data | |
| 1.95 | B.24 | fenylmethyl | H | tt 139 °C | |
| 196 | B.5 | 3-pyridylmethyl | -o- | H | tt 203 °C, .HCI (1:3).H2O (1:1.) |
| 197' | B.3· | fenylmethýl | OH —N J | (CH3)2NSO2- | |
| 198. | B .,5: | 4-kýánó'fenyl·- methyl, | H | tt 155 °C | |
| 199 | B.5 | 3-kýánofenyl-i methyl | O | H. | tt 219 °C' |
| 200 | B.5 | 2-kyanof'enyjL- methyl | Ό- | H | tt 172 °C, . C2H2O4 (1-:2) |
| 2.01 | B.5· | 4-kyanofenylmethýl | Cr | H | tt 241 °C. |
| 2 32 | B.5 | 2-furyl | Cr | H' | tt .128 °C |
| 233 | B.5 | 2-furyl | Cr | H | tt 169 °C |
| 234, | B.19 | fehýloxy- karbonyl | O | H | . t.t 136 ’C |
| 235 | B.; 19 | 'fenylmethyloxykárbonyl | O | h: | tt 1.2.4 °C |
| 236 | B.29 | ' 03^- | CC | •H | tt 125 °C |
Tabulka 5
R
-28CZ 299803 Bó
| Sl. č. | Př. Č. | R1 | -0— | X | -aW-a^a4- | Fyzikální data |
| 141 | B.l | fenylmethyl | yy | 0 | -CH=CH-GH=CH- | tt 176 °C |
| 142 | B.l | fenylmethyl | yy | N-H | rCH=CH-N-CH- | tt 114 °C ’ |
| 143 | B..3 | fenylmethyl | -<y | N-SOs- -N(CH3)2. | -CH=CH-CH=N- | |
| 144 | B.6 | fenylmethyl | yy | N-H | -CH=CH-CH=N- | ťt 17Ό °C |
| 145 | B.6 | fenylmethyl | yy | N-H | -CH=CH-CH=N- | tt 174 ?C |
| 146 | B.l | fenylméthyl | yy | Ό | -N=CH-N=C.(NH2.} - | ,C2H2O4{1:2) •..HjO (1:1) , tt 105 °C |
| 147' | B.l. | fenylmethyl | yy | N-H | -Č(GH3) =ch-ch=n- | tt 10.0 °c |
| 148 | B.l | fenylmethyl | yy | N-R | -N=CH-N=C (OR) - | .C2H2O4(1:1) , ' .H2O (1::2), tt 1-50- ŮC |
| 149 | B.10 | fenylmethyl ........ - | yy | N-H | -CH=CH-CH=N- | tt 159 °C |
| 150 | B.l. | fenylmethyl | -a | 0 | -CH=CH-CH=N- | .C2H204 (1:1) , tt 80 °C |
| 151 | B.l | fenylméthyl | yy | N-H | -CH=C(Br}-CH=N- | tt 167 |
| 152 | B.3 | fenylmethyl | yy | n-ch3 | -CH-CH-CH^N- |
-29CZ 299803 B6
| Sl. e. | Př. č. | R1 | X | -a1=a3-a3=a’- | Fyzikální data | |
| 153 | B.6 | fenylmethyl | N-CH3 | -CH=CH-CH=N- | .HCI(1:3) | |
| 154 | B.13 | fenylmethyl | —N + | N-H | -CH=CH-CH=CH- | tt 168. °C |
| 155 | B.4 | H | -σ | N-H | -CH=CH-CH=N- . | tt 254 ŮČ |
| .156 | B.5 | CH3SO2- | -o | n-so2.-gh3 | -CH=CH-CH=N- | tt 207 ?C |
| 157 | B.3 | CH3CH2O.{CO) t | -σ | nso2. (Ň (,ch3}-2) | -CH=CH-CH-N- | |
| 156 | B.3 | 4-fluoro- fenylmethyl | NSO2'(N(CH3)2)': | -CH=CH-CH=N- | ||
| 159 | B.3 | fenylmethyl | -σ | NSO2N(CH3)2, | -CH=C{Br)-CH=N- | |
| 160 | B.l | fenylmethyl. | O | N-H | -N=CK-CH=Ň- | tt 198 °C |
| 1.61 | B.7 | (CHj) 3C(CO) s | o | N-H | Cr Jr=CH-CH=CH- | tt >260 °'C |
