PL166800B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 1 lub 2 w których R oznacza atom wodoru lub C1-4alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności * w grupie o wzorze 1 lub 2 ma postać (S) lub (R) albo ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 3w którym R3 oznacza atom wodoru lub Ci-4alkil oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie działających pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub 3 w którym n, R, X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 w którym Y ma wyżej znaczerne, a L i L' są redukowane lub różne 1 grupy ulegające odszczepieniu, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu, służących do wytwarzania środków farmaceutycznych i znajdujących zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny.

Receptory, które pośredniczą w działaniu 5-hydroksytryptaminy (5-HT) zidentyfikowano u ssaków zarówno na obrzeżu jak i mózgu. Zgodnie z klasyfikacją i nomenklaturą zaproponowaną w ostatnio opublikowanym artykule (Bradley i inni, Nauropharmac. 25, 563 (1986) receptory te można podzielić na trzy podsta wowe typy, to znaczy „5-HT1-podobne“, 5-HT2 i 5-HT 3. Zaproponowano różne grupy związków do stosowania w lecznictwie jako środki będące agonistami i antagonistami 5-HT, z tym że związki te nie zwawsze działały swoiście w stosunku do konkretnego typu receptorów 5-HT. W europejskim opisie patentowym nr 0313397 opisano grupę agonistów

5-HT, swoistych dla konkretnego typu receptora „5-HT1-podobnego“, stanowiących skuteczne środki terapeutyczne w leczeniu stanów klinicznych, z którymi związany jest wybrany agonista tego typu receptora. Tak np. wspomiany receptor pośredniczy w skurczu naczyń w szyjno-tętniczym złożu naczyniowym i z tego względu wpływa na przepływ krwi w tym organie. Związki przedstawione w europejskim opisie patentowym nr 0313397 znajdują w związku z tym zastosowaniem w leczeniu lub zapobieganiu stanom, w których występuje skurcz naczyń szyjno-tętniczego złoża naczyniowego, np. migreny, stanu związanego z nadmiernym rozszerzeniem unaczynienia szyjnotętniczego. Jednakże zgodnie z zakresem wcześniejszego zgłoszenia docelową tkanką może być dowolna tkanka, w której działaniu pośredniczą receptory „5-HT1-podobne“ typu określonego powyżej.

Obecnie odkryto nową grupę związków wykazująych wyjątkowe działania agonistów receptorów „5-HT1-podobnych“ oraz doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym. Właściwości te powodują, iż związki są szczególnie przydatne w pewnych zastosowaniach medycznych, a zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny, ukłuciowego bólu głowy oraz bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, objawów poniżej określonych łącznie jako „migrena¹*.

Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki heterocykliczne o wzorze 1

wzór 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 16 lub 17

166 800

wzór 16 wzór 17 w których R oznacza atom wodoru lub C1-<alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności w grupie o wzorze 16 i 17 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 18 wzór 18 w których R³ oznacza atom wodoru lub C1-4alkil; oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne.

Do związków o wzorze 1 wykazujących szczególnie pożądaną zdolność leczenia i zapobiegania migrenie należą te, w których n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 16, a Z oznacza grupę o wzorze 18. Spośród nich szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 16, w której R oznacza atom wodoru, X oznacza -O-, Y oznacza atom tlenu, a Z oznacza grupę o wzorze 18.

Związkiem o wzorze 1 wykazującym wyjątkową zdolność w leczeniu lub zapobieganiu migrenie jest 3-( 1-metylo-4-piperydylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn~4-ylometylo)-1H-indol, zarówno w postaci (S) lub (R) jak i w postaci ich mieszanin w dowolnych stosunkach. Szczególnie korzystne są sole i solwaty tego związku, np. uwodniony maleinian.

Fizjologicznie dopuszczalne sole są szczególnie odpowiednie do zastosowań w medycynie z uwagi na znacznie większą ich rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z macierzystymi, to znaczy zasadowymi związkami. Takie sole muszą oczywiście zawierać fizjologicznie dopuszczalny anion. Do odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą sole kwasu octowego, solnego, bromowodorowego, fosforowego, jabłkowego, maleinowego, fumarowego, cytrynowego, siarkowego, mlekowego i winowego. Szczególnie korzystne w zastosowaniach medycznych są bursztyniany i chlorki. Sole zawierające anion niedopuszczalny fizjologicznie są objęte zakresem wynalazku jako użyteczne półprodukty do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub do zastosowań nieterapeutycznych, np. w badaniach in vitro.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2 lub 3

wzór 3

166 800 5 w których n, R, X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4

Y=C wzór 4 w którym Y, L i L' mają wyżej podane znaczenie, np. w przypadku gdy L = L' = etoksyl, ogrzewając w obecności zasady, takiej jak węglan potasowy.

