PL166799B1

PL166799B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu

Info

Publication number: PL166799B1
Application number: PL91305191A
Authority: PL
Inventors: Alan D Robertson; Alan P Hill; Robert Ch Glen; Graeme R Martin
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1991-06-06
Filing date: 1991-06-06
Publication date: 1995-06-30

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 6, 7 lub 8 w których R oznacza atom wodoru lub C1-4alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności x w grupie o wzorze 61 7 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 9 lub 10 w którym R3 oznacza atom wodoru lub Cv-4alkil; oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie działających pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie poddaje się redukcji powstały związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 9, a n 1 W mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 10, a n i W mają wyżej podane znaczenie, po czym przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu, służących do wytwarzania środków farmaceutycznych i znajdujących zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny.

Receptory, które pośredniczą w działaniu 5-hydroksytryptaminy (5-HT) zidentyfikowano u ssaków zarówno na obrzeżu jak i w mózgu. Zgodnie z klasyfikacją i nomenklaturą zaproponowaną w ostatnio opublikowanym artykule (Bradley i inni, Nauropharmac. 25, 563 (1986) receptory te można podzielić na trzy podstawowe typy, to znaczy „5-HT-podobne, 5-HT2 i 5-HT3. Zaproponowano różne grupy związków do stosowania w lecznictwie jako środki będące agonistami i antagonistami 5-HT, z tym że związki te nie zawsze działały swoiście w stosunku do konkretnego typu receptora 5-HT. W europejskim opisie patentowym nr 0313397 opisano grupę agonistów 5-HT, swoistych dla konkretnego typu receptora „5-HT-podobnego, stanowiących skuteczne środki terapeutyczne w leczeniu stanów klinicznych, z którymi związany jest wybrany agonista tego typu receptora. Tak np. wspomniany receptor pośredniczy w skurczu naczyń w szyjno-tętniczym złożu naczyniowym i z tego względu wpływa na przepływ krwi w tym organie. Związki przedstawione w europejskim opisie patentowym znajdują w związku z tym zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu stanom, w których występuje skurcz naczyń szyjno-tętniczych złoża naczyniowego, np. migreny, stanu związanego z nadmiernym rozszerzeniem unaczynienia szyjno-tętniczego. Jednakże zgodnie z zakresem wcześniejszego zgłoszenia docelową tkanką może być dowolna tkanka, w której działaniu pośredniczą receptory „5-HT-podobne typu określonego powyżej.

Obecnie odkryto nową grupę związków wykazująych wyjątkowe działanie agonistów receptorów „5-HT -podobnych oraz doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym. Właściwości te powodują, iż związki są szczególnie przydatne w pewnych zastosowaniach medycznych, a zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny, ukłuciowego bólu głowy oraz bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, objawów poniżej określanych łącznie jako „migrena.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki heterocykliczne o wzorze 1

W

wzór 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 6, 7 lub 8

RN

NR

RN

wzór 6 wzór 7

O wzór 8

166 799 w którym R oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil, X oznacza -O-, -NH- lub -CH 2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności x w grupie o wzorze 6 i 7 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 9 lub 10

w których R³ oznacza atom wodoru lub Cw^alkil; oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne.

Do związków o wzorze 1 wykazujących szczególnie pożądaną zdolność leczenia i zapobiegania migrenie należą te, w których n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 6, a Z oznacza grupę o wzorze 10. Spośród nich szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 6, w której R oznacza atom wodoru, X oznacza -O-, Y oznacza atom tlenu, a Z oznacza grupę o wzorze 10.

Związkiem o wzorze 1 wykazującym wyjątkową zdolność w leczeniu lub zapobieganiu migrenie jest 3-( 1-metylo-4-piperydylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-'4-ylometylo)-1H-indol, zarówno w postaci (S) lub (R) jak i w postaci ich mieszanin w dowolnych stosunkach. Szczególnie korzystne są sole i solwaty tego związku, np. uwodniony maleinian.

