TWI225488B

TWI225488B - Derivatives of homopiperidinyl substituted benzimidazole analogues

Info

Publication number: TWI225488B
Application number: TW089126315A
Authority: TW
Inventors: Frans Eduard Janssens; Jerome Emile George Guillemont; Francois Maria Sommen
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 1999-12-21
Filing date: 2000-12-11
Publication date: 2004-12-21
Also published as: JP2003518118A; EP1250337B1; IL150310A; CZ299803B6; EE200200326A; NZ518816A; HU229929B1; ZA200204983B; CN100343251C; NO20022977L; BG106749A; BRPI0016638B8; SK287113B6; US20030139393A1; HRP20020518A2; CY1108844T1; CA2393158A1; MY127758A; EA005851B1; DE60041001D1

Description

1225488 A7 B7 五、發明說明（1 本發明有關具有基底鬆弛活性之式（I)新穎化合物。本發明進一步有關製備該等化合物之方法、含有該等化合物之醫藥組成物以及該等化合物作為醫藥物之用途。基取代之苯並咪唑衍生物。 __ ^ " ’ 預料之外地，頃發現本發明式（I)新穎化合物具有基底 / 鬆弛活性，因此可用於舒緩由對攝取食物之基底鬆弛受損引起的症狀。本發明乃有關下式⑴之化合物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 10

(I) 訂· _ 其前驅物、N-氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構型其中 < 15 為

-N

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 125488 五、發明說明（

(a-10)

(a-11)

(a-12) 10 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 15 20 式中R2為氫、羥基、CK4烷基、或C!_4烷氧基，當R2為經基或Cw烷氧基時，該R2係結合於環氮α位置以外之位置，或者當R2為經基時，該R2係結合於（a_2)、（a-3)、（a-4)、 (a-5)、（a-6)、（a-8)、（a-9)、（a-i〇)、（a-π)、或（a-i2)等基團乙烯基位置以外之位置； -al=a2-a3=a4-代表下列諸式之二價基 -CH=CH-CH=CH_ (b_ 1 )，_N=CH_CH=N- -N=CH-CH=CH- (b-2)? -N=CH-N=CH- -CH=N-CH=CH- (b-3)5 -N-N-CH=CH- _CH=CH_N=CH- (b-4)? -CH=N-CH=N- CH=CH-CH=N- (b-5), -CH=N-N=CH- -CH=CH 养 N- (b-6)，其中（b-1)至諸基之各氫原子可視需要被鹵基硝基、胺基、羥基、Ck烷氧基、多鹵基Cl 6烷基、羧基、胺基Ci_6烷基、羥基Ck烷基、單-或二兴Ci 4烷基）胺基 Ci_6烧基、Ci-6烧基氧幾基取代；或其中於（b-Ι)至（b-11)诸基中相鄰碳原子上的兩個氫原子可視需要被-(CH2)4-取代； R1為氫、Ci·6烧基、芳基經芳基1取代之。16燒美、c 烧基氧羰基、芳基1幾基、芳基iCw烧基羰基、芳基1幾基Cw烷基、芳基1氧羰基、芳基iCl_4烷基氧幾基、c 烧基幾基、二氟甲基、二氣甲基幾基、Ck烧基續醯基、 (b-7)， (b_8)， (b-9)， (b_l〇)，或 (b-ll)5 Cl-6烧基、裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •4 1-4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公爱） 1225488 A7 B7 五、發明說明（3 ) 芳基1磺醯基、曱磺醯基、苯磺醯基、三氟甲磺醯基、二甲基胺續酿基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) X代表0、S或NR3，其中R3為氫、C〗-6烷基、甲磺醯基、苯磺醯基、三氟甲磺醯基、二甲基胺磺醯基、芳基2羰基 5 Cm烷基、Cm烷基氧羰基、經芳基2及視需要經羥基取代之CU4烷基、Cw烷基羰基視需要經芳基2取代之Cm烷基；丨芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自函基、羥基、 C!-6烷基、烷氧基、硝基、胺基^氰基、及三氟甲基 10 之取代基取代之苯基；吡啶基；被1、2或3個各自獨立地龚自_基、羥基、Cw烷基、胺基、及二Cm烷胺基之取代基取代之吡啶基；萘基；喳咁基；1，3-苯並二畤環戊烯基，吱喃基；嗔吩基；或苯並咬喃基；及芳基2為苯基，或被1、2<或3個各自獨立地選自鹵基、羥 15 基、Cw烷基、烷氧基、硝基、胺基、氰基、及三氟甲基之取代基取代之苯基。於所有式（I)化合物中，取代基R1係結合於二價基之環氮原子。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本說明書t前驅物一詞意指藥理上可接受之衍生物 20 (例如酯及醯胺），且該衍生物生物轉化所得產物為如式（I) 化合物中界定之活性藥物。Goodman與Gilma概述前驅物之文獻（The Pharmacological Basis of Therapeutics，8th ed·， McGraw-Hill，Int· Ed. 1992，“Biotransformation of Drugs”， p. 13-15)亦併入本文。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i、發明說明（4 ) 别述界疋所用之齒基為氟^、氣、漠與填之通稱；c14 烷基界定具有1至4個碳原子之直鏈及分支鏈飽和烴基，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、；!·甲基-乙基、甲基丙基等；Cl-6烧基意欲包含c〗_4烧基及其具有5或6個碳原 5子之高級同系物，例如，2-甲基丁基、戊基、己基等；及多鹵基Ci _6烧基界定經一至多達六個鹵素原子之多齒基取代之C〗—6烷基，例如，二氟-或三氟甲基。羥基Cl6烷基係指經羥基取代之Cw烷基。胺基c!_6烷基係指經胺基取代之Cl-6烧基。「崎酿基」代表_§〇2_基，及「二甲基續酿基」 1〇代表（ch3)2n-so2_ 基。用於治療用途之式（I)化合物之鹽為其中抗衡離子係醫藥上可接受者。然而，非醫藥上可接受的酸及鹼之鹽亦可，例如，於醫藥上可接受的化合物之製備或純化中尋得用途。所有鹽，無論是否為醫藥上可接受者，均包含於本 15 發明之範圍内。醫藥上可接受之酸加成鹽意欲包括本發明式（I)化合物可形成之具治療活性之無毒性酸加成鹽型。醫藥上可接受之酸加成鹽可便利地利用以此等適當酸處理鹼型而獲得。適當酸包括，例如，無機酸如氫鹵酸例如鹽酸或氫溴 20 酸、硫酸、硝酸、鱗酸等；或有機酸例如乙酸、丙酸、經基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸（亦即乙二酸）、丙二酸、琥珀酸（亦即丁二酸）、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙績酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己基胺績酸 '柳酸、對胺基柳酸、帕馬酸(pamoic acid)等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------Aw --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488 A7 ^ __B7_ 五、發明說明（5 ) 相反地，該等鹽型可利用以適當鹼處理而轉化成自由鹼型。上文所用加成鹽一詞亦包括式（I)化合物以及其鹽可形成之溶劑化物。此等溶劑化物為例如水合物、醇合物等。 5 本文所用之式（I)化合物气季胺界定利用式（I)化合物之鹼性氮與適當成季胺劑間之反應可形成之式（I)化合秦. 一....一Γ ……- 物，該季胺劑為，例如，視需要經取代之c!_6烷基i化物、苯基曱基鹵化物，如甲基碘或苄基碘。亦可使用具有好的釋離基之其他反應物，例如三氟甲磺酸烷酯、甲磺酸烷酯、 10 及對甲策磺酸烷酯。季胺具有帶正電荷之氮。醫藥上可接聋之抗衡離子包含氣、漠、碘、三氟乙酸根及乙酸根離子。使用離子交換樹脂可進行抗衡離子之選擇。式（I)化合物之N-氧化物型可以技藝已知之方法製備，意欲包括其氮原子被氣化成N-氧化物之式（I)化合物。 15 前文所用之「立體化學異構型」一詞界定式（I)化合物具有的所有可能異構型。除非另行提及或指出，化合物之化學名稱表示所有可能立體化學異構型之混合物，該混合物含有基礎分子結構的所有非鏡像異構物及鏡像異構物。更詳言之，立體發生中心可具有R-或S-組態；二價環狀（部 20 分）飽和基上之取代基可具有順式或反式組態。除非另行提及或指出，化合物之化學名稱表示所有可能立體化學異構型之混合物，該混合物含有基礎分子結構的所有非鏡像異構物及鏡像異構物。相同的陳述亦應用於本文所述用來製備式⑴終產物之中間體。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------HP 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------

本文所用之順式及反式係根據Chemical Abstracts命名法而係心ί衣（特別是式⑴化合物之高六氫$啶基環）上取代基的位置。 * 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式⑴及其製備中所用中間體之一些化合物的絕對立體化學組態未經實驗測定。於此情形下，首先分離之立體化學異構型稱為「Α」，第二者為「Β」，而未參照實際的立體化學組態。然而，該「Α」與「Β」異構型在具有鏡像異構物關係之情形下，可藉由例如其旋光性而不含糊地予以確5忍。熟習此項技藝人士可使用技藝已知方法（例如X射 10線繞射法定此等化合物之絕對組態。，- - , 第一組化合物為式(i)中界定如下之化合物： • R1為氫、C!_6烷基、芳基1、經芳基1取代之Ci 6烷基、 Ci_4燒基氧羰基、芳基1羰基、芳基iCi6烷基羰基、烷基羰基、三氟甲基、;k氟甲基羰基、Cl_6烷基磺醯基、 15 芳基1績醯基、甲石黃醯基、苯續酿基、三氟甲橫酿基、或'一曱基胺續酿基， • R為氫、Ci _6烧基、甲橫醢基、苯績醢基、三敗甲續酿基、二甲基胺碟臨基、經芳基2及視需要經經基取代之 Ci_4烧基、Ci-4烧基魏基視需要經芳基2取代之^ 4烧 20 基；及 •芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自虐基、羥基、Cu烧基、Ci·6烧氧基、確基、胺基、氰基、或三氟曱基之取代基取代之苯基；吡啶基；被丨、2或3個各自獨立地選自齒基、羥基、Cw烷基、胺基、二Cl_4 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----裝--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（7 ) 烷胺基之取代基取代之吡啶基；萘基；嗜啩基；或L3· 笨並二4環戍稀基。令人感興趣之化合物為式⑴化合物中X為NR3，A中 R3為氫、二甲基胺績醢基、或經芳基2取代之C14烷基者。 5 其他令人感興趣之化合物為式⑴化合物中二價基代表式（a-1)、（a-3)或（a-4)之基，其中R代表氫或經基者。特別的化合物為式⑴化合物中二價基具式（b-Ι)，該式（b-Ι)中各氳原子可視需要被鹵基、Ci 6烷基、羥基、或Ci-6烷氧基取代者。 ίο 其Ί&Ά別·的化合物為式⑴化合物中二價基 -aka^La4-具式（b-2)，該式（b-2)中各氳原子可視需要被鹵基、烷基、羥基、或C〗·6烷氧基取代者。又其他特別的化合物為式（I)化合物中二價基 -a1二a2-a3=a4-具式（b-4)，該式（b-4)中各氫原子可視需要被 15 齒基、烷基、羥基、或C!·6烷氧基取代者。尚又其他特別的化合物為式（I)化合物中二價基 -a =a -a3=a4·具式（b-5) ’該式（b-5)中各氫原子可視需要被鹵基、Ck烧基、輕基、或Ci-6烧氧基取代者。較佳之式（I)化合物為式（I)化合物中R1基表氫、Cl_6 20 烧基、笨基甲基、或吱喃基甲基者。本發明化合物通常可利用式（II)中間體，或其官能性衍生物例如羧酸，與式（III)中間體在多磷酸(PPA)或氣氧化磷 (POCU)存在下，於介於室溫與反應混合物的回流溫度間之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) « 裝 kal· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（8 溫度反應Μ備，該反應視需要可於反應舰溶劑中進行， R1

