PL166214B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166214B1 PL166214B1 PL91293486A PL29348691A PL166214B1 PL 166214 B1 PL166214 B1 PL 166214B1 PL 91293486 A PL91293486 A PL 91293486A PL 29348691 A PL29348691 A PL 29348691A PL 166214 B1 PL166214 B1 PL 166214B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- mixture
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 70
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 15
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- FGEPRNXUNITOCW-UHFFFAOYSA-N 2-aminobutanal Chemical compound CCC(N)C=O FGEPRNXUNITOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 82
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000047 product Substances 0.000 description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- -1 2-oxo-1,3-oxazolidin-4-ylmethyl Chemical group 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 12
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007083 alkoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-1,1-dimethoxybutane Chemical compound COC(OC)CCCCl LTLKJYMNUSSFAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)acetonitrile Chemical group NC1=CC=C(CC#N)C=C1 YCWRFIYBUQBHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000005249 arterial vasculature Anatomy 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N phenylacetaldehyde Chemical compound O=CCC1=CC=CC=C1 DTUQWGWMVIHBKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-azaniumyl-3-(4-nitrophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GTVVZTAFGPQSPC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N (4s)-4-[(4-hydrazinylphenyl)methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NN)C=C1 ZIRGZEBWUBRYGX-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N (4s)-4-[[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one;hydrobromide Chemical compound Br.C1OC(=O)N(C)[C@H]1CC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 XPZBDGWKENQCKH-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N (z)-but-2-enedioic acid;(4s)-4-[[3-[2-(dimethylamino)ethyl]-1h-indol-5-yl]methyl]-3-methyl-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1=C2C(CCN(C)C)=CNC2=CC=C1C[C@H]1COC(=O)N1C VSIOMSKJCDOWNO-FXSDFHGDSA-N 0.000 description 1
- ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine Chemical compound CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O ZRPAIVPIYDTPDO-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N (z)-but-2-enedioic acid;ethanamine;hydrate Chemical compound O.CCN.OC(=O)\C=C/C(O)=O FQBLFAXFYIRSFS-UAIGNFCESA-N 0.000 description 1
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;2-ethenylbenzenesulfonic acid Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C.OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C=C SIWVGXQOXWGJCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-3-phenylpropan-2-ol Chemical compound [O-][N+](=O)CC(O)CC1=CC=CC=C1 SUNYLEDXXCTEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-oxazol-2-one Chemical compound OC1=NC=CO1 XYVMOLOUBJBNBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxy-n,n-dimethylbutan-1-amine Chemical compound CCOC(OCC)CCCN(C)C QKXMWBLNSPNBEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 4,4-diethoxybutanenitrile Chemical compound CCOC(OCC)CCC#N DRZCPHGVEATLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 4-[2-[3-(2-aminoethyl)-1h-indol-5-yl]ethyl]-5-methylimidazolidin-2-one;(z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O.CC1NC(=O)NC1CCC1=CC=C(NC=C2CCN)C2=C1 PDELHPJVSMIQNF-FJOGWHKWSA-N 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 206010003175 Arterial spasm Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical class [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000001407 Vascular Headaches Diseases 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000664 diazo group Chemical group [N-]=[N+]=[*] 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N ethylammonium acetate Chemical compound CC[NH3+].CC([O-])=O QRMKTNANRJCRCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- 229940100595 phenylacetaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000016160 smooth muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000004784 trichloromethoxy group Chemical group ClC(O*)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych in- dolu o wzorze 1 w którym n oznacza liczbe calkowita od 0 do 3; W oznacza grupe o wzorze 17, 18 lub 19 w których R oznacza atom wodoru lub C 1-4 alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH-, lub -CH2, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralnosci * w grupie o wzorze 1 lub 19 ma postac (S) lub (R) albo postac ich mieszaniny w dowolnych proporcjach: a Z oznacza grupe o wzo rze 20, w którym R1 i R2 sa niezaleznie wybrane z grupy obejmujacej atom wodoru i C1-4 alkil, oraz ich soli, solwa- tów i fizjologicznie dzialajacych pochodnych, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 w, którym n i W m aja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3 ewentualnie w postaci z zabezpieczona grupa karboksylowa, gdzie L oznacza odpowiednia grupe ule gajaca odszczepieniu lub zabezpieczona grupe amino wa, która moze byc przeksztalcona in situ w grupe aminowa, albo tez grupe -NR1 R2, w której R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, po czym ewentualnie przepro wadza sie powstaly zwiazek o wzorze 1 w odpowiednia sól, solwat lub fizjologicznie dzialajaca pochodna. wzór 1 PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu, służących do wytwarzania środków farmaceutycznych i znajdujących zastosowanie w medycynie, zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny.
Receptory, które pośredniczą w działaniu 5-hydroksytryptaminy (5-HT), zidentyfikowano u ssaków zarówno na obrzeżu jak i w mózgu. Zgodnie z klasyfikacją i nomenklaturą zaproponowaną w ostatnio opublikowanym artykule (Bradley i inni, Nauropharmac. 25, 563 (1986)) receptory te można podzielić na trzy podstawowe typy, to znaczy 5-HTi-podobne, 5-HT? i 5-HT2 i 54ΓΓ3. Zaproponowano różne grupy związków do stosowania w lecznictwie jako środki będące agonistami i antagonistami 5-HT, z tym że związki te nie zawsze działały swoiście w stosunku do konkretnego typu receptora 5-HT. W europejskim opisie patentowym nr 0313397 opisano grupę agonistów 5-HT, swoistych dla konkretnego typu receptora 5-HT1-podobnego, stanowiących skuteczne środki terapeutyczne w leczeniu stanów klinicznych, z którymi związany jest wybrany agonista tego typu receptora. Tak np. wspomniany receptor pośredniczy w skurczu naczyń w szyjno-tętniczym złożu naczyniowym i z tego względu wpływa na przepływ krwi w tym organie. Związki przedstawione w europejskim opisie patentowym znajdują w związku z tym zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu stanom, w których występuje skurcz naczyń szyjno-tętniczego złoża naczyniowego, np. migreny, stanu związanego z nadmiernym rozszerzeniem unaczynienia szyjno-tętniczego. Jednakże zgodnie z zakresem wcześniejszego zgłoszenia docelową tkanką może być dowolna tkanka, w której działaniu pośredniczą receptory 5-HTrpodobne typu określonego powyżej.
Obecnie odkryto nową grupę związków wykazujących wyjątkowe działanie agonistów receptorów 5^^Ti--^t^^<^^^ie oraz doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym. Właściwości te powodują, iż związki są szczególnie przydatne w pewnych zastosowaniach medycznych, a zwłaszcza w zapobieganiu i leczeniu migreny, ukłuciowego bólu głowy oraz bólu głowy związanego z zaburzeniami naczyniowymi, objawów poniżej określanych łącznie jako migrena.
Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe związki heterocykliczne o wzorze 1
w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 17, 18 lub 19.
166 214
Ο wzór 17 wzór 18 wzórl9 w których R oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH- lub -CH2-, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności * w grupie, o wzorze 17 lub 18 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach : a Z oznacza grupę o wzorze 20
-CH2CH2NRIR2 wzór 20 w którym R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i C1-4 alkil oraz ich sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne.
Do związków o wzorze 1 wykazujących szczególnie pożądaną zdolność leczenia i zapobiegania migrenie należą te, w których n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 17, a Z oznacza grupę o wzorze 20. Spośród nich szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym n oznacza 1, W oznacza grupę o wzorze 17, w której R oznacza atom wodoru, X oznacza -O-, Y oznacza atom tlenu, a Z oznacza grupę o wzorze 20, w którym R*= r2 = atom wodoru lub metyl.
Związkom o wzorze 1 wykazującym wyjątkową zdolność w leczeniu lub zapobieganiu migrenie jest N,N-dimetylo-2-[’5-(2-okso-1,3-ok.sazolidyn-4-ylometylo)-1H-indol-3-ik)jetyloamina, zarówno w postaci (S) lub (R) jak i w postaci ich mieszanin w dowolnych stosunkach. Szczególnie korzystne są sole i solwaty tego związku, np. uwodniony maleinian.
Fizjologicznie dopuszczalne sole są szczególnie odpowiednie do zastosowań w medycynie z uwagi na znacznie większą ich rozpuszczalność w wodzie w porównaniu z macierzystymi, to znaczy zasadowymi związkami. Takie sole muszą oczywiście zawierać fizjologicznie dopuszczalny anion. Do odpowiednich fizjologicznie dopuszczalnych soli związków o wzorze 1 należą sole kwasu octowego, solnego, bromowodorowego, fosforowego, jabłkowego, maleinowego, fumarowego, cytrynowego, siarkowego, mlekowego i winowego. Szczególnie korzystne w zastosowaniach medycznych są bursztyniany i chlorki. Sole zawierające anion niedopuszczalny fizjologicznie są objęte zakresem wynalazku jako użyteczne półprodukty do wytwarzania fizjologicznie dopuszczalnych soli i/lub do zastosowań nieterapeutycznych, np. w badaniach in vitro.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania nowych związków heterocyklicznych o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2
(CH ) z n
nhnh2 wzór 2 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
wzór 3
166 214 ewentualnie w postaci z zabezpieczoną grupą karbonylową, takiej jak dimetylo- lub dietyloacetal, gdzie L oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu, taką jak atom chloru lub zabezpieczona grupa aminowa, przy czym każdą z tych grup przekształcić można in situ w grupę aminową, albo też grupę ~NR1r2, w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.
Reakcję przeprowadza się zazwyczaj ogrzewając w temperaturze wrzenia, w warunkach powrotu skroplin, związki wyjściowe w układzie polarnych rozpuszczalników, takich jak etanol/woda, rozcieńczony kwas octowy lub woda w obecności kwasowej żywicy jonowymiennej, np. Amberlyst 15. Związki wyjściowe o wzorze 2 można stosować w postaci wyodrębnionej lub in situ.
Standardowe sposoby N-alkilowania wykorzystać można do przekształcania związków o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę o wzorze 20, . a Ri i/lub ' r2 oznaczają atomy wodoru, w odpowiednie związki, w których Ri i/lub r2 oznacza grupę C1-4 alkilową.
Związki o wzorze (1), w których Z=(20), a Re = R2 = C1-4 alkil, wytwarzać można z odpowiedniego związku, w którym R1 = r2 = H, dobrze znanymi sposobami N,N-dialkilowania, np. działając odpowiednim aldehydem w obecności układu redukującego, np. cyjanobcrowcdcrek/kwas octowy, w polarnym rozpuszczalniku, takim.jak metanol.
Związki o wzorze 1, w którym Z = (20), a Ri lub r2 oznacza C1-4 alkil, wytwarzać można z odpowiedniego związku, w -którym r1 = r2 = H, w wyniku N-benzylowania za pomocą benzaldehydu i odpowiedniego środka redukującego, np. borowodorku sodowego, w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol, a następnie N-alkilowania z użyciem odpowiedniego środka, takiego jak odpowiedni siarczan dialkilu, zazwyczaj w obecności zasady, np. bezwodnego węglanu potasowego, w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF (dimetyloformamid), a na koniec N-odbenzylowania, zazwyczaj na drodze katalitycznego uwodornienia, np. z wykorzystaniem Pd/C - w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol.
Hydrazyny o wzorze 2 wytwarzać można z odpowiedniej aniliny o wzorze 4 nh2 (CH2>„ wzór 4 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, na drodze diazotowania, a następnie redukcji. Diazotowanie przeprowadza się zazwyczaj stosując azotyn sodowy/stężony HCl, po czym uzyskany produkt diazowy redukuje się in situ za pomocą np. chlorku cynawego/stężony HCl. Uzyskaną hydrazynę można wyodrębnić lub przekształcić w związek o wzorze 1 in situ.