Fizjologicznie dopuszczalne sole są szczególnie odpowiednie do zastosowań w medycynie z uwagi na znacznie większą ich rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z macierzystymi, to znaczy zasadowymi związkami. Takie sole muszą oczywiście zawierać fizjologicznie dopuszczalny anion. Do odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą sole kwasu octowego, solnego, bromowodorowego, fosforowego, jabłkowego, maleinowego, fumarowego, cytrynowego, siarkowego, mlekowego i winowego. Szczególnie korzystne w zastosowaniach medycznych są bursztyniany i chlorki. Sole zawierające anion niedopuszczalny fizjologicznie są objęte zakresem wynalazku jako użyteczne półprodukty do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub do zastosowań nieterapeutycznych, np. w badaniach in vitro.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2

wzór 2 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3

wzór 3 w którym R³ ma wyżej podane znaczenie i ewentualnie poddaje się redukcji powstały związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 9, a n i W mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 1θ, a n i W mają wyżej podane znaczenie, po czym przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.

166 799

Związki o zworze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 9 można więc wytwarzać w reakcji związku o wzorze 2, w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, zazwyczaj ogrzewając w lodowatym kwasie octowym.

Związki o wzorze 2 wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze 4

wzór 4 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj prowadząc ogrzewanie z niklem Raney'a w polarnym rozpuszczalniku, takim jak IPA.

Związki o wzorze 4 wytwarzać można w reakcji hydrazyny o wzorze 5

W

wzór 5 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, z aldehydem fenylotiooctowym ewentualnie w postaci z zabezpieczoną grupą karbonylową, np. z dietyloacetalem, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak zakwaszony etanol.

Związki o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 10 można wytwarzać przez redukcję związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 9, zazwyczaj na drodze katalitycznego uwodornienia z użyciem np. Pd/C w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jak zakwaszona mieszanina metanol/woda.

Związki o wzorze 1 przez ich fizjologicznie dopuszczalne sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne znajdują zastosowanie jako środki terapeutyczne w szczególności jako agoniści receptorów „5-HTi-podobnych“, np. jako środki powodujące skurcz naczyń szyjno-tętniczych, w zapobieganiu lub leczeniu migreny. Jednakże, można je stosować w leczeniu organów innych niż unaczynienie szyjno-tętnicze.

Ilość związku o wzorze 1 lub jego soli albo solwatu, niezbędna do uzyskania pożądanego działania biologicznego, będzie zależeć od szeregu czynników takich jak konkretny stosowany związek, przewidywane jego zastosowanie, sposób podawania oraz biorca. Można oczekiwać, że typowa dzienna dawka w leczeniu migreny będzie wynosić od 0,01 do 5 mg/kg wagi ciała. Postacie dawkowane mogą zawierać 1-100 mg związku o wzorze 1; np. amułki do iniekcji mogą zawierać 1-10 mg związku, a preparaty stanowiące doustne postacie dawkowane takie jak tabletki lub kapsułki, mogą zawierać 1-100 mg związku. Takie postacie dawkowane stosować można raz lub szereg razy dziennie, pojedynczo lub po kilka. Można oczekiwać, że dawka dożylna wynosić będzie 0,01-0,15 mg/kg i będzie stosowana na drodze infuzji z szybkością 0,0003-0,15 mg/kg/minutę. Stężenie roztworów infuzyjnych stosowanych w tym celu może wynosić 0,01-10 mg/ml.

Jeśli związek aktywny stanowi sól lub solwat związku o wzorze 1, dawka odnosi się do kationu (w przypadku soli) lub do związku niesolwatowanego.

Stosowane w opisie określenie „związek (związki) o wzorze 1“ obejmuje również ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

166 799

Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól albo solwat, wraz z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub zaróbką. Takie środki farmaceutyczne stosować można w zapobieganiu lub leczeniu stanów klinicznych, w których odgrywa rolę agonista receptorów „5-HTi-podobnych“, takich jak migrena. Nośnik musi być farmaceutycznie dopuszczalny dla biorcy i musi być kompatybilny, to znaczy nie może niekorzystanie oddziaływać na inne składniki środka. Nośnik może być stały lub ciekły, przy czym korzystnie łączy się go z co najmniej jednym związkiem o wzorze 1 wytwarzając preparaty w postaci dawkowanej, np. tabletki, które mogą zawierać 0,05-95% wag. składnika czynnego. Jeśli jest to pożądane, do środka farmaceutycznego według wynalazku wprowadzać można również inne składniki fizjologicznie czynne.