| 162 | B-.14 | H | -o- | NH | 0’ Jr*GH<M=CH- | .H20 (1:2) |
| .163 | B.5 | fenylmethyl | -o | N-H | 0' : Jj+=CH-CH=CH- | tt 149 ’C |
| '20.2 | :B.6' | fenylmethyl | o | NH | -C.(CH3) =ch-ch-N | 220 °C |
| 20,3 | :B.3 | fenylmethyl | -CY | NS02N(CH3)2 | -CH=C (CH2CH3) -C(CH3.) =n- | |
| 204 | B.15 | fenylmethyl | o | N-H | -C(OH)=CH-CH=N- | tt >260 °C |
| ;205 | B.5 | fenylethyl | /0: | N-H | -CH-CH-CK-N- | tt 1.9,5 °C |
-30CZ 299803 B6
| Sl. č | Př. Č. | R1 | X | -ax=a2-a3=a4- | Fyzikální data. | |
| , 206 | B.15 | 4 -hydroxyfenyl | o | N-H | -CH=CH-CH=N- | t.t 116 6C |
| 207 | B.l | fenylmethyl | o- | S | -CH=CH-CH=CK- | . C2H3O4 (1:1), tt 14Í °C |
| 208 | ,B.3 | fenyl | -σ | NSO3N(CH3)3 | -,CH=CH-CH=Ň- | |
| 209 | B.13 | fenylmethyl | N-H | -CH=CH-CH=CH- | : tt 17.2 °C | |
| 21.0 | B.3 | fenylmethyl | -cy | S | ' -CH=ČH-CH=CH- | tt 90 °C |
| 211 | B.10 | fenylmethyl | OH —N J | Ň-H | -CH=CH-CH=N- | |
| 212 | B.6 | fenylmethyl | -8 | N-H | -CH=CH-CH=N- | tt 1.91 °C |
| '213 | B.23 | fenylmethyl | -o | 0 | -N=CH-CH=CH- | : - C2H2O4 (1:1), : tt 1.02 °C |
| 214 | B.6 | fenylmethyl | O- | S | -CH=CH-CH=CH,- | tt 84 °C |
| 215 | B.28 | fenylmethyl | -cy | s | -CH=N-CH=CH- | ...HCI (.1.:2)., tt 184 °Č |
| 216 | B.13 | fenylmethyl | s | -CH=CH“CH=CH- | -H20 ¢1:1),. tt 161 ÓC | |
| 217 | B.22 | fenylmethyl | -o | N-H | -ČH=C(C00CH3)CH»N- | tt 150 °C |
| 218 | B.25 | , fenylmethyl | -a | S | -N=CH-CH=CH- | . Č2H3O4. ; (1:1), tt. 163 °C |
-31 CZ 299803 B6
| Sl. Č·. | Př. č. | R1 | X | -a-W-a^a4- | Fyzikální data | |
| 219 | B..13 | fenylmethyl | N-H | -CH=CH-CH=N- | tt. >260 °C | |
| 220 | B.26 | H | o | S | -CH=CH-CH=CH- | |
| 221 | B.5 | 1,3-benzodioxolylmethyl | Cd | S | -CH=CH-ČH=CH- ' | • C2H2.O4 (1,:1) |
| 222 | B.l 1 | fenylmethyl | Cd | NtH | -C.(ČHj)=ČH\ ~C(CH3)'=CH- | . c2h2o4 (1:2)., ’ tt 224 °C |
| 2-23 | B.4 | H' | o | N-H | rC(CH3)=CH- -c.(ch3)*ch- | .HCl (t:-2) .H2Q (1.:1), tt 228 °c. |
| 224 | B.4 | H | -a | N-H | :-C{0H)=CH-CH=N- | . HCl (T: 21 , tt 200 °C |
| 225 | B.26 | H | dd | S | -CH=CH-CH»CH- | .HCl (1:1),, tt 210 °C |
Tabulka 6
| Sl. ¢. | Př. č. | R1 | -Θ- | Fyzikální' data | |
| 164 | B.l | fenylmethyl | Cd | -too | tt 162 °C |
| 165 | B.4 | H | Cd | 4gD | tt 230 °C |
-32CZ 299803 Bó
| sl. e. | př. č. | R1 | AO | Fyzikální data | |
| 166 | B.3 | fenylméthyl' | x> | NÍCH^ o=s=o Xco | |
| 167 | . B.3 | ' fenylméthyl | x- | ó==s=o A00 | |
| 168 | •B.10 | fenylméthyl | AÚO | ||