-CN ♦ R1， < a2 5

(D 式(I-a)化合物，界定為式(1)中r2代表經基之化可利用式(IV)巾間體與式(v)巾㈣反應而製備。該式(IV) 中間體係界定為式Ri_0_h中間體之衍生物原子《絲代。 ’ · ^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 R1 =〇 (IV)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式（I)化合物亦可經由技藝已知之反應或官能性轉化 15 反應互相轉化。例如，式（I)中R1代表苯基甲基之化合物可利用技藝 =知之脫苄基反應轉化成式⑴令R1代表氫之化合物。該脫 4苄基反應可依據技藝已知之程序，例如使用適當催化劑，如披鉑焦碳、披鈀焦碳，於適當溶劑如甲醇、乙醇、2_丙醇、乙醚、四氫呋喃等中進行。式（I)中R1不為氫之化合物，該R1以R1，表示及該化合物以式（Ι-C)表示，可將式（1)中Rl為氫之化合物（該化合物以式（I-b)表示）N-烷基化予以製備。 20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） β —--------^--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（9 + f Ό

Rr(v

2al· 1// 於式（VI)及下文中之貿代表適當釋離基，例如，鹵基如氣、溴等；或磺醯氧基例如甲磺醯氧基、仁甲基苯磺ς 氧基等。該Ν-烷基化反應可便利地於反應惰性溶劑中進行，其實例為，例如，芳族烴例如苯、甲基苯、二甲基笨等；烧醇例如甲醇、乙醇、丁醇等，；酮例如孓丙鋼、4_ 10甲基-2-減彩I等；醚例如四氫呋喃、1,4-二哼烷、1，1，·氧基雙乙烷等；偶極無質子.溶劑例如Ν，Ν_:甲基甲醯胺、ν，ν_ 一甲基乙醯胺、二甲亞砚、硝基苯、甲基吡咯烷嗣等；或此等溶劑之混合物。可利用添加適當鹼，例如，鹼金屬或鹼土金屬之碳酸鹽、碳焱氫鹽、醇鹽、氫化物、胺化物、 15氫氧化物或氧化物，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、胺化鈉、氩氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等；或有機鹼，例如，胺例如 ν，ν-二乙基乙胺、仏（1_曱基乙基丙胺、4_乙基嗎啉、比咬等，以吸收反應期間釋放的酸。某些情形下，以添加 20碘化物鹽為適當，較佳為鹼金屬破化物。稍微升高溫度及攪拌可增加反應速率。或者，該沁烷基化反應可施用相轉移催化反應之技藝已知條件而進行。再者’式（I)中R1為氫之化合物，該化合物界定為式 (I-b) ’可利用技藝已知程序予以烷基化，例如以適當醛或本紙張尺錢ffl巾關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------m —I—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1G ) 酮進行還原性N_烷基化反應，或者式（I)中Ri為氳之化合物可與醯基齒或酸酐反應。又’式（I)中X為NR3及R3代表甲磺醯基、苯磺醯基、三氟甲續醯基、二甲基胺磺醯基之化合物可利用技藝已知 5之水解程序轉化成式⑴中X為NH之化合物，例如，以水性酸如HC1予以處理。 ' 式⑴中R2代表羥基之化合物可利用適當烷基化條件轉化成式（I)中R2代表Cm烷氧基之化合物，例如，於四氫吱喃中以氫化鈉及添加CU6烷基碘化物予以處理。 10 式❿中二償基代表式（a-Ι)或（a-7)，其中r2代

:- -V 表羥基之化合物可利用技藝已知之脫水程序轉化成式⑴ 中一4貝基代表式（a_3)、（a_4)、（a-8)或（a-9)，其中 R代表氫之化合物，例如，於反應惰性溶劑例如Ch2ci2 中以曱磺醯氣處理，或於介於室溫與反應混合物的回流溫 lD度間之溫度，以多磷酸(PPA)處理，該反應視需要可於反應惰性溶劑中進行。相反地式（I)中二價基代表式（a_2)、（a_3)、 (a-4)、（a-5)、（a-6)、（a_8)或（a_9)，其中 r2 為氫之化合物可利用技藝已知之氫化程序轉化成式⑴中二價基 20代表式（心丨）或（a_7)，其中R2為氫之化合物，例如，以氫氣組合適畲催化劑，例如，坡鈀焦碳、彼铑碳或披鉑焦碳予以處理。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） jjjp 裝---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂--------- #·

1225488 五、發明說明（u ) “等起始物質及一些中間體為已知化合物，乃市售可得或可根據此項技藝中一般已知之習用反應程序予以製備。例如，中間體（IV)六氫-4//-吖庚因-4_酮，及中間體苯並咪唑與咪唑並[4,5-b]吡啶，均為市售可得。 5 如上文所述程序製備之式⑴化合物可以消旋性鏡像異構混合物型予以合成，再依據技藝已知之解‘程序彼此分離。式（I)之消旋化合物可以適當對掌酸反應而轉化成對應之非鏡像異構物鹽型。接著，將該非鏡像異構物鹽型，例如’利用選擇或分級結晶法分離，.以驗使其釋出鏡像異 10構物。分〔聲鲁像異構物型式（I)化合物之替代方法包括使用對掌靜止相之液相層析法。該等純立體異構物型亦可得自適菖起始物質對應之純立體異構物型，只要反應之進行且立體特異性。較好，如果需要特異性立體異構物，則應以立體特異性製法合成該化合物。這些方法以使用純鏡像異 15 構物型起始物質為有利。鑑於本發明化合物具有鬆弛基底的能力，主題化合物可用於治療與基底鬆弛受阻或受損相關之狀況，例如，胃_ 食道逆流、胃灼熱（包括偶發性胃灼熱、夜間胃灼熱、及食物引起之胃灼熱）、消化不良、提早饜足、鼓脹症及厭食症。 20 消化不良被敘述為運動性失調，其症狀係由延遲之胃内停滯、由對攝取食物之基底鬆弛受損或由對胃鬆弛過敏而引起。消化不良的症狀為，例如，缺乏食慾、有發脹感、提早饜足、噁心、嘔吐、鼓脹及打嗝。由於延遲之胃内停滯而患有消化不良症狀的溫血動 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -----------裝--------訂---------*5^^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製物，包括人類，（本文通稱為病人）通常具有正常的基底鬆弛而可藉投予原激動劑（prokinetie agent)例如西沙普賴 (cisapride)來解除其消化不良症狀。病人可具有消化不良症狀而未具延遲之胃内停滞。其 5消化不良症狀可能由於基底過度收縮造成適用的基底鬆弛作用柔順性降低及異常。同時消化不良症狀可‘基底對鬆弛之過度敏感而產生。 ’ 、基底過度收縮造成胃的柔順性降低。「胃的柔順性」可由胃容量對胃壁引起的壓力之比表示，。胃的柔順性與胃 10的張力祖丨雖、，係由於接近胃的肌纖維張力收縮的結果。此接近胃的部分，藉由5丨起有規則之張力收縮（胃張力），而達成胃的貯存功能。罹患提早饜足的病人由於在用完正常膳食之前已有飽食感，因此無法完成正，常膳食。正常情況下，於開始用 15餐時，胃顯示適用之鬆弛作用，亦即胃會鬆弛以接受攝入的食物。惟當胃的柔順性受阻而造成受損之基底鬆他時，就不可能有適用的鬆弛作用。鑑於式（I)化合物之利用性，本發明因而亦提供處理羅患對攝取食物之基底鬆弛作用受損之溫血動物，包括人 20類’（本文通稱為病人）之方法。於是，本發明提供用於舒緩罹患下列症狀的病人之處理方法：例如，胃食道逆流、胃灼熱（包括偶發性胃灼熱、夜間胃灼熱、及食物引起之胃灼熱）、消化不良、提早摩足、鼓脹症及厭食症。因此，本發明提供式⑴化合物作為藥物之用途，特別 14 本紙張尺度適用中國國家標f (CNS)A4規格（21_〇 X 297公爱)---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) «裝訂-- 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（13 ) 是使用式⑴化合物製造用於處理與對攝取食物之基底鬆弛受損相關的狀況之藥物之用途。預防及治療處理均涵括在内。受損之基底鬆弛症狀亦可能由於攝入化學物質而產 5 生，例如攝入選擇性色瑞托萘（Seretonine)再吸收抑制劑 (SSRI，s)，例如氟結錠（fluoxetine)、巴洛結錠（paroxetine)、西塔蘭（citalopram)、絲措林（sertraline);或紅黴素及似紅黴素抗生素性大環内酯，例如，EM-523、EM-574、 ABT-229、GM-611、（8R)-4，_ 脫氧-6,9_，環氧紅黴素 A、 10 (8S)-4’V脫氧-6,9-環氧紅黴素 A、A-81648、A-173508、 A-182061、及 KC-1145&。 £ 另一機能性胃腸失調為刺激性腸併發症，其一特徵被認為與腸對膨脹過度敏感有關，因此一般相信利用具有基底鬆弛性質之本發明化备物調節該項過敏，可減輕罹患 15 IBS的病人之症狀。於是，本發明提供使用式⑴化合物製造用於處理IBS(刺激性腸併發症）的藥物之用途。此外，式（I)化合物可以減輕與胃腸過敏相關之痛苦。欲製備本發明之醫藥組成物時，需將作為活性成分之有效量之特定化合物（呈鹼或酸加成鹽型）與醫藥上可接受 20 之載劑組合成為遂、切混合物’該載劑視投藥所需之製劑型而定，可有各種形式。該等醫藥組成物較好呈適用於經口、經直腸或非經腸注射投藥之單一劑量型。例如，於製備口服劑量型之組成物時，任何有用之醫藥介質均可使用，例如，於口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液情形 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·裝------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) . 1225488 A7 B7 五、發明說明（14 ) 下之水、二醇、油、醇等；及於粉劑、丸劑、膠囊及錠劑情形下之固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等。錠劑及膠囊由於容易投藥而為最有利之口服劑量型，此時，明顯地係使用固體醫藥載劑。非經腸組 5成物之載劑通常包括至少木部分的無菌水，惟亦可包含其他組成份以，例如，幫助溶解。注射用溶液，例如，可使用包括食鹽溶液、葡萄糖溶液或食鹽與葡萄糖溶液之混合物而製備。也可製備注射用懸浮液，此時，可使用適當的液體載劑、懸浮劑等。至於適用於經皮給藥的組成物，其 10載劑可要包含滲透增進劑及/或適當的濕潤劑，視需要 9微小比例與任何性質之適當添加劑組合，該等添加劑不會引起皮膚顯著的有害效果。該等添加劑可幫助對皮膚之投藥及/或有助於所需組成物之製備。這些組成物可以多種方式投藥，例如，呈皮膚<貼片、點劑、或軟膏。式（1)之酸 15加成鹽由於比對應之鹼型具有增進之水溶性，顯然更適於製備水性組成物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -----------·裝—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·#· 為了容易投藥及劑量之均一性，前述醫藥組成物以調配成劑量單位型特別有利。本說明書及專利申請範圍所用之劑量單位型係指呈單位劑量之物理分立單位，各單位人 20有經計算與所需醫藥載劑結合下，可產生所需治療效果的預定量活性成分。此等劑量單位型之實例為錠劑（包含戴痕或包衣錠劑）、膠囊、丸劑、粉包、雙層扁片、注射溶液或懸浮液、湯匙量、茶匙量等，及其分離倍數。一供口服投藥用之醫藥組成物可呈固體劑量型，例如，

