FI106262B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI106262B
FI106262B FI960155A FI960155A FI106262B FI 106262 B FI106262 B FI 106262B FI 960155 A FI960155 A FI 960155A FI 960155 A FI960155 A FI 960155A FI 106262 B FI106262 B FI 106262B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
group
mixture
defined above
Prior art date
Application number
FI960155A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI960155A (fi
FI960155A0 (fi
Inventor
Alan Duncan Robertson
Alan Peter Hill
Robert Charles Glen
Graeme Richard Martin
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26297174&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI106262(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB909012672A external-priority patent/GB9012672D0/en
Priority claimed from GB919102182A external-priority patent/GB9102182D0/en
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of FI960155A publication Critical patent/FI960155A/fi
Publication of FI960155A0 publication Critical patent/FI960155A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI106262B publication Critical patent/FI106262B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

1 - 106262
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi *
Jakamalla erotettu FI-patenttihakemuksesta 920503.
5 Tämä keksintö koskee uusia kemiallisia yhdisteitä, niiden valmistusta, niitä sisältäviä farmaseuttisia for-mulaatioita ja niiden käyttöä lääketieteessä, erityisesti migreenin ehkäisyssä ja hoidossa.
10 Reseptoreja, jotka toimivat 5-hydroksitryptamiinin (5-HT:n) toimintojen välittäjinä, on identifioitu nisäkkäissä sekä ääreishermostossa että aivoissa. Uudessa artikkelissa (Bradley et ai, Neuropharmac., 25 (1986) 563) ehdotetun luokittelun ja terminologian mukaan nämä resep-15 torit voidaan luokitella kolmeen päätyyppiin, nimittäin "5-HT-kaltaisiin", 5-HT2:een ja 5-HT3:een. Terapeuttiseen tarkoitukseen on ehdotettu erilaisia yhdisteryhmiä 5-HT-agonisteiksi tai -antagonisteiksi, mutta ne'eivät ole aina olleet spesifisiä tietylle 5-HT-reseptorityypille. EP-pa-20 tenttijulkaisussa 0 313 397 kuvataan ryhmä 5-HT-agoniste-ja, jotka ovat spesifisiä tietylle "5-HT-kaltaiselle" re-septorityypille ja jotka ovat tehokkaita terapeuttisia aineita sellaisten kliinisten tilojen hoitoon, joissa tämän tyyppiselle reseptorille on osoitettu selektiivinen " 25 agonisti. Kyseessä oleva reseptori esimerkiksi toimii ve risuonien supistumisen välittäjänä kaulaverisuonten säi-keistössä ja siten modifioi veren virtausta siinä. EP-julkaisussa kuvatut yhdisteet ovat sen vuoksi edullisia hoidettaessa tai ehkäistäessä tiloja, joissa on todettu 30 verisuonien supistumista kaulaverisuonten säikeistössä, : esimerkiksi migreeniä, tilaa, joka liittyy kaulan veri suonten liialliseen laajenemiseen. Aikaisemman hakemuksen piiriin kuitenkin kuuluu, että kohdekudos voi olla mikä tahansa kudos, jossa toimintaa välittävät sen tyyppiset 35 "S-HT-kaltaiset” reseptorit, joihin edellä on viitattu.
2 106262
Me olemme nyt löytäneet uuden ryhmän yhdisteitä, joilla on poikkeuksellinen n5-HT-kaltaisten" reseptorien agonismi ja erinomainen imeytymiskyky oraalisen antamisen jälkeen. Nämä ominaisuudet tekevät yhdisteet erityisen 5 käyttökelpoisiksi tiettyihin lääketieteellisiin käyttösovellutuksiin, varsinkin migreenin, cluster-päänsäryn ja verisuonisairauksiin liittyvän päänsäryn, joihin viitataan jäljempänä kollektiivisesti "migreeninä", ehkäisyyn ja hoitoon.
10 Tämän keksinnön ensimmäisen aspektin mukaisesti tarjotaan siten menetelmä yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I)
H
<CHA z 20 jossa n on kokonaisluku 0 - 3; W on ryhmä, jolla on kaava (i), (ii) tai (iii)
·· 25 y y. R/N_fY
vt O-
O
30 Ci) (ii) (iii) joissa R on vety tai C^-alkyyli, X on -O-, -S-, -NH- tai -CH--, Y on happi tai rikki ja kiraalinen keskus * kaavassa (i) tai (ii) on (S)- tai (R)-muodossaan tai niiden minkä 3 106262 tahansa suhteinen seos; ja Z on ryhmä, jolla on kaava (iv), (v) tai (vi) » · - 5 -ch2ch2nr1r2 —\r3 —/~~\r3 (iv) (v) (vi) 10 joissa R1 ja R2 valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C1.4-alkyyli, ja R3 on vety tai C1.4-alkyyli; ja sen suolojen, solvaattien ja fysiologisesti funktionaalisten johdannaisten valmistamiseksi lukuunotta-15 matta yhdistettä N,N-dimetyyli-2- [5- (2-okso-l, 3-oksatsoli-din-4-yylimetyyli-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini sen (S)-tai (R)-muotona tai näiden seoksena missä tahansa suhteessa ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaat-teja.
20 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joilla on erityisen toivottavia ominaisuuksia migreenin hoitoa ja ehkäisyä varten, ovat mm. yhdisteet, joissa n on 1, W on kaavan (i) mukainen ryhmä ja Z on kaavan (iv) tai (vi) mukainen ryhmä. Näistä yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa n on 1, W ” 25 on ryhmä, jolla on kaava (i), jossa R on vety, X on -O- ja Y on happi, ja Z on ryhmä, jolla on kaava (iv) tai (vi), joissa R1 = R2 = vety tai metyyli, ovat erityisen edullisia .
Kaksi kaavan (I) mukaista yhdistettä, joilla on 30 poikkeukselliset ominaisuudet migreenin hoitoon ja ehkäi-syyn, ovat N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini ja 3-(1-metyyli- 4-piperidyyli)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli joko (S)- tai (R)-muodoissaan tai niiden minkä 35 tahansa suhteisena seoksena. Näiden yhdisteiden suolat ja 4 106262 solvaatit, esimerkiksi hydraattimaleaatit, ovat erityisen edullisia.
Fysiologisesti hyväksyttävät suolat ovat erityisen sopivia lääketieteellisiin käyttösovellutuksiin, koska 5 niiden vesiliukoisuus on suurempi verrattuna alkuperäisiin, so. emäksisiin, yhdisteisiin. Tällaisilla suoloilla täytyy selvästi olla fysiologisesti hyväksyttävä anioni. Tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sopivia fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ovat mm. etikka-, vetyklori-10 di-, vetybromidi-, fosfori-, omena-, maleiini-, fumaari-, sitruuna-, rikki-, maito- tai viinihaposta johdetut suolat. Sukkinaatti- ja kloridisuolat ovat erityisen edullisia lääketieteellisiin tarkoituksiin. Suolat, joissa cr. ei-f ysiologisesti hyväksyttävä anioni, kuuluvat tämar. 15 keksinnön piiriin käyttökelpoisina välituotteina fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta varten ja/ta: käytettäviksi ei-terapeuttisissa tilanteissa, esimerkiksi in vitro -tilanteissa.
Tämän keksinnön mukainen kaavan (I) mukainen yhdis-20 te tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, solvaatt. tai fysiologisesti funktionaalinen johdannainen sopii käytettäväksi terapeuttisena aineena, erityisesti "5-HT-kal-taisten" reseptorien agonisteina esimerkiksi kaulavo-risuonten supistajana migreenin ehkäisyssä ja hoidossa.
·· 25 Kuitenkin kuten sanottu, muut näiden yhdisteiden kohdeku- dokset kuin kaulaverisuonet kuuluvat tämän keksinnön piiriin .