| 169 | : B.6 | fenylméthyl | o | ||
| 170 | B.6 | fenylméthyl | o | ACO |
Tabulka 7
R*
| , S!l. č. | Př. č. | R3 | Ra | Rb | Rc | Fyzikální, data | |
| 70 | .B.l | xo | H | ch3 | ch2ch3 | H | .HCI (1:2) • Ha0· (.1,:1), |
| 126 | B.l | XO | H | ch3o | H | H | tt 126. °C |
| 127 | B.15 | Xh | ; h | OH | H | H | tt 118' °C |
'Ϊ
-33CZ 299803 B6
| | si. č. | Př. č.. | R3 | Ra | Rb | Rc | Fyzikální data | |
| 128 | B/l5 | o- | H | H. | OH | H | tt 226 °C |
| 129 | B.l | -o | H | H | och3 | H | tt. 173 °C |
| 131 | B.3 | -Oř. | (ČHjlzNSOa- | H | Br | H | |
| 132. | B.10 | -σ | H | H | Br | H' | tt 1.83 °C |
| 133 | B/6 | -o | H. | H | Br | H. | |
| 134 | B.6 | o | H | H | Br | H | tt 233 °.G |
| 226. | B.3 | 07' | (CH3)2NSO2- | H | H | ch3 | |
| 227 | B.6 | o | H | : ch3 | ' CH2CHa | H | tt 1.73 °C |
| 225 | B.6 | o- | H | ch3 | . ch3ch3 | H | tt l6l. °C |
| 229 | B.3 | -σ | (CHá).2ŇSQ2- | , di s ; | . CH3CH3 | H | |
| 230 | B.10 | -σ | H | ch3 | ch2ch2 | H | tt 144 °C |
| 231 | B.22 | -o | H | ,H | H | •Čtt3o- | tt 124. °C |
C. Farmakologické příklady
Příklad C.l.
Tonus žaludku měřený elektronickým barostatem u psů při vědomí
Tonus žaludku nemůže být měřen manometrickými metodami. Proto byl použit elektronický barostat. To umožňuje studovat fyziologický charakter a regulaci tonu žaludku u psů pří vědomí a vliv testovaných sloučenin na tento tonus.
io
Barostat se skládá ze systému vzduchového injektoru, který je připojen pomocí polyvínylové zkumavky (14-French) s dvojitým lumen k ultratenkému měkkému polyethylenovému vaku (maximální objem: ± 700 ml). Změny tonu žaludku byly měřeny zaznamenáváním změn objemu vzduchu v intragastrickém vaku, udržovaném na stálém tlaku. Barostat udržuje stálý tlak (předem určený) v měkkém vzduchem naplněném vaku zavedeném do žaludku, přičemž mění objem vzduchu ve vaku elektronickým systémem zpětné vazby.
-34CZ 299803 B6
Báro stát tedy měří motorickou aktivitu žaiudku (kontrakce nebo relaxace) jako změny intragastrického objemu (pokles nebo zvýšení, resp.) při konstantním intragastrickém tlaku. Barostat se skládá z extenzometru spojeného elektronickým relé se systémem vzduchové injekce-aspirace. Extenzometr a injektorový systém jsou připojeny prostřednictvím polyvinylové zkumavky s dvojitým lumen k ultratenkému polyethylenovému vaku. Řídicí kotouč barostatu umožňuje vybrat stupeň tlaku, který bude udržován v intragastrickém vaku.