I 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15 ) 疑劑（僅供吞儀型及ϋ且嚼型）、膠囊或膠帽（gelcapS)，係利用習知方法’以醫藥上可接受之賦形劑例如黏合劑（例如預糊化之玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素）；填料（例如乳糖、微晶纖維素或磷酸鈣）；潤滑劑（例如 5硬脂酸鎮、滑石粉或矽石）；崩解劑（例如馬鈴薯澱粉或澱粉乙醇酸酯鈉）；或濕潤劑（例如月桂基硫酸酯鈉）予以製備。錠劑可利用此項技藝悉知之方法被覆/ 供口服投藥用之液體製劑可呈，例如，溶液、糖漿或懸浮液等形式，或可呈無水產物而於使用前以水或其他適 10當介體予且成。此等液體製劑可利用習知方法，視需要與醫藥上可接受之添加劑例如懸浮劑（例如山梨糖醇糖漿、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或氫化之食用脂）；乳化劑（例如卵磷脂或阿拉伯膠）；非水性介體（例如杏仁油、油性酯類或乙醇）；及防廣劑（例如對羥基苯甲酸甲或丙酯 15 或山梨酸）一起製備。醫藥上可接受之甜味劑包括較好至少一種強烈甜味劑例如糖精、糖精鈉或鈣、阿斯巴甜、阿西沙芬（acesulfame) 钟、環己基胺績酸鈉、阿里甜（alitame)、一種二氫查耳酮甜味劑、莫内林(monellin)、甜菊精或甜精糖(4，1，，6，-三氣 20 -4，1’，6’-三脫氧半乳糖蔗糖），以糖精、糖精鈉或鈣較佳，及視而要包括大示甜味劑例如山梨糖醇、甘露糖醇、果糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽糖、葡萄糖、氫化之葡萄糖漿、木糖醇、焦糖或糖蜜。強烈甜味劑方便地以低濃度使用，舉例而言，於糖精 17 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------^ — II-----. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（16 ) -- 鈉之It形下，其濃度以最終調配物總容量計，可在〇祕 i〇.1%(W/V)之間’較好於低劑量調配物中為約〇遍及於尚劑量調配物中為約〇鳩。大宗甜味劑可呈在約ι〇%至約35%之間’較好約1〇%至15%(w/v)之較大劑量有效使用。可遮蔽低劑量調配物的苦味成分之醫藥上可接受之調味劑較好為水果香料例如櫻桃、樹每、黑醋栗或草莓香料。兩種香料組合可得到非常好的結果。高劑量調配物則需要較強的調味劑，例如焦糖巧克力香料、薄荷涼香料、迷幻香料等醫藥上可接受之強烈香料、各種香料在最終組 10成物中奋卿濃度在0·05%至1%(w/v)之間。可有利地使吊該等強烈香料之組合，。較好使用在調配物之酸性條件下，味道及顏色不會產生任何變化的香料。本發明化合物可調配以供經由注射，方便地為靜脈内、肌内或經皮注射，例，如大管注射或連績性靜脈内輸入 15之非經腸投藥。注射用調配物與經添加之防腐劑可以單位劑量型呈現’例如於安親或多劑量容器中。组成物可呈在油性或水性介體中之懸浮液、溶液或乳液等形式，及可含處方劑例如等張劑、懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉劑型而於使用前以適當介體例如不含熱原 20 之無菌水予以組成。本發明化合物亦可調配於含有習用塞劑基底例如可可脂或其他甘油酯之直腸組成物，例如塞劑或保留灌腸劑中。熟習與基底鬆弛受阻或受損相關狀況之處理者，由下 18 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（2〗〇 x 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488

五、發明說明（17 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製文提出的試驗結果可容易地決定有效日用量。一般認為治療有效劑量為0.001毫克/公斤至5毫克/公斤體重，更佳為〇·〇ΐ宅克/公斤至〇·5毫克/公斤體重。於一天中之適當間隔’將治療有效劑量分成二、三、四或多次投予，亦屬適 5當。該分次劑量可調配成每單位劑量型含有例如ο·〗毫克至350毫克，特別是1至2〇〇毫克活性成分之單位劑量型。如熟習此項技藝人士所悉知，確實的投藥劑量與次數取決於所用特定式⑴化合物、所處理之特定狀況、所處理狀況的嚴重性、特定病人的年齡、體重及一般身體狀況以 10及病人可，態手在服用的其他藥物。此外，該有效日劑量顯然可視病人的反應及/或^開列本發明化合物醫師的評估而增減。因此上文提及之有效日劑量範圍僅為指標。實驗部分於下文敘述之程序中'使用下述縮寫：rACN」代表 15乙腈，「THF」代表四氩呋喃，.「dcm」代表二氣甲烷；「DipE」代表異丙醚；及「DMF」意指N，N-二甲基甲醯胺。有些化學藥品以化學式表示，例如出為氫氣、A為氮氣、CH2C12為二氯甲烷、Ch3〇h為甲醇、Nh3為氨、 HC1為鹽酸、及NaOH為氫氧化鈉。 20 如前述，立體化學異構型首先分離者稱為「a」，第二者為「B」，而未參照實際的立體化學組態。 A.中間體之製爾實例A.1 · 於0C ’攪拌六氫-1_(苯基甲基）丫庚因 19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 * ^ ' —-.JZ____ 五、發明說明（18) : '耳）與4甲笨績遂基甲基異氰化物（〇 25莫耳）於 MF(200毫升）中之混合物。於0°C，逐滴添加第三丁醇鉀 (〇·4莫耳)於2-甲基.2-丙醇(2〇〇毫升）與12_二甲氧乙燒 $ (200毫升）混合物中之溶液。令此混合物回升至室溫，繼續攪拌1小時。於水中攪拌混合物，並以OCM萃取此混合物。將分離之有機層脫水，過濾，蒸發溶劑，得到料克（土）_ 六氫-1-(苯基甲基吖庚因_4_甲腈（中間體u。實例A.2 添加二甲基胺磺醢氣（〇·39莫耳）於，咪唑並[4 5-b] 1〇吡啶（〇.处：義耳)與三乙胺（〇·65莫耳）之甲苯（5〇〇毫升）混合物中。於100°c攪拌此混合物24小時。蒸發溶劑，使殘留物混於水中。此有機溶液以水及以K2CO3(10%)洗滌，脫水’過瀘、，蒸發溶劑，得到45.4克（77%) N，N-二甲基-1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-1-磺胺^中間體2)與n，N-二甲基-3//•咪 15 唑並[4,5-b]吡啶-3-磺胺（中間體3)之混合物。實例A.3 a) 攪拌六氫-4-酮基吖庚因-1-羧酸乙酯（0.585莫耳）、 1，2-乙二醇（0.585莫耳）與對甲苯磺酸（0.0058莫耳）於甲苯 (800毫升）中之混合物，此程序係使用水分離器（分離1〇 5 2〇毫升）並回流過夜。蒸發溶劑，得到142.5克1，4-二畤—8-吖螺[4·6]十一烷·8-羧酸乙酯（中間體4)。 b) 攪拌中間體（4)(0.585莫耳）與ΚΟΗ(5·85莫耳）於2-丙醇（1200毫升）中之混合物並回流過夜。蒸發溶劑，於水中攪拌殘留物，並以DCM萃取此混合物。將分離之有機本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488 A7 B7 五、發明說明（19 ) 層脫水，過濾，蒸發溶劑，得到57.7克1，4-二噚吖螺[4.6] 十一烷（中間體5)。 c)於80°C，攪拌中間體（5)(0.114莫耳）、1-(2-溴乙基）-4-甲氧苯(0.172莫耳）與K2CO3(0.219莫耳）於ACN(200 5 毫升）中之混合物2小時。加水，以DCM萃取此混合物。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶 t 離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.2)以管柱層析法純化》。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到28·5克8-[2-(4-甲氧苯基）乙基]-1，4-二〇号-8-^Γ螺[4.6]十一院(中間體6)。 10 旬及、^〇°(：，攪拌中間體（6)(〇.〇98莫耳）於11(：1(3]^， 300毫升）與THF(300毫升）中之混合物1小時。以固體 K2C03驗化此混合物並以乙酸乙醋予以萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑，得到22.6克六氫-1-[2·(4-甲氧苯基）乙基]-4//-吖庚因-ί-酮。 15 實例Α.4 a) 於5°C，分數次添加5,6,7,8-四氫-2(1//)-喳啉酮 (0.134莫耳）於硫酸（200毫升）中。接著，於保持溫度於1〇 °C以下，分數次添加ΗΝ〇3(0·235莫耳）。於5°C攪拌此混合物1小時，小心地將其傾入少量冰水中，於〇°c攪拌 20 分鐘。過濾分離沉澱，乾燥，得到14.2克（55%)5,6,7,8-四氫-3-石肖基-2(1Η)-σ奎咐_ (中間體8)。 b) 於室溫，攪拌中間體⑻(0 ου莫耳）與 BTEAC(0.0362莫耳）於ACN(150毫升）中之溶液。逐滴添加三氣化磷（0.222莫耳）。攪拌此混合物並回流8小時。蒸本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2G ) 發溶劑至乾。將殘留物傾入水及NH4〇H中，以DCM ★ 此混合物。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑，得到= 克2-氯-5,6,7,8_四氳-3-靖基4咐（中間體9)。 c) 於120°C之高壓釜中，攪拌中間體（9)(〇〇658莫耳 5於NIVCHsOH 7N(60毫升）中之混合物。蒸發溶劑至乾。使殘留物混於2·丙酮中。過濾分離沉澱，乾燥、，得到克5,6,7,8-四氫-3-石肖基-2-4咐胺（中間體1〇)。 d) 於室溫’在帕爾（Parr)裝置中，於3j〇5pa(3巴）壓力下，氫化中間體（10)(0.031莫耳）於甲醇（1〇〇毫升）中之混 10合物3〇〃分於吸收完氫氣（3當量）之後，以矽藻土濾: 催化劑，以甲醇洗滌，.蒸發溶劑至乾。該產物於進一步純化後使用，付到5·07克5,6,7,8_四氫-2,3_啥喷二胺（中間體 11) 〇 Β.最終化合物之絮備一 15 實例Β.1 加熱多磷酸（ΡΡΑ)(1〇〇克）至160。〇。添加中間體 (1)(0.0467莫耳）與2,3-二胺基吡啶（0·0513莫耳）。此混合物於180°C攪拌1小時，傾於k2C〇3固體及冰上，以1〇% KAO3洗滌並以DCM萃取。水層以DCM洗滌。將有機層 20脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 94/6/0.5)以管柱層析法純化。收集純溶離份’蒸發溶劑。取部分此溶離份（6克）以DIpe及2-丙酮結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到3 16克（± 六氫-1-(苯基甲基）_1好_吖庚因_4_基]咪唑並[4 5-b]吡啶本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） ^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) (化合物69)。同樣地’使中間體（1)與2-胺基_苯硫醇反應，製備化合物（207)。實例B.2