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen suolan tai solvaatin määrä, joka vaaditaan halutun biologisen tehon 30 saavuttamiseksi, riippuu useista eri tekijöistä kuten ni-menomaisesta yhdisteestä, sen käyttötarkoituksesta, antotavasta ja saajasta. Migreenin hoitoon tarkoitetun tavallisen päivittäisannoksen voidaan odottaa olevan välillä 0,01 - 5 mg kehon painon kilogrammaa kohti. Yksikköannok-35 set voivat sisältää 1 - 100 mg kaavan (I) mukaista yhdis- • 5 106262 tettä, esimerkiksi injektioon tarkoitetut ampullit voivat sisältää 1 - 10 mg ja oraaliset annettavat yksikköannos-formulaatiot kuten tabletit tai kapselit voivat sisältää 1 - 100 mg. Tällaisia yksikköannoksia voidaan antaa kerran 5 tai useammin päivässä, yksittäin tai useina osina. Laski-monsisäisen annoksen odotetaan olevan välillä 0,01 -0,15 mg/kg ja se annetaan tavallisesti infuusiona, jonka määrä on 0,0003 - 0,15 mg kilogrammaa kohti minuutissa. Tähän tarkoitukseen sopivat infuusioliuokset voivat si-10 sältää 0,01 - 10 mg/ml.
Kun aktiivinen yhdiste on kaavan (I) mukaisen yhdisteen suola tai solvaatti, annos perustuu kationiin (suoloilla) tai solvatoimattomaan yhdisteeseen.
Jäljempänä viittauksien "kaavan (I) mukaiseen yh-15 disteeseen (mukaisiin yhdisteisiin)" ymmärretään käsittävän sen (niiden) fysiologisesti hyväksyttävät suolat ja solvaatit.
Farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät aktiivisena aineosana ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yh-20 distettä ja/tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa tai solvaattia yhdessä ainakin yhden farmaseuttisen kantajan tai täyteaineen kanssa voidaan käyttää ehkäistäessä tai hoidettaessa kliinisiä tiloja, joille on osoitetta "5-HT-kaltainen" reseptoriagonisti, esimerkiksi migreeniä.
*' 25 Kantajan täytyy olla farmaseuttisesti hyväksyttävä saajal le ja sen täytyy olla koostumuksen muiden aineosien kanssa sekoittuva, so. sillä ei saa olla vahingollista vaikutusta niihin. Kantaja voi olla kiinteä tai nestemäinen ja se formuloidaan edullisesti ainakin yhden kaavan (I) mukaisen 30 yhdisteen kanssa yksikköannosformulaatioksi, esimerkiksi tabletiksi, joka voi sisältää 0,05 - 95 paino-% aktiivista aineosaa. Haluttaessa keksinnön mukaisiin farmaseuttisiin koostumuksiin voidaan sisällyttää myös muita fysiologi- ' sesti aktiivisia aineosia.
6 106262
Mahdolliset formulaatiot käsittävät formulaatiot, jotka sopivat annettaviksi oraalisesti, kielen alle, poskeen, parenteraalisesti (esimerkiksi ihonalaisesti, lihaksen sisään tai laskimonsisäisesti), rektaalisesti, 5 paikallisesti ja nenän sisään. Sopivimmat antotavat tietylle potilaalle riippuvat hoidettavan tilan luonteesta ja vakavuudesta ja aktiivisen yhdisteen luonteesta, mutta mikäli mahdollista, oraalinen antaminen on edullista.
Oraaliseen antamiseen sopivat formulaatiot voidaan 10 antaa erillisinä yksiköinä kuten tabletteina, kapseleina, cachet-kapseleina tai lozenge-pastilleina, jotka kukin sisältävät ennalta määrätyn määrän aktiivista yhdistettä; jauheina tai rakeina; liuoksina tai suspensioina vesipitoisissa tai ei-vesipitoisissa nesteissä; tai öljy vedessä 15 tai vesi öljyssä -emulsioina.
Formulaatiot, jotka sopivat annettaviksi kielen alle tai poskeen, käsittävät lozenge-pastillit, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä ja tavallisesti aromiperus-ainetta kuten sokeria ja akaasiaa tai traganttia, ja pas-20 tillit, jotka sisältävät aktiivista yhdistettä inertissä perusaineessa kuten gelatiinissa ja glyseriinissä tai sakkaroosissa ja akaasiassa.
Formulaatiot, jotka sopivat parenteraaliseen antamiseen, käsittävät tavallisesti steriilit vesipitoiset 25 liuokset, jotka sisältävät ennalta määrätyn pitoisuuden aktiivista yhdistettä; liuos on edullisesti isotoninen tarkoitetun saajan veren kanssa. Vaikka tällaiset liuokset annetaan edullisesti laskimonsisäisesti, ne voidaan antaa myös injektiona ihon alle tai lihaksen sisään.
30 Formulaatiot, jotka sopivat rektaaliseen antami- seen, annetaan edullisesti yksikköannosperäpuikkoina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa ja yhtä tai useampaa kiinteää kantajaa, jotka muodostavat peräpuikkoperusai-neen, esimerkiksi kaakaovoita.
35 Formulaatioita, jotka sopivat paikalliseen käyttöön tai käyttöön nenän sisään, ovat mm. voiteet, ihovoiteet, 7 106262 liuokset, tahnat, geelit, sumutteet, aerosolit ja öljyt. Sopivia kantajia tällaisiin formulaatiohin ovat mm. vaseliini, lanoliini, polyetyleeniglykolit, alkoholit ja niiden yhdistelmät. Aktiivista aineosaa on tavallisesti täl-5 laisissa formulaatioisssa 0,1 - 15 %:n (paino/paino) pitoisuutena .
Tämän keksinnön mukaiset formulaatiot voidaan valmistaa millä tahansa sopivalla menetelmällä, tavallisesti sekoittamalla tasaisesti ja perusteellisesti aktiivinen 10 yhdiste (aktiiviset yhdisteet) nesteiden tai hienojakoisten kiinteiden kantajien tai molempien kanssa vaadituissa suhteissa ja sen jälkeen haluttaessa muotoilemalla saatu seos haluttuun muotoon.
Esimerkiksi tabletti voidaan valmistaa puristamalla 15 perusteellisesti sekoitettu seos, joka sisältää aktiivisen aineosan jauheena tai rakeina ja yhtä tai useampaa mahdollista aineosaa kuten sitovaa ainetta, voiteluainetta, inerttiä laimenninta tai pinta-aktiivista dispergointiai-netta, tai valamalla muottiin jauhemaisen aktiivisen ai-20 neosan ja inertin nestemäisen laimentimen perusteellisesti sekoitettu seos.
Parenteraaliseen antamiseen tarkoitetut vesiliuokset valmistetaan tavallisesti liuottamalla aktiivinen yhdiste riittävään määrään vettä, jolloin saadaan haluttu ·· 25 pitoisuus, ja sen jälkeen tekemällä saatu liuos sterii liksi ja isotoniseksi.
Siten tämän keksinnön neljännen aspektin mukaisesti tarjotaan kaavan (I) mukaisen yhdisteen käyttö valmistettaessa lääkettä sellaisen kliinisen tilan ehkäisyyn tai 30 hoitoon, jolle on osoitettu "5-HT-kaltainen" reseptoriago-nisti, esimerkiksi migreenin ehkäisyyn tai hoitoon.
Sellaisen kliinisen tilan ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi, jolle on osoitettu "5-HT-kaltainen" resepto-riagonisti, esimerkiksi migreenin ehkäisemiseksi tai hoi-35 tamiseksi nisäkkäällä, esimerkiksi ihmisellä, annetaan terapeuttisesti tehokkas määrä kaavan (I) mukaista yhdis- 8 106262 tettä tai sen fysiologisesti hyväksyttävää suolaa, sol-vaattia tai fysiologisesti funktionaalista johdannaista mainitulle nisäkkäälle.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, 5 että yhdiste, jolla on kaava (II) (eristetty tai in situ -infra) NHNH2 10 W . CIi) jossa n ja W ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan 15 yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III)
H
20 O ^ tai sen karbonyylisuojatun muodon, kuten dimetyyli- tai dietyyliasetaalin, kanssa, jossa kaavassa L on sopiva poistuva ryhmä, kuten kloori, tai suojattu aminoryhmä, .. 25 joista kumpikin voidaan muuttaa in situ aminoryhmäksi, tai se on -NR’*R2, jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt. Reaktio toteutetaan tavallisesti refluksoimalla yhdisteitä polaarisessa liuotinsysteemissä, esimerkiksi etanolis-sa/vedessä, laimeassa etikkahapossa tai vedessä happaman 30 ioninvaihtohartsin, esimerkiksi "Amberlyst 15:n", läsnä ollessa. f
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden, joissa Z on kaavan (iv) mukainen ryhmä ja R1 ja/tai R2 merkitsevät vetyä, muuttamiseksi vastaaviksi yhdisteiksi, joissa R1 ja/tai R2 9 106262 merkitsevät C^-alkyyliä, voidaan käyttää tavanomaisia N-alkylointimenetelmiä.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Z = (iv) ja R1 * R2 - C^-alkyyli, voidaan valmistaa vastaavasta yhdis-5 teestä, jossa R1 R2 « H, alan ammattimiesten hyvin tuntemilla Ν,Ν-dialkylointimenetelmillä, esimerkiksi käsittelemällä sopivalla aldehydillä pelkistyssysteemin, esimerkiksi natriumsyaaniboorihydridin/etikkahapon, läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa.