Samice psů beagle, o hmotnosti 7 až 17 kg, byly trénovány, aby stály klidně v Pavíovových rámech. V celkové anestézii a aseptických podmínkách jim byla zavedena žaludeční kanyla, Po ío laparotomií ve střední čáře byla provedena incize stěny žaludku v podélném směru mezi velkou a malou kurvaturou, 2 cm nad Latarjetovými nervy. Kanyla byla připevněna ke stěně žaludku dvojitým tabákovým stehem a vyvedena ven rankou v levém kvadrantu hypochondria. Psi byli ponecháni zotavit se po dobu dvou týdnů.
Na začátku experimentu byla kanyla otevřena, aby se odstranila veškerá žaludeční šťáva nebo zbytky potravin. Jestliže bylo nutné, žaludek býl propláchnut 40 až 50 ml vlažné vody. Ultratenký vak barostatu byl umístěn do fundu žaludku gastrickou kanylou. Aby se zajistilo snadné rozvinutí intragastrického vaku během experimentu, byl do vaku tnjikován objem 150 až 200 ml velmi krátkým zvýšením tlaku na maximálně 1,87 kPa (přibližně 14 mm Hg).. Tento postup byl dvakrát opakován.
Po stabilizačním období 60 minut při intragastrickém tlaku 0,81 kPa (přibližně 6 mm Hg) byla podávána testovaná sloučenina subkutánně nebo intraduodenálně při tlaku 0,27 kPa (2 mmHg). Byl prováděn screening testovaných sloučenin v koncentraci 0,63 mg/kg s.c., tj. byly měřeny změny gastrického objemu. Další dávky a způsoby podání byly testovány, jestliže se během screeningu ukázalo, že testovaná sloučenina byla účinná. Tabulka C-l shrnuje průměrné maximální změny objemu (v ml) na relaxaci fundu žaludku 1 hodinu po s.c. podávání testované sloučeniny v koncentraci 0,63 mg/kg.
Tabulka C-l:
| Slouč. č. | Maximální změna obj emu (průměr) | íSlouČ. č. ’j 4 | Maximální změna obj emu (průměr) |
| 35 | 272 | 130 | 35 |
| 69 | 87 | 133 | 61 |
| 80 | 55 | 145 | 16Q |
| 81 | 183 | 154 | 54 |
| 122 | 138 | 169 | 53 |
| 124 | 49 | 170 | 31 |
| 125 | 222- |
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY5 1. Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu obecného vzorce í jejich N-oxidy, adiční soli, kvarternizované aminy a stereochemicky izomemí formy, kde (a-10) (a-11) —N (a-12)R2 je atom vodíku, hyďroxyskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, a když R2 je hydroxyskupina nebo alkyloxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, pak R2 je navázán v odlišné poloze než α-poloze dusíku kruhu, nebo když R2 je hydroxyskupina, pak R2 je navázán v odlišné poloze než vinylové poloze skupiny a-2, a-3, a-4, a-5, a-6, a-8, a-9, a-10, a-11 nebo a-12,-a'=a2-a3=a4- reprezentuje dvojmocnou skupinu vzorceCH=CH-CH=CH-(b-l), -N=CH-CH=CH- (b-2), -CH=N-CH=CH- (b-3), -CH=CH-N=CH-(b-4), -CH=CH-CH=N-(b-5), -CH=CH-N=N-(b_ó),-N=CH-CH=N-(b~7), -N=CH-N=CH-(b- 8), -N=N-CH=CH- (b-9), -CH=N-CH=N- (b-10) nebo -CH=N-N=CH-(b-l I), kde každý atom vodíku ve skupinách b-1 až b—11 může být volitelně nahrazen atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupinou, aminoskupinou, hydroxy20-16 CZ 299803 B6 skupinou, alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, polyhalogenalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, karboxylovou skupinou, aminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, hydroxyalky lovou skupinou obsahující l až 6 atomů uhlíku v alkylové části, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku5 v první alkylové části a obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v druhé alkylové části, alkyloxykarbonylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo kde dva atomy vodíku na přilehlých atomech uhlíku ve skupinách b-l až b-l 1 mohou být volitelně nahrazeny skupinou -(Cftyř-,R1 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl1, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku substituovaná skupinou aiyl1, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, aryllkarbonylová skupina, aryl'alky