5 利用對掌管柱層析法（溶離液：己烷/乙醇/Et3N 95/5/0.1 ;管柱：CHIRALPAK AD 20微米）分離出化合物 (69)(0.0653莫耳）之鏡像異構物。收集經解析之溶離份，蒸發其溶劑’以DIPE或2-丙酮結晶化，得到4.64克 (23%)㈠-2-[六氫-1·(苯基甲基）β1/^吖庚，因基卜17^咪唑 10 並[4,5-b]吡啶（化备物 80)，[a]D=i_15 〇8。（e=8 49 毫克/毫升於CHbOH中）；及6」9克（31%)⑴六氫小（苯基甲基）-1//-吖庚因-4_基]-1//_咪嗤並[4,5-b]吡咬（化合物81)， 20 [a ]d=+15.52° (c=8.70 毫克/5 毫升於 CH3OH 中）。實例B.3 15 於_30°C，N2氣流下，逐滴添加正丁基鋰（1.6M於己烷中’0.164莫耳）至]Sf-(1-曱基乙基）-2-丙胺（0.164莫耳）之 THF(70毫升）混合物中。冷卻此混合物至-7(rc。逐滴添加 1-甲基-1//-味嗤並[4,5-b]吼咬（0.0751莫耳）之THF(70毫升）混合物。攪拌此混合物1小時。於-7(rc，添加六氫_丨_(苯 20基甲基）_4#·吖庚因-4-_(0·0787莫耳）之THF(60毫升）混合物。於-70 C攪拌此混合物2小時，令其回升至〇。(；，將其傾入水及NILCl中，並以DCM及少量甲醇萃取。分離有本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ -1------^ — I------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（22 ) 機層，脫水，過濾並蒸發至乾。殘留物於矽凝膠上（溶離液· CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 97/3/0·5)以管柱層析法純化。收^ 所需溶離份，蒸發溶劑，得到8.8克（± )六氫_4_(1•甲基4打' 咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-1-(苯基甲基）吖庚因_4_醇（化 5 合物152)。膏例B.4 ' 於40°C，3.105Pa(3巴）壓力下，以披鈀碳（1克）為催化劑氫化化合物（81)(0.0068莫耳）於甲醇（2〇毫升）中之混八物。於吸收完氫氣（1當量）之後，以矽蕩土濾除催化劑並蒸 10發濾液九專、留物以ACN結晶化。過濾分離沉澱，乾燥了得到〇·95克（A)_2_(六氫—1//·吖庚因斗基咪唑並[4,5_b] 吡啶（化合物102)。實例B.5 於化合物（87)(0.011羹耳）之ACN(80毫升）混合物中添 15加K2C〇3(0 〇11莫耳），接著添加1-(氣甲基）-4-甲氧苯（〇.〇n 莫耳）。於至)JHL授择此混合物過夜。蒸發溶劑至乾，使殘留物混於DCM及水中。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 93/7/0.5)以管柱層析法纯化。收集純溶離份，蒸發溶劑， 20殘留物以ACN結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1.2克 (土）_2·[六氫小[(4_甲氧苯基）甲基卜吖庚因冰基^仏咪唑並[4,5-b]吡啶（化合物1〇1)。實例B.6 加熱多磷酸（PPA)(10克）至16(rc。添加化合物 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} ·1111111 A7 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23 ) (155)(0.0043莫耳）。攪拌此混合物2〇分鐘，冷卻，傾於冰水上，以K2C03(粉末）飽和，並以CH2Cl2/CH3〇H(95/5)萃取。分離有機層，脫水，並蒸發溶劑至乾。使殘留物混於 CHsOH/CHsCN中。過濾分離沉澱，乾燥，得到1 55克 5 (20·9%)2·(2,3,6/7·四氫-⑻吖庚因|基）咪唑並[4 5 b] 吡啶（化合物116)。蒸發母液層至乾，得到5 5克化合物（116) 及2-(2,5,6,7-四氫_1/^吖庚因-4-基）_1万^咪唑並[4 54]吡啶 (化合物115)之混合物。實例B.7 10 冷卻多#物036)(0.02%莫耳）之DCM(8〇毫升）混合物至5°C。添加3-氣苯羰過氧酸（0.044莫耳）。使此混合物保持於5°C1小時，然後令其回升至室溫過夜。添加1〇0/〇 K2C〇3。以K2C〇3(粉末）使混合物飽和並以ch2C12/CH3OH 萃取。分離有機層，脫水'過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物 15 於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5)以管柱層析法純化。收集純溶離份，蒸發溶劑，得到6.5克 (74.7%)(土）-1-(2,2-二甲基-1-酮基丙基）-4-(1//-咪唑並 [4,5-b]σ比淀·2-基）-l//-v丫庚因，N4-氧化物（化合物161)。實例B.8 20 於室溫，分數次添加3-氣苯羰過氧酸（0.0157莫耳）至化合物（69)(0.013莫耳）之DCM(80毫升）混合物中。於室溫攪拌此混合物4小時。添加飽和NaHCCb溶液。以DCM 萃取此混合物，以K2C03飽和，再以CH2Cl2/2-丙醇萃取。分離有機層，脫水，過滤並於40°C以下之溫度蒸發溶劑。 25 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---I I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明說明（24 10 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 殘留物於石夕凝膠上（溶離液·· CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 88/12/1)以管柱層析法純化。收集兩個純溶離份，蒸發其溶劑’得到2.3克（Α)·2-[六氫·ι_(苯基曱基）-i//_吖庚因4-基哺嗤並[4,5_b]，N-氧化物（化合物113)及1.6克 (B)_2_[六氫-1-(苯基甲基）吖庚因_4-基卜咪唑並 [4,5_b]，Ν-氧化物（化合物114)。 ' f 例 Β·9 ^ 於5°C，分數次添加8〇% Na〇H(0.0195莫耳）至 (± )-2-[六氫-1-(笨基曱基吖庚因，_4•基卜咪唑並 [4,5-b]叱多〔0.0195莫耳）之DMF(100毫升）混合物中。攪拌收混合物15分鐘。添加2-溴-1-苯基乙酮（〇·〇214莫耳）。攪拌此混合物30分鐘。加水，以乙酸乙酯萃取此混合物。分離有機層，脫水，過遽並於蒸發溶劑。殘留物於石夕凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3〇k/NH4OH 97/3/0.1)以管柱層析法純化。收集三個純溶離份，蒸發其溶劑，以HCl/2·丙醇轉化為鹽酸鹽（1:2) ’並以2-丙醇結晶化，得到3.3克 (± )-2-[2-[六氩小（苯基甲基）_!仏吖庚因斗基卜沾咪唑並[4,5-b]吡啶-3-基]-1-苯基乙酮鹽酸鹽（1:2)(化合物76)。實例B.10 於室溫，攪拌化合物（143)於3N HC1(35毫升）與 THF(35毫升）中之混合物過夜，以k2c〇3固體飽和，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，脫水，過濾並於蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液·· CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.5)以管柱層析法純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。 26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr---------考 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) 殘留物以2-丙酮結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1 54 克（土）-六氫-4-(1//-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基）-1-(笨基甲基）-1//-吖庚因-4-醇（化合物149)。實例B.11 5 於40°C，5.105Pa(5巴）壓力下，以披鈀碳（0.45克）為催化劑氫化化合物（54)及化合物（55)於甲醇（50毫升）中之混合物。於吸收完氫氣（1當量）之後，以矽藻土濾除催化劑，以甲醇洗滌並蒸發濾液。殘留物於矽凝膠上（溶離液： CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/1)以管柱層析法純化。收集 10 純溶離位‘蒸發溶劑。殘留物以乙醚結晶化。過濾分離沉取，乾燥，得到1.8克化合物（14)。實例B.12 於5°C，攪拌化合物（27)(0.0059莫耳）於甲醇（1〇〇毫升) 中之混合物。N2氣流下，分數次添加删氫化鈉（〇 0059莫 15 耳）。於室溫擾拌此混合物2小時並以水水解。蒸發甲醇。使殘留物混於DCM中，萃取此混合物。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。將殘留物轉化成乙二酸鹽（1:2)。以 2-丙酮再結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到2 37克化合物（29) 〇 20 實例B.13 於室溫攪拌化合物（31)(0.00659莫耳）與甲基埃 (0.00923莫耳）於2-丙酮（80毫升）中之混合物12小時。過濾分離沉澱，以2-丙醇洗滌並乾燥，得到2.45克化合物 (154)。 27 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝·—I—----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488 A7 ____B7 五、發明說明（26) 實例B.14 攪拌化合物（161)於12N HC1(50毫升）中之混合物並回流過夜。蒸發溶劑至乾。使殘留物混於10% K2C〇3，並以 10% K2C03粉末飽和。混合物以CH2C12/CH30H 90/10萃 5 取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物以 CH3〇H/CH3CN/DIPE結晶化d過濾分離沉澱，乾燥，得到 1.2克化合物（162)。 ’ 實例B.15 於90°C攪拌化合物（126)(0.00594莫耳）於48% HBr水 10溶液（6〇/歲寸）中之混合物12小時。蒸發溶劑。以k2C03 答液洗滌殘留物，並以乙酸乙酯及DCM萃取。分離有機層’脫水’過渡並蒸發溶劑。使殘留物混於乙酸乙醋中。令此混合物結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到〇 8克化合物（127)。 < 15 實例B.16 於室溫，3.105Pa(3巴）壓力下，以阮來鎳（2克）為催化劑氫化化合物（92)(0.006莫耳）於甲醇（50毫升）中之混合物。於吸收完氫氣（3當量）之後，以矽藻土濾除催化劑，並蒸發滤、液，得到2.1克化合物（105)。 20 實例B.17 於室溫，攪拌化合物（87)(0.0139莫耳）於三乙胺（2.9 毫升）及DCM(30毫升）之混合物15分鐘。添加3-吡嘴羧酸 (0.0209莫耳）。於5°C，N2氣流下，添加1-經基苯並三唑（0.0209莫耳）於DCM(30毫升）中之混合物。逐滴添加 28 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------1 —--------訂——---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_ 五、發明說明（27 ) N，N’-甲烷四基-雙環-己胺（0·0209莫耳）於DCM(30亳升）中之混合物。於室溫撥拌此混合物6小時。過濾分離沉殿，以水洗滌濾液。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 92/8/0.5) 5 以管柱層析法純化。收集兩個溶離份，蒸發其溶劑。合併此二溶離份，以DCM與DIPE結晶化，得到2.i克化合物 t (118)。實例B.18 添加三乙胺（0.0111莫耳）至如實例B.6製備的化合物 10 (115)與（1处)之DMF(40毫升）混合物中。於冰浴上冷卻此 -* 、，、瀑合物。添加甲磺醯氯<θ·01莫耳）。於5°c攪拌此混合物1 小時，然後於室溫攪拌過夜。蒸發溶劑至乾。使殘留物混於DCM與水之混合物中。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。殘留1勿於矽凝膠上（溶離液： 15 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1)以管柱層析法純化，並以 2-丙酮及DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1.25 克化合物（180)(熔點>260°C)。實例B.19 添加三乙胺（0.0168莫耳）至如實例Β·6製備的化合物 20 (115)(0.007 莫耳）與（116)(0.007 莫耳）之 DMF(60 毫升）混合物中。於5°C冷卻此混合物並添加2-苯基乙醯氣（0.0154莫耳）。於5°C攪拌此混合物1小時，然後於室溫攪拌過夜，蒸發溶劑至乾，使殘留物混於DCM與水之混合物中。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物於矽凝膠 29 未紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) ——丨丨丨丨丨 I 丨丨—丨tr'·丨—丨丨丨丨丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488 A7 -~ ____B7____ 五、發明說明（28 ) 上（溶離液：CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 95/5/0.2)以管柱層析法純化。收集兩個溶離份，蒸發溶劑。其一溶離份以 CHsCN/DIPE結晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到〇 25克化合物（182)(熔點169°C)。第二溶離份以CHgCN/DIPE結 5 晶化。過濾分離沉澱，乾燥，得到1.55克化合物（183)(您點 157〇C)。 ' 實例B.20 / 於室溫，滴加三乙胺（0.037莫耳）、接著滴加氣甲酸乙酯（0 074莫耳）至化合物（87)(〇.〇185莫耳）之甲苯（60毫升） 1〇混合物史二於95°C攪拌此混合物2小時，將其傾於冰水上， "S, v 敢以乙酸乙酯萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97/3/0.5)以管柱層析法純化。收集其一溶離份，蒸發溶劑，得到3·7克化合物（187)。< 15 實例Β.21 攪拌化合物（187)(0.0083莫耳）與氫氧化鉀（0.053莫耳）之2-丙醇（30毫升）混合物並回流過夜，將其傾於冰水上，並以DCM與水萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。使殘留物混於乙醚/DIPE中。過濾沉澱，洗滌及 20 乾燥，得到1.45克化合物（188)(熔點141°C)。實例B.22 於110°C，攪拌5,6-二胺基菸鹼酸甲酯（〇·〇1〇4莫耳）及六氫-1-(苯基甲基吖庚因-4-羧酸（0.0087莫耳）之氣氧化磷（50毫升）混合物8小時。蒸發溶劑，殘留物以 30 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------·裝--------訂--------- Γ%先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1225488 A7 ___B7 五、發明說明（29)