10 Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Z (iv) ja R1 tai R2 - C1.4-alkyyli, voidaan valmistaa vastaavasta yhdisteestä, jossa R1 = R2 » H, N-bentsyloimalla käyttäen bentsaldehydiä ja sopivaa pelkistintä, esimerkiksi nat-riumboorihydridiä, polaarisessa liuottimessa kuten etano-15 lissa, ja sen jälkeen N-alkyloimalla käyttäen sopivaa ainetta kuten sopivaa dialkyylisulfaattia, tavallisesti emäksen, esimerkiksi vedettömän kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten DMF:ssa, ja lopuksi N-debentsyloimalla tavallisesti kata-20 lyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa.
Kaavan (II) mukaiset hydratsiinit voidaan valmistaa vastaavasta aniliinista, jolla on kaava (IV) : ; 25 ^2
w. J
^ <0ΗΛ 30 jossa n ja W ovat edellä määritellyt, diatsotoimalla ja sen jälkeen pelkistämällä. Diatsotointi toteutetaan tavallisesti käyttäen natriumnitriittiä / väk. HCl:a ja saatu diatsotuote pelkistetään in situ käyttäen esimerkiksi ti-35 na(II)kloridia / väk. HCl:a. Saatu hydratsiini voidaan 10 106262 eristää tai muuttaa kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi in situ.
Kaavan (IV) mukaiset aniliinit voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava p-nitroyhdiste, jolla on kaava (V) 10 2 n jossa n ja W ovat edellä märitellyt, tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolin, veden ja 15 etyyliasetaatin happamaksi tehdyssä seoksessa.
Aniliinit, joilla on kaava (IV), jossa W on kaavan (i) tai (ii) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa sykli-soimalla yhdiste, jolla on kaava (XXXIII) 20 4 . NH„ H<R> 11^ ««»> HX. Jx ^ v \ (CH2)n 25 tai (XXXIV) HX NH2
30 i J
(°Η2)η 11 106262 joissa n ja X ovat edellä määritellyt ja R4 on -C02R5, jossa R5 on Cj^-alkyyli, tavallisesti kuumentamalla emäksen kuten natriummetoksidin läsnä ollessa.
Kaavan (XXXIII) mukaiset yhdisteet, joissa X on 5 happi, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava C1.4-alkyy-liesteri käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolissa/vedessä O °C:ssa. Esteri voidaan valmistaa esteröimällä vastaava karboksyylihappo käyttäen esimerkiksi sopivaa alkoholia ja 10 HCl:a tai pelkistämällä vastaava p-nitroyhdiste esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella. Sekä happo että p-nitroyhdiste voidaan valmistaa vastaavasta p-nitroaminoha-posta, happo N-alkoksikarbonyloinnilla käyttäen esimerkiksi R5OCOCl:a, jossa R5 on edellä määritelty, ja sen jälkeen 15 pelkistämällä nitroryhmä esimerkiksi katalyyttisellä hydrauksella, tai pelkistämällä nitroryhmä ja sen jälkeen N-alkoksikarbonyloinnilla, ja p-nitroyhdiste N-alkoksikar-bonyloinnilla (kuten hapolla) ja sen jälkeen esteröinnillä käyttäen esimerkiksi sopivaa alkoholia ja HCl:a, tai este-20 röinnillä ja sen jälkeen N-alkoksikarbonyloinnilla. p-nit-roaminohappo voidaan saada kaupallisesti tai valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai se on saatavissa kemian kirjallisuudesta, esimerkiksi p-nitraamalla vastaava 25 aminohappo käyttäen esimerkiksi väk. H2S04:a / väk. HN03:a 0 °C:ssa.
Kaavan (XXXIV) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi, voidaan valmistaa pelkistämällä vastaava dinitro-yhdiste tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen 30 esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa. Dinitroyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva aldehydi reagoimaan nitrometaanin kanssa tavallisesti emäksen, esimerkiksi natriummetoksidin, läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa, ja sen jälkeen 35 p-nitraamalla käyttäen esimerkiksi väk. H2S04:a / väk.
12 106262 HN03:a, tai p-nitraamalla sopiva aldehydi ja sen jälkeen reaktiolla nitrometaanin kanssa. Aldehydi voidaan saada kaupallisesti tai se voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla me-5 netelmillä tai se on saatavissa kemian kirjallisuudesta.
Kaavan (V) mukaiset p-nitroyhdisteet voidaan valmistaa (a) siinä tapauksessa, että W on ryhmä, jolla on kaava (i), jossa Y on happi tai rikki, saattamalla yhdis- 10 te, jolla on kaava (VI) NO.
H(R)N 2 HX. Jv. JL ^ 15 ^ ^ (CH2)n jossa n, R ja X ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) 20 y\- Y =n 1 (vn>
U
: ; 25 jossa Y on edellä määritelty ja L ja L’ , jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat sopivia poistuvia ryhmiä, esimerkiksi kloori, etoksi, trikloorimetyyli, trikloorimetok-si tai imidatsoyyli, esimerkiksi siinä tapauksessa, että L = L’ = kloori, ei-polaarisessa liuottimessa kuten to- 30 lueenissa emäksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin, läsnä ollessa; (b) siinä tapauksessa, että W on ryhmä, jolla on kaava (ii), jossa Y on happi tai rikki, saattamalla yhdiste, jolla on kaava (VIII) 13 106262 / NO.
HX f 2 I (VIII)
H(R)N 1 J
(CH2)n jossa n, R ja X ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII), jossa Y, L ja L' 10 ovat edellä määritellyt, tavallisesti käyttäen kohdassa (a) kuvattuja reaktio-olosuhteita; (c) siinä tapauksessa, että W on kaavan (iii) mukainen ryhmä, saattamalla yhdiste, jolla on kaava (IX) 15 N02 HO. JL J (IX) X (CH2)„ 20 jossa n on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (X) RN —r ; 25 / '
V / NH
a)
O
30 jossa R on edellä määritelty, tavallisesti polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten DMF:ssa DEAD/Ph3P:n läsnä ollessa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suorittamalla renkaan avaaminen yhdisteelle, jolla on kaa-35 va (V), jossa on n on edellä määritelty ja W on ryhmä, 14 106262 jolla on kaava (i), jossa R, X ja Y ovat edellä määritellyt, esimerkiksi refluksoimalla 2 N vesipitoisessa KOH:ssa.
Kaavan (VI) mukaiset yhdisteet, joissa X on happi, 5 voidaan valmistaa esteröimällä vastaava karboksyylihappo tavallisesti käsittelemällä tionyylikloridilla ja sopivalla alkoholilla -10 eC:ssa ja sen jälkeen pelkistämällä esteri käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolissa/vedessä 10 0 eC:ssa. Happo voidaan saada kaupallisesti tai se voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai se on saatavissa kemian kirjallisuudesta, esimerkiksi p-nitraamalla vastaava aminohappo käyttäen esimerkiksi väk. H2S04:a / väk. 15 HN03:a 0 eC:ssa.
Kaavan (VIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suorittamalla renkaan avaaminen yhdisteelle, jolla on kaava (V), jossa n on edellä määritelty ja W on ryhmä, jolla on kaava (ii), jossa R, X ja Y ovat edellä määri-20 tellyt, esimerkiksi refluksoimalla 2 N vesipitoisessa KOHissa.