Związki o zworze 1, w którym W oznacza grupę o wzorze 16, w którym Y oznacza atom siarki, wytworzyć można ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin związek o wzorze 2, w którym n, R i Y mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 4, w którym Y oznacza atom siarki, a L i L' mają wyżej podane znaczenie, np. z N,N'-tiokarbonyloimidazolem, zazwyczaj w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF.

Związki o wzorze 1, w którym W oznacza grupę o wzorze 17, w którym Y oznacza atom siarki, wytowzyć można ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin związek o wzorze 3, w którym n, R i X mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 4, w którym Y oznacza atom siarki, a L i L' mają wyżej podane znaczenie, np. z N,N'-tiokarbonyloimidazolem, zazwyczaj w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak THF.

Związki o wzorze 2 wytwarzać można w reakcji otwarcia pierścienia w związku o wzorze 1, w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę o wzorze 16, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, np. ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin z 2N KOH w wodzie.

Związki o wzorze 2, w którym X oznacza atom tlenu, wytwarzać można drogę estryfikacji odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj działając chlorkiem tionylu i odpowiednim alkoholem w -10°C, a następnie redukcji estru z użyciem np. borowodorku sodowego w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jak etanol/woda, w 0°C. Kwas wytworzyć można w reakcji otwarcia pierścienia w związku o wzorze 5

wzór 5 w którym n, R i Z mają wyżej podane znaczenie, a R⁶ oznacza atom wodoru lub benzyl, zazwyczaj prowadząc ogrzewanie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin w wodzie, w obecności zasdy, np. wodorotlenku barowego.

Związki o wzorze 5, w którym n = 0, wytwarzać można przez redukcję związku o wzorze 6

wzór 6 w którym n, R, r6 i Z mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj na drodze katalitycznego uwodornienia z użyciem np. Pd/C w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jak etanol/woda.

166 800

Alternatywnie zastosować można enancjoselektywny środek redukujący, taki jak Rh/cod/ /dipamp/BF- /JCS. Chem. Comm. 275 (1991) w celu zredukowania podwójnego wiązania i tym samym wprowadzenia centrum chiralności w pozycji 4 pierścienia dioksoimidazolowego.

Związki o wzorze 6 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 7

wzór 7 w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, w przypadku gdy grupa R^e ma być uwodorniona, ze związkiem o wzorze 8 ^0

O wzór 8 w którym R ma wyżej podane znaczenie, zazwyczaj prowadząc ogrzewanie w lodowatym kwasie octowym w obecności octanu amonowego.

Związki o wzorze 7 wytwarzać można drogą redukcji hydrolizy odpowiedniego nitrylu, zazwyczaj stosując nikiel Raney'a i podfosforyn sodowy w mieszaninie wody, kwasu octowego i pirydyny. Nitryl wytworzyć można w reakcji związku o wzorze 9

wzór 9 w którym n ma wyżej podane znaczenie z odpowiednim związkiem o wzorze 10

wzór 10 w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, zazwyczaj ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak metanol, w obecności zasady, np. wodorotlenku potasowego.

Związki o wzorze 9 i 10 dostępne są w handlu lub można je wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej. Związki o wzorze 5, w którym n = 0, wytworzyć można w taki sam sposób.

Związki o wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze 11

166 800

wzór 11 w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj na drodze katalitycznego uwodornienia z użyciem np. Pd/C w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol.

Związki o wzorze 11, w którym X oznacza atom tlenu, wytworzyć można w reakcji związku o wzorze 12

w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, z paraformaldehydem w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, w obecności zasady, np. metanolanu sodowego, w 0°C.

Związki o wzorze 12 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 13 o₂n

wzór 13 w którym n ma wyżej podane znaczenie, z odpowiednim związkiem o wzorze 10, w którym R³ ma wyżej podane znaczenie, zazwyczaj ogrzewając w lodowatym kwasie octowym.