Aniliny o wzorze 4 wytwarzać można na drodze redukcji odpowiedniego p-nitrozwiązku o wzorze 5
NO 2 (CH.) z n wzór 5 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj na drodze uwodornienia katalitycznego, np. stosując Pd/C w układzie polarnych rozpuszczalników takim jak zakwaszona mieszanina etanolu, wody i octanu etylu.
Aniliny o wzorze 4, w którym W oznacza grupę o wzorze . 17 lub 18, można również wytwarzać na drodze cyklizacji związku o wzorze 6
166 214
wzór 6 lub wzór 7
H(R4)N
wzór 7 gdzie n oraz W mają wyżej podane znaczenie, a R4 oznacza grupę -CO2R5, w której R5 oznacza C1-4 alkil, zazwyczaj stosując ogrzewania w obecności zasady takiej jak metanolan sodowy.
Związki o wzorze 6, w którym X oznacza atom tlenu, wytwarzać można w wyniku redukcji odpowiedniego estru C1-4 alkilowego z użyciem np. borowodorku sodowego, w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jest etanol/woda, w 0°C. Ester wytwarzać można w wyniku estryfikacji odpowiedniego kwasu karboksylowego, z użyciem odpowiedniego alkoholu i HCl, lub w wyniku redukcji odpowiedniego p-nńtrozwiązku, np. na drodze katalistycznego uwodornienia. Zarówno kwas jak i p-nńtrozwiązek wytwarzać można z odpowiedniego p-nitroacetamidu, kwas w wyniku N-alkoksykarbonylowania z użyciem np. R5OCOCl, gdzie r5 ma znaczenie podane wyżej, a następnie redukcji grupy nitrowej, np. na drodze katalitycznego uwodornienia, lub w wyniku redukcji grupy nitrowej, a następnie N-alkoksykarbonylowania, a p-nńtrozwiązek w wyniku N-alkoksykarbonylowania (jak w przypadku kwasu), a następnie estryfikacji z użyciem np. odpowiedniego alkoholu i HCl, lub w wyniku estryfikacji, a następnie N-alkoksykarbonylowania, p-nńtroaminokwas uzyskać można w handlu lub wytworzyć z łatwo dostępnych substancji wyjściowych sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej, np. na drodze p-nitrowania odpowiedniego aminokwasu przy użyciu np. stężonego E^SO^stężonego HNO3 w 0°C.
Związki o wzorze 7, w których X oznacza atom tlenu, wytwarzać można w wyniku redukcji odpowiedniego dinitrozwiązku, zazwyczaj na drodze katalitycznego uwodornienia, np. przy użyciu Pd/C w polarnym rozpuszczalniku takim jak etanol. Dinitrozwiązek wytwarzać można w reakcji odpowiedniego aldehydu z nitrometanem, zazwyczaj w obecności zasady, np. metanolami sodowego, w polarnym rozpuszczalniku takim jak metanol, a następnie przeprowadzając p-nitrowanie, np, w stężonym fkSO/i/stężonym HNO3, albo na drodze p-nńtrowania odpowiedniego aldehydu, a a następnie reakcji z nitrometanem. Aldehyd można uzyskać w handlu lub wytworzyć z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej.
p-Nitrozwiązki o wzorze 5 wytwarzać można: (a) w przypadku gdy W oznacza grupę o wzorze 17, w którym Y oznacza atom tlenu lub siarki, w wyniku rea^<cji związku o wzorze 8.
wzór 8 w którym n, R oraz X mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 9
166 214 wzór 9 w którym Y ma wyżej podane znaczenie, aL i L’, które mogą być takie same lub różne, stanowią odpowiednie grupy ulegające odszczepieniu, np. atomy chloru, grupy etoksylowe, trichlorometylowe, trichlorometoksylowe lub imidazolilowe, np., w przypadku gdy L=L’=atom chloru, w niepolarnym rozpuszczalniku takim jak toluen, w obecności zasady, np.wodorotlenku potasowego.
(b) w przypadku ady W oznacza grapę o wzooze 18,w którym Y oznaczz atom tlenu ll^tn siarki, w wyniku reakcji związku o wzorze 10
no2 wzór 10 w którym n, R oraz X mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 11, w którym Y, L i L’ mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj w warunkach reakcji podanych w punkcie (a);
(c) w przypadku, gdy W oznacza grupę o wzorze 19, w wyniku reakcj związku o wzorze 11
wzór 11 w którym n ma znaczenie podane wyżej, ze związkiem o wzorze 12 O
RN—
V o
wzór 12 w którym R ma wyżej podane znaczenie, zazwyczaj w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, w obecności DEAD/PH 3P.
Związki o wzorze 8, wytwarzać można w wyniku otwarcia pierścienia w związku o wzorze 5, wktórym n ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza grapę o wzorze 17, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, np. przez ogrzewanie we wrzeniu w 2N KOH w wodzie.
Związki o wzorze 8, w którym X oznacza atom tlenu, wytwarzać można przez estryfikację odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj działając chlorkiem tionylu i odpowiednim alkoholem w -10°C, a następnie przez redukcję estru z użyciem np. borowodorku sodowego w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jak etanol/woda, w 0°C. Kwas można uzyskać w δ
166 214 handlu lub wytworzyć z łatwo dostępnych wyjściowych materiałów sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej, np. na drodze p-nittowania odpowiedniego aminokwasu z użyciem np. stężonego H2SOVstężonego HNO 3 w 0°C.
Związki o wzorze 10 wytworzyć można w wyniku otwarcia pierścienia w związku o wzorze 5, w którym n ma wyżej podane znaczenie, a W oznacza grupę o wzorze 18, w którym R, X i Y mają wyżej podane znaczenie, np. ogrzewając w temperaturze wrzenia w 2N KOH w wodzie.
Związki o wzorach 3,9,11,12 uzyskać można w handlu lub wytworzyć z łatwo dostępnych wyjściowych materiałów sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej.
p-Nitrozwiązki o wzorze 5, w którym W oznacza grupę o wzorze 17 lub 18, wytworzyć można na drodze p-nitrowania związku o wzorze 13
wzór 13 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, np. w stężonym H2SO 4/stężonym HNO 3 w 0°C. Związki o wzorze 13 wytwarzać można w reakcji związku o wzorze 14 lub 15
wzór 15 gdzie n, R oraz X mają wyżej podane znaczenie, ze związkiem o wzorze 9, w którym Y, L i L’ mają wyżej podane znaczenie, zazwyczaj w obecności zasady, np. wodorotlenku potasowego, w niepolarnym rozpuszczalniku takim jak toluen.
Związki o wzorze 14 i 15 wytwarzać można w wyniku redukcji odpowiednich nitrozwiązków, zazwyczaj na drodze uwodornienia katalitycznego z użyciem np. Pd/C w polarnym rozpuszczalniku, takim jak etanol. Nitrozwiązek odpowiadający związkowi o wzorze 14 wytwarzać można w wyniku reakcji związku o wzorze 16
wzór 16
166 214 w którym n ma wyżej podane znaczenie, z paraformaldehydem w polarnym rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak DMF, w obecności zasady, np. metanolanu sodowego, w 0°C, lub w wyniku estryfikacji odpowiedniego kwasu karboksylowego, zazwyczaj na drodze obróbki chlorkiem tionylu i odpowiednimi alkoholami w -10°C, a następnie redukcji grupy estrowej z użyciem np. borowodorku sodowego w układzie polarnych rozpuszczalników, takim jak etanol/woda w 0°C. Nitrozwiązek odpowiadający związkowi o wzorze 15 wytwarzać można w reakcji odpowiedniego aldehydu z nitrometanem, zazwyczaj w obecności zasady, np.metanolanu sodowego, w polarnym rozpuszczalniku takimjak metanol. Związek o wzorze 16, kwas i aldehyd są dostępne w handlu lub można je otrzymać z łatwo dostępnych materiałów wyjściowych sposobami powszechnie znanymi lub dostępnymi z literatury chemicznej.
p-Nitrozwiązki o wzorze 5, w którym W oznacza grupę o wzorze 17, 18 lub 19, w którym R oznacza Cm alkil, wytwarzać można z odpowiedniego związku o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, na drodze N-alkilowaniaprzy użyciu odpowiedniego środka, takiego jak odpowiedni siarczan dialkilu, zazwyczaj zasady, np. wodorku sodowego, w niepolarnym rozpuszczalniku, takimjak THF (tetrahydrofuran).
Związki o wzorze 1 oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole, solwaty i fizjologicznie działające pochodne znajdują zastosowanie jako środki terapeutyczne w szczególności jako agoniści receptorów 5-HT-podobnych, np. jako środki powodujące skurcz naczyń szyjno-tętniczych, w zapobieganiu lub leczeniu migreny. Jednakże możnaje stosować w leczeniu organów innych niż unaczynienie szyjno-tętnicze.
Ilość związku o wzorze 1 lub jego soli albo solwatu, niezbędna - do uzyskania pożądanego działania biologicznego, będzie zależeć od szeregu czynników, takich jak konkretny stosowany związek, przewidywane jego zastosowanie, sposób podawania oraz biorca. Można oczekiwać, że typowa dzienna dawka w leczeniu migreny będzie wynosić od 0,01 do 5 mg/kg wagi ciała. Postacie dawkowane mogą zawierać 1-100 mg związku o wzorze 1; np. ampułki do iniekcji mogą zawierać 1-10 mg związku, a preparaty stanowiące doustne postacie dawkowane, takie jak tabletki lub kapsułki, mogą zawierać 1-100 mg związku. Takie postacie dawkowane stosować można raz lub szereg razy dziennie, pojedynczo lub po kilka. Można oczekiwać, że dawka dożylna wynosić będzie 0,01-0,15 mg/kg i będzie stosowana na drodze infuzji z szybkością 0,0003-0,15 mg/kg/min. Stężenie roztworów infuzyjnych stosowanych w tym celu może wynosić 0,01-10 mg/ml.
Jeśli związek aktywny stanowi sól lub solwat związku o wzorze 1, dawka odnosi się do kationu (w przypadku soli) lub do związku niesolwatowanego.
Stosowane w opisie określenie związek (związki) o wzorze 1 obejmuje również ich fizjologicznie dopuszczalne sole i solwaty.
Związki o wzorze 1 można stosować do wytwarzania środków farmaceutycznych zawierających jako składnik aktywny co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól albo solwat, wraz z co najmniej jednym farmaceutycznym nośnikiem lub zaróbką. Takie środki farmaceutyczne stosować można w zapobieganiu lub leczeniu stanów klinicznych, w których odgrywa rolę agonista receptorów 5-HT1-podobnych, takich jak migrena. Nośnik musi być farmaceutycznie dopuszczalny dla biorcy i musi być kompatybilny, to znaczy nie może niekorzystnie oddziaływać na inne składniki środka. Nośnik może być stały lub ciekły, przy czym korzystnie łączy się go z co najmniej jednym związkiem o wzorze 1 wytwarzając preparaty w postaci dawkowanej, np. tabletki, które mogą zawierać 0,05-95% wag. składnika czynnego. Jeśli jest to pożądane, do środka farmaceutycznego wprowadzać można również inne składniki fizjologicznie czynne.
Do odpowiednich kompozycji należą kompozycje do podawania doustnego, podjęzykowego, do ssania, pozajelitowego (np. podskórnego, domięśniowego lub dożylnego), doodbytniczego, miejscowego lub donosowego. Najodpowiedniejszy sposób podawania w przypadku konkretnego pacjenta będzie zależny od charakteru i ostrości leczonego stanu oraz od charakteru związku aktywnego, z tym że jeśli jest to możliwe, należy preferować podawanie doustne.