Ikarbony lová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku v alkylové části, aryPkarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku15 v alkylové části, aryPoxykarbonylová skupina, aryl1 alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové částí, alkylkarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, trifluormethylová skupina, tri fluormethy Ikarbony lová skupina, alkyl sul fonyl ová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aryl'sulfonylová skupina, methansulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, tri fluormethansulfony lová skupina nebo dimethylsulfamoylová skupina,X reprezentuje atom O, atom S nebo skupinu NR3, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, methansulfonylová skupina, benzensulfonylová skupina, trifluormethansulfonylová skupina, dimethylsulfamoylová skupina, aryl2karbonylalkylová skupina obsahující I až 4 atomy uhlíku v alkylové části, alkyloxykarbonylová skupina obsahující 1 až 4 atomy25 uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou aryl2 a volitelně hydroxyskupinou nebo alkylkarbonylalkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části substituovaná skupinou aryl2, aryl1 je fenylová skupina; fenylová skupina substituovaná l, 2 nebo 3 substituenty, kde každý30 substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupíny a trifluormethylové skupiny; pyridylová skupina, pyridylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, kde každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupiny a dialkylamín35 oxyskupiny obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části; naftylová skupina; chinolylová skupina; 1,3-benzodioxolylová skupina, furylová skupina; thienylová skupina; nebo benzofurylová skupina a aryl2 je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná 1, 2 nebo 3 substituenty, kde40 každý substituent je nezávisle vybrán z atomu halogenu, hydroxyskupiny, alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkyloxyskupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupíny a trifluormethylové skupiny.
- 2. Analogy benzimidazolu obecného vzorce! podle nároku 1, kde dvojmocná skupina —Ía·}—45 / reprezentuje skupinu vzorce a-1, a-3 nebo a-4, kde R reprezentuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu.
- 3. Analogy benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde dvojmocná skupina -a1=a2a3=a4-je vzorce b-l, přičemž každý atom vodíku ve skupinách b-l může být volitelně nahrazen50 atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 4, Analogy benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1, kde dvojmocná skupina -a'-a2a3=a4- je vzorce b-2, přičemž každý atom vodíku ve skupinách b-2 může být volitelně nahrazen- 37 .atomem halogenu, alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
- 5. Analogy benzimidazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde R1 5 reprezentuje atom vodíku, alkylovou skupinu obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylmethylovou skupinu nebo furylmethylovou skupinu.
- 6. Analogy benzimidazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, kde X je skupina NR3, kde R3 je atom vodíku, dimethylsulfamoylová skupina nebo alkylová skupina io obsahující 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná skupinou aryl2.
- 7. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství analogu benzimidazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků l až 6.
- 8. Způsob přípravy farmaceutického přípravku podle nároku 7, vyznačující se tím, že terapeuticky účinné množství analogu benzimidazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 se důkladně smíchá s farmaceuticky přijatelným nosičem,20
- 9. Analogy benzimidazolu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6 pro použití jako léčivo.