Związki o wzorze 13, w którym n = 0, wytworzyć można przez redukcję związku o wzorze 14

wzór 14 w którym n ma wyżej podane znaczenie, stosując np. borowodorek sodowy i 40% wag./objęt. NaOH w wodzie, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl, w 0°C.

Związki o wzorze 14 wytwarzać można ogrzewając odpowiedni aldehyd z nitrometanem w obecności octanu amonowego. Aldehyd wytworzyć można ze związku o wzorze 9, w którym n ma wyżej podane znaczenie, w warunkach reakcji opisanych powyżej w odniesieniu do wytwarzania związku o wzorze 7 z odpowiedniego nitrylu.

Związki o wzorze 13, w którym n = 0, są dostępne w handlu lub można je wytwarzać z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej.

166 800

Związki o wzorze 12, w którym n jest różne od 0, można również wytwarzać ze związku o wzorze 15 °²\ /^H\ ^CH <^c«2>n-l

wzór 15 w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, w warunkach reakcji indentycznych jak przy przekształcaniu związku o wzorze 14 w związek o wzorze 13. Związki o wzorze 15 wytwarzać można ze związku o wzorze 14, w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, w warunkach reakcji identycznych jak przy wytwarzaniu związku o wzorze 14 z odpowiedniego aldehydu i nitrometanu.

Związki o wzorze 11, w których X oznacza grupę inną niż atom tlenu, są dostępne w handlu lub można je wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych sposobami znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej.

Związki o wzorze 3 wytworzyć można w reakcji otwarcia pierścienia w związku o wzorze 1, w którym n i Z mają wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę o wzorze 17, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, np. ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin, w 2N KOH w wodzie.

Związki o wzorze 1 oraz ich fizojologicznie dopuszczalne sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne znajdują zastosowanie jako środki terapeutyczne w szczególności jako agoniści receptorów „5-HT-podobnych“, np. jako środki powodujące skurcz naczyń szyjno-tętniczych, w zapobieganiu lub leczeniu migreny. Jednakże można je stosować w leczeniu organów innych niż unaczynienie szyjno-tętnicze.

Ilość związku o wzorze 1 lub jego soli albo solwatu, niezbędna do uzyskania pożądanego działania biologicznego, będzie zależeć od szeregu czynników takich jak konkretny stosowany związek, przewidywane jego zastosowanie, sposób podawania oraz biorca. Można oczekiwać, że typowa dzienna dawka w leczeniu migreny będzie wynosić od 0,01 do 5 mg/kg wagi ciała. Postacie dawkowane mogą zawierać 1-100 mg związku o wzorze (I); np. ampułki do iniekcji mogą zawierać 1-10 mg związku, a preparaty stanowiące doustne postacie dawkowania, takie jak tabletki lub kapsułki mogą zawierać 1-100 mg związku. Takie postacie dawkowane stosować można raz lub szereg razy dziennie, pojedynczo lub po kilka. Można oczekiwać, że dawka dożylna wynosić będzie 0,01-0,15 mg/kg i będzie stosowana na drodze infuzji z szybkością 0,0003-0,15 mg/kg/minutę. Stężenie roztworów infuzyjnych stosowanych w tym celu może wynosić 0,01-10 mg/ml.

Jeśli związek aktywny stanowi sól lub solwat związku o wzorze 1, dawka odnosi się do kationu (w przypadku soli/lub do związku niesolwatowanego.

Stosowanie w opisie określenie „związek (związki) o wzorze 1“ obejmuje również ich fozjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.

Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól albo solwat, wraz z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub zaróbką. Takie środki farmaceutycznie stosować można w zapobieganiu lub leczeniu stanów klinicznych, w których odgrywa rolę agonista receptorów „5-HT1-podobnych“, takich jak migrena. Nośnik musi być farmaceutycznie dopuszczalny dla biorcy i musi być kompatybilny, to znaczy nie może niekorzystnie oddziaływać na inne składniki środka. Nośnik może być stały lub ciekły, przy czym korzystnie łączy się go z co najmniej jednym związkiem o wzorze 1 wytwarzając preparaty w postaci dawkowanej, np. tabletki, które mogą zawierać 0,05-95% wag. składnika czynnego. Jeśli jest to pożądane, do środka farmaceutycznego według wynalazku wprowadzać można również inne składniki fizjologicznie czynne.