Do odpowiednich kompozycji należą kompozycje do podawania doustnego, podjęzykowego, do ssania, pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego lub dożylnego), doodbytniczego, miejscowego lub donosowego. Najodpowiedniejszy sposób podawania w przypadku konkretnego pacjenta będzie zależny od charakteru i ostrości leczonego stanu oraz od charakteru związku aktywnego, z tym, że jeśli jest to możliwe, należy preferować podawanie doustne.

Preparaty nadające się do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki, opłatki lub pastylki, z których każda zawiera określoną ilość aktywnego związku; w postaci proszku lub granulatu; w postaci roztworów lub zawiesin w cieczach wodnych lub niewodnych; albo w postaci emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju.

Preparaty nadające się do podawania podjęzykowego lub do ssania stanowią cukierki zawierające związek aktywny oraz, zazwyczaj, podstawą smokową taką jak cukier albo guma arabska lub tragakantowa, albo pastylki zawierające związek aktywny oraz obojętny nośnik, taki jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.

Preparaty nadające się do podawania pozajelitowego stanowią zazwyczaj jałowe roztwory wodne o określonym stężeniu związku aktywnego. Roztwór taki jest korzystnie izotoniczny względem krwi przewidywanego biorcy. Jakkolwiek roztwory takie korzystnie podaje się dożylnie, to można je również podawać na drodze iniekcji podskórnej lub domięśniowej.

Preparaty nadające się do podawania doodbytniczego stanowią korzystnie jednostki dawkowane - czopki, zawierające składnik aktywny oraz jeden lub więcej stałych nośników tworzących podstawę czopka, takich jak masło kakaowe.

Do preparatów nadających się do stosowania miejscowego do donosowego należą maści, kremy, płyny, pasty, żele, środki do rozpylania, aerozole i olejki. Od odpowiednich nośników w takich preparatach należy wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, alkohole i ich kombinacje. Zawartość składnika aktywnego w takich preparatach wynosi zazwyczaj 0,1-15% wag.

Preparaty farmaceutyczne wytwarzać można dowolnym odpowiednim sposobem, zazwyczaj w wyniku równomiernego i dokładnego wymieszania jednego lub więcej składników aktywnych z ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, albo z obydwoma rodzajami nośników, w odpowiednich proporcjach, a następnie, w razie potrzeby, formowania uzyskanej mieszaniny w celu nadania jej pożądanego kształtu.

Tak np. tabletki wytwarzać można sprasowując dokładnie ujednorodnioną mieszaniną zawierającą proszek lub granulki składnika aktywnego oraz jeden lub więcej dodatkowych składników takich jak spoiwo, środek smarny, obojętny rozcieńczalnik lub dyspergujący środek powierzchniowo czynny, albo formując dokładnie ujednorodnioną mieszaninę sproszkowanego składnika aktywnego, i obojętnego ciekłego rozcieńczalnika.

Roztwory wodne do podawania pozajelitowego wytwarza się zazwyczaj rozpuszczając związek aktywny w odpowiedniej ilości wody, tak aby uzyskać pożądane stężenie, a następnie wyjałowiając i nadając izotoniczność uzyskanemu roztworowi.

Jak już wyżej wspomniano, związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako leki do zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego, w którym odgrywa rolę agonista receptorów „5-HT1podobnych“, takich jak migrena.

Sposób zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, np. u ludzi, w którym odgrywa rolę agonista receptora „5-HT1-podobnych“, takiego jak migrena, polega na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie działającej pochodnej.

166 799

Badania biologiczne.

Każdy ze związków o wzorze 1, otrzymanych w przykładach I-IV był badany na czynnośćjako agonista receptorów typu 5-HT1, pośredniczących w kurczeniu mięśni gładkich, za pomocą poniższej metody.