- 10. Způsob přípravy analogů benzimidazolu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že25 a) pro přípravu analogů benzimidazolu obecného vzorce I se meziprodukt obecného vzorce Π (Π), kde R1 a A mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho funkční derivát nechá reagovat s meziproduktem obecného vzorce ΓΙΙ (III), kde a!, a2, a3 a a4 a X mají význam uvedený v nároku 1, v přítomnosti polyfosforečné kyseliny nebo oxidtrichloridu fosforečného, při teplotě reakční směsi v rozmezí od teploty místnosti do teploty varů pod zpětným chladičem, přičemž volitelně reakce může být prováděna v rozpouštědle inertním pro danou reakci, nebo seJ '7b) pro přípravu analogů benzimidazolu obecného vzorce I-aR •fc kde obecné symboly mají význam uvedený v nároku 1, což jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde N2 reprezentuje hydroxyskupinu, meziprodukt vzorce IV kde Rl a A mají význam uvedený v nároku 1, což je derivát meziproduktu vzorceR1 -©~H’ i'í skde dva geminální atomy vodíku jsou nahrazeny karbonylovou skupinou, nechá reagovat s meziproduktem vzorce V5 kde a1, a2, a3 a a4 a X mají význam uvedený v nároku 1, nebo sec) sloučeniny obecného vzorce I vzájemně převedou jedna na druhou, nebo je-li žádoucí, převede se sloučenina vzorce ! na svou adiční sůl s kyselinou nebo se naopak adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou převede na formu volné báze působením alkálie, a, je-li žádoucí, připraví se jejich stereochemicky izomerní formy.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99204441 | 1999-12-21 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022055A3 CZ20022055A3 (cs) | 2003-06-18 |
| CZ299803B6 true CZ299803B6 (cs) | 2008-12-03 |
Family
ID=8241040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022055A CZ299803B6 (cs) | 1999-12-21 | 2000-12-14 | Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7304052B2 (cs) |
| EP (1) | EP1250337B1 (cs) |
| JP (1) | JP4852210B2 (cs) |
| KR (1) | KR100715351B1 (cs) |
| CN (1) | CN100343251C (cs) |
| AT (1) | ATE416174T1 (cs) |
| AU (1) | AU781144B2 (cs) |
| BG (1) | BG65784B1 (cs) |
| BR (1) | BRPI0016638B8 (cs) |
| CA (1) | CA2393158C (cs) |
| CY (1) | CY1108844T1 (cs) |
| CZ (1) | CZ299803B6 (cs) |
| DE (1) | DE60041001D1 (cs) |
| DK (1) | DK1250337T3 (cs) |
| EA (1) | EA005851B1 (cs) |
| EE (1) | EE05182B1 (cs) |
| ES (1) | ES2317856T3 (cs) |
| HK (1) | HK1053109B (cs) |
| HR (1) | HRP20020518B1 (cs) |
| HU (1) | HU229929B1 (cs) |
| IL (2) | IL150310A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA02006346A (cs) |
| MY (1) | MY127758A (cs) |
| NO (1) | NO322362B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ518816A (cs) |
| PL (1) | PL199678B1 (cs) |
| PT (1) | PT1250337E (cs) |
| SI (1) | SI1250337T1 (cs) |
| SK (1) | SK287113B6 (cs) |
| TW (1) | TWI225488B (cs) |
| UA (1) | UA73963C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001046189A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200204983B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI225488B (en) | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
| JO2352B1 (en) * | 2000-06-22 | 2006-12-12 | جانسين فارماسيوتيكا ان. في | Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus |
| US7160879B2 (en) | 2002-01-10 | 2007-01-09 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 2-(4-benzyl-piperazin-1-ylmethyl)- and 2-(4-benzyl-diazepan-1-ylmethyl)-1H-benzoimidazole analogues |
| CN100567270C (zh) * | 2004-02-19 | 2009-12-09 | 万有制药株式会社 | 磺酰胺衍生物 |
| CN101600717B (zh) * | 2007-01-25 | 2013-03-13 | 詹森药业有限公司 | 2-哌嗪-1-基-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶衍生物 |
| EP2585467B1 (en) | 2010-06-24 | 2016-03-02 | Gilead Sciences, Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines and -triazines as antiviral agents |
| US20130303782A1 (en) * | 2010-11-24 | 2013-11-14 | Sequent Scientific Limited | Process for preparation of albendazole |
| JP2014159375A (ja) * | 2011-06-15 | 2014-09-04 | Takeda Chem Ind Ltd | アゼパン化合物 |
| JP6122868B2 (ja) | 2011-12-22 | 2017-04-26 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルス剤としてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン |
| NZ701647A (en) | 2012-04-17 | 2016-05-27 | Gilead Sciences Inc | Compounds and methods for antiviral treatment |