Kaavan (III), (VII), (IX) ja (X) mukaiset yhdisteet voidaan saada kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa helposti saatavilla olevista lähtöaineista alan ammattimies-. 25 ten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirj allisuudesta.
p-nitroyhdisteet, joilla on kaava (V), jossa W on kaavan (i) tai (ii) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa p-nitraamalla yhdiste, jolla on kaava (XXXVI) 30 γ^%ι I», (XXXVI) w\ .A. ^ (CH2>n 35 ' « is 106262 jossa n ja W ovat edellä määritellyt, käyttäen esimerkiksi väk. H2S04:a / väk. HN03:a 0 eC:ssa.
Kaavan (XXXVI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXXVII) 5
H(R)N
' | ίXXXVII)
Hx\^\ (CH ) io ^ n tai (XXXVIII)
HX
(XXXVIII) 15 H(R)N. X. ^ <CH2>n joissa n, R ja X ovat edellä määritellyt, reagoimaan yh-20 disteen kanssa, jolla on kaava (VII), jossa Y, L ja L' ovat edellä määritellyt, tavallisesti emäksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin, läsnä ollessa ei-polaarisessa liuotti-messa kuten tolueenissa.
Kaavan (XXXVII) ja (XXXVIII) mukaiset yhdisteet . 25 voidaan valmistaa pelkistämällä vastaavat nitroyhdisteet tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa. Kaavan (XXXVII) mukaista yhdistettä vastaava nit-royhdiste voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on 30 kaava (XXIV) (XXIV) °2N \ 35 (CH2*n+1 « ie 106262 jossa n on edellä määritelty, reagoimaan paraformaldehydin kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten DMF:ssa emäksen, esimerkiksi natriummetoksidin, läsnä ollessa 0 eC:ssa tai esteröimällä vastaava karboksyylihappo 5 tavallisesti käsittelemällä tionyylikloridilla ja sopivalla alkoholilla -10 eC:ssa ja sen jälkeen pelkistämällä esteriryhmä käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolissa/vedessä 0 eC:ssa. Kaavan (XXXVIII) mukaista yhdistettä vastaava 10 nitroyhdiste voidaan valmistaa saattamalla sopiva aldehydi reagoimaan nitrometaanin kanssa tavallisesti emäksen, esimerkiksi natriummetoksidin, läsnä ollessa polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa. Kaavan (XXIV) mukainen yhdiste, happo ja aldehydi voidaan saada kaupallisesti tai 15 ne voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta.
p-nitroyhdisteet, joilla on kaava (V), jossa W on ryhmä, jolla on kaava (i), (ii) tai (iii), joissa R on 20 Cj^-alkyyli, voidaan valmistaa vastaavasta kaavan (V) mukaisesta yhdisteestä, jossa R on vety, N-alkyloinnilla käyttäen sopivaa ainetta kuten sopivaa dialkyylisulfaattia tavallisesti emäksen, esimerkiksi natriumhydridin, läsnä ollessa ei-polaarisessa liuottimessa kuten THF:ssa.
: . 25 Yhdisteet, joilla on kaava (I), joissa W on kaavan (i) tai (ii) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XV)
H
30 H(R)N N\ I // (XV) ' HX^/k /k^kk
^ ^ <CH2>n ^ ^ Z
35 17 106262
tai (XXV) H
HX (xxv) H(R)Nv^L AJ^/ ^(CH2)n joissa n, R, X ja Z ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII), jossa Y, L ja L' 10 ovat edellä määritellyt, esimerkiksi siinä tapauksessa, että L = L' = etoksi, kuumentamalla emäksen, esimerkiksi kaliumkarbonaatin, läsnä ollessa.
Kaavan (XV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suorittamalla renkaan avaaminen yhdisteelle, jolla on 15 kaava (I), jossa n ja Z ovat edellä määritellyt ja W on ryhmä, jolla on kaava (i), jossa R, X ja Y ovat edellä määritellyt, esimerkiksi refluksoimalla 2 N vesipitoisessa KOH:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (XV), jossa X on happi, 20 voidaan valmistaa esteröimällä vastaava karboksyylihappo tavallisesti käsittelemällä tionyylikloridilla ja sopivalla alkoholilla -10 *C:ssa ja sen jälkeen pelkistämällä esteri käyttäen esimerkiksi natriumboorihydridiä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolissa/vedessä . 25 0 ®C:ssa. Happo voidaan valmistaa suorittamalla renkaan avaaminen yhdisteelle, jolla on kaava (XVI)
^— NR N
30 6 ' \ \ (XVI> R°N .1 J J_ Y (CH2>n z o ie 106262 jossa n, R ja Z ovat edellä määritellyt ja R6 on vety tai bentsyyli, tavallisesti refluksoimalla vedessä emäksen, esimerkiksi bariumhydroksidin, läsnä ollessa.
Yhdisteet, joilla on kaava (XVI), jossa n ei ole O, 5 voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (XVII)
H
ίο CH J| β \ 1 (CH ) R6N -Hx. 2 n'1 ^ Z <XVn> 15 jossa n, R, R6 ja Z ovat edellä määritellyt, tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuotinsysteemissä kuten etanolissa/vedessä. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää enantioselektiivistä 20 pelkistintä kuten Rh(cod)(dipamp)*BF4":a (JCS. Chem. Comm. 275 (1991)) kaksoissidoksen pelkistykseen ja siten aikaansaada kiraalinen keskus dioksoimidatsolirenkaan 4-asemaan. Pelkistysvaihetta voidaan käyttää kaavan (XVII) mukaisen yhdisteen, jossa Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, muutta-. 25 miseksi kaavan (XVI) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on kaavan (vi) mukainen ryhmä.
Kaavan (XVII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XVIIT)
30 H
\ (ÄVIII) OHC.
(CH2)n, 2 19 106262 jossa n ja Z ovat edellä määritellyt, reagoimaan siinä tapauksessa, että R6:n on oltava vety, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (X), jossa R on edellä määritelty, tavallisesti kuumentamalla jääetikassa ammoniumasetaatin läsnä 5 ollessa.
Kaavan (XVIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa vastaavan nitriilin pelkistyksellä/hydrolyysillä tavallisesti käyttäen Raney-nikkeliä ja natriumhypofosfiittia veden, etikkahapon ja pyridiinin seoksessa. Nitriili voi-10 daan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XIX)
H
\ (XIX) is NC X / (°Η2)η.ι jossa n on edellä määritelty, reagoimaan siinä tapauksessa, että Z on kaavan (v) tai (vi) mukainen ryhmä, sopivan 20 yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXVIII) / \ 0=< NR3 v_y 25 jossa R3 on edellä määritelty, tavallisesti refluksoimalla polaarisessa liuottimessa kuten metanolissa emäksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin, läsnä ollessa.
Kaavan (XIX) ja (XXVIII) mukaiset yhdisteet voidaan 30 saada kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tunte- * · millä menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta. Yhdisteet, joilla on kaava (XVI), jossa n = 0, voidaan saada samalla tavalla.
20 106262
Yhdisteet, joilla on kaava (XVI), jossa R6 on bentsyyli ja Z on kaavan (iv) mukainen ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXXV)
s NHNH
f T m
Bz^ ^CH2)n
O
jossa n ja tl ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III), jossa L on edellä määritelty, tavallisesti käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka on 15 kuvattu edellä (II):n reaktiolle (III):n kanssa.