K2C〇3/H2〇鹼化。此混合物以K2C03飽和，並以乙酸乙酯與異丙醇混合物萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.5)以管柱層析法純化，以ch3CN/DIPE結晶化，得 5到1〇2克化合物（217)(熔點i5〇°C)。膏例B.23 ' a) 將3_胺基-2_吡啶醇（〇·〇ΐ8莫耳）之DCM(40毫升) 混合物冷卻至5°C。添加三乙胺（0.0216莫耳），接著添加六氫-1-(苯基甲基）-1Η-吖庚因-4-羰基氯（0.018莫耳）之 10 ACN(40/|寸)混合物。於rc攪拌此混合物1小時，然後轸室溫攪拌過夜，將其傾入水中。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物不需進一步純化可直接使用，得到中間體（12)。 b) 攪拌中間體（12)(0:018莫耳）於氯氧化磷（80毫升) 15中之混合物並回流過夜。蒸發氯氧化磷至乾。使殘留物混於10% KAO3中，並以DCM萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物於矽凝膠上（溶離液： CH2Cl2/CH3〇H/NH4〇H 90/10/0.1)以管柱層析法純化，以 ACN結晶化並轉化成乙二酸鹽，得到〇 8克化合物（213乂熔 20 點 1〇2〇C) 〇實例B.24 攪拌Ν·(2_胺基_3_吡啶基）六氫_1_(苯基甲基丫庚因-3-羧醯胺（〇·〇ΐ51莫耳）與APTS(0.1克）於二甲苯（150毫升）中之混合物並回流12小時。蒸發溶劑，使殘留物混於本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •-------------------訂----1---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（30 ) A7 B7

10% K2C〇3/CH2Cl2中。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CH2C12/CH30H/NH40H 96/4/0.5至90/10/0.5)以管柱層析法純化。收集純溶離份，以CHgCN/PIDE結晶化，得到2.57克化合物（195)(溶點139 5 。。）。實例B.25 气於150°C，攪拌Ν_(2·氯_3_吡啶基）六氫小（苯基甲基）-1//- <庚因_4_羧醯胺（0.096莫耳）、拉威森試劑 (Lawesson’s reagent)(0.0096 莫耳）之’HMPT(33 毫升）混合 10物過夜九#、此混合物傾入KKCV冰上，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層’脫水’過渡並蒸發溶劑。殘留物於梦凝膠上（溶離液：CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 97·5/2·5/0· 1)以管柱層析法純化。收集純溶離份，蒸發溶劑。使殘留物溶於2 _ 丙酮中，將其轉化成乙二<酸鹽。過濾分離沉澱，乾燥，得 15 到0.52克化合物（218)(熔點163。〇。實例B.26 於〇°C，逐滴添加氣甲酸1-氯乙酯（0.0188莫耳）之ι，2-二氣乙烷（20毫升）混合物至化合物（2〇6)(〇.〇172莫耳）之 1，2-二氣乙烧（100毫升）混合物中。使此混合物回升至室 20溫，然後於80°C攪拌1小時。蒸發溶劑至乾，添加甲醇（6〇毫升）。於室溫保持此混合物12小時，然後授拌並回流3〇分鐘。蒸發溶劑。添加K2C〇3(1〇%)/CH2C12。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物以ACN結晶化，得到〇.9 克化合物（220)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 ----訂--------- 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印袁 A7 B7 五、發明說明（31) 青例B.27 將化合物（171)(0.015莫耳）之THF(30毫升）混合物冷卻至0°C。分數次添加氫化鈉（60%於油中）(0.015莫耳）。從〇°C至室溫，攪拌此混合物4小時，將其傾入水中，並 5以DCM萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑。殘留物於矽凝膠上（溶離液：CHiCl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1) / 以管柱層析法純化，得到4.5克化合物（175)。膏例B.28 於1〇0°C，攪拌胺基二硫代羧酸4-’[[[六氫-1-(苯基甲 10 基-4-基]羰基]胺基]-3-吡啶基二乙酯（0.00876 莫耳)於甲酸中（50毫升)之混合物3小時。蒸發溶劑，將殘留物傾於冰上，以K2CO3(粉末）鹼化，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層’脫水，過滤並蒸發溶劑。使殘留物溶於2-丙酮中，將其轉化成鹽酸鹽〔過濾分離沉澱，乾燥，得到1.16 15 克化合物（215)(熔點184°C)。實例B.29 於室溫，添加2-苯並呋喃羧醛（0.00915莫耳）、接著添加BaH3CN(0.001莫耳）至化合物（87)(〇·〇〇83莫耳）之 ACN(100毫升）混合物中。並於室溫添加乙酸〇 8毫升）。 20於室溫攪拌此混合物2小時，將其傾入K2CO3(10%)中，並以乙酸乙酯萃取。分離有機層，脫水，過濾並蒸發溶劑至乾。使殘留物混於含2-丙醇/HC1(5N)之10毫升甲醇中。攪拌此混合物並回流過夜。蒸發溶劑至乾，使殘留物混於 K2C〇3(1〇%)中，並以DCM萃取此混合物。分離有機層， 33 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1225488 五、發明說明（32 ) 脫水’過濾並蒸發溶劑至乾。殘留物於矽凝膠上（溶離液·· CH2C12/CH30H/NH40H ; 95/5/0.2 ; 2-丙嗣/CH3CN)以管柱層析法純化。過濾分離沉澱，乾燥，得到〇 9克化合物 (236)(熔點 125。〇。 5 表F-1至F_6列出根據上述實例製備之化合物。於表中使用下述縮寫：· c2h2〇4代表乙二酸鹽。、 i 表1 : (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) |裝--------訂---------d 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 34