| WO2015091584A1 (en) * | 2013-12-18 | 2015-06-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazolopyridine compounds, compositions and their use as tyk2 kinase inhibitors |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060197A1 (de) * | 1970-12-08 | 1972-06-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazol und dessen N-Alkylsubstitutionsprodukten |
| US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
| EP0008391A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0079545A1 (en) * | 1981-11-06 | 1983-05-25 | Kanebo, Ltd. | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0098448A2 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-18 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0266558A2 (de) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Roche Diagnostics GmbH | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CS101792A3 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-14 | Esteve Labor Dr | Novel antihistaminics without sedative effects, derived frombenzimidazoles |
| CZ114493A3 (en) * | 1992-06-13 | 1994-01-19 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
| WO1994001107A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Monsanto Company | Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine |
| EP0580541A1 (en) * | 1992-07-20 | 1994-01-26 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistanminic and antiallergic agents |
| EP0711768A1 (en) * | 1994-05-31 | 1996-05-15 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Benzimidazole derivative |
| EP0894795A1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-02-03 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1999026941A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2528526A1 (fr) * | 1982-06-09 | 1983-12-16 | Sfr Sa Robinetterie | Butee se fixant dans un alesage d'un dispositif |
| PH23995A (en) * | 1984-01-09 | 1990-02-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4((bicycle heterocyclyl)-methyl and hetero)piperidines |
| JPH0260197A (ja) * | 1988-08-26 | 1990-02-28 | Nec Corp | パッケージ構造 |
| IL101851A (en) * | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | History 01 -) 4 - Pipridinyl - and Pipridinylidene (- Imidazo] A-1,2 [Pirolo, Thiano or Purano (] 3,2 [Azpin, their preparation and pharmaceutical preparations containing them and composition |
| TWI225488B (en) | 1999-12-21 | 2004-12-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues |
-
2000
- 2000-12-11 TW TW089126315A patent/TWI225488B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 BR BRPI0016638A patent/BRPI0016638B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 PL PL355442A patent/PL199678B1/pl unknown
- 2000-12-14 UA UA2002065092A patent/UA73963C2/uk unknown
- 2000-12-14 WO PCT/EP2000/012858 patent/WO2001046189A1/en active IP Right Grant
- 2000-12-14 NZ NZ518816A patent/NZ518816A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 JP JP2001547099A patent/JP4852210B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 CZ CZ20022055A patent/CZ299803B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 PT PT00985180T patent/PT1250337E/pt unknown
- 2000-12-14 ES ES00985180T patent/ES2317856T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 KR KR1020027006004A patent/KR100715351B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 CN CNB008174458A patent/CN100343251C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 IL IL15031000A patent/IL150310A0/xx unknown
- 2000-12-14 DE DE60041001T patent/DE60041001D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 EP EP00985180A patent/EP1250337B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-14 AU AU21673/01A patent/AU781144B2/en not_active Ceased
- 2000-12-14 EE EEP200200326A patent/EE05182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 CA CA2393158A patent/CA2393158C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 US US10/169,011 patent/US7304052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-12-14 MX MXPA02006346A patent/MXPA02006346A/es active IP Right Grant
- 2000-12-14 AT AT00985180T patent/ATE416174T1/de active
- 2000-12-14 HU HU0203847A patent/HU229929B1/hu unknown
- 2000-12-14 EA EA200200700A patent/EA005851B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-12-14 SI SI200031019T patent/SI1250337T1/sl unknown
- 2000-12-14 DK DK00985180T patent/DK1250337T3/da active
- 2000-12-14 SK SK854-2002A patent/SK287113B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-12-20 MY MYPI20006015A patent/MY127758A/en unknown