Kaavan (XXXV) mukaiset hydratsiinit voidaan valmistaa vastaavasta aniliinista tavallisesti käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu edellä (IV):n muuttamiselle (II):ksi. Aniliini voidaan valmistaa pelkistämällä vastaa-20 va p-nitroyhdiste tavallisesti käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu edellä (V):n muuttamiselle (IV):ksi. p-nitroyhdiste voidaan valmistaa saattamalla vastaava p-nitroaminohappo reagoimaan bentsyyli-isosyanaatin kanssa emäksen, esimerkiksi kaliumhydroksidin, läsnä ollessa po-25 laarisessa liuottimessa kuten vedessä, p-nitroaminohappo voidaan saada kaupallisesti tai se voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai se voidaan saada kemian kirjallisuudesta, esimerkiksi p-nitraamalla vastaava ami-30 nohappo käyttäen esimerkiksi väk. H2S04:a / väk. HN03:a 0 "C:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (XV), jossa R on vety, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (XX) « 21 106262
H
o2n Γί^ N\ <xx) ^<CH2)n jossa n, X ja Z ovat edellä määritellyt, tavallisesti ka-10 talyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuottimessa kuten etanolissa. Samaa vaihetta voidaan käyttää kaavan (XX) mukaisen yhdisteen, jossa Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, muuttamiseksi kaavan (XV) mukaiseksi yhdisteeksi, jossa Z on kaavan (vi) mukainen ryh-15 mä.
Yhdisteet, joilla on kaava (XX), jossa X on happi, voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXI)
H
20 /> (xxi) °2N^ 2 <CH2>n., V ^ z .· 25 jossa n ja Z ovat edellä määritellyt, reagoimaan parafor-maldehydin kanssa polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten DMF:ssa emäksen, esimerkiksi natriummetoksidin, 30 läsnä ollessa 0 °C:ssa.
Kaavan (XXI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa •« saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXII) « 22 1 0 6 2 6 2
H
(XXII) , °2N \ <CHA,, jossa n on edellä määritelty, reagoimaan siinä tapauksessa, että Z on kaavan (v) tai (vi) mukainen ryhmä, sopivan 10 yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXVIII), jossa R3 on edellä määritelty, tavallisesti kuumentamalla jääetikassa.
Yhdisteet, joilla on kaava (XXII), jossa n ei ole 0, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (XXIII) 15
H
ON pu // (xxiii) 20 CH (CH2)n_^ jossa n on edellä määritelty, käyttäen esimerkiksi nat-riumboorihydridiä ja 40-%:ista (paino/tilavuus) vesipi-25 toista NaOH:a polaarisessa aproottisessa liuottimessa kuten asetonitriilissä 0 °C:ssa.
Kaavan (XXIII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kuumentamalla sopivaa aldehydiä nitrometaanin kanssa ammo-niumasetaatin läsnä ollessa. Aldehydi voidaan valmistaa 30 yhdisteestä, jolla on kaava (XIX), jossa n on edellä määritelty, käyttäen reaktio-olosuhteita, jotka on kuvattu edellä kaavan (XVIII) mukaisen yhdisteen valmistukselle vastaavasta nitriilistä.
Yhdisteet, joilla on kaava (XXII), jossa n - 0, 35 voidaan saada kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa hei- 23 106262 posti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta.
Yhdisteet, joilla on kaava (XXI), jossa n ei ole 0, t 5 voidaan myös valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava (XXXIX)
H
io 00N ^ ^ CH \ JL //
2 CH
jossa n ja Z ovat edellä määritellyt, käyttäen reaktio-15 olosuhteita, jotka ovat analogisia niiden reaktio-olosuhteiden kanssa, joita käytettiin (XXIII):n muuttamiselle (XXII):ksi. Kaavan (XXXIX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava (XVIII), jossa n ja Z ovat edellä määritellyt, käyttäen reaktio-olosuhteita, 20 jotka ovat analogisia niiden reaktio-olosuhteiden kanssa, joita käytettiin (XXIII):n valmistamiseksi sopivasta al-dehydistä ja nitrometaanista.
Yhdisteet, joilla on kaava (XX), jossa X on muu kuin happi, voidaan saada kaupallisesti tai ne voidaan : 25 valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta.
Kaavan (XXV) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa suorittamalla renkaan avaaminen yhdisteelle, jolla on kaa-30 va (I), jossa n ja Z ovat edellä määritellyt ja W on ryhmä, jolla on kaava (ii), jossa R, X ja Y ovat edellä määritellyt, esimerkiksi refluksoimalla 2 N vesipitoisessa K0H:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa W on ryhmä, 35 jolla on kaava (i), jossa Y on rikki, voidaan valmistaa 24 106262 refluksoimalla yhdistettä, jolla on kaava (XV), jossa n, R ja X ovat edellä määritellyt, yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII), jossa Y on rikki ja L ja L' ovat edellä määritellyt, esimerkiksi N,N'-tiokarbonyyli-imidatsolin kans-5 sa tavallisesti aproottisessa liuottimessa kuten THFtssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa W on ryhmä, jolla on kaava (ii), jossa Y on rikki, voidaan valmistaa refluksoimalla yhdistettä, jolla on kaava (XXV), jossa n, R ja X ovat edellä määritellyt, yhdisteen kanssa, jolla on 10 kaava (VII), jossa Y on rikki ja L ja L' ovat edellä määritellyt, esimerkiksi N,N'-tiokarbonyyli-imidatsolin kanssa tavallisesti aproottisessa liuottimessa kuten THF:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa W on kaavan (iii) mukainen ryhmä ja Z on kaavan (v) tai (vi) mukainen 15 ryhmä, voidaan myös valmistaa syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava (XXVI)
H
RN —f^° N\ ” r7o„c —I hL IXj""" <CHA z jossa n ja R ovat edellä määritellyt, Z on kaavan (v) tai 25 (vi) mukainen ryhmä ja R7 on C1.4-alkyyli, tavallisesti kuu mentamalla vesipitoisessa hapossa, esimerkiksi 2 N HClissa.
Yhdisteet, joilla on kaava (XXVI), jossa Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, voidaan valmistaa saattamalla yh-30 diste, jolla on kaava (XXVII) RN —f^° — N\ r7°,C-' HNv. X xfl/ 35 ^ (CH2)n ^ 4 25 106262 jossa n, R ja R7 ovat edellä määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXVIII), jossa R3 on edellä määritelty, tavallisesti kuumentamalla ei-vesipitoisessa hapossa, esimerkiksi jääetikassa.
t 5 Yhdisteet, joilla on kaava (XXVI), jossa Z on kaa van (vi) mukainen ryhmä, voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (XXVI), jossa Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuotinsystee-10 missä kuten happamassa metanolissa/vedessä.
Kaavan (XXVII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla'yhdiste, jolla on kaava (XXIX)
H
h,n. 1 I) (XXIX) <"y„ 20 jossa n on edellä määritelty, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXX)
NCO
r7o.c —/ <XXX) : 25 2 jossa R7 on edellä määritelty, tavallisesti aproottisessa liuottimessa kuten DCMrssä.
Kaavan (XXIX) ja (XXX) mukaiset yhdisteet voidaan 30 saada kaupallisesti tai ne voidaan valmistaa helposti saatavissa olevista lähtöaineista alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta .
26 106262
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Z on kaavan (iv) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa yhdisteestä, jolla on kaava (XXXI) 5 \ (XXXI)
i'HA
10 jossa n ja lii ovat edellä määritellyt, alan ammattimiesten tuntemilla menetelmillä tai ne voidaan saada kemian kirjallisuudesta, esimerkiksi käsittelemällä (C0L)2:lla, jossa 15 L on sopiva poistuva ryhmä, esimerkiksi kloori, jolloin saadaan vastaava 3-COCOL-yhdiste, jota voidaan sitten käsitellä HNR^tlla, jossa R1 ja R2 ovat edellä määritellyt, ja pelkistää käyttäen esimerkiksi litiumalumiinihydridiä. Vaihtoehtoisesti kaavan (XXXI) mukaista yhdistettä voidaan 20 käsitellä CH20/KCN:lla, jolloin saadaan vastaava 3-syaani- metyyliyhdiste, joka voidaan sitten katalyyttisesti hydra-ta käyttäen Raney-nikkeliä edellä määritellyn HNR1R2:n läsnä ollessa.
Edellä mainittu 3-syaanimetyyliyhdiste voidaan myös I 25 valmistaa syklisoimalla yhdiste, jolla on kaava (XXXX) NHN = ch(ch2)2cn W J i.'‘-XXX> 30 ^ {CH2}n jossa n ja W ovat edellä määritellyt, tavallisesti refluk-soimalla aproottisessa liuottimessa kuten kloroformissa 35 polyfosfaattiesterin läsnä ollessa.