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 五、發明說明（33 ) A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物塢號實例編號 R1 R2 R3 Ra Rb 物理數據 1 B.3 苯基曱基 OH 4-氟-苯基曱基 Η H - 2 Β·4 Η OH 4-氟-苯基甲基， Η H .H20(2:l); πφ. 160.3°C 3 Β.4 Η Η 4-氟-苯基曱基 Η H .C2H2O4 (1：2); mp. 129.7°C 4 Β.4 ch3 OH 4-氧-苯基曱基 Η H , mp. 127.2°C 5 Β.5 4-曱氧基-苯基乙基 OH 4-氟-苯基曱基 Η H • (E)-2-丁烯二酸鹽 (1:1); mp. 232.2°C 6 Β.3 _苯基甲基 OH Η Η ,H mp. 150.5°C 7 B3 CH3CH2OCO- OH Η Η H mp. 228.1°C 8 Β.4 H Η Η H mp. 252.3°C 9 Β.5 ((CH)3CO-C〇5 H - Η Η H mp. 215.5°C 10 Β.3 4-曱氧基-苯基乙基 OH Η Η H mp. 176°C 11 Β.3 ch3 OH Η Η H mp.216°C 12 Β.11 苯基甲基 H Η Η H mp. 220°C 13 Β.11 4-曱氧基-苯基乙基 H Η Η H mp. 163°C 14 Β.11 ch3 H Η Η H mp. > 260°C 15 Β·3 _苯基甲基 OH Η ch3 ch3 16 Β.3 苯基甲基 OH Η Cl Cl 17 Β.3 苯基曱基 OH Η Cl Cl .HC1(1:2); mp. 152°C 18 Β.3 CH3CH2OC〇- OH Η ch3 ch3 . 19 Β.3 CH3CH2〇Ca OH Η Cl Cl 20 Β.3 3-氣-苯基甲基 OH Η H H - 21 Β.3 苯基甲基 OH Η ch3o ch3〇 22 Β.3 4-氣-苯基甲基 OH Η H H - 35 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（34 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

化合物編號實例編號 R1 R2 R3 Ra Rb 物理數據 23 B.3 2-氣-苯基曱基 OH Η Η H - 24 B.3 笨基乙基 OH Η Η H 25 B.3 CH3CH2OCO- OH Η ch3c ch3o • 26 B.1 苯基曱基 Η ch3 Η H •HC1(1:2) ·Η20(1:1); mp. 170°C 27 B.9 笨基曱基 Η 苯基- co-ch2 Η H / mp. 138°C 28 B.9 苯基曱基 Η 苯基曱基 Η H .HC1(1:2) .H20(1:1); mp. 190°C 29 B.12 苯基甲基 Η 苯基- CH(OH)~CH2 Η H .C2H204(1：2); mp. 115°C 171 B.1 苯基曱基 Η Η ch3 ch3 mp. 114°C 172 Β·4 Η Η ch3 ch3 mp. 138°C 173 Β.1 苯基曱基 Η ♦，· Η ch3 H .C2H204(2:3); mp. 114°C 174 Β.4 Η Η Η ch3 H mp. 206°C 175 Β.27 苯基曱基 Η ch3 ch3 ch3 176 Β.4 Η Η ch3 ch3 ch3 .HC1(1:2) .H20(1：1); mp. 248°C

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物編號實例編號 R1 R3 Ra Rb 物理數據 30 B.6 苯基曱基 4-氧_ ^苯基曱基 Η Η - 31 Β·6 笨基曱基 Η Η Η mp. 22L9°C 32 B.6 4-曱氧基-苯基乙基 Η Η Η mp. 152°C 33 B.6 ch3 Η Η Η mp.208°C 36 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7 B7 五、發明說明（35 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物編號實例編號 R1 R3 Ra Rb 物理數據 34 B.6 Η Η H H •HC1(1:2); mp. 260°C 35 B.6 苯基甲基 Η ch3 ch3 rrp. 222°C 36 B.6 苯基曱基 Η Cl Cl mp. 197°C 37 B.6 Η Η ch3 ch3 .HC1(1:2) ：H20(1:1) 38 B.6 Η Η Cl Cl' mp. 196°C 39 B.6 3-氯-苯基曱基 Η H H mp. 202°C 40 B.6 4-氯- -苯基甲基 Η H ‘，H mp. 217°C 41 B.6 2-氯- ’:笨'基曱基· Η H H πφ. 195°C 42 B.6 笨基乙基 ΤΗ H H mp. 158°C 43 B.6 苯基曱基 Η CH30 CH30 mp. 186°C 44 B.14 Η Η CH30 CH30 .C2H2O4 (1：2); mp. > 250°C 45 B.6 Η Η H H - 46 B.5 苯曱醯基 Η H H mp. 191°C 47 B.9 笨基曱基苯基曱基 H H mp. 100°C 48 B.9 苯基甲基苯基-co-ch2 H H πφ. 166°C 49 B.9 苯基曱基 ch3 H H .C2H2〇4 (1：2); mp. 172°C 50 B.9 苯基曱基 CH3CH2 H H mp. 92°C 表3:

37 111 — — — — — — I 一—! till · I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 五、發明說明（36 ) A7B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