-
2002
- 2002-05-29 BG BG106749A patent/BG65784B1/bg unknown
- 2002-06-13 HR HR20020518A patent/HRP20020518B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 IL IL150310A patent/IL150310A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 NO NO20022977A patent/NO322362B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 ZA ZA200204983A patent/ZA200204983B/en unknown
-
2003
- 2003-07-23 HK HK03105325.2A patent/HK1053109B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-03-03 CY CY20091100243T patent/CY1108844T1/el unknown
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2060197A1 (de) * | 1970-12-08 | 1972-06-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazol und dessen N-Alkylsubstitutionsprodukten |
| US4093726A (en) * | 1976-12-02 | 1978-06-06 | Abbott Laboratories | N-(2-benzimidazolyl)-piperazines |
| EP0008391A1 (de) * | 1978-08-25 | 1980-03-05 | Dr. Karl Thomae GmbH | Benzimidazole, deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0079545A1 (en) * | 1981-11-06 | 1983-05-25 | Kanebo, Ltd. | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| EP0098448A2 (de) * | 1982-07-01 | 1984-01-18 | Dr. Karl Thomae GmbH | Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| EP0266558A2 (de) * | 1986-10-07 | 1988-05-11 | Roche Diagnostics GmbH | 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| CS101792A3 (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-14 | Esteve Labor Dr | Novel antihistaminics without sedative effects, derived frombenzimidazoles |
| CZ114493A3 (en) * | 1992-06-13 | 1994-01-19 | Merck Patent Gmbh | Benzimidazole derivatives, process of their preparation and and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
| WO1994001107A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Monsanto Company | Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine |
| EP0580541A1 (en) * | 1992-07-20 | 1994-01-26 | Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) | New piperidine derivatives of benzimidazole as antihistanminic and antiallergic agents |
| EP0711768A1 (en) * | 1994-05-31 | 1996-05-15 | MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. | Benzimidazole derivative |
| EP0894795A1 (fr) * | 1997-07-30 | 1999-02-03 | Adir Et Compagnie | Nouveaux dérivés de benzimidazole, de benzoxazole et de benzothiazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO1999026941A1 (en) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| D'AMICO J. J. ET AL.:"2-Substituted thiobenzothiazole and related compounds. I.Novel methods for the preparation of 2,2'-thiobis(benzothiazoles),2-(N,N-disubstituted amino)benzothiazoles and related compounds" J. ORG. CHEM., vol. 30, 1965, pages 3618-25 * |
| ORJALES A. ET AL.:"Synthesis and structure-activity relationship of new piperidinyl and piperazinyl derivatives as antiallergics" J. HETEROCYCL. CHEM., vol. 32, 1995, pages 707-718 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2002540102A (ja) | ｃＧＭＰホスホジエステラーゼの縮合ピリドピリダジン阻害剤 | |
| EP2590981A1 (en) | Novel homopiperazine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors and pharmaceutical use thereof | |
| CZ186598A3 (cs) | 1-(1,2-Disubstituovaný piperidinyl)-4-(přikondenzovaný imidazol) piperidinové deriváty | |
| CZ299803B6 (cs) | Substituované homopiperidylové analogy benzimidazolu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prípravky s jejich obsahem | |
| JP2000502689A (ja) | タキキニンアンタゴニストとしてのｎ―アシル―２―置換―４―（ベンゾイミダゾリル―またはイミダゾピリジニル―置換残基）―ピペリジン | |
| CZ305005B6 (cs) | Derivát benzopiperidinylimidazolidinu, způsoby jeho přípravy a farmaceutický přípravek s jeho obsahem | |
| JP2004277318A (ja) | １−（１−置換カルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン誘導体およびそれを含有する医薬組成物 | |
| HU201755B (en) | Process for producing n-(4-piperidinyl)-bicyclic 2-imidazol-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20080108129A (ko) | 크로메인 유도체 | |
| KR100757787B1 (ko) | 진통제로서의 데카히드로이소퀴놀린-3-카르복실산의 에스테르 유도체 | |
| EP2121683B1 (en) | 2-piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives | |
| ZA200705090B (en) | Chromane derivatives useful as acid pump antagonists | |
| MXPA00000451A (en) | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders | |
| NZ577398A (en) | 2- piperazin-1-yl-3h-imidazo[4,5-b]pyridine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20181214 |