Prawe i lewe boczne żyły odpiszczelowe uzyskano od białych królików nowozelandzkich (2,4-2,7 kg), które zabito przez dożylną iniekcję soli sodowej pentobarbitalu (60 mg/kg). Pierścieniowe segmenty (szerokości 3-5 mm), wypreparowane z każdego z naczyń, zawieszono między dwoma drutami do podwieszania i zanurzono w 20 ml kąpieli organicznej, zawierającej roztwór Krebsa (pH 7,4) o następującym składzie (mM: NaCl 118,41, NaHCOe 25,00, KC14,75, KH2PO4 1,19, MgSO4 1,19, glukoza 11,10 i CaCl2 2,50. Roztwór Krebsa podczas eksperymentu zawierał kokainę (30//m) dla zapobieżenia wychwytowi amin przez neurony współczulne. Roztwór Krebsa utrzymywano w temperaturze 37°C i w sposób ciągły nasycano mieszaniną 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Wzrost siły izometrycznej tkanek mierzono stosując przetworniki pracy Grass FT03C i zapisywano rejestratorem piaskowym Gould BD-212.

Do każdego z preparatów przyłożono siłę 1,0 g i przywrócono dwukrotnie podczas późniejszego okresu 30 minut. W ciągu tego okresu tkanki wystawiono na działanie pargiliny (500μΜ), nieodwracalnie hamującej monoaminooksydazę i fenoksybenzaminy (0,1 μΜ), dezaktywującej α-ι-adrenoceptory. Na końcu okresu 30 minut inhibitory usunięto przez kilkakrotne zmiany kąpieli organicznej z roztworu Krebsa.

Czynność agonistyczną mierzono przez kumulacyjne dodawanie badanego związku, zwiększając jego stężenie w inkrementach jednostkowych 0,5logio aż do momentu, gdy dalsze dodawanie nie powodowało zmian siły tkanki. W każdym z eksperymentów czynność związku badanego porównywano z czynnością 5-HT. Czynność wyrażono jako p[As0] /-log10[M], gdzie M oznacza stężenie molowe agonisty, wymagane do uzyskania połowy efektu maksymalnego.

Przykład I. Wytwarzanie 0,75 wodzianu, 0,33 metanolanu (S)-3-(1-metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1 H-indolu, a/ (S>3-Fenylotio-5-(2-okso- 1,3-oksazolidyn-4-ylometylo) 1 H-indol.

Do mieszanego roztworu chlorowodorku (S)-4-(4-h y draży nobenzylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu (9,8 g) w mieszaninie etanolu (150 ml) i wody (100 ml) dodano w temperaturze pokojowej dietyloacetal fenylotioacetaldehydu (JCS, Chem. Comm. 924 (1978), 9,1 g). Dodano stężony HCl (5 kropli) i mieszaninę mieszano w temepraturze pokojowej przez 2 dni, po czym częściowo zatężono pod prażnią. Uzyskaną zawiesinę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty przemyto wodą i odparowano pod próżnią, otrzymując brązowy olej. Olej eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent układ DCM/EtOH/NH4OH (150:8:1), otrzymując żądany produkt w postaci żółtego oleju (5,0 g).

b/ (S)-5-(2-o kso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1 H-indol.

Do roztworu produktu z etapu a/ (3,1g) w izopropanolu (150 ml) dodano nikiel Raney'a (3,0 g) i mieszano zawiesinę przez 1 godzinę. Dodano więcej niklu Raney'a i kontynuowano ogrzewanie do wrzenia przez dalsze 2 godziny. Zawiesinę przesączono na gorąco przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując olej. Olej eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent octan etylu, otrzymując żądany produkt w postaci piany (1,3 g). ^H NMR i MS odpowiadały zaproponowanej strukturze.

c/ 0,75 wodzian 0,33 metanolanu (S)-3-(1-metyio-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-5-(2.-okso1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1 H-indolu.

Do mieszanego roztworu produktu z etapu b/ (0,30 g) w lodowatym kwasie octowym (2,0 ml) dodano 1-metylo-4-piperydon (0,47 g, Aldrich) i mieszaninę mieszano w 100°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę wylano na mieszaninę lodu z NH 4OH (20 ml) i przesączono otrzymaną substancję stałą. Substancję stałą eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent układ DCM/EtOH/NH4OH (60:8:1) i krystalizowano z octanu etylu, otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej (0,llg), t.t. 225-227°C, [£r]o20-45,4^o (c = 0,5, IN wodny HC1). Analiza elementarna i 1H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.