27 106262
Kaavan (XXXX) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (II), jossa n ja W ovat edellä määritellyt, reagoimaan 3-syaanipropanaalin tai sen karbonyylisuojatun muodon kuten dietyyliasetaalin 5 kanssa tavallisesti vesipitoisessa hapossa, esimerkiksi laimeassa HCl:ssa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa saattamalla yhdiste, jolla on kaava (XXXI), jossa n ja H ovat edellä 10 määritellyt, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXVIII), jossa R3 on edellä määritelty, tavallisesti kuumentamalla jääetikassa.
Kaavan (XXXI) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (XXXII) 15
H
\ (XXXII) 20 W ^ (CH_) ' 2'n SPh jossa n ja W ovat edellä määritellyt, tavallisesti kuumentamalla Raney-nikkelin kanssa polaarisessa liuottimessa ; 25 kuten IPA:ssa.
Kaavan (XXXII) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla hydratsiini, jolla on kaava (II), jossa n ja W ovat edellä määritellyt, reagoimaan fenyylitioasetalde-hydin tai sen karbonyylisuojatun muodon, esimerkiksi 30 dietyyliasetaalin, kanssa polaarisessa liuottimessa kuten happamaksi tehdyssä etanolissa.
Yhdisteet, joilla on kaava (I), jossa Z on kaavan (vi) mukainen ryhmä, voidaan myös valmistaa pelkistämällä yhdiste, jolla on kaava (I), jossa Z on kaavan (v) mukai- 35 nen ryhmä, tavallisesti katalyyttisellä hydrauksella 28 1 0 6 2 6 2 käyttäen esimerkiksi Pd/C:tä polaarisessa liuotinsystee-missä kuten happamaksi tehdyssä metanolissa/vedessä.
Seuraavat esimerkit on annettu valaisemistarkoi-tuksessa, jotta keksintö ymmärrettäisiin paremmin.
5 Synteettiset esimerkit
Synteettinen esimerkki 1 (S) -2- [5- (2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin valmistaminen (a) (S)-metyyli-4-nitrofenyylialanaattivetykloridi 10 Metanolia (110 ml) käsiteltiin tipoittain tionyyli- kloridilla (26,3 g) -10 °C:ssa ja saatuun liuokseen lisättiin L-4-nitrofenyylialaniinia (Fluka, 21,7 g) kiinteänä aineena. Seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa ja metanoli poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu 15 tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (21,2 g).
(b) (S)-2-amino-3-(4-nitrofenyyli)propanoli
Vaiheesta (a) saatu tuote (21,2 g) liuotettiin etanoliin/veteen (190 ml, 100/90, tilavuus/tilavuus) ja liuos lisättiin tipoittain 0 eC:ssa liuokseen, jonka muo-20 dosti natriumboorihydridi (13,0 g) etanolissa/vedessä (190 ml, 100/90, tilavuus/tilavuus) ja jota sekoitettiin. Saatua seosta refluksoitiin 2,5 tuntia, jäähdytettiin ja sakka suodatettiin. Etanoli poistettiin osittain suodok-sesta tyhjössä ja saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, 25 jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (7,5 g).
(c) (S)-4-(4-nitrobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-oni
Vaiheesta (b) saatu tuote (4,9 g) suspendoitiin tolueeniin, suspensio jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin 30 tipoittain kaliumhydroksidin (7,0 g) liuos vedessä (56 ml). Saatuun liuokseen lisättiin tipoittain fosgeeni-liuosta [62,5 ml 12-%:ista (paino/tilavuus) liuosta to-lueenissa] 30 minuutin aikana ja sekoittamista jatkettiin 1 tunti. Seosta uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet 35 pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyh- 29 106262 jössä, jolloin saatiin keltainen öljy. Kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisina kiteinä (2,3 g).
(d) (S)-4-(4-aminobentsyyli)-l,3-oksatsolidin-2-5 onivetykloridi
Suspensiota, jonka muodostivat vaiheesta (c) saatu tuote (0,79 g) ja 10-%:inen palladium hiilellä (0,26 g) etanolin (15 ml), veden (11 ml), etyyliasetaatin (2,0 ml) ja vesipitoisen 2 N HCl:n (2,3 ml) seoksessa, sekoitettiin 10 1 atm:n vetypaineessa, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena vaahtona (0,79 g).
(e) (S)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-1,3-oksatsolidin- 15 2-onivetykloridi
Vaiheesta (d) saatu tuote (0,79 g) suspendoitiin veteen (4,8 ml) ja lisättiin väk. HCl:a (8,1 ml) tipoit-tain. Saatu seos jäähdytettiin -5 eC:seen ja sekoitettuun seokseen lisättiin 15 minuutin aikana natriumnitriitin 20 (0,24 g) liuos vedessä (2,4 ml), minkä jälkeen sekoitet tiin 30 minuuttia -5-0 °C:ssa. Sen jälkeen liuos lisättiin 0 eC:ssa liuokseen, jonka muodosti tina(II)kloridi (3,8 g) väk. HCl:ssa (6,9 ml) ja jota sekoitettiin, minkä jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos 25 haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,96 g).
(f) (S)-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyy-li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini 30 Vaiheesta (e) saatu tuote (0,84 g) liuotettiin etanoliin/veteen (125 ml, 5:1) ja liuosta käsiteltiin 4-klooributanaalidimetyyliasetaatilla (JACS 1365 (1951), 0,52 g). Seosta refluksoitiin 2 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi a 30 106262 käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (30:8:1) eluenttina. Haluttu tuote saatiin värittömänä öljynä (0,21 g).
Synteettisen esimerkin 1 suola
Maleaatti 5 Etanolipitoista maleiinihappoa (1,0 ekv. ) lisättiin tipoittain vapaaseen emäkseen (0,21 g) ja etanoli haihdutettiin tyhjössä. Saatu kumimainen aine pakastuskuivattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena lyofo-laattina (0,22 g), [a]^1 -5,92° (c = 0,3, MeOH).
10 *H NMR (DMS0-d6, S): 2,7 - 3,5 (6H, m, CH2), 3,35 (2H, s, NH2), 4,05 (2H, m, CH2), 4,25 (1H, m, CH), 6,05 (2H, s, maleiinihappo), 6,98 (1H, d, Ar), 7,2 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,75 (1H, s, NH) ja 10,9 (1H, s, NH)
15 Mikroanalyysi: C 55,03 (54,96), H 5,54 (5,85), N
10,30 (10,68)
Synteettinen esimerkki 2 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini 0,9 isopro-20 panolaatti 0,5 hydraatin valmistus
Formaldehydin (0,03 g) liuosta metanolissa (1,8 ml) lisättiin liuokseen, jonka muodostivat synteettisen esimerkin 1 vaiheesta (f) saatu vapaa emäs (0,12 g) ja nat-riumsyaaniboorihydridi (0,04 g) metanolin (5,5 ml) ja : 25 jääetikan (0,14 g) seoksessa, ja saatua seosta sekoitet tiin yön yli huoneenlämpötilassa. pH säädettiin arvoon 8,0 käyttäen vesipitoista K2C03:a ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin väritön öljy 30 (0,14 g), joka kiteytettiin isopropanolista, jolloin saa- • tiin haluttu tuote valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena (0,10 g), sp. 139 - 141 eC.
*H NMR (DMS0-d6, B): 2,2 (6H, s, NMe2), 2,5 (2H, m, CH2Ar), 2,7 - 3,0 (4H, m, CH2), 4,1 (2H, m, CH20), 4,3 (1H, « 31 106262 m, CH), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, s, Ar), 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,7 (1H, s, NHCO) ja 10,7 (1H, s, NH).
Mikroanalyysi: C 64,26 (64,11), H 8,28 (8,34), N
12,02 (12,00) 22 5 [a]p "5'79° <c = °'5' MöOH)
Synteettisen esimerkin 2 suolat
Maleaatti
Maleiinihapon (0,17 g) liuos etanolissa (5 ml) lisättiin vapaan emäksen (0,5 g) liuokseen etanolissa 10 (5 ml). Seos haihdutettiin tyhjössä ja saatua öljyä tri- turoitiin eetterin ja metanolin kanssa, jolloin saatiin maleaattisuola valkoisena kiinteänä aineena, joka uudel-leenkiteytettiin etanolista (0,45 g), sp. 151 - 152 °C.