化合物編號實例編％ R1 R3 Ra Rb 物理數據 51 B.6 苯基曱基 4-氟-苯基甲基 H H - 52 B.6 苯基曱基 Η H H mp. 176.4°C 53 B.6 4-曱氧基-苯基乙基 Η H H mp. 144°C 54 B.6 ch3 Η H H πφ. 196°C 55 B.6 Η Η H H , mp. 218°C 56 B.6 苯基甲基 Η ch3 ch3 mp. 178°C 57 B.6 苯基曱基 Η Cl Cl mp. 158°C 58 B.6 Η Η ch3 ch3 •HC1(1:2) •H2〇（l:l) 59 B.6 "、Η Η Cl Cl mp. 234°C 60 B.6 3-氯-苯基甲基 Η H H mp. 160°C 61 B.6 4-氯-苯基曱基 Η H H mp. 148°C 62 B.6 2-氯_ 苯基曱基 Η ^ H H mp. 60°C 63 B.6 苯基乙基 Η H H mp. 166°C 64 B.6 苯基曱基 Η ch3〇 ch3o .C2H2O4 (1:2) mp. 220°C 65 B.6 CH3CH2OCO- Η ch3o ch3〇 • 66 B.14 Η Η ch3o ch3o .C2H2O4 (1:2) .H20(1:1)； mp. 95°C 67 B.9 苯基曱基苯基曱基 H H mp. 80°C 68 B.9 苯基曱基苯基- co-ch2 H H mp. 130°C 38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公嫠） 1225488 A7 B7 五、發明說明（37) 表4 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編號 R1 -0— R3 物理數據 69 B.1 苯基曱基 -〇 H mp. 138°C 71 B.4 Η H .HC1 (1:2); mp. 238°C 72 B.3 苯基曱基 fCCHs^NSO^ - 73 B.1 苯餅基1 H mp. 150°C 74 B.1 苯基曱基！ ο ch3 .HC1(1:2); mp. 202°C 75 B.9 苯基曱基苯基甲基 .HC1(1:2) .H20(1:1); mp. 130°C 76 B.9 苯基曱基 -〇苯基-C0CHr .HC1(1:2); mp. 150°C 77 B.1 苯基曱基 ch3 - 78 B.4 Η ch3 .HC1(1:2) .H20(1:1); mp. 192°C 79 B.4 Η V^CH3 H .HCl(l:2);mp. 190°C 80 B.2 苯基曱基 —- H 20 (A); [a]D = -15.08° (c = 8.49 毫克/1毫升於曱醇中）； mp. 140°C 81 B.2 苯基曱基 -〇 H 20 (B); [a]〇 = 15.52° (c = 8.70 毫克/1亳升於甲醇中）； mp. 138°C 39 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7 B7 五、發明說明（ 38 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 _ 化合物編％實例編號 R1 R3 物理數據 82 B.9 苯基曱基 -Ό~ 苯基曱基 .G2H2〇4(l：l); mp. 197°C 83 B.1 2-氣-苯基甲基 Ό- Η •C2H2O4 (1:1)，πφ· 212〇C 84 B.5 苯基羰基 Η .HCl(l:2);np. 94°C 85 B.1 3-氣-苯基曱基 0 Η .C2H2O4 (2:3); mp. 228°C 86 B.1 4-吡啶基-甲基 Η .HC1(1:3); mp. 272°C 87 B.4 Η -Ο Η - 88 B.5 • ^ \ 4-敗-苯基曱基 Η mp. 118°C 89 B.5 3, 4-二氯-苯基甲基 Η mp. 120°C 90 B.5 4-曱基-苯基曱基 Η mp. 144°C 91 B.5 ch3-co- Η .HCl(l:l);mp. 199°C 92 B.5 4_硝基-苯基甲基 Η mp. 154°C 93 B.5 2-吡啶基-甲基 Η mp. 115°C 94 B.5 苯基:-so2- Η mp. 202°C 95 B.5 CH3-S〇2- -nO Η mp. 220°C 96 B.5 cf3-co- Η 20 (A); [oc]D = -29.38° (c = 8.5〗毫克/1毫升於甲醇中）；，mp· 165°C 請先閱讀背面之注意事項再 I 本頁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 . 化合物編號實例編號 R1 R3 物理數據 97 B.5 cf3-co- 〇 Η 20 (B); [α]〇 = 28.37 (c = 9.13毫克/1毫升於曱醇中）；mp. 165°C 98 B.5 2-萘基-甲基 ο Η mp. 101°C 99 B.5 3, 4-二甲基-甲基 Η ‘ mp. 112°C 100 B.5 2-喳咁基-曱基 ο Η mp. 131°C 101 B.5 4-曱氧基-苯基甲基 -〇~ Η mp. 136°C 102 B.4 Η -〇~ Η 20 — (A);[a]D=19.16° (c= 11.17毫克/2毫升於： IN HC1 中）；mp. 164X 103 B.1 苯基曱基〇： Η • (Z)-2-丁烯二酸鹽（1:2) 104 B.1 苯基曱基 Ό~ Η •2-羥基~1,2,3- 丙三酸鹽（i:i).h2o(i:i); mp. 100°C 105 B.16 4-胺基-苯基甲基 -ο Η - 106 B.2 苯基曱基 Η .(Z)-2-丁烯二酸鹽（1:1); 20 (B);【a]D= 18.02° (c=10.43毫克/2毫升於曱醇中）；mp. 149°C 107 B.4 Η -Ο Η 20 (B); [α]〇 =-17.77° (c = 9.68 毫克/2毫升於IN HC1中）； mp. 163°C 41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（40 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編珑 R1 R3 物理數據 108 B.2 苯基甲基 H (B); [α]ρ°= 18.83° (c = 11.47 毫克/2毫升於曱醇中）； 2-羥基-1,2, 3- 丙三酸鹽（1:1)H20(1:1) 109 B.1 苯基甲基〇 H • (E)-2-丁烯二酸鹽（1:1); mp. 190°C 110 B.1 苯基甲基 H .flBr(l:2) .H20 (1:1); mp. 240°C 111 B.3 CH3CH2OCO- (ch3)2nso2、 - 112 B.10 ch3ch2oco- .，、 H mp. 212°C 113 B.8 苯基甲基 -^y~ H (A); mp. 206°C 114 B.8 苯基甲基 H (B); mp. 181°C 115 B.6 Η H - 116 B.6 Η 0 H mp. 238°C 117 Β·5 4-甲基-苯基甲基 H mp. 184°C 118 Β.17 吡啶基-羰基 ~o~ H .H20(l:l);mp. 100°C 119 Β.5 ch3co- _nO H mp. 209°C 120 Β.5 -4-氟-苯基甲基 -CF H mp. 143°C 121 Β.6 4-H-苯基甲基 H mp. 208°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 42 --------訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（41 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編號 R1 R3 物理數據 122 B.6 4-氟-苯基甲基 Η mp. 206°C 123 B.3 4-氟-苯基甲基 -〇"H CH3S〇2- - 124 B.5 4-甲氧基-苯基曱基 Η mp. 185°C 125 B.5 4-曱氧基-苯基曱基 Η t mp. 176°C 130 B.5 苯基-so2- Η mp.243°C 135 B.5 2-萘基- ~〇~ Η mp. 229°C 136 ，B.5 (CH3)3C-CO- 〇 Η mp. 153°C 137 138 B.2 苯基曱基 -CX Η .20 (B)； [a]〇 = 25.29° (c= 11.39 毫克/2毫升於曱醇中）； .HBr(l:2) .H20(1:1); mp. 214°C B.2 苯基曱基 ~〇~ Η 20 (A); [a]D = -21.85° (c= 11.35 毫克/2毫升於曱醇中）； .HBr(l:3) .H20(1:1); mp. 170°C 139 B.5 1,3-苯並二咩環戊烯基-甲基 Η mp. 60°C 140 B.5 苯基曱基-羰基 Η mp. 55°C 177 B.5 苯基乙基 -〇~ Η mp. 111°C 178 B.5 2,3-二甲基-苯基甲基 Η mp. 161°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43 1225488 A7 B7 五、發明說明（42 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編號 R1 R3 物理數據 179 B.5 3, 4-二甲基-苯基甲基 -〇~ H mp. 187°C 180 B.18 CHrS〇2· H πφ. >260°C 181 B.5 2-吡啶基-曱基 H ηψ. 175°C 182 B.19 苯基甲基-幾基 H ‘ ηψ. 169°C 183 B.19 苯基曱基-羰基 H ηψ. 157°C 184 B.1 笨基 -Cr H mp. 175°C 185 B.17 2¾基-，羰基一 -〇 H πφ· 171°C 186 B.17 3-吡啶基-羰基 H mp. 182°C 187 B.20 乙氧羰基乙氧羰基 - 188 B.21 乙氧羰基 -NCy Η πφ. 141°C 189 B.5 3-曱氧基-笨基甲基 Η πφ· lll〇C 190 B.3 苯基 (CH3>2NS02- - /~\yOH 191 B.10 笨基 Η - 192 B.6 苯基 Η mp. 228°C 193 B.5 3,4-二瓦-苯基曱基 3, 4一二氣-苯基甲基 mp. 99°C 194 B.5 3,4-二氣-苯基曱基 Η ηψ. 184°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44

· ϋ ϋ I n ϋ n I 一-o, · n ί i n· ϋ I

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 化合物編號實例編號 R1 R3 物理數據 195 B.24 苯基甲基 -0 H mp. 139°C 196 B.5 3-°比咬基-甲基〇 H mp. 203°C; .HC1(1:3) .H20 (1:1) 197 B3 苯基甲基 OH -〇 (CH3)2NS02- t 198 B.5 4-氰苯基-曱基 ο H mp. 155°C 199 B.5 3-氰苯基-曱基〇 H * mp. 219°C 200 B.5 之-魏、甲基 ~Or H mp. 172°C; •C2H204(1:2) 201 B.5 4-氰苯基-曱基 Ο H mp. 241 °C 232 B.5 2-咬味基 H mp. 128°C 233 B.5 2-呋喃基 H mp. 169°C 234 B.19 笨基氧羰基 ~o~ H mp. 136°C 235 B.19 苯基甲基-氧羰基 ~Or H mp. 124°C 236 B.29 Cc^ch「 ~O~ H mp. 125°C 表5 :

Rl-©- X、 a2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（44 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編號 R1 X -a1=a2-a3=a4 - 物理數據 141 B.1 苯基甲基 ~Ό~ ο -CH=CH-CH=CH- mp. 176°C 142 B.1 苯基甲基 -〇~ Ν-Η -CH=CH-N=CH- mp. 114°C 143 B.3 苯基曱基 n-so2- n(ch3)2 -CH=CH-CH=N- - 144 B.6 苯基曱基 -〇~ N-H t -CH=CH-CH=N- mp. 170°C 145 B.6 苯基曱基 N-H ,-CH=CH>CH=N- mp. 174°C 146 B.1 苯基甲基 -〇〇 -N=CH-N=C(NH2)- •C2H2O4 (1:2) •H20(1:1); mp. 105°C 147 B.1 苯基曱基 -〇~ N-H -c(ch3)=ch-ch=n - mp. 100°C 148 B.1 苯基曱基 -〇 N-H -N 二 CH-N=C(OH)- .C2H2O4 (1:1) .H20(l:2); mp. 150°C 149 B.10 苯基曱基 N-H -CH=CH-CH=N- mp. 159°C 150 B.1 苯基曱基 -〇〇 -CH 二 CH-CH=N- .C2H2O4 (1:1); mp. 80°C 151 B.1 苯基曱基 -〇 N-H -CH=C(Br)-CH=N- mp. 167°C 152 B.3 苯基甲基 n-ch3 -CH=CH-CH=N- - 46 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7 B7 五、發明說明（45 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化 % 合物實例編號 R1 X -a^a^a^a4- 物理數據 153 B.6 苯基曱基 -〇 n-ch3 -CH=CH-CH=N- •HC1(1:3) 154 B.13 苯基曱基 ch3 rJo~ N-H -CH=CH-CH=CH- mp. 168°C 155 B.4 Η N-H -CH=CH-CH=N- mp. 254°C 156 B.5 ch3so2- -〇 N-SO2-CH3 t -CH 二 CH-CH=N- mp. 207°C 157 B.3 CH3CH20(C0)- nso2- (N(CH3)2) .-CH=CH-CH=N- 轉 158 B.3 4-氟-寒墓Ψ基 NS〇2(N(CH3>2) -CH=CH-CH=N- - 159 B.3 苯基曱基 NS02N(CH3)2 -CH=C(Br)-CH=N- - 160 B.1 苯基曱基 N-H -N=CH-CH=N- mp. 198°C 161 B.7 (CH3)3C(CO)- N-H 〇 -A+=ch-ch=ch- mp. >260°C 162 B.14 Η ·〇 NH 〇· -i+=CH-CH=CH- .H20(l:2) 163 B.5 苯基甲基 -〇 N-H 〇 -li+=CH-CH=CH- mp. 149°C 202 B.6 苯基甲基 -〇 NH -C(CH3)=CH- CH:N- mp. 220°C 203 B.3 苯基甲基 nso2n(ch3)2 -CH=C(CH2CH3> C(CH3)=N- - 204 B.15 苯基曱基 -o~ N-H -C(OH)=CH-CH=N· mp. >260°C 205 ；B.5 苯基乙基 Λ> N-H -CH=CH-CH=N- mp. 195°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 47 裝--------訂--------

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（46 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 化合物編號實例編號 R1 分 X -a^a^a^a4- 物理數據 206 B.15 4-經基苯基 N-H -CH=CH-CH=N- mp. 118°C 207 B.1 苯基曱基 S -CH=CH-CH=CH- .C2H2O4 (1:1); mp· 141°C 208 B.3 苯基 NSO!N(CH3)2 -CH=CH-CH=N- / • 209 B.13 苯基曱基 ch3 -ο- N-H -CH=CH-CH=CH- nip. 172°C 210 B.3 苯基甲基 s -CH=CH-CH=CH- mp. 90°C 211 B.10 苯基甲基 OH N-H -CH=CH-CH=N- - 212 B.6 苯基曱基 -ό N-H -CH=CH-CH=N- mp. 191°C 213 B.23 苯基甲基 -Ό~ 〇 -N-CH-CH=CH- .C2H2O4 (1:1); mp. 102°C 214 B.6 苯基曱基 -o~ S -CH=CH-CH=CH- mp. 84°C 215 B.28 苯基曱基 ~Ό~ S -CH=N-CH=CH- •HC1(1:2); mp. 184°C 216 B.13 苯基曱基 ch3 r4〇- S -CH=CH-CH=CH- •h2o(i:i); mp. 161°C 217 B.22 苯基曱基 N-H -CH=C(COOCH3)- CH=N- mp. 150°C 218 B.25 苯基曱基 ~o~ S -N=CH-CH=CH- •C2H2O4 (1:1); mp. 163°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（47 )