166 800

Do odpowiednich kompozycji należą kompozycje do podawania doustnego, podjęzykowego, do ssania, pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego lub dożylnego, doodbytniczego, miejscowego lub donosowego). Najodpowiedniejszy sposób podawania w przypadku konkretnego pacjenta będzie zależny od charakteru i ostrości leczonego stanu oraz od charakteru związku aktywnego, z tym że, jeśli jest to możliwe, należy preferować podawanie doustne.

Preparaty nadające się do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki, opłatki lub pastylki, z których każda zawiera określoną ilość aktywnego związku w postaci proszku lub granulatu; w postaci roztworów lub zawiesin w cieczach wodnych lub niewodnych; albo w postaci emulsji typu oleju w wodzie lub woda w oleju.

Preparaty nadające się do podawania podjęzykowego lub do ssania stanowią cukierki zawierające związek aktywny oraz, zazwyczaj, podstawę smakową taką jak cukier albo guma arabska lub tragakantowa, albo pastylki zawierające związek aktywny oraz obojętny nośnik, taki jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.

Preparaty nadające się do podawania pozajelitowego stanowią zazwyczaj jałowe roztwory wodne o określonym stężeniu związku aktywnego. Roztwór taki jest korzystnie izotoniczny względem krwi przewidywanego biorcy. Jakkolwiek roztwory takie korzystnie podaje się dożylnie, to można je również podawać na drodze iniekcji podskórnej lub domięśniowej.

Preparaty nadające się do podawania doodbytniczego stanowią korzystnie jednostki dawkowane - czopki, zawierające składnik aktywny oraz jeden lub więcej stałych nośników tworzących bazę czopka, takich jak masło kakaowe.

Do preparatów nadających się do stosowania miejscowego lub donosowego należą maści, kremy, płyny, pasty, żele, środki do rozpylania, aerozole i olejki. Od odpowiednich nośników w takich preparatach należy wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, alkohole i ich kombinacje. Zawartość składnika aktywnego w takich preparatach wynosi zazwyczaj 0,1-15% wag.

Preparaty farmaceutyczne wytwarzać można dowolnym odpowiednim sposobem, zazwyczaj w wyniku równomiernego i dokładnego wymieszania jednego lub więcej składników aktywnych z ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, albo z obydwoma rodzajami nośników, w odpowiednich proporcjach, a następnie w razie potrzeby, formowania uzyskanej mieszaniny w celu nadania jej pożądanego kształtu.

Tak np. tabletki wytwarzać można sprasowując dokładnie ujednorodnioną mieszaninę zawierającą proszek lub granulki składnika aktywnego oraz jeden lub więcej dodatkowych składników takich jak spoiwo, środek smarny, obojętny rozcieńczalnik lub dyspergujący środek powierzchniowo czynny, albo formując dokładnie ujednorodnioną mieszaninę sproszkowanego składnika aktywnego i obojętnego ciekłego rozcieńczalnika.

Roztwory wodne do podawania pozajelitowego wytwarza się zazwyczaj rozpuszczając związek aktywny w odpowiedniej ilości wody, tak aby uzyskać pożądane stężenie, a następnie wyjałowiając i nadając izotoniczność uzyskanego roztworowi.

Jak już wyżej wspomniano związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako leki do zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego,w którym odgrywa rolę agonista receptorów „5-HT-i-podobnych“, takiego jak migrena.

Sposób zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, np. u ludzi, w którym odgrywa rolę agonista receptora „5-HT1-podobnych“, takiego jak migrena, polega na podawaniu temu ssakowi terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie działającej pochodnej.

Badania biologiczne .

Każdy ze związków o wzorze 1, otrzymanych w przykładach I i II był badany na czynność jako agonista receptorów typu 5-HT1, pośredniczących w kurczeniu mięśni gładkich, za pomocą poniższej metody.