Preparaty nadające się do podawania doustnego mogą być w postaci odrębnych jednostek dawkowanych, takich jak tabletki, kapsułki, opłatki lub pastylki, z których każda zawiera określoną ilość aktywnego związku; w postaci proszku lub granulatu; w postaci roztworów lub zawiesin w cieczach wodnych lub niewodnych; albo w postaci emulsji typu olej w wodzie lub woda w oleju.
Preparaty nadające się do podawania podjęzykowego lub do ssania stanowią cukierki zawierające związek aktywny oraz, zazwyczaj, podstawą smakową taką jak cukier albo guma arabska lub tragakantowa, albo pastylki zawierające związek aktywny oraz obojętny nośnik, taki jak żelatyna i gliceryna albo sacharoza i guma arabska.
Preparaty nadające się do podawania pozajelitowego stanowią zazwyczaj jałowe roztwory wodne o określonym stężeniu związku aktywnego. Roztwór taki jest korzystnie izotoniczny względem krwi przewidywanego biorcy. Jakkolwiek roztwory takie korzystnie podaje się dożylnie, to można je również podawać na drodze iniekcji podskórnej lub domięśniowej.
Preparaty nadające się do podawania doodbytniczego stanowią korzystnie jednostki dawkowane - czopki, zawierające składnik aktywny oraz jeden lub więcej stałych nośników tworzących podstawę czopka, takich jak masło kakaowe.
Do preparatów nadających się do stosowania miejscowego lub donosowego należą maści, kremy, płyny, pasty, żele, środki do rozpylania, aerozole i olejki. Od odpowiednich nośników w takich preparatach należy wazelina, lanolina, glikole polietylenowe, alkohole i ich kombinacje. Zawartość składnika aktywnego w takich preparatach wynosi zazwyczaj 0,1-15% wag.
Preparaty farmaceutyczne wytwarzać można dowolnym odpowiednim sposobem, zazwyczaj w wyniku równomiernego i dokładnego wymieszania jednego lub więcej składników aktywnych z ciekłymi lub silnie rozdrobnionymi stałymi nośnikami, albo z obydwoma rodzajami nośników, w odpowiednich proporcjach, a następnie, w razie potrzeby, formowania uzyskanej mieszaniny w celu nadania jej pożądanego kształtu.
Tak np. tabletki wytwarzać można sprasowując dokładnie ujednorodnioną mieszaninę zawierającą proszek lub granulki składnika aktywnego oraz jeden lub więcej dodatkowych składników, takich jak spoiwo, środek smarny, obojętny rozcieńczalnik lub dyspergujący środek powierzchniowo czynny, albo formując dokładnie ujednorodnioną mieszaninę sproszkowanego składnika aktywnego i obojętnego ciekłego rozcieńczalnika.
Roztwory wodne do podawania pozajelitowego wytwarza się zazwyczaj rozpuszczając związek aktywny w odpowiedniej ilości wody, tak aby uzyskać pożądane stężenie, a następnie wyjaławiając i nadając izotoniczność uzyskanemu roztworowi.
Jak już wyżej wspomniano związki o wzorze 1 znajdują zastosowanie jako leki do zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego, w którym odgrywa rolę agonista receptorów 5-HT1-podobnych, takiego jak migrena.
Sposób zapobiegania lub leczenia stanu klinicznego u ssaka, np. u ludzi, w którym odgrywa rolę agonista receptorów 5-HT1-podobnych, takiego jak migrena, polega na podaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze 1 lub jego fizjologicznie dopuszczalnej soli, solwatu lub fizjologicznie działającej pochodnej.
Badania biologiczne.
Każdy ze związków o wzorze 1, otrzymanych w przykładach I-IX był badany na czynność jako agonista receptorów typu 5-HT1, pośredniczących w kurczeniu mięśni gładkich, za pomocą poniższej metody.
Prawe i lewe boczne żyły odpiszczelowe uzyskano od białych królików nowozelandzkich (2,4-2,7 kg), które zabito przez dożylną iniekcję soli sodowej pentobarbitalu (60 mg/kg). Pierścieniowe segmenty (szerokości 3-5 mm), wypreparowane z każdego z naczyń, zawieszono między dwoma drutami do podwieszania i zanurzono w 20 ml kąpieli organicznej, zawierającej roztwór Krebsa (pH 7,4) o następującym składzie (mM): NaCl 118,41; NaHCO3 25,00; KCl 4,75; KH2PO4 1,19; MgSO4 1,19; glukoza 11,10 i CaCl2 2,50. Roztwór Krebsa podczas eksperymentu zawierał kokainę (30 pm) dla zapobieżenia wychwytowi amin przez neurony współczulne. Roztwór Krebsa utrzymywano w temperaturze 37° C i w sposób ciągły nasycano mieszaninę 95% tlenu i 5% dwutlenku węgla. Wzrost siły izometrycznej tkanek mierzono stosując przetworniki pracy Grass FT03C i zapisywano rejestratorem Gould BD-212.
Do każdego z preparatów przyłożono siłę 1,0 g i przywrócono dwukrotnie podczas późniejszego okresu 30 minut. W ciągu tego okresu tkanki wystawiono na działanie pargiliny (500 μΜ), nieodwracalnie hamującej monoaminooksydazę i fenoksybenzaminy (0,1 μΜ),
166 214 dezaktywującej d-adrenoceptory. Na końcu okresu 30 minut inhibitory usunięto przez kilkakrotne zmiany kąpieli organicznej z roztworu Krebsa.
Czynność agonisty czną mierzono przez kumulacyjne dodawanie badanego związku, zwiększając jego stężenie w inkrementach jednostkowych 0,51 logu aż do momentu, gdy dalsze dodawanie nie powodowało zmian siły tkanki. W każdym z eksperymentów czynność związku badanego porównywano z czynnością 5-HT. Czynność wyrażano jako pLA.50] (-log1o[M], gdzie M oznacza stężenie molowe agonisty, wymagane do uzyskania połowy efektu maksymalnego). Wyniki uzyskane dla związków z przykładów II/III to p[A50]=7,0.
Toksyczność
Chlorowodorek związku z przykładów Π/UI podawano doustnie przez zgłębnik szczurom Wistar w postaci roztworu w wodzie destylowanej w dawkach 25,100 i 200 mg zasady/kg oraz psom Beagle w dawkach 0,25; 0,50; 1,0 i 2,0 mg zasady/kg raz dziennie przez 14 dni. W oddzielonym badaniu na psach trwającym 30 dni dawkę wolnej zasady zwiększano od 2 mg/kg w dniu 1 do 100 mg/kg w dniu 30. Wolną zasadę podawano również doustnie małpom psiogłowym w dawce 50 mg/kg dziennie przez 15 dni.
W żadnym z wyżej wymienionych badań nie zaobserwowano żadnych dowodów toksyczności w żadnej ze stosowanych dawek. Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
Przykład I. Wytwarzanie (S)-2[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H-indol3-iio]etyloaminy.
(a) Chlorowodorek (S)-^^^itrr^ff^^j^yl^all^i^ii^i^u metylu
Do metanolu (110 ml) wkroplono chlorek tionylu (26,3 g) w -10°C, po czym do uzyskanego roztworu dodano stałą L-4-nitrofenyloalaninę (Fluka, 21,7 g). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym metanol usunięto pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej (21,2 g).
(b) (S)-2-amino-3-(4-nitroffeylofpropanfl.
Produkt z etapu (a) (21,2 g) rozpuszczono w mieszaninie etanol/woda (190 ml; 100/90 objętościowo) i roztwór wkroplono w 0°C do mieszanego roztworu borowodorku sodowego (13,0 g) w mieszaninie etanol/woda (190 ml, 100/90 objętościowo). Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2,5 godziny, schłodzono i wytrącony osad odsączono. Etanol częściowo usunięto z przesączu pod próżnią uzyskując osad, który odsączono i wysuszono otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej (7,5 g).
(c) (S)-4--4-n ^tobem zy lo)-1,3-oksrozolidy n-2-on
Produkt z etapu (b) (4,9) zawieszono w toluenie, zawiesinę schłodzono do =°C i wkroplono roztwór wodorotlenku potasowego (7,0 g) w wodzie (56 ml). Do uzyskanego roztworu wkroplono w ciągu 30 minut roztwór fosgenu (62,5 ml 12%c wag./objęt. roztworu w toluenie) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując żółty olej. Po krystalizacji z octanu etylu uzyskano pożądany produkt w postaci blado żółtych kryształów (2,3 g).
(d) Chlorowodorek (S)-(4-(4-aminobenzylo)-1,3-oksazondyn-2-onu.
Zawiesinę produktu z etapu (c) (0,79 g) i 10% palladu na węglu. (0,26 g) w mieszaninie etanolu (15 ml), wody (11 ml), octanu etylu (2,0 ml) i 2N kwasu solnego (2,3 ml) mieszano w atmosferze wodoru pod ciśnieniem 1 atm. aż do ustania pochłaniania wodoru. Mieszaninę przesączono przez wkładkę Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci blado żółtej pianki (0,79 g).
(e) Chlorowodorek ^)-4--4--7 dmynobenzylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu.
Produkt z etapu (d) (0,79 g) zawieszono w wodzie (4,8 ml), po czym wkroplono stężony HCl (8,1 ml). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do -5°C i z mieszaniem wkroplono roztwór azotynu sodowego (0,24 g) w wodzie (2,4 ml) w ciągu 15 minut, po czym kontynuowano mieszanie przez 30 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Uzyskany roztwór dodano w 0°C w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu chlorku cynawego (3,8 g) w stężonym HCl (6,9 ml), po czym całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość ucierano z eterem uzyskując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie blado żółtej (0,96 g).
166 214 (f) (S)-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H-indol-3-iio]etyłoamina.
Produkt z etapu (e) (0,84 g) rozpuszczono w mieszaninie etanol/woda (125 ml, 5#1) i do uzyskanego roztworu dodano dimetyloacetal 4-chlorobutanalu (JACS 1365 (1951), 0,52 g). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny, rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent mieszaninę DCM/etanol/NH4OH (30:8:1). Pożądany produkt uzyskano w postaci bezbarwnego oleju (0,21 g).Sole produktu z przykładu I,
Maleinian,
Etanolowy roztwór kwasu maleinowego (1 równoważnik) wkroplono do wolnej zasady (0,21 g), po czym etanol odparowano pod próżnią. Uzyskaną żywicę suszono sublimacyjnie z wody otrzymując pożądany produkt w postaci białego liofilizatu (0,22 g), [α]21 -5,92° (c = 0,3, metanol).
*H NMR (DMSO-de, δ): 2,7-3,5 (6H, m CH2), 3,35 (2H, s, NH2), 4,05 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, kwas maleinowy), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s, NH) oraz 10,9 (1H, s, NH).
Mikroanaliza: C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N 10,30 (10,68).
Przykład II. Wytwarzanie 0,5 hydratu, 0,9 izopropanolanu (s)-N,N-d:^mety/lo2^-^J.5^(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-yłometylo)-1H-indol-3-ilo]etyło2umny.
Roztwór formaldehydu (0,03 g) w metanolu (1,8 ml) dodano do roztworu wolnej zasady z etapu (f) przykładu I (0,12 g) i borowodorku sodowego (0,04 g) w mieszaninie metanolu (5,5 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,14 g), po czym uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. pH doprowadzono do 8,0 wodnym roztworem K 2CO 3 i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono i odparowano uzyskując bezbarwny olej (0,14 g), który krystalizowano z izopropanolu otrzymując pożądany produkt w postaci krystalicznej substancji stałej o barwie białej (0,10 g), temperatura topnienia 129-l41°C.