Vetykloridi 15 Eetteripitoista HCl:a (1,1 ekv.) lisättiin tipoit- tain liuokseen, jonka muodosti vapaa emäs (0,35 g) metano-lissa (1 ml) 0 °C:ssa ja jota sekoitettiin. Vetykloridi-suola saostui öljynä. Seos haihdutettiin tyhjössä ja saatu vaahto kiteytettiin isopropanolista, jolloin saatiin ha-20 luttu tuote valkoisena kiinteänä aineena (0,36 g), sp. 118 - 120 eC, [a]33 -9,35 (c - 0,31, vesi).
Sukkinaatti
Meripihkahapon (0,36 g) liuos etanolissa (10 ml) lisättiin vapaan emäksen (1,0 g) liuokseen etanolissa « 25 (10 ml). Seos haihdutettiin tyhjössä ja saatua vaahtoa trituroitiin isopropanolin kanssa, jolloin saatiin sukki-naattisuola valkoisena kiinteänä aineena (1,0 g), sp. 122 - 123 eC.
Bentsoaatti 30 Bentsoehapon (0,37 g) liuos etanolissa (10 ml) li- . sättiin vapaan emäksen (1,0 g) liuokseen etanolissa (10 ml). Seos haihdutettiin tyhjössä ja saatu vaahto kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin bentsoaat-tisuola valkoisena kiinteänä aineena (0,74 g), sp. 90 -35 92 “C.
32 106262
Synteettinen esimerkki 3 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidinyy-limetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini 0,9 isopropano-laatti 0,5 hydraatin vaihtoehtoinen valmistus 5 4-dimetyyliaminobutanaalidietyyliasetaalia (Croa-
tica Chemica Acta 36 (1964) 103, 3,9 g) lisättiin liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 1 vaiheesta (e) saatu tuote (10,4 g) etikkahapon (50 ml) ja veden (150 ml) seoksessa, ja saatua seosta refluksoitiin 4,5 10 tuntia. Seos jäähdytettiin, haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (50:8:1) eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena öljynä, joka kiteytettiin isopropanolista valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena 15 (3,5 g), sp. 138 - 140 °C. *H NMR, mikroanalyysi ja [a]D
kuten synteettisen esimerkin 2 tuotteelle.
Synteettinen esimerkki 4 (±) -3- (l-metyyli-4-piperidyyli) -5- (2-okso-l, 3-ok-satsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indolin valmistus 20 (a) 3-(l-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)- lH-indoli-5-karbonitriili 5-syaani-indolia (Aldrich, 20,0 g) lisättiin KOH:n (22,4 g) liuokseen metanolissa (200 ml). Sen jälkeen lisättiin tipoittain N-metyyli-4-piperidonia (Aldrich, 25 40,4 g) ja saatua seosta refluksoitiin 4 tuntia, sitten jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleanpunaisena kiteisenä kiinteänä aineena (32,6 g).
(b) 3-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)- 30 lH-indoli-5-karbaldehydi . . Raney-nikkeliä (n. 10 g) lisättiin liuokseen, jonka muodostivat vaiheesta (a) saatu tuote (5,0 g) ja natrium-hypofosfiitti (6,0 g) veden (25 ml), jääetikan (25 ml) ja pyridiinin (50 ml) seoksessa 45 °C:ssa. Saatua seosta se-35 koitettiin 45 °C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin ja tehtiin « 33 106262 emäksiseksi pH-arvoon 9 0,88 NH4OH:lla. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodosta uutettiin kloroformilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote luonnonvalkoisena kiinteänä aineena, 5 joka kiteytettiin etanolista (2,4 g).
(c) 5-[3-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyy-li)-lH-indol-5-yylimetyleeni]-2,4-imidatsolidiinidioni
Seosta, jonka muodostivat vaiheesta (b) saatu tuote (2,4 g), hydantoiini (Aldrich, 0,98 g) ja ammoniumasetaat-10 ti (0,74 g) jääetikassa (2,4 ml), kuumennettiin 120 °C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin ja saatu sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin haluttu tuote keltaisena kiinteänä aineena (2,4 g).
(d) (±)-5-(2,5-diokso-4-imidatsolidinyylimetyyli)- 15 3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-lH-indoli
Vaiheesta (c) saatu tuote (2,4 g) suspendoitiin veden (100 ml) ja etanolin (200 ml) seokseen ja lisättiin 10-%:ista (paino/paino) Pd/C:tä (0,25 g). Seosta sekoitettiin 1 atm:n vetypaineessa 17 tuntia, kunnes vedyn kulutus 20 loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä kiinteänä aineena (2,4 g).
(e) (±)-3-[3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-lH-indol-5-yyli]alaniini r 25 Liuosta, jonka muodostivat vaiheesta (d) saatu tuo te (2,4 g) ja bariumhydroksidihydraatti (8,4 g) vedessä (50 ml), refluksoitiin 72 tuntia, sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen kuumaan metanoliin ja suodatettiin bariumsuolojen poistamiseksi. 30 Suodos haihdutettiin tyhjössä, jäännös liuotettiin veteen ja bariumkarbonaattisakkaan lisättiin hiilihappojäätä. Bariumkarbonaattisakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote keltaisena vaahtona (1,3 g).
34 106262 (f) (±)-metyyli-3-[3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-1H-indol-5-yyli]alanaatti
Vaiheesta (e) saadun tuotteen (6,2 g) liuos metano-lissa (40 ml) lisättiin tipoittain tionyylikloridin 5 (2,9 ml) liuokseen metanolissa (35 ml) -10 eC:ssa. Saatua seosta sekoitettiin yön yli huoneenlämpötilassa, sitten haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageeli-pylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (30:8:1) eluent-tina. Eluaatti haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 haluttu tuote keltaisena vaahtona (4,8 g).
(g) (±)-3-[3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-lH-indol-5-yyli]-2-amino-l-propanoli
Liuos, jonka muodosti vaiheesta (f) saatu tuote (4,8 g) vedessä (20 ml) ja etanolissa (20 ml), lisättiin 15 tipoittain natriumboorihydridin (0,61 g) suspensioon veden (20 ml) ja etanolin (20 ml) seoksessa 0 °C:ssa. Saatua seosta refluksoitiin 3 tuntia, sitten haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM: ä/EtOH :a/NH«OH: a (30:8:1) eluenttina. Eluaatti 20 haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä vaahtona (1,6 g).
(h) (±)-3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli
Seosta, jonka muodostivat vaiheesta (g) saatu tuote » * 25 (1,6 g), dietyylikarbonaatti (0,73 ml) ja kaliumkarbonaat ti (0,08 g), kuumennettiin 130 °C:ssa 5 tuntia. Seos jäähdytettiin, otettiin talteen metanoliin ja liukenematon kaliumkarbonaatti suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi 30 käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH40H:a (30:8:1) eluenttina. Eluaatti . . haihdutettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin isopropanolista/eetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena (1,1 g), sp. 191 -192 "C.