Prawe i lewe boczne żyły odpiszczelowe od białych królików nowozelandzich (2,4-2,7 kg), które zabito za pomocą dożylnej iniekcji soli sodowej pentobarbitalu (60 mg/kg). Pierścieniowe segmenty (szerokości 3-5 mm), wypreparowane z każdego z naczyń, zawieszono między dwoma drutami do podwieszania i zanurzono w 20 ml kąpieli organicznej, zawierającej roztwór Krebsa (pH 7,4) o następującym składzie (mM): NaCl 118,41, NaHCO3 25,00, KC1 4,75, KH2PO4 1,19,

166 800

MgSOą 1,19 glukoza 11,10 i CaCl2 2,50. Roztwór Krebsa podczas eksperymentu zawierał kokainę (30μιη) dla zapobieżenia wychwytowi amin przez neurony współczulne. Roztwór Krebsa utrzymywano w temperaturze 37°C i w sposób ciągły nasycano mieszaninę 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Wzrost siły izometrycznej tkanek mierzono stosując przetworniki pracy Grass FT03C i zapisywano rejestratorem pisakowym Gould BD-212.

Do każdego z prepratów przyłożono siłę i 1,0 g i przywrócono dwukrotnie podczas późniejszego okresu 30 minut. W ciągu tego okresu tkanki wystawiono na działanie pargiliny (500//M), nieodwracalnie hamującej monoaminooksydazę i fenoksybenzaminy (0,1 μΜ), dezaktywującej Oi-adrenoceptory. Na końcu okresu 30 minut inhibitory usunięto przez kilkakrotne zmiany kąpieli organicznej z roztworu Krebsa.

Czynność agonistyczną mierzono przez kumulacyjne dodawanie badanego związku, zwiększając jego stężenie w inkrementach jednostkowych 0,510 g10 aż do momentu, gdy dalsze dodawanie nie powodowało zmian siły tkanki. W każdym z eksperymentów czynność związku badanego porównywano z czynnością 5-HT. Czynność wyrażano jako p[As0] (-10gw[M], gdzie M oznacza stężenie agonisty, wymagane do uzyskania połowy efektu maksymalnego). Wyniki uzyskane dla związków z przykładów I/II to P[As0] = 6,3.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady:

Przykład I. Wytwarzanie (±)-3-(1-metylo-4-piperydylo)-5-(2-okso-1,3-okazolidyn-4-ylometylo)-1 H-indolu (a) 3-( 1 -metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-piperydylo)-1 H-indolo-5-karbonitryl

5-cyjanoindol (Aldrich, 20,0 g) dodano do roztworu KOH (22,4 g) w metanolu (200 ml). Wkroplono N-metylo-4-piperydon (Aldrich, 40,4 g) i uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4 godziny, schłodzono i wylano do wody. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując pożądany produkt w postaci blado różowej substancji krystalicznej (32,6 g).

(b) 3-( 1 -metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-1 H-indolo-5-karboaldehyd

Nikiel Raney'a (około 10 g) dodano do roztworu produktu z etapu (a) (5,0 g) i podfosforynu sodowego (6,0 g) w mieszaninie wody (25 ml), lodowatego kwasu octowego (25 ml) i pirydyny (50 ml) w 45°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 45°C przez 1 godzinę, schłodzono i zalkalizowano do pH 9 za pomocą NH4OH o gęstości 0,88. Mieszaninę przesączono przez wkład Hyflo, po czym przesącz wyekstrahowano chloroformem. Połączone ekstrakty wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci białawej substancji stałej, którą rekrystalizowano z etanolu (2,4g).

(c) 5-[3-( 1 -met:y lo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-1 H-indolo-5-ilometylano]-2,4-imidazolidynodion

Mieszaninę produktu z etapu (b) (2,4 g), hydantoiny (Aldrich, 0,98 g) i octanu amonowego (0,74 g) w lodowatym kwasie octowym (2,4 ml) ogrzewano w 120°C przez 4 godziny. Mieszaninę schłodzono, a powstały osad odsączono i wysuszono uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie żółtawej (2,4 g).

(d) (±)-5-[2-5-dioko-4-imidazolidynylometylo]-3-( 1 -metylo-4-piperydylo]-1 H-indol

Produkt z etapu (c) (2,4 g) zawieszono w mieszaninie wody (100 ml) i etanolu (200 ml), po czym dodano 10% Pd/C (0,25 g). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. przez 17 godzin, gdy pochłanianie wodoru zakończyło się. Mieszaninę przesączono przez wkład Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnej substancji stałej (2,4 g).