’H NMR (DMSO-de, δ): 2,2 (6H, s, NMeą). 2,5 (2H, m, CH2Ar), 2,7-3,0 (4H, m CH2), 4,1 (2H, m, CH2O), ,4,3 (1H, m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO) oraz 10,7 (1H, s, HN).
Mikroanaliza: C 64,26 (64, 11), H 8,28 (8,34), N 12,02 (12,00).
[a]c>2 -5,79 (c = 0,5, metanol)
Sole produktu z przykładu II.
Maleinian.
Roztwór kwasu maleinowego (0,17 g) w etanolu (5 ml) dodano do roztworu wolnej zasady (0,5 g) w etanolu (5 ml). Mieszaninę odparowano pod próżnią, a uzyskany olej ucierano z eterem i metanolem otrzymując maleinian w postaci substancji stałej o barwie białej, którą rekrystalzowano z etanolu (0,45 g), temperatura topnienia 151-152°C.
Chlorowodorek.
Eterowy roztwór HCl (1,1 równoważnika) wkroplono do mieszanego roztworu wolnej zasady (0,35 g) w metanolu (1 ml) w 0°C. Chlorowodorek wytrącił się w postaci oleju. Mieszaninę odparowano pod próżnią, a uzyskaną piankę- krystalizowano z izopropanolu otrzymując pożądany produkt w postaci substancji stałej o barwie białej (0,36 g), temperatura topnienia 118-d20°C, [a]D3 -935 (c=0,31, woda).
Bursztynian.
Roztwór kwasu bursztynowego (0,36 g) w etanolu (10 ml) dodano do roztworu wolnej zasady (1,0 g) w etanolu (10 ml). Mieszaninę odparowano pod próżnią, a uzyskaną piankę ucierano z izopropanolem otrzymując bursztynian w postaci substancji stałej o barwie białej (1,0 g), temperatura topnienia (122-123°C).
Benzoesan.
Roztwór kwasu benzoesowego (0,37 g) w etanolu (10 ml) dodano do roztworu wolnej zasady (1,0 g) w etanolu (10 ml). Mieszaninę odparowano pod próżnią, a uzyskaną piankę krystalizowano z octanu etylu otrzymując benzoesan w postaci substancji o barwie białej (0,74 g), temperatura topnienia 90-92°C.
Przykład III. Alternatywny sposób wytwarzania 0,5 hydratu 0,9 izcprcpanolanu (S)-N,N-dimetylo-2[5-oksc-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H-indo!-3-ilo]etyloaminy.
Dietyloacetal 4-dimetyloamincbutanolu (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 3,9 g) dodano do roztworu produktu z etapu (e) przykładu I (10,4 g) w mieszaninie kwasu octowego (50 ml) i wody (150 ml), a uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 4,5 godziny. Mieszaninę schłodzono, odparowano pod próżnią, a pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką stosując DMC/etanol/NH4OH (50:8:1) jako eluent, uzyskując pożądany produkt w postaci blado żółtego oleju, który wykrystalizował z izopropanolu jako substancja krystaliczna o barwie białej (3,5 g), temperatura topnienia 138-140°C. m NMR, mikroanaliza i /o/d były takie jak w przykładzie II.
Przykład IV. Wytwarzanie (R.)-2~[5-(2-okso-1,3-oksazołidyn-4-ylometylc)-1H-mdol-3-iio]etyloaminy.
(a) (R) -©((-nitrobenzylo^M-oksazolidy n-^-on.
Roztwór D-4-niirofenyloalanlny (Fluka, 53 g) w dimetoksyetanie (250 ml) ogrzano do 67°C i dodano w ciągu 1 godziny BF 3-Et2O (Aldrich, 37 ml). Uzyskany roztwór mieszano w 67°C przez 1 godzinę, po czym ogrzano do 80°C i dodano w ciągu 1 godziny BH3 - M e2S (Aldrich, 40 ml) w 80-85oC. Uzyskany roztwór ogrzewano w 85°C przez 4 godziny, po czym schłodzono i dodano metanol (40 ml). Roztwór ogrzano do 85°C i rozpuszczalniki usunięto oddestylowując mieszaninę do 1/3 wyjściowej objętości. Dodano 6N NaOH w wodzie (136 ml) do gorącego roztworu, który ogrzewano następnie w 85°C przez 112 godziny, schłodzono i dodano DCM (100 ml). Roztwór schłodzono do temperatury od -15 do -20°C i w temperaturze poniżej -10°C dodano roztwór chloromrówczanu trichlorcmerylu (Aldrich, 18,2 ml) w DCM (23 ml). pH utrzymano w zakresie 9-11 dodając okresowo 6N NaOH w wodzie. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, po czym rozcieńczono wodą i wyekstrahowano DCM. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono i odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci jasno brunatnej ^^bs^^^^<cji stałej, którą rekrystalizowano z octanu etylu otrzymując blado żółtą substancję stałą (35 g), temperatura topnienia 113-115°C, [a]D+46.47° (c = 0,56, metand).(b) Chlorowodorek (R)-4-(4-nminobenzylo)-1,3-oksazclidyn2-onu.
Produkt z etapu (a) (10,0 g) zawieszono w mieszaninie wody (120 ml), etanolu (60 ml) i 2N kwasu solnego (22,5 ml), po czym dodano 10% wag. Pd/C (1,0 g). Mieszaninę mieszano pod ciśnieniem wodoru 1 atm. przez 8 godzin, gdy pochłanianie wodoru ostało. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią uzyskując pożądany produkt w postaci bezbarwnej szklistej masy (10,3 g).
(c) Chlorowodorek (R)-4--4=hydrazynobenzylc)n1,3-oksazolidyn-2-onu.
Produkt z etapu (b) (10,3 g) zawieszono w wodzie (53 ml) i wkroplono stężony HCl (106 ml). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do -5°C i do mieszaniny wkroplono roztwór azotynu sodowego (3,2 g) w wodzie (30 ml) w ciągu 15 minut, po czym kontynuowano mieszanie przez 30 minut w temperaturze od -5 do 0°C. Roztwór ten dodano następnie w 0°C w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu chloru cynawego (51 g) w stężonym HCl (91 ml), po czym całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość ucierano z eterem uzyskując pożądany produkt w postaci blado żółtej substancji stałej (11 g). , (d) (R--2-[5-(2-oksa-1,3-oksazolidyn-4-ylometylc)-1H-indoln3-ilo]etyloamina.
Produkt z etapu (c) (8,8 g) rozpuszczono w mieszaninie etanol/woda (500 ml, 5:1 objętościowo) i do uzyskanego roztworu dodano dimetyloacetal 4-chlorobutanalu (J. Amer, Chem. Soc. 1365 (1951), 5,5 g). Mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a pozostałość eluowano z kolumny z krzemionką stosując jako eluent DCM/etanol/NHUOH (30:8:1 objęt.). Pożądany produkt uzyskano w postaci blado żółtego oleju (0,60 g).
Sól produktu z przykładu IV.
Chlorowodorek.
166 214
Stężony HCl (0,06 ml) wkroplono do mieszanego roztworu wolnej zasady (0,16 g) w etanolu (2 ml) w 0°C. Chlorowodorek wytrącił się w postaci substancji stałej o barwie płowej, temperatura topnienia 269-272°C, [a]D + 5,88° (c = 0,27, metanol).
Przykład V. Wytwarzanie (R)-N,N-dimetyk--2-[5-(2-okso-1,3-^^^sazo^^^d^^^imetylo)-1H-inyol-3--io]etylo<lwiny.
Roztwór 35% w/v wodnego formaldehydu (0,3 ml) w metanolu (2,0 ml) dodano w 10°C do roztworu produktu z etapu (d) przykład IV (0,44 g) i cyjanoborowodorku sodu (0,13 g) w mieszaninie metanolu (8,5 ml) i lodowatego kwasu octowego (0,51 g) i mieszano uzyskaną mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny. Dodano 2N wodny roztwór NaOH (1,3 ml), następnie borowodorek sodu (0,19 g), po czym 2N HCl (1,3 ml). Metanol odparowano pod próżnią, a pozostały roztwór rozcieńczono wodą, doprowadzono do pH 7 za pomocą stałego węglanu potasu do pH 11 i ekstrahowano roztwór octanem etylu. Połączone ekstrakty odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci białej piany (0,45 g).
Sól związku z przykładu V.
Chlorowodorek.
Do mieszanego roztworu wolnej zasady (0,45 g) w etanolu (4,5 ml) wkroplono w 0°C stężony HCl (0,16 ml). Mieszaninę odparowano pod próżnią, a otrzymaną pianę roztarto z octanem etylu, uzyskując żądany w postaci białej substancji s^a^ej, t.t. 130°C, [a]1+ 5,15° (c = 0,77, MeOH).
Przykład VI. Wytwarzanie chlorowodorku (b)-N,N-yimety]o-2-[5-(2-tia-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo--1 H-indol-3--lo]etyloaminy.
(a) (b)-N,N-Dimety]o-2-[5-(2-amino-1 -propanol)-1H-inyol-3--io]etyloamina.
Roztwór chlorowodorku produktu z przykładu II (0,33 g) w 2N wodnym roztworem KOH (10 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, następnie ochłodzono i estrahowano octanem etylu. Połączono ekstrakty wysuszono i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju (0,25 g).
(b) Chlorowodorek (b)-N,N-dimety]o-2-[5-(2-tia-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H-indol-3--lo]etyloaminy.
Roztwór N,N’--iokarbonyloimiyazolu (Aldrich, 0,21 g) w THF (4 ml) wkroplono do mieszanego roztworu produktu z etapu (a) (0,31 g) w THF (4 ml) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 23 godziny, następnie ochłodzono i odparowano pod próżnią. Pozostałość chromatografowano na kolumnie krzemionkowej, stosując jako eluent układ DCM/EtOH/NHąOH (20:8:1), otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnego oleju.
ból związku z przykładu VI.
Chlorowodorek.
Do wolnej zasady wkroplono 1M etanolowy roztwór HCl (1,0 równoważnika) i odparowano etanol pod próżnią. Otrzymaną żywicę liofilizowano z wody, otrzymując żądany produkt w postaci białej substancji stałej (0,17 g), t.t. 133-136°C (mięknie 128°C), [a]D2’5 -29,8° (c=0,5, woda).
Przykład VII. Wytwarzanie bromowodorku (b)-2-[5--3-metylo-2-okso-1,3-okeazolidyn-4-ylometylo-- 1H-incło--3-ilo]etyloaminy.
(a) (S--3-Met.y]o-4-(4-nitrobenzyl]])-2~oksazo]lyynon.
Wodorek sodu (0,80 g) w postaci 60% w/w dyspersji w oleju dodano w temperaturze pokojowej do mieszanego roztworu produktu z etapu (c) przykładu I (4,4 g) w suchym THF (150 ml). Mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, po czym dodano siarczan dimetylu (2,1 ml) i kontynuowano mieszanie przez dalsze 16 godzin. Dodano więcej wodorku sodu (0,40g) i kontynuowano mieszanie przez dalsze 2 godziny. Mieszaninę odparowano pod próżnią, a pozostałość zawieszono w octanie etylu i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, a pozostałość krystalizowano z układu octan etylu/heksan, otrzymując żądany produkt w postaci żółtych kryształów (3,7 g), t.t. 146-147°C, [a]D +64,5° (c = 1,0, MeOH).