Przykładu. Bromowodorek (S)-3-( 1-metylo-'4-piperydy!o)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4'-ylo~ metylo)-1 H-indolu.

166 799

Zawiesinę produktu z przykładu I (0,35 g) i 10% w/w Pd/C (0,10g) w mieszaninie metanolu (10 ml), wody (10 ml) i IN wodnego HCl uwodorniono przez 5 godzin. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość zalkalizowano NH4OH, odparowano pod próżnią i eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako elunet układ DCM/Et O H/NH 4O H (45:8:1), otrzymując olej. Olej przeniesiono do etanolu (5,0 ml) i podziałano nań nadmiarem HBr w kwasie octowym (ca 45% w/v), otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnych kryształów (0,20 g), t.t. 260-261°C, [«]d²1-5,2°, (c = 0,5, woda). Analiza elementarna i ¹H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.

Przykład III. Wytwarzaniewodzianu(R)-3-(1-metylo-1 ,!23,6-ie(trahydrc-4-pirydylo)-S-:^-<^lcao^:i ,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1 H-indolu.

a/ Chlorowodorek (S)-4-(4-hydrazynobenzylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu.

D-4-nitrofenyloalaninę przekształcono w chlorowodorek (Rf-A-^hydrazynobenzylo^-oksazolidynonu.

b/ Wodzian (R)-3-(1-metylo-l,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)<5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4ylo)-1H-indolu.

Przy zastosowaniu etapów identycznych jak etapy a/ do c/ u przykładu I produkt z etapu a/ przekształcono w wodzian (R)<3-(1<metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydyIo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H<indolu, t.t. 229-231°C, [q:]d1⁸ + 24,9° (c = 0,5, IN wodny HCl). Analiza elementarna i ¹H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.

Przykład IV. Wytwarzanie bromowoDorku (R)-3-( 1 -metylo-kpiperydyloj^-^-o kso-1,3-oksazolidyn^ylometylo)-1 H-indolu.

Metodą analogiczną jak w przykładzie II produkt z przykładu III przekształcono w bromowodorek (S)-3-(l-metylo<4-piperyDylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-<4ylometylo)-1H-indolu, t.t.260-261°C, [ot]d¹⁹ + 4,6° (c = 0,5, woda). Analiza elementarna i ¹H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.

PrzykładV. Wytwarzanie bromowoDorku (R^^^piipirydyloy-S-^-olkio-1,3-oksazoliDyn-4-ylometylo)-1 H-indolu.

Zawiesinę woDzianu (R)-3-(l-benzylo-1,2,3,6-tetrahyDro-4-piryDylo)-5-(2-okso-1,3-oksazoliDyn<4-ylometylo)-1H-inDolu (0,25 g) i 10% w/w Pd/C (0,10 g) w metanolu (25 ml) i uwoDorniano przy 620 kPa przez 2 godziny aż do zakończenia pobierania wodoru. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz zatężono pod próżnią. Pozostałość eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent układ DCM/EtO H/NH4O H (30:8:1), otrzymując olej. Olej przeniesiono Do izopropanolu i podziałano nań nadmiarem HBr w kwasie octowym (ca 45% w/v), otrzymując higroskopijną substancję stałą, którą liofilizowano z wodą, otrzymując żądany produkt w postaci jasnobrązowego proszku. Analiza elementarna i ¹H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.

Claims

Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1 wzór 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 6, 7 lub 8 wzór 6 wzór 7 . _ wzór 8 w których R oznacza atom wodoru lub C1 -^alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności x w grupie o wzorze 6 i 7 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 9 lub 10 wzór 9 w którym R³ oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil; oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie działają cych pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3 \

n:

/ wzór 3

166 799 ₃ w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, i ewentualnie poddaje się redukcji powstały związek o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 9, a n i W mają wyżej podane znaczenie, z wytworzeniem związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 10, a n i W mają wyżej podane znaczenie, po czym przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.