1 化合物編號實例編號 R1 舍 X -a^a^a3=a4 - 物理數據 219 B.13 苯基曱基 ch3 Ν·Η -CH=CH-CH=N- mp. >260°C 220 B.26 Η -〇 S -CH=CH-CH=CH- - 221 B.5 1，3_苯並二°寻環戍稀基-甲基 -o~ S -CH=CH-CH=CH- •C2H2O4 (1:1) 222 B.1 苯基曱基 N-H -C(CH3)=CH- C(CH3)=CH- •C2H204 (1:2); mp. 224°C 223 B.4 Η ，'、' - N-H -C(CH3)=CH- C(CH3)=CH- •HQ (1:2). .H20(1:1); πφ· 228〇C 224 B.4 Η ~Cr N-H -C(OH)=CH-CH=N- .HC1(1:2); mp. 200°C 225 B.26 Η -o~ S -CH=CH-CH=CH- .HC1(1:1); mp. 210°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表6 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ¢0 化合物編號實例編號 R1 . 物理數據 /—\ 164 B.l 苯基甲基 -ο~ mp. 162°C /—\ ν 165 B.4 Η —Ν )- mp. 230°C —.......— 49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7B7 五、發明說明（48 ) 化合物編號實例編號 R1 物理數據 166 B.3 苯基曱基 N(CH3)2 o=s==o - 167 B.3 苯基曱基 -〇 N(CH3)2 o=s=o - 168 B.10 苯基甲基 -Cf -. 169 B.6 ’’緣甲基， ^00 - 170 B.6 苯基甲基| ~Ό~ - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表7:

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製厂化合物編號實例編號分 R3 Ra Rb Rc 物理數據 70 B.1 -〇 Η ch3 CH2CH3 H .HC1(1:2) .H20(1:1); mp. >120°C 126 B.1 Η ch3o H H mp. 126°C 127 B.15 〇 Η OH H H πφ. 1180C 50 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 A7 B7 五、發明說明（49 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1 化合物編號實例瑪號 R3 Ra Rb Rc 物理數據 128 B.15 H H OH H mp. 226°C 129 B.1 〇 H H och3 H πφ. 173°C 131 Β·3 ~NCX (CH3)2 nso2- H Br H a - 132 Β.10 -<y H H Br / H mp. 183°C 133 Β.6 H H Br . H - 134 Β.6 -ο H H Br H mp. 233°C 226 Β.3 (CH3)2NS02- H H ch3 227 Β.6 -〇 H ch3 CH2CH3 H mp. 173°C 228 229 Β.6 Β.3 H (CH3)2NS〇2- ch3 ch2ch3 H mp. 161°C ch3 ch2ch3 H - 230 Β.10 -<y H ch3 ch2ch3 H mp. 144°C 231 Β.22 H H H ch3o- mp. 124°C (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1225488 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（5G) c.藥理實例 d利用電器（electromV barostat)測量意識狗之胃張力胃張力無法用壓力計測量，因此，需使用電子氣壓 5器’其容許進行意識狗生理特性與胃張力之調節及測試化合物對此張力影響之研究。' 、該氣壓器由利用雙腔ΚΡπηΑ度標聚乙烯管連接於超薄柔軟聚乙烯袋（最大容量：±7〇〇毫升）之空氣喷射系統組成。胃張力變化係藉記錄維持於二定壓力的胃内袋容量 10之改變而寧,。氣壓器在引入胃内之柔軟充氣袋内維持一定壓力（預先選定），藉由電子回饋系統改變袋中之空氣容量。因此，氣壓器可在一定胃内壓力下，於胃内容量改變 (呼吸減少或增加）時，測量胃之運動活性（收縮或鬆弛）。氣 15壓器由利用電子繼電器與空氣喷射抽吸系統相連接之應變計組成。該應變計及喷射系統均利用雙腔聚乙烯管連接於超薄聚乙烯袋。氣壓器中之度盤容許選定維持於胃内袋中之壓力標準。訓練重量7-17公斤的母獵犬，使其安靜地站在帕夫樂 20 架構(Pavlov frames)中。於一般麻醉及無菌操作下，使其植入胃插管。經正中剖腹後，於胃大彎與胃小彎之間， Latarjet神經上方2公分處’在胃壁縱向開一切口。利用雙荷包口狀縫法將插管固定於胃壁，經由季肋左四分圓之粗短傷口露出體外。令狗渡過兩星期復元期。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---I-------I— — — — — — I— ·11111! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -#- 1225488 A7 B7 五、發明說明（51) 實驗開始時，打開插管，取出任何胃液或食物殘留物。如果需要，則以40至50亳升微溫的水清洗胃。經由該胃插管，將氣壓器之超薄袋定位於胃的基底。為了確保胃内袋於實驗期間容易展開，很簡潔地將壓力提升至最大 5 14 mm Hg(約1.87 kPa)，以於袋内注入150-200毫升空氣。重複此操作兩次。 t 於6 mm Hg(約0.81 kPa)胃内壓經過60分鐘之穩定期後，於2 mm Hg(約0.27 kPa)，經皮下或經十二指腸内，投予測試化合物。篩選測試化合物，亦，即於0.63毫克/公 10 斤s.c.測，量胃容量變化。若於篩選時，證實測試化合物具有活性，則再進行其他劑量及投予途徑試驗。表C-1摘錄於S.C.投予測試化合物（0.63毫克/公斤）1小時後，基底鬆弛之平均最大容量變化（單位為毫升）。表 C-1 : ’ 15 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _ M·· MB·! MM I W· 羼 Μ·· ΜΜ _ » 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製彳匕合物最大容量變化 (平均值）化合物最大容量變化 (平均值）編號編號 35 272 130 35 69 87 133 61 80 55 145 160 81 183 154 54 122 138 169 53 124 49 170 31 125 222 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims

1225488 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

專利申請案第89126315號 ROC Patent Appln. No. 89126315 修正之申請專利範圍中文本-附件（一） Amended Claims in Chinese - Enel.(Π ~"(民國93年5月（¾曰送呈） (Submitted on May 2004) 1. 一種下式(I)之化合物 10

(I) 其N-氧化物、加成鹽、季胺及立體化學異構型其中 15 為

(a-3)

20

(a-7) (a-9) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25 式中R2為氫.、羥基或Ci_4烷基，當R2為羥基時，該 R2係結合於環氮α位置以外之位置，或者該R2係結合於（a-3)、（a-4)或（a-9)等基團乙烯基位置以外之位置； ’ -a1=a2-a3=a4-代表下列諸式之二價基 -CH=CH-CH=CH- -N=CH-CH=CH- -CH=N-CH=CH- -CH=CH-N=CH- -CH=CH-CH=N- (b-1)，(b-2)， (b-3), (b-4), (b-5)， -54 - -N=CH-CH=N- (b-7)， -N=CH-N=CH- (b-8)，或 89645B-接本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1225488 Α8 Β8 C8 ---- D8 /、、申請專利範圍其中（b-1)至(b-8)諸基之各氫原子可視需要被鹵基、 Cw烷基、胺基、羥基、Cw烷氧基或Ci 6烷基氧羰基取代；或其中於(b-Ι)至(b-8)諸基中相鄰碳原子上的兩個氫原 5 子可視需要被-(CH2)4-取代； R1為氫、Cw烷基、芳基1、經芳基1取代之（^6烷基、Cm烷基氧羰基、芳基1羰基、芳基iCi 6烷基羰基、芳基1氧羰基、芳基烧基氧羰基、 Cm烷基羰基、三氟曱基羰基、Cl 6烷基磺醯基 10 或芳基1磺醯基； X代表0、s或NR3，其中R3為氫、Q-6烷基、曱磺醯基、芳基2羰基CM烧基、CV4烧基氧羰基或經芳基2及可經羥基取代之Cm烷基；芳基1為苯基；被1、2或3個各自獨立地選自鹵 15 基、羥基、C!·6烷基、Cw烷氧基、硝基、胺基及氰基之取代基取代之苯基；吡啶基；萘基；口奎啉基；1,3-苯並二噚環戊烯基·，呋喃基；或苯並呋喃基；及經濟部智慧財產局員工消費合作社印製芳基2為苯基，或被鹵基取代之苯基。 20 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中二價基代表式（a-1)、（a-3)或(a-4)之基，其中R2代表氫或羥基。 3·如申請專利範圍第1項之化合物，其中二價基-ai=a、 25 a —a -具式0>1)，該式(b-1)中各氫原子可視需要被鹵 -55 - 本紙張尺度適用中國國規格（21〇 χ 297公麓） ' 1225488 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 4· 5 5. 6. 10 7. 15 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 20 基、cN6烷基、羥基、或烷氧基取代。如申請專利範圍第1項之化合物，其中二價基_ai=aL a —a -具式(b-2) ’該式(b-2)中各氫原子可視需要被鹵基、CK6烷基、羥基、或cN6烷氧基取代。如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中 R基代表氫、Ci_6烧基、苯基甲基、或吱喃基甲基。如申請專利範圍第1項至4項中任一項之化合物，其中於化合物中，X為NR3,其中R3為氫、或經芳基2 取代之Cw烷基。一種用於治療與基底鬆弛受阻或受損相關之狀況的醫藥組成物，其含有醫藥上可接受之載劑及具治療活性用量之如申請專利範圍第1項至6項中任一項之化合物。如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於作為治療與基底鬆弛受阻或受損相關之狀況的藥物。 · 一種用於製備式(I)化合物之方法，其中 a)使式（II)中間體，或其官能性衍生物，與式（Η〗）中間體在多磷酸(PPA)或氯氧化磷（p〇cl3)存在下，於介於室溫與反應混合物的回流溫度間之溫度反應，該反應視需要可於反應惰性溶劑中進行， r1~^aV-CN (II) 訂 a2 ΝΗή a I (ΠΙ) (I) -56 - 本纸張尺度適用中國國家標準(⑶^八々規格（210 X297公釐） 1225488 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 b)使式（IV)中間體[其係界定為式R’ Η中間體之衍生物，其中一雙氫原子被羰基取代者]與式（V)中間體反應，因而得到式（I-a)化合物[其係界定為式（I)化合物中R2代表羥基者]， (IV) X-Cl N人， (V) a2 R OH ^ * (I-a) a2 10 c)或者，式(I)化合物亦可依照技藝已知之反應互相轉化；或如果需要，則將式⑴化合物轉化成酸加成鹽，或相反地，以鹼將式(I)化合物之酸加成鹽轉化成自由鹼型；及，如果需要，則製備其立體異構物型。訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）