(b) Chlorowodorek (S)-3-metylo-4-(4-aminobenzylo)-2-oksagoli0znknb.
Zawiesinę produktu z etapu (a) (4,0 g) i 10%o w/w Pd/C (0,20 g) w mieszaninie etanolu (70 ml) i rozcieńczonego HCl (2N wodny roztwór HCl (12 ml) + woda (55 ml) uwodorniano
166 214 przy 45 psi przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci piany.
(c) Chlorowodorek (S)-3-metylo-4-(4-hydrazynobenzylo)-2-oksazolidynonu.
Roztwór produktu z etapu (b) (4,1 g) w wodzie (24 ml) ochłodzono do -5°C i dodano stężony HCl (40 ml). Następnie dodano roztwór azotynu sodu (1,2 g) w wodzie (12 ml) i kontynuowano mieszanie przez 0,5 godziny. Otrzymany roztwór wkroplono w -5°C do mieszanego roztworu diwodzianu chlorku cynawego (18,8 g) w stężonym HCl (34 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 2,5 godziny, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do wody, doprowadzono pH do 2,5 za pomocą 10 N wodnego roztworu NaOH i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią a pozostałość roztarto z etanolem i przesączono. Przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci piany.
(d) Bromowodorek (S)-2-[5-(3-metylo-2-okso-l,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-lH-indol3- ilo]etyloaminy.
Do mieszanego roztworu produktu z etapu (c) (4,4 g) w układzie etanol/woda (150 ml/30 ml) dodano dimetyloacetal 4-chlorobutanalu (J.Amer.Chem.Soc. 1365 (1951), 2,3 g) i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę odparowano pod próżnią, a pozostałość eluowano na kolumnie krzemionkowej, stosując jako eluent układ DCM/MeOH/NHąOH (60:8:1), otrzymując brązowy olej (1,7 g). Jego część (0,25 g) rozpuszczono w etanolu i podziałano nadmiarem HBr w kwasie octowym (ca 45% w/v).
Otrzymany roztwór odparowano pod próżnią, a pozostałość roztarto z eterem, po czym rekrystalizowano z układu etanol/heksan, otrzymując żądany produkt w postaci żółtych kryształów (0,14 g), t.t. 203-205°C, [(X]d + 29,9° (c = 0,5, MeOH). Analiza elementarna i *H NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.
Przykład VIII. Wytwarzanie 0,75 wodzianu maleinianu (S)-N,N-dimetylo-2-[5-(3metylo-2-okso-1,3-oksazołidyn-4-ylometylo)- lH-indol-3-ilo]-etyloaminy.
Do mieszanego roztworu wolnej zasady (0,52 g) z etapu (d) przykładu VII w metanolu (9,0 ml) dodano w temperaturze pokojowej cyjanoborowodorek sodu (0,14 g), a następnie lodowaty kwas octowy (0,54 ml). Po zakończeniu wydzielania się gazu do mieszaniny dodano roztwór 37% w/v wodnego formaldehydu (0,16 g) w metanolu (2,0 ml) i mieszano mieszaninę przez 1 godzinę, następnie rozcieńczono wodą, nasycono węglanem potasu i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty odparowano pod próżnią, a pozostałość eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent układ DCM/MeOH/NHztOH (60:8:1), otrzymując wolną zasadę żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju (0,25 g). Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu (10 ml), podziałano roztworem kwasu maleinowego (0,09 g) w etanolu (1 ml), a uzyskany roztwór odparowano pod próżnią, otrzymując olej, który roztarto z eterem, a następnie liofilizowano z wody, otrzymując produkt w postaci bezbarwnego szkła, [cc]d + 24,5°, (c = 0,5, MeOH). Analiza elementarna, *H NMR i MS odpowiadały zaproponowanej strukturze.
Przykład IX. Wytwarzanie 0,5 wodzianu maleinianu (S)-N-metylo-2-[5-(2-okso-l,3oksazolidyn-4-y lornety 1 o) -1 H-indol-3-ilo]ety loaminy.
Zawiesinę odpowiedniej wolnej zasady (0,25 g) i 10% w/w Pd/C (0,19) g) w etanolu (25 ml) uwodorniano przez 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez Hyflo a przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość eluowano przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent układ DCM/EtOH/NH4OH (30:8:1), otrzymując wolną zasadę żądanego produktu (0,14 g). Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu (10 ml), podziałano roztworem kwasu maleinowego (0,06 g) w etanolu (1 ml), a otrzymany roztwór odparowano pod próżnią. Pozostałość liofilizowano z wody, otrzymując żądany produkt w postaci higroskopijnej substancji stałej, [oc]d -5,4° (c=0,5, MeOH). Analiza elementarna i łH NMR odpowiadały zaproponowanej strukturze.
Przykład X. Wytwarzanie octanu (±)-N,N-dimetylo-2-[5-(l-tio-2-tia-3-oksazolidyn4- ylometylo)-1 H-indol-3-ilo]etyloaminy.
Do mieszanego roztworu produktu z etapu (a) przykładu VI (0,31 g) i wodorotlenku potasu (0,08 g) w etanolu (3,8 ml) dodano disiarczek węgla (90 μΐ) i ogrzewano mieszaninę do wrzenia pod chłodnicą zwrotną, po czym zatężono pod próżnią. Pozostałość ekstrahowano eterem, zakwaszono i chromatografowano, stosując kolumnę krzemionkową do HPLC z odwróconymi fazami i eluując 10-90% v/v układem woda/acetonitryl z 0,1M buforu z wodnego roztworu octanu amonu o pH po 20 minutach, otrzymując żądany produkt (0,01 g), i po potraktowaniu HCl, produkt z przykładu VI (0,11 g). Oba liofilizowano z wody i oba dały wynik 'Π NMR i MS odpowiadające zaproponowanym strukturom.
Przykład XI. Wytwarzanie chlorowodorku (±)-N,N-dimetylo-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-5-ylometylo-- 1H-indol-3-ilo]etyloaminy (a) (±)-1-Nitrometylo-2-fenyloetanol.
Do mieszanego roztworu nitrometanu (Aldrich, 12,2 g) w metanolu (100 ml) dodano w 0°C metanolan sodu (1,1 g) i mieszaninę mieszano przez 10 minut. W ciągu 15 minut wkroplono roztwór fenyloacetaldehydu (Aldrich, 24,0 g) w metanolu (50 ml) i mieszaninę mieszano przez 45 minut w 0°C, po czym doprowadzono w ciągu 1 godziny do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Mieszaninę odparowano pod próżnią, a pozostałość przeniesiono do wody i ekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty przemyto wodą i solanką oraz odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci żółtego oleju (29,0 g).
(b) Chlorowodorek (±)o1-aminometylo-2-Oeny toetanolu.
Zawiesinę produktu z etapu (a) (10,0 g) i 10% w/w Pd/C (1,0 g) w etanolu (250 ml) uwodorniano aż do zakończenia pobierania wodoru. Mieszaninę odsączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ekstrahowano 2N wodnym HCl. Połączone ekstrakty przemyto octanem etylu, po czym odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci różowobiałej subsl^^^^łcji stałej (6,8 g).
(c) (±)-5-Beezylo--1,3-oksazolidyn-2-on.
Do mieszanego roztworu produktu z etapu (b) (5,1 g) w toluenie (150 ml) dodano w 0°C roztwór KOH (9,4 g) w wodzie (85 ml). W ciągu 15 minut wkroplono roztwór fosgenu (9,8 g) w toluenie (78,4 ml = 12,5% w/v) i pozostawiono mieszaninę w temperaturze pokojowej, po czym mieszano przez noc. Fazę wodną oddzielono i ekstrahowano octanem etylu. Połączone ekstrakty odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci białej substancji stałej (2,2 g), t.t. 106-108°C. Analiza elementarna odpowiadała zaproponowanej strukturze.
(d) (±)-5--4-Nittobenzylo)-1,3-oksazolidyn-2-on.
Do produktu z etapu (c) dodano w 0°C stężony H 2SO4 (1,6 ml), a następnie stężony HNO 3 (0,33 ml, ca 0,05 ml/5 minut) również w 0°C. Mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w 0°C a następnie przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano wodę z lodem (100 ml) i ekstrahowano mieszaninę octanem etylu. Połączone ekstrakty odparowano pod próżnią, otrzymując żółty olej, który rekrystalizowano z octanem etylu, otrzymując żądany produkt w postaci białego proszku (0,4 g), t.t. 143-146°C.
(e) Chlorowodorek (±)-5--4-ominobenzylo)-1,3-oksazolidyro2-onu.
Zawiesinę produktu z etapu (d) (1,40 g) i 10% w/w Pd/C (0,14 g) w mieszaninie wody (21 ml), etanolu (28 ml) i 2N wodnego roztworu HCL (3,2 ml) uwodorniano przez 2 godziny aż do zakończenia pobierania wodoru. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, a przesącz odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci jasnożółtej piany (1,4 g).
(f) Chlorowodorek ^-KN-dimetyoo^-^-^-okso-1,3-ok.sazolidyn-5-ylometylo)-1H-indol-3-iio]etyloaminy.
Do mieszanego roztworu produktu z etapu (e) (1,4 g) w wodzie (8,5 ml) dodano w 0°C stężony HCl(14,5 ml). W ciągu 15 minut wkroplono w 0°C roztwór azotynu sodu (0,43 g) w wodzie (4,3 ml) i mieszaninę mieszano przez 0,5 godziny w 0°C. Następnie mieszaninę wkroplono w ciągu 15 minut do mieszanego roztworu chlorku cyny (II) (6,8 g) w stężonym HCL (12,4 ml) w 0°C. Mieszaninę doprowadzono przez 1 godzinę do temperatury pokojowej, po czym odparowano pod próżnią. Pozostałość przeniesiono do wody (30 ml), doprowadzono do pH 2,5 stosując 10 N wodny roztwór NaOH i odsączono wytrącone sole. Do przesączu dodano dietyloacetal 4-dimetyloaminobutanalu (Croatica Chemica Acta 36, 103 (1964), 1,1 g) a następnie żywicę jonowymienną Amberlyst 15 (Aldrich, 3,0 g) i ogrzewano mieszaninę przez 3 godziny do 100oC, przesączono i odparowano przesącz do sucha. Na pozostałość podziałano gorącym etanolem, przesączono i odparowano przesącz pod próżnią. Pozostałość roztarto z octanem etylu, przesączono i odparowano przesącz pod próżnią. Pozostałość rekrystalizowano
166 214 z etanolu, otrzymując żądany produkt w postaci jasnożóltej substancji stałej (0,75 g), t.t. 280-281 °C. *H NMR i MS odpowiadały zaproponowanej strukturze.
Przykład XII. Wytwarzanie (S)-N,N-dimetylo-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H^indol-3-ill3]i^tj^l(^i^i^iny.
(a) (S)-5--4-Nitrobenzylo)~1,3o.midazolidyn-2,4-dion.
Do roztworu L-4--liirofenyloalaniny (Aldrich, 4,2 g) i wodorotlenku potasu (1,3 g) w wodzie (40 ml) dodano w 0°C izocyjanian benzylu (Aldrich, 3,2 g). Mieszaninę ogrzewano do 60-70°C przez 2 godziny, przesączono i zakwaszono przesącz stężonym HCl, otrzymując brudnobiałą substancję stałą, którą odsączono, zawieszono w 2N wodnym roztworze HCl (20 ml) i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę rozcieńczono wodą i przesączono, otrzymując żądany produkt w postaci białej substancji stałej (5,6 g).
(b) (S)-N ,N-Dimetyło-2-[5-(2-okso- 1,3-oksazol idy n-4-ylometylo--1H-i ndo 1 -0-iło]eto1oamina.