„ 106262 O o *H NMR (DMS0-d6, β): 1,6 - 1,8 (2H, 2 x CHNMe), 1,8 - 2,1 (4H, 2 x CH2), 2,2 (3H, s, NMe), 2,6 - 3,0 (2H, 2 X CHNMe; 1H, CH; 2H, CH2Ar), 3,9 - 4,1 (2H, m, CH20), 4,2 - 4,4 (1H, m, CHN), 6,9 (1H, d, Ar), 7,1 (1H, d, Ar), 5 7,3 (1H, d, Ar), 7,4 (1H, s, Ar), 7,8 (1H, s, NHCO) ja 10,7 (1H, s, NH)
Synteettisen esimerkin 4 suola Vetykloridi Väk. HCl:a (1,0 ekv. ) lisättiin tipoittain liuok-10 seen, jonka muodosti vapaa emäs (1,1 g) etanolissa (5 ml) 5 eC:ssa ja jota sekoitettiin. Saatuun seokseen lisättiin eetteriä, jolloin haluttu tuote saostui valkoisena kiinteänä aineena (1,1 g), sp. 235 - 236 eC (haj.). Synteettinen esimerkki 5 15 (±)-3- (l-metyyli-4-piperidyyli) -5- (1,3-oksatsoli- din-4-yylimetyyli)-lH-indolin vaihtoehtoinen valmistus (a) lH-indoli-5-karbaldehydi
Raney-nikkeliä (6,7 g) lisättiin liuokseen, jonka muodostivat 5-syaani-indoli (Aldrich, 10,0 g) ja natrium-20 hypofosfiitti (20,0 g) veden (73 ml), jääetikan (73 ml) ja pyridiinin (145 ml) seoksessa 45 eC:ssa. Saatua seosta sekoitettiin 45 °C:ssa 2 tuntia, sitten jäähdytettiin ja suodatettiin Hyflon läpi. Suodos laimennettiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin * 25 vedellä, 10-%:isella sitruunahapolla, 1 N vesipitoisella HClclla, vedellä ja suolaliuoksella, sitten kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote ruskeankeltaisena kiinteänä aineena, joka uudelleenkoteytet-tiin kloroformista (7,5 g).
30 (b) 5-(2-nitroetenyyli)-lH-indoli . . Seosta, jonka muodostivat vaiheesta (a) saatu tuote (7,5 g), ammoniumasetaatti (1,5 g) ja nitrometaani (77 ml), kuumennettiin 110 °C:ssa 2 tuntia, sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä trituroi-35 tiin veden kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote keltai- e 106262 36 sena kiinteänä aineena, joka suodatettiin ja kuivattiin (9,2 g).
(c) 5-(2-nitroetyyli)-lH-indoli
Liuos, jonka muodostivat natriumboorihydridi 5 (2,0 g) ja 40-%:inen (paino/tilavuus) vesipitoinen NaOH, lisättiin tipoittain vaiheesta (b) saadun tuotteen (1,9 g) liuokseen asetonitriilissä (55 ml) 0 °C:ssa. pH pidettiin välillä 3-6 lisäämällä ajoittain 2 N vesipitoista HCl:a. Saatua liuosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2 tuntia, sen jälkeen 10 laimennettiin vedellä ja uutettiin DCM:llä. Yhdistetyt uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy, joka eluoi-tiin silikageelipylvään läpi käyttäen kloroformia eluent-tina, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena öl-15 jynä (0,78 g).
(d) 3-(1-metyyli-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)-5-(2-nitroetyyli)-lH-indoli
Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (c) saatu tuote (2,3 g) jääetikassa (35 ml), lisättiin N-metyyli-4-piperi-20 donia (Aldrich, 4,2 g) 100 'C:ssa. Saatua liuosta kuumennettiin 100 °C:ssa 1 tunti, jäähdytettiin ja kaadettiin seokseen, jonka muodostivat 0,88 NH4OH (61 ml) ja jää (61 g). Saatu kiinteä aine suodatettiin, kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin haluttu « ’ 25 tuote valkoisena kiinteänä aineena (1,6 g).
(e) (±)-3-[3-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyri-dyyli)-lH-indol-5-yyli]-2-amino-l-propanoli
Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (d) saatu tuote (1,5 g) DMF:ssa (15 ml), lisättiin natriummetoksidia , , 30 (0,30 g) 0 °C:ssa. Saatuun liuokseen lisättiin tipoittain paraformaldehydin (0,19 g) suspensiota DMF:ssa (20 ml). Saatua seosta sekoitettiin 0 eC:ssa 1,5 tuntia, sen jälr keen kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, 35 kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 37 1 0 6 2 6 2 keltainen öljy, joka eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (50:8:1) eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote luonnonvalkoisena kiinteänä aineena (0,85 g), joka uudelleenkiteytettiin etanolista.
5 (f) (±)-3-[3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-lH-indol-5- yyli]-2-amino-l-propanoli
Vaiheesta (e) saatu tuote (0,08 g) liuotettiin etanoliin (25 ml) ja lisättiin 10-%:ista (paino/paino) Pd/C:tä (0,23 g). Seosta sekoitettiin 1 atm:n vetypainees-10 sa 7 tuntia, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin celiten läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä öljynä, joka eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (50:8:1) eluenttina.
15 (g) (±)-3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-5-(1,3-oksat- solidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli
Seosta, jonka muodostivat vaiheesta (f) saatu tuote (1,6 g), dietyylikarbonaatti (0,71 g) ja kaliumkarbonaatti (0,08 g), kuumennettiin 130 eC:ssa 5 tuntia. Seos jäähdy-20 tettiin, otettiin talteen metanoliin ja liukenematon kaliumkarbonaatti suodatettiin pois. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (30:8:1) eluenttina, jolloin saatiin väritön vaahto, joka kiteytettiin isopropanolis-* 25 ta/eetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä kiteisenä kiinteänä aineena (1,1 g), sp. 191 - 192 °C. 1H NMR ja mikroanalyysi kuten synteettisen esimerkin 4 tuotteelle.
Synteettinen esimerkki 6 30 (R)-2-[5- (2-okso-l, 3 - oksa t soi idin-4-yy lime tyyli) - lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin valmistus (a)(R)-4-(4-nitrobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-oni.
Liuos, jonka muodosti D-4-nitrofenyylialaniini (Fluka, 53 g) dimetoksietaanissa (250 ml), lämmitettiin 35 67 °C:seen ja lisättiin BF3*Et20:ta (Aldrich, 37 ml) 1 tun- 38 106262 nin aikana. Saatua liuosta sekoitettiin 67 °C:ssa 1 tunti, sen jälkeen kuumennettiin 80 °C:seen ja lisättiin BH3*Me2S:a (Aldrich, 40 ml) 1 tunnin aikana 80 - 85 °C:ssa. Saatua liuosta kuumennettiin 85 °C:ssa 4 tuntia, sitten 5 jäähdytettiin ja lisättiin metanolia (40 ml). Liuos kuumennettiin 85 °C:seen ja liuottimet poistettiin tislaamalla 1/3:aan alkuperäisestä määrästä. 6 N vesipitoista NaOH:a (136 ml) lisättiin kuumaan liuokseen, jota sitten kuumennettiin 85 eC:ssa ½ tuntia, jäähdytettiin ja lisät-10 tiin DCM:ä (100 ml). Liuos jäähdytettin -15 - -20 °C:seen ja lisättiin trikloorimetyyliklooriformaatin (Aldrich, 18,2 ml) liuosta DCMrssä (23 ml) alle -10 °C:ssa. pH pidettiin välillä 9-11 lisäämällä ajoittain 6 N vesipitoista NaOH:a. Saatua liuosta sekoitettiin huoneeniämpöti-15 lassa 1 tunti, sen jälkeen laimennettiin vedellä ja uutettiin DCMtllä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleanruskeana kiinteänä aineena, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saa-20 tiin vaaleankeltainen kiinteä aine (35 g), sp. 113 - 115 °C, [a]^1 +46,47° (c = 0,56, MeOH).
(b) (R)-4-(4-aminobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-onivetykloridi
Vaiheesta (a) saatu tuote (10,0 g) suspendoitiin : 25 veden (120 ml), etanolin (60 ml) ja 2 N vesipitoisen HClcn (22,5 ml) seokseen ja lisättiin 10-%:ista (paino/paino) Pd/C:tä (1,0 g). Seosta sekoitettiin 1 atm:n vetypaineessa 8 tuntia, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saa-30 tiin haluttu tuote värittömänä lasimaisena aineena (10,3 g).
(c) (R)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-l,3-oksatsolidin-2-onivetykloridi
Vaiheesta (b) saatu tuote (10,3 g) suspendoitiin 35 veteen (53 ml) ja lisättiin väk. HCl:a (106 ml) tipoit-tain. Saatu seos jäähdytettiin -5 °C:seen ja sekoitettuun 39 106262 seokseen lisättiin natriumnitriitin (3,2 g) liuosta vedessä (30 ml) tipoittain 15 minuutin aikana, minkä jälkeen sekoitettiin 30 minuuttia -5-0 °C:ssa. Sen