(e) (±F 3-[3-( 1 -metyM-piperydylo)-1 H-indo1-5-ilo]alanina

Roztwór produktu z etapu (d) (2,4 g) oraz hydratu wodorotlenku barowego (8,4 g) w wodzie (50 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 72 godziny, a następnie schłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość wymieszano z gorącym metanolem i przesączono w celu usunięcia soli

166 800 barowych. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i dodano suchy lód w celu wytrącenia węglanu barowego. Osad ten odsączono, a przesącz odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci żółtej pianki (1,3 g).

(f) (±)-3-[3-( 1 -metylo-4-piperydylo)-1 H-indol-5-ilojalaninian metylu

Roztwór produktu z etapu (e) (6,2 g) w metanolu (40 ml) wkroplono do roztworu chlorku tionylu (2,9 ml) w metanolu (35 ml) w -10°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym odparowano pod próżnią, a pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką, stosując jako eluent DCM/etanol/NH^OH (30:8:1). Eluat odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci żółtej pianki (4,8 g).

(g) (±)-3-[3-( 1 -metylo-4-piperydylo)-1 H-indo1-5-ilol2-amino- 1 -propanol

Roztwór produktu z etapu (f) (4,8 g) w wodzie (20 ml) i etanolu (20 ml) wkroplono do zawiesiny borowodorku sodowego (0,61 g) w mieszaninie wody (20 ml) i etanolu (20 ml) w 0°C. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 3 godziny, a następnie odparowno pod próżnią, po czym pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NH 4OH (30:8:1). Eluat odparowno pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnej pianki (1,6 g).

(h) (±)-3-( 1-metylo-4-piperydylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-yIometylo)-1 H-indol

Mieszaninę produktu z etapu (g) (1,6 g), węglanu dietylu (0,73ml) i węglanu potasowego (0,08 g) ogrzewano w 130°C przez 5 godzin. Mieszaninę schłodzono, wymieszano z metanolem i odsączono nierozpuszczalny węglan potasowy. Przesącz odparowno pod próżnią, a pozostałość eluowwano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NH4OH (30:8:1). Eluat odparowano pod próżnią, a pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny izopropanol/eter uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnej substancji krystalicznej (1,1 g), temperatura topnienia 191-192°C. *H NMR (DMSO-ds, <5): 1,6-1,8 (2H, 2XCHNMe),l,8-2, 1 44H,2XCH₂), 2,2 (3H, s NMe), 2,6-3,0 (2H, 2X CHNMe; 1H, CH: 2H, CH₂Ar), 3,984,1 (2H, m, CH ₂/O), 4,2-4,4 (1H, m, CHM), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 7e(-H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,8 (1, H, s, NHCO) oraz 10-7 (1H- s, NH).

Sól produktu z przykładu I.

Chlorowodorek.

Stężony HCL (1,0 równoważnik) wkroplono do mieszanego roztworu wolnej zasady (1,1 g) w etanolu (5 ml) w 5°C. Dodając eter do uzyskanej mieszaniny wytrącono pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie białej (1,1 g), temperatura topnienia 236-236°C (rozkład).

Przykład II. Wytwarzanie (±)-3-(--metylo-4-4-piperydylo)-5-(l,3-oksazoIidyn-48ylo8 metylo^indolu.

(a) lH8indolo858karboaldehyd

Nikiel Raney'a (6,7 g) dodano do roztworu 5-c;yj^noindolu (Aldrich, 10,0 g) i podfosforynu sodowego (20,0 g) w mieszaninie wody (73 ml), lodowatego kwasu octowego (73 ml) i pirydyny (145 ml) w 45°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano w 45°C przez 2 godziny, a następnie schłodzono i przesączono przez Hyflo. Przesącz rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą, 10% kwasem cytrynowym w wodzie, 1N kwasem solnym, wodą i solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci puszystej substancji stałej, którą rekrystalizowano z chloroformu (7,5 g).

(b) 5-(2-nitroetenylo)8- H-indol

Mieszaninę produktu z etapu (a) (7,5 g), octanu amonowego (1,5 g) i nitrometanu (77 ml) ogrzewano w 110°C przez 2 godziny, po czym schłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość ucierano z wodą uzyskując pożądany produkt w postaci żółtej substancji stałej, którą odsączono i wysuszono (9,2 g).