Za pomocą etapów identycznych jak etapy (d) do (f) z przykładu I i przykładu II lub etapów (d) i (e) z przykładu I i przykładu II produkt z etapu (a) przekształcono w (S)-N,N-dimetyło-2[5-(2-okso-1,3-oksazolidyro4-ylometylo)-1H-indol-3oio]etyloaminę.
Przykład XIII. Otrzymywanie (S)-N,N-dimetyło-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4y(ometylo)-1H-indo(-3óio]etyloamiily, (a) Chlorowodorek (S)-4--4-0ydraaynobenzylo)-1,4-oksazoUdyn-2-onu.
Za pomocą etapów identycznychjak etapy (a) do (c) z przykładu IV L-4-nitrofeny yoalaninę przekształcono w chlorowodorek (S)-4--4-0ydrία;ynobenzylo)-1,3-oksazolidyn-2-onu.
(b) (S)-4--4-12-(3-3ojanopropylidenołhydrία;yno]benzylo)-1,3-oksazolidyn-2-on.
Do roztworu produktu z etapu (a) (2,4 g) w wodzie (35 ml) dodano 1M wodny roztwór HCl (4,0 ml). W temperaturze pokojowej dodano dietyloacetal 3-cyianopropanalu (Aldrich,
1,7 g) i mieszaninę mieszano przez 2 godziny. Dodano następną porcję acetalu (0,20 g) i mieszano mieszaninę przez dalsze 20 minut. Fazę wodną zdekantowano znad otrzymanej żywicy i estrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono z żywicą i odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt (2,5 g).
(c) (S)-3-Cyjanomeίylo-5-(3-oksoo'1,3-oksazolidyn-4-y ^metylo^ H-i ndol.
Roztwór produktu z etapu (b) (2,5 g) i estru polifosforanowego (20,0 g) w chloroformie (40 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Do ochłodzonej mieszaniny dodano lód i odparowano chloroform pod próżnią. Pozostałą fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone ekstrakty odparowano pod próżnią, otrzymując żądany produkt w postaci jasnożóltego oleju (1,8 g).
(d) (S)-N,N-Dimetyło-2-[5-(2-okso-1,3-oksazolidyn-4-ylometylo)-1H-indo1-3-ilo]etyloamina.
Zawiesinę produktu z etapu (c) (1,3 g) i 10% w/w Pd/C (1,0 g) w 30% w/w etanolowym roztworze dimetyloaminy (25 ml) uwodorniono przez 24 godziny i przesączono przez Hyflo. Do przesączu dodano świeży Pd/C (0,7 g) i etanolowy roztwór dimetyloaminy (5 ml) i kontynuowano uwodornianie przez dalsze 16 godzin. Mieszaninę przesączono przez kolumnę krzemionkową, stosując jako eluent DCM/EtOH/NHąOH (40:8:1), otrzymując żądany produkt w postaci bezbarwnej piany (0,3 g). Analiza elementarna i 1h nMr odpowiadały zaproponowanej strukturze.
Przykłady syntezy XIV-XIX. Metodami analogicznymi do metod opisanych w przykładach I-KIII otrzymano poniższe związki o wzorze (I). NMR i mikroanaliza dla każdego ze związków odpowiadały zaproponowanej strukturze
XIV. 0,75 Wodzian maleinianu 2-[5--3-metyto-0-oksołπΰdaαołldyn-4-ylometylo)-1H-indol-30io]etyloaminy, t.t. 94-98°C;
XV. 0,95 Wodzian maleinianu 2-[5--3-metylo-oksołmidazoli-4-olometylo)-1H-indo1-3ilo]N,N-dimetyloetyloaminy (biały liofilizat);
XVI. Wodzian chlorowodorku 2-(5--2--2,5-dioksoiπΰdaaołldyny(o)etylo]-1H-lndo1-3ilo jetyloaminy, t.t. 83-85°C;
166 214
XVII. Wodzian maleinianu 2-{5-[2-(2,5-dioksoimidazolidynylo)-etylo]-lH-indol-3-ilo} Ν,Ν-dimetyloetyloaminy (jasnożółty liofilizat);
XVIÓ. Wodzian maleinianu 2-[5-(5-metylo-2-oksoimidazolidyn-4-yloetylo)-lH-indol 3-ilo]etyloaminy, t.t. 99° (mięknie 88°C) i
XIX. 2,75 Wodzian dioctanu 2-[5-(l-metylo-2-okso-4-imidazolidynylometylo)-lH-in dol-3-ilo]etyloaminy (jasnożółty liofilizat).
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu o wzorze 1 w którym n oznacza liczbę całkowitą od 0 do 3; W oznacza grupę o wzorze 17, 18 lub 19 wzór 19 w których R oznacza atom wodoru lub C1-4 alkil, X oznacza -O-, -S-, -NH-, lub -CH2, Y oznacza atom tlenu lub siarki, a centrum chiralności * w grupie o wzorze 1 lub 19 ma postać (S) lub (R) albo postać ich mieszaniny w dowolnych proporcjach; a Z oznacza grupę o wzorze 20,
-CH2CH2NR*R2 wzór 20 w którym R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i Cj- alkil, oraz ich soli, solwatów i fizjologicznie działających pochodnych, znamienny tym, że związek o wzorze 2 wzór 2 w którym n i W mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3
H
L wzór 3
166 214 ewentualnie w postaci z zabezpieczoną grupą karboksylową, gdzie L oznacza odpowiednią grupę ulegającą odszczepieniu lub zabezpieczony grupę aminowy, która może być przekształcona in situ w grupę aminową, albo też grupę -NR*R2, w której R1 i R2 mają wyżej podane znaczenie, po czym ewentualnie przeprowadza się powstały związek o wzorze 1 w odpowiednią sól, solwat lub fizjologicznie działającą pochodną.
2. Sposób weóbig eastrz. 1, znamienny tym, ży w przypadzy wytwarz;twa N,N-dime-ylo-2-[5--2-okso-1,3-oks&zolidyn-4-ylometylo)-lH-indol-3--io]etyloaminy 4-(4-hydrazynobtnzylo)-1,3-oksazolidyn-2-on poddaje się reakcji z 4-dimetyll]aminobutanalem.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB909012672A GB9012672D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB919102182A GB9102182D0 (en) | 1991-02-01 | 1991-02-01 | Therapeutic heterocyclic compounds |
| PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Therapeutic heterocyclic compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL166214B1 true PL166214B1 (pl) | 1995-04-28 |
Family
ID=26297174
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL91293486A PL166214B1 (pl) | 1990-06-07 | 1991-06-06 | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5399574A (pl) |
| EP (2) | EP0636623B1 (pl) |
| JP (1) | JP2738461B2 (pl) |
| KR (1) | KR100215627B1 (pl) |
| AT (2) | ATE156823T1 (pl) |
| AU (1) | AU646871B2 (pl) |
| CA (2) | CA2064815C (pl) |
| CZ (1) | CZ288351B6 (pl) |
| DE (3) | DE69127260T2 (pl) |
| DK (1) | DK0486666T3 (pl) |
| EG (1) | EG19650A (pl) |
| ES (1) | ES2104708T3 (pl) |
| FI (3) | FI105686B (pl) |
| GR (1) | GR3024828T3 (pl) |
| HK (1) | HK1000534A1 (pl) |
| HR (1) | HRP940524B1 (pl) |
| HU (2) | HU219974B (pl) |
| IE (1) | IE911931A1 (pl) |
| IL (3) | IL114690A (pl) |
| LT (1) | LT3264B (pl) |
| LU (1) | LU90205I2 (pl) |
| LV (1) | LV10274B (pl) |
| MC (1) | MC2210A1 (pl) |
| MX (1) | MX9203421A (pl) |
| MY (1) | MY110226A (pl) |
| NL (1) | NL980001I2 (pl) |
| NO (2) | NO300634B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ238424A (pl) |
| PL (1) | PL166214B1 (pl) |
| PT (1) | PT97888B (pl) |
| RU (1) | RU2160736C2 (pl) |
| SA (1) | SA05260104B1 (pl) |
| SI (2) | SI21560B (pl) |
| SK (1) | SK281621B6 (pl) |
| UA (1) | UA37178C2 (pl) |
| WO (1) | WO1991018897A1 (pl) |
| YU (1) | YU48855B (pl) |
Families Citing this family (123)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| TW263508B (pl) * | 1991-02-12 | 1995-11-21 | Pfizer | |
| HUT69705A (en) * | 1991-11-25 | 1995-09-28 | Pfizer | Indole derivatives |
| GB9201038D0 (en) * | 1992-01-16 | 1992-03-11 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| TW288010B (pl) * | 1992-03-05 | 1996-10-11 | Pfizer | |
| JP3309982B2 (ja) * | 1992-03-13 | 2002-07-29 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | イミダゾール，トリアゾールおよびテトラゾール誘導体 |
| GB9207396D0 (en) * | 1992-04-03 | 1992-05-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US6380233B1 (en) | 1992-04-07 | 2002-04-30 | Pfizer Inc | Indole derivatives as 5-HT1 agonists |
| CZ281763B6 (cs) | 1992-04-07 | 1997-01-15 | Pfizer Inc. | Indolové deriváty představující 5-HT1 agonisty, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky obsahující tyto látky, jejich použití a meziprodukty postupu přípravy |
| GB9207930D0 (en) * | 1992-04-10 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| SK278182B6 (en) * | 1992-04-10 | 1996-03-06 | Pfizer | Acylaminoindole derivatives as 5-ht1 agonists, method of their preparation and pharmaceutical compositions containing these matters their use and semifinished products of preparation proces |
| GB9208161D0 (en) * | 1992-04-14 | 1992-05-27 | Pfizer Ltd | Indoles |
| GB9208463D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9209882D0 (en) * | 1992-05-07 | 1992-06-24 | Glaxo Lab Sa | Compositions |
| GB9211277D0 (en) | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Glaxo Group Inc | Pharmaceutical compositions |
| WO1994002477A1 (en) * | 1992-07-24 | 1994-02-03 | Merck Sharp & Dohme Limited | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives |
| GB9216009D0 (en) * | 1992-07-28 | 1992-09-09 | Almirall Lab | New indol derivatives |
| IL106445A (en) * | 1992-07-30 | 1998-01-04 | Merck Sharp & Dohme | History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them |
| ES2056025B1 (es) * | 1992-10-08 | 1995-05-01 | Almirall Lab | Nuevos derivados de indol. |
| TW251284B (pl) * | 1992-11-02 | 1995-07-11 | Pfizer | |
| GB9226532D0 (en) * | 1992-12-21 | 1993-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2701026B1 (fr) * | 1993-02-02 | 1995-03-31 | Adir | Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| ES2070087B1 (es) * | 1993-08-13 | 1996-02-16 | Pfizer | Derivados de indol |
| HUT75646A (en) * | 1993-08-31 | 1997-05-28 | Pfizer | 5-arylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5468768A (en) * | 1994-01-06 | 1995-11-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines |
| US6423731B2 (en) | 1994-01-06 | 2002-07-23 | Zeneca Limited | Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists |
| GB9401436D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| JPH10501212A (ja) * | 1994-05-19 | 1998-02-03 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体 |
| DK0765322T3 (da) * | 1994-06-01 | 2001-10-22 | Astrazeneca Ab | Indolderivater som pro-drugs for 5-HT1-lignende receptoragonister |
| JP3155008B2 (ja) * | 1994-07-26 | 2001-04-09 | ファイザー・インコーポレーテッド | セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体 |
| US5521196A (en) * | 1994-10-05 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 5-HT1F agonists for the treatment of migraine |
| GB9423682D0 (en) * | 1994-11-23 | 1995-01-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5521197A (en) * | 1994-12-01 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists |
| US6025374A (en) * | 1994-12-06 | 2000-02-15 | Merck Sharp & Dohme, Ltd. | Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5HT1 receptor agonists |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| GB9501865D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| CN1184425A (zh) * | 1995-03-20 | 1998-06-10 | 伊莱利利公司 | 5－取代－3－(1,2,3,6－四氢吡啶－4－基)－和3－(哌啶－4－基)－1h－吲哚:新型5－ht1f激动剂 |
| GB9515060D0 (en) * | 1995-07-22 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9515305D0 (en) * | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Wellcome Found | Therapeutic heterocyclic compounds |
| GB9516145D0 (en) * | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US6909005B1 (en) * | 1995-08-07 | 2005-06-21 | Astrazeneca Uk Limited | One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives |
| GB9516143D0 (en) | 1995-08-07 | 1995-10-04 | Wellcome Found | Improved chemical synthesis |
| US5942536A (en) * | 1995-10-10 | 1999-08-24 | Eli Lilly And Company | N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists |
| AU7319096A (en) * | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Merck Sharp & Dohme Limited | Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors |
| GB9609374D0 (en) * | 1996-05-03 | 1996-07-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5891885A (en) * | 1996-10-09 | 1999-04-06 | Algos Pharmaceutical Corporation | Method for treating migraine |
| GB9706089D0 (en) * | 1997-03-24 | 1997-05-14 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical composition |
| US7189753B1 (en) | 1997-11-06 | 2007-03-13 | Cady Roger K | Preemptive prophylaxis of migraine |
| US6066092A (en) * | 1997-11-06 | 2000-05-23 | Cady; Roger K. | Preemptive prophylaxis of migraine device and method |
| AR017200A1 (es) | 1997-12-23 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos |
| SE9800835D0 (sv) | 1998-03-13 | 1998-03-13 | Astra Ab | New Compounds |
| WO2000000490A2 (en) * | 1998-06-26 | 2000-01-06 | Eli Lilly And Company | 5-ht1f agonists |
| US6492406B1 (en) | 1999-05-21 | 2002-12-10 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically active compounds |
| US6346625B1 (en) * | 1999-06-23 | 2002-02-12 | Astrazeneca Ab | Protein kinase inhibitors |
| GB9928578D0 (en) * | 1999-12-03 | 2000-02-02 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical formulations |
| EP1341777B1 (en) * | 2000-11-29 | 2007-09-26 | Eli Lilly And Company | 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatement of incontinence |
| US20070122353A1 (en) | 2001-05-24 | 2007-05-31 | Hale Ron L | Drug condensation aerosols and kits |
| US7090830B2 (en) * | 2001-05-24 | 2006-08-15 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Drug condensation aerosols and kits |
| US7766013B2 (en) | 2001-06-05 | 2010-08-03 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol generating method and device |
| US7645442B2 (en) | 2001-05-24 | 2010-01-12 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Rapid-heating drug delivery article and method of use |
| US7458374B2 (en) * | 2002-05-13 | 2008-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Method and apparatus for vaporizing a compound |
| WO2003032983A1 (en) * | 2001-06-05 | 2003-04-24 | Ronald Aung-Din | Transdermal migraine therapy |
| US8329734B2 (en) | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| US20030017175A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-01-23 | R.T. Alamo Ventures I, Inc. | Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine |
| US6685951B2 (en) | 2001-07-05 | 2004-02-03 | R. T. Alamo Ventures I, Inc. | Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine |
| US20030198669A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-10-23 | R.T. Alamo Ventures I, Llc | Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine |
| JP4625637B2 (ja) | 2002-02-22 | 2011-02-02 | シャイア エルエルシー | 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法 |
| DE60317333T2 (de) | 2002-06-21 | 2008-08-28 | Suven Life Sciences Ltd. | Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor |
| RU2320663C2 (ru) | 2002-06-21 | 2008-03-27 | Сувен Лайф Сайенсиз Лимитед | Новые арилалкилиндолы с аффинностью к серотониновым рецепторам, пригодные в качестве лекарственных средств, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции |
| ES2204302B2 (es) | 2002-08-07 | 2005-03-01 | Laboratorios Vita, S.A. | Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
| US20040105818A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-03 | Alexza Molecular Delivery Corporation | Diuretic aerosols and methods of making and using them |
| US7913688B2 (en) * | 2002-11-27 | 2011-03-29 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Inhalation device for producing a drug aerosol |
| PT1581492E (pt) | 2002-11-28 | 2008-09-19 | Suven Life Sciences Ltd | Indoles n-arilsulfonil-3-substituídos possuindo afinidade de receptor de serotonina, processo para a sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos |
| CN1720227A (zh) | 2002-11-28 | 2006-01-11 | 苏文生命科学有限公司 | N－芳基磺酰基－3－氨基烷氧基吲哚 |
| CN100378109C (zh) | 2002-12-18 | 2008-04-02 | 苏文生命科学有限公司 | 具有5-羟色胺受体亲和性的四环3-取代的吲哚类化合物 |
| WO2004056769A2 (en) | 2002-12-20 | 2004-07-08 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Synthesis of amines and intermediates for the synthesis thereof |
| WO2004063175A1 (en) * | 2003-01-13 | 2004-07-29 | Natco Pharma Limited | A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone |
| GB0302094D0 (en) | 2003-01-29 | 2003-02-26 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| US20040192958A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-09-30 | Hyatt John Anthony | Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde |
| CA2526478A1 (en) | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Methods of controlling uniformity of substrate temperature and self-contained heating unit and drug-supply unit employing same |
| MY142655A (en) * | 2003-06-12 | 2010-12-15 | Euro Celtique Sa | Therapeutic agents useful for treating pain |
| CA2529528A1 (en) | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Ronald Aung-Din | Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions |
| GEP20094676B (en) * | 2003-07-24 | 2009-05-10 | Euro Celtique Sa | Piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| GB0324269D0 (en) | 2003-10-16 | 2003-11-19 | Pharmagene Lab Ltd | EP4 receptor antagonists |
| WO2005075467A2 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-18 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of zolmitriptan |
| US7540286B2 (en) * | 2004-06-03 | 2009-06-02 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols |
| AU2004322756B2 (en) * | 2004-08-12 | 2011-04-14 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages |
| WO2006055964A2 (en) * | 2004-11-19 | 2006-05-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Zolmitriptan crystal forms |
| JP5833804B2 (ja) | 2005-04-13 | 2015-12-16 | ニューラクソン，インコーポレーテッド | Ｎｏｓ阻害活性を有する置換インドール化合物 |
| WO2007083320A2 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Matrix Laboratories Ltd | Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine |
| WO2007118314A1 (en) | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Neuraxon, Inc. | 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having nos inhibitory activity |
| WO2008018090A2 (en) * | 2006-08-09 | 2008-02-14 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of zolmitriptan |
| DE602007013440D1 (de) * | 2006-10-19 | 2011-05-05 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Substituierte indole |
| EP2425820B1 (en) * | 2007-02-11 | 2015-04-08 | MAP Pharmaceuticals Inc | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| CZ2007158A3 (cs) * | 2007-02-26 | 2008-10-22 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy zolmitriptanu |
| EP2121088B1 (en) | 2007-03-09 | 2016-07-13 | Alexza Pharmaceuticals, Inc. | Heating unit for use in a drug delivery device |
| CA2833209C (en) | 2007-04-27 | 2016-06-28 | Purdue Pharma L.P. | Piperidine and piperazine compounds as trpv1 antagonists |
| US8389549B2 (en) * | 2007-04-27 | 2013-03-05 | Purdue Pharma L.P. | Substituted pyridines useful for treating pain |
| JP2010540613A (ja) * | 2007-10-03 | 2010-12-24 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | ゾルミトリプタン、その塩、及びその溶媒和物の調製方法 |
| EP2220075A4 (en) * | 2007-11-16 | 2012-02-29 | Neuraxon Inc | INDOLE COMPOUNDS AND METHODS FOR TREATING VISCERAL PAIN |
| AU2008321353A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-22 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Methods for treating visceral pain |
| US20090131503A1 (en) * | 2007-11-16 | 2009-05-21 | Annedi Subhash C | 3,5 - substituted indole compounds having nos and norepinephrine reuptake inhibitory activity |
| CN101181267B (zh) * | 2007-11-30 | 2010-09-08 | 重庆医科大学医药研究所 | 佐米曲普坦舌下片 |
| KR101517415B1 (ko) | 2008-05-14 | 2015-05-07 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물 |
| US8592424B2 (en) | 2008-06-30 | 2013-11-26 | Afgin Pharma Llc | Topical regional neuro-affective therapy |
| US20100217013A1 (en) * | 2008-12-15 | 2010-08-26 | Wenge Li | Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan |
| US20110171141A1 (en) * | 2009-06-26 | 2011-07-14 | Kellerman Donald J | Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler |
| US20110038928A1 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Glenmark Generics Ltd | Orally disintegrating tablets of zolmitriptan |
| BR112013009004B1 (pt) | 2010-10-15 | 2022-05-10 | Contera Pharma Aps | Uso de composição farmacêutica ou kit de partes compreendendo combinações de agonistas dereceptor de serotonina |
| AR086709A1 (es) | 2011-06-22 | 2014-01-15 | Purdue Pharma Lp | Antagonistas trpv1 que incluyen sustituyentes dihidroxi y sus usos |
| AU2012287120B2 (en) | 2011-07-22 | 2017-02-23 | The University Of Chicago | Treatments for migraine and related disorders |
| WO2013057739A2 (en) * | 2011-09-02 | 2013-04-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparation of zolmitriptan |
| BR112014025907B1 (pt) | 2012-04-18 | 2023-02-14 | Contera Pharma Aps | Formulação farmacêutica disponível para administração por via oral adequada para manejo aprimorado de transtornos do movimento |
| AU2013361337A1 (en) | 2012-12-21 | 2015-07-09 | Map Pharmaceuticals, Inc. | 8'-Hydroxy-Dihydroergotamine compounds and compositions |
| US10716766B2 (en) | 2015-03-02 | 2020-07-21 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| WO2017122161A1 (en) | 2016-01-15 | 2017-07-20 | Cadila Healthcare Limited | An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists |
| EP3407869A1 (en) | 2016-01-27 | 2018-12-05 | Instar Technologies A.S. | Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment |
| WO2018011181A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| JP2022536773A (ja) | 2019-06-14 | 2022-08-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | 置換ピラゾロピラジン及びｇｌｕｎ２ｂ受容体調節因子としてのそれらの使用 |
| EP3766483A1 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-20 | BioPharma Synergies, S. L. | Orodispersible powder composition comprising a triptan |
| US20210322343A1 (en) | 2020-04-15 | 2021-10-21 | Farzana Shaheen | Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders |
Family Cites Families (70)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB148879A (en) * | 1919-02-14 | 1921-11-10 | Emil Vincance Noser | Locks for shift levers of automobiles |
| US3320282A (en) * | 1962-10-29 | 1967-05-16 | Pfizer & Co C | Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids |
| US3879410A (en) * | 1971-02-08 | 1975-04-22 | Messrs Lab Guidotti & C S P A | 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity |
| BE795457A (fr) * | 1972-02-16 | 1973-08-16 | Clin Midy | Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques |
| FR2179582B1 (pl) * | 1972-04-13 | 1975-10-10 | Synthelabo | |
| US3873559A (en) * | 1973-03-30 | 1975-03-25 | Squibb & Sons Inc | Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles |
| US4042595A (en) * | 1973-08-01 | 1977-08-16 | Snam Progetti S.P.A. | Processes for the production of heterocyclic compounds |
| IT995110B (it) * | 1973-08-01 | 1975-11-10 | Snam Progetti | Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti |
| US3931229A (en) * | 1973-08-23 | 1976-01-06 | Warner-Lambert Company | 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles |
| US4049816A (en) * | 1975-03-24 | 1977-09-20 | Beecham Group Limited | Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones |
| FR2315925A1 (fr) * | 1975-07-04 | 1977-01-28 | Nippon Chemiphar Co | Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| GB1482879A (en) * | 1975-07-24 | 1977-08-17 | Nippon Chemiphar Co | 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same |
| GB1469200A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-30 | Warner Lambert Co | 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| IT1109002B (it) * | 1977-09-22 | 1985-12-16 | Menarini Sas | Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione |
| US4137404A (en) * | 1977-12-20 | 1979-01-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| US4198501A (en) * | 1977-12-20 | 1980-04-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of tryptophans |