166 800 (c) 5-(2-nitroetylo)-1H-indol

Roztwór borowodorku sodowego (2,0 g) i 40% wag./objęt. NaOH w wodzie wkroplono do roztworu produktu z etapu (b) (1,9 g) w acetonitrylu (55 ml) w 0°C. pH utrzymano w zakresie 3-6 dodając okresowo 2N kwas solny. Uzyskany roztwór mieszano w 0°C przez 2 godziny, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano DCM. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując żółty olej, który eluowano z kolumny z krzemionką stosując chloroform jako eluent, otrzymano pożądany produkt w postaci blado żółtego oleju (0,78 g).

(d) 3-( 1 -metylo-1,:2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-5-(2-nitroetylo}-1 H-indol

N-metylo-4-piperydon (Aldrich, 4,2 g) dodano do roztworu produktu z etapu (c) (2,3 g) w lodowatym kwasie octowym (35 ml) w 100°C. Uzyskany roztwór ogrzewano w 100°C przez 1 godzinę, schłodzono i wylano do mieszaniny NH 4OH (gęstość 0,88,61 ml) i lodu (61 g). Uzyskany osad odsączono, wysuszono i rekrystalizowano z etabolu uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie białej (1,6 g).

(e) (±)-3-[3-( 1 -metylo-1,2,3,6-tetrahydro-4-pirydylo)-1 H-indol-5-ilo]-2-amino-1 -propanol.

Metanolan sodowy (0,30 g) dodano do roztworu produktu z etapu (d) (1,5 g) w DMF (15 ml) w 0°C. Do uzyskanego roztworu wkroplono zawiesinę paraformaldehydu (0,19 g) w DMF (20 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, po czym wylano do wody i wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując żółty olej, który eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NH4OH (50:8:1), otrzymując pożądany produkt w postaci białawej substancji stałej (0,85 g), którą rekrystalizowano z etanolu.

(0 (±)-3-[3-( 1 -metylo-4-piperydylo)-1 H-indol-5-iIo]-2-amino-1-propanol

Produkt z etapu (e) (0,08 g) rozpuszczono w etanolu (25 ml) i dodano 10%o wag. Pd/C (0,23 g). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. przez 7 godzin, gdy pochłanianie wodoru ustało. Mieszaninę przesączono przez celit i przesącz odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnego oleju, który eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NH4OH (50:8:1).

(g) (±)-3-( 1 -metylo-4-piperydynolo)-5-( 1,3-oksazo-lidyn-4-ylometylo)-1 H-indol

Mieszaninę produktu z etapu (f) (1,6 g), węglanu dietylu (0,71 g) i węglanu potasowego (0,88 g) ogrzewano w 130°C przez 5 godzin. Mieszaninę schłodzono, wymieszano z metanolem, po czym nierozpuszczalny węglan potasowy odsączono. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NH4OH (30:8:1), otrzymując bezbarwną piankę, którą krystalizowano z mieszaniny izopropanol/eter uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnej substancji krystalicznej (1,1 g), temperatura topnienia 191-192°C. Ή NMR i mikroanaliza były takie same jak w przypadku produktu z przykładu I.

Przykład III i IV. Metodami analogicznymi do metod opisanych w przykładach I do III otrzymano poniższe związki o wzorze (I). NMR i mikroanaliza dla każdego ze związków odpowiadały zaproponowanej strukturze.

III Chlorowodorek 5-[2-(2,5-dioksoimidazolidynylo)etylo]-3-(1-metylo-4-piperydylo)-1H-indolu, t.t. 320-322°C (z rozkładem); i

IV 1,4 Wodzian octanu -5-[3-(4-piperydylo)-1H-indol-5-ilometylo]-2,‘4--midazolidynodionu, t.t.

92-93°C (mięknienie 86°C)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 1 lub 2 w których R oznacza atom wodoru lub C1-4alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności * w grupie o wzorze 1 lub 2 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 3 w którym R³ oznacza atom wodoru lub Cv-4alkil oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie działających pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub 3 wzór 3

   166 800 3 w którym n, R, X i Z mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 4 wzór 4 w którym Y ma wyżej podane znaczenie, a L i L' są redukowane lub różne i stanowią odpowiednie grupy ulegające odszczepieniu, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 3-(1-metylo-4piperydylo)-5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)~ 1 H-indolu 3-[3-( 1 -metylo-4-piperydylo)-1Hindo1-5-ilo]-2-amino-1-propanol poddaje się reakcji z węglanem dietylu.