| JPS6014032B2 (ja) * | 1978-01-20 | 1985-04-11 | 日本ケミフア株式会社東京 | ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法 |
| US4348393A (en) * | 1978-06-09 | 1982-09-07 | Delalande S.A. | N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones |
| DE2933636A1 (de) * | 1978-08-30 | 1980-03-20 | Sandoz Ag | Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten |
| ZA795239B (en) * | 1978-10-12 | 1980-11-26 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| US4255432A (en) * | 1979-09-06 | 1981-03-10 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof |
| US4272555A (en) * | 1979-09-21 | 1981-06-09 | Monsanto Company | Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide |
| EP0083566A1 (en) * | 1980-04-10 | 1983-07-13 | Sandoz Ag | Isoxazolyl indoles |
| JPS574986A (en) * | 1980-06-13 | 1982-01-11 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of oxazolidine derivative |
| US4367234A (en) * | 1980-07-28 | 1983-01-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4753956A (en) * | 1981-01-02 | 1988-06-28 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| ZA815541B (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-30 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| ZW19381A1 (en) * | 1980-08-12 | 1983-03-09 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
| DE3131728A1 (de) * | 1980-08-12 | 1982-03-11 | Glaxo Group Ltd., London | Indolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4407811A (en) * | 1981-01-02 | 1983-10-04 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4448971A (en) * | 1981-01-02 | 1984-05-15 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| US4399296A (en) * | 1981-01-02 | 1983-08-16 | Pfizer Inc. | Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones |
| JPS57169458A (en) * | 1981-04-13 | 1982-10-19 | Paamakemu Asia:Kk | Preparation of indole derivative |
| CH656124A5 (de) * | 1982-04-13 | 1986-06-13 | Sandoz Ag | 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung. |
| GR79215B (pl) * | 1982-06-07 | 1984-10-22 | Glaxo Group Ltd | |
| US4803218A (en) * | 1982-09-29 | 1989-02-07 | Mcneilab, Inc. | 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives |
| US4500717A (en) * | 1983-03-28 | 1985-02-19 | The Dow Chemical Company | Process for preparation of 2-oxazolidinones |
| US4831153A (en) * | 1983-06-27 | 1989-05-16 | The Dow Chemical Company | Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone |
| GB8321813D0 (en) * | 1983-08-12 | 1983-09-14 | Vickers Plc | Radiation sensitive compounds |
| DE3333450A1 (de) * | 1983-09-16 | 1985-04-11 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt |
| HU196752B (en) * | 1983-12-06 | 1989-01-30 | Glaxo Group Ltd | Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds |
| DE3430284A1 (de) * | 1984-08-17 | 1986-02-27 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| GB2168973B (en) * | 1984-12-04 | 1988-02-03 | Glaxo Group Ltd | Indole derivatives |
| GB8431426D0 (en) * | 1984-12-13 | 1985-01-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3514696A1 (de) * | 1985-04-24 | 1986-11-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| DE3531658A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel |
| DE3678805D1 (de) * | 1985-11-08 | 1991-05-23 | Glaxo Group Ltd | Indolderivate. |
| GB8531612D0 (en) * | 1985-12-23 | 1986-02-05 | Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg | Compounds |
| SE451840B (sv) * | 1986-01-03 | 1987-11-02 | Astra Laekemedel Ab | Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning |
| GB8600397D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8600398D0 (en) * | 1986-01-08 | 1986-02-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8607824D0 (en) * | 1986-03-27 | 1986-04-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| DE3643957A1 (de) * | 1986-12-22 | 1988-06-30 | Bayer Ag | Substituierte n-methylisoxazolidine |
| GB8719167D0 (en) * | 1987-08-13 | 1987-09-23 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US4997841A (en) * | 1987-08-13 | 1991-03-05 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives |
| DE3730777A1 (de) * | 1987-09-12 | 1989-03-23 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen |
| US4921869A (en) * | 1987-10-09 | 1990-05-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4965268A (en) * | 1987-10-09 | 1990-10-23 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| US4801600A (en) * | 1987-10-09 | 1989-01-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents |
| GB8724912D0 (en) * | 1987-10-23 | 1987-11-25 | Wellcome Found | Indole derivatives |
| DE3823299A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-01-11 | Schering Ag | Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln |
| GB8819024D0 (en) * | 1988-08-10 | 1988-09-14 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5164510A (en) * | 1988-09-15 | 1992-11-17 | The Upjohn Company | 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones |
| DE68918792T2 (de) * | 1988-09-15 | 1995-03-30 | Upjohn Co | 5-Indolinyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one, 3-(substituierte kondensierte)phenyl-5-beta amidomethyloxazolidin-2-one und 3-(Nitrogen-substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazolidin-2-one. |
| DE3939238A1 (de) * | 1989-11-28 | 1991-05-29 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester |
| DE4013907A1 (de) * | 1990-04-26 | 1991-10-31 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten |
| SK278998B6 (sk) * | 1991-02-01 | 1998-05-06 | Merck Sharp & Dohme Limited | Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu, spôsob i |
| GB9104136D0 (en) * | 1991-02-27 | 1991-04-17 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| US5409941A (en) * | 1992-02-03 | 1995-04-25 | Pfizer Inc. | 5-heteroyl indole derivatives |
-
1991
- 1991-06-06 CA CA002064815A patent/CA2064815C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 US US07/838,233 patent/US5399574A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EP EP94115107A patent/EP0636623B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 PT PT97888A patent/PT97888B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 AT AT91911486T patent/ATE156823T1/de active
- 1991-06-06 HU HU9200384A patent/HU219974B/hu unknown
- 1991-06-06 PL PL91293486A patent/PL166214B1/pl unknown
- 1991-06-06 IL IL11469091A patent/IL114690A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 ES ES91911486T patent/ES2104708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 RU RU95112537/04A patent/RU2160736C2/ru active
- 1991-06-06 IE IE193191A patent/IE911931A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 YU YU101091A patent/YU48855B/sh unknown
- 1991-06-06 DE DE69127260T patent/DE69127260T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 WO PCT/GB1991/000908 patent/WO1991018897A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-06 AT AT94115107T patent/ATE204275T1/de active
- 1991-06-06 SI SI9119001A patent/SI21560B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 KR KR1019920700284A patent/KR100215627B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 MY MYPI91001002A patent/MY110226A/en unknown
- 1991-06-06 SK SK1727-91A patent/SK281621B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 CA CA002282890A patent/CA2282890C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 NZ NZ238424A patent/NZ238424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 IL IL9839291A patent/IL98392A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 DK DK91911486.8T patent/DK0486666T3/da active
- 1991-06-06 DE DE69132691T patent/DE69132691T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 DE DE1991627260 patent/DE19775091I2/de active Active
- 1991-06-06 EG EG35491A patent/EG19650A/xx active
- 1991-06-06 UA UA93002089A patent/UA37178C2/uk unknown
- 1991-06-06 CZ CS19911727A patent/CZ288351B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-06 SI SI9111010A patent/SI9111010B/sl active Search and Examination
- 1991-06-06 JP JP3510103A patent/JP2738461B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 EP EP91911486A patent/EP0486666B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-06 MC MC91908D patent/MC2210A1/xx unknown
- 1991-06-06 AU AU79570/91A patent/AU646871B2/en not_active Expired
- 1991-08-05 SA SA05260104A patent/SA05260104B1/ar unknown
-
1992
- 1992-02-06 NO NO920494A patent/NO300634B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-02-06 FI FI920503A patent/FI105686B/fi not_active IP Right Cessation
- 1992-06-25 MX MX9203421A patent/MX9203421A/es unknown
-
1993
- 1993-03-15 LT LTIP419A patent/LT3264B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-06-30 LV LVP-93-872A patent/LV10274B/xx unknown
-
1994
- 1994-09-14 HR HRP-1010/91A patent/HRP940524B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1994-12-05 US US08/341,206 patent/US5466699A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-06 US US08/471,229 patent/US5863935A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-29 HU HU95P/P00532P patent/HU211479A9/hu unknown
- 1995-07-21 IL IL11469095A patent/IL114690A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-12 FI FI960155A patent/FI106262B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-09-24 GR GR970402466T patent/GR3024828T3/el unknown
- 1997-11-07 HK HK97102131A patent/HK1000534A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-06 NL NL980001C patent/NL980001I2/nl unknown
- 1998-01-21 NO NO1998005C patent/NO1998005I1/no unknown
- 1998-01-28 LU LU90205C patent/LU90205I2/fr unknown
-
2000
- 2000-06-13 FI FI20001406A patent/FI20001406A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL166214B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu PL PL PL PL PL PL PL | |
| JP7252908B2 (ja) | Ｓ１ｐ１活性を調節するための化合物およびその使用法 | |
| EP0313397B1 (en) | Therapeutic heterocyclic compounds | |
| US7442693B2 (en) | Diazepine compounds as ligands of the melanocortin 1 and/or 4 receptors | |
| AU757290B2 (en) | Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives | |
| FR2852957A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament | |
| KR19990045726A (ko) | 선택적 β3 아드레날린 효능제 | |
| FR2851563A1 (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament | |
| CA3149989A1 (en) | Methods of treating epilepsy using the same | |
| NZ244258A (en) | 1-(biphenylmethyl)-imidazoline and -pyrimidine derivatives | |
| CA2547391C (fr) | Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament | |
| US4217356A (en) | 2-Imidazolinylamino-2,1,3-benzothiadiazoles | |
| JP4454622B2 (ja) | アルファ−１アドレナリン作動性アゴニストとしてのメチルインドール及びメチルピロロピリジン | |
| JP2001525398A (ja) | 選択的β３アドレナリン作動性アゴニスト | |
| CA2696404A1 (en) | Therapeutic compounds | |
| CA2557642A1 (en) | Ion channel modulators | |
| CA2696314C (en) | Therapeutic compounds | |
| JP2001506605A (ja) | ２―アミノ―２―イミダゾリン、グアニジン、および２―アミノ―３，４，５，６―テトラヒドロピリミジン誘導体の製造法 | |
| PL166800B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu | |
| CA2587936A1 (en) | Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites | |
| JP2007503376A (ja) | 新規ｎ−置換インドリル−３−グリオキシル酸アミド、医薬品としてのその使用及びその製造方法 | |
| PL166799B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu | |
| JP2004517963A (ja) | 尿失禁治療用の新規なアルキル−フェニルイミノイミダゾリジン誘導体 | |
| JP2004511547A (ja) | 尿失禁治療用の新規ｍ−アミノ−フェニルイミノ−イミダゾリジン誘導体 | |
| CA2340168A1 (en) | N-substituted azabicycloheptane derivatives, production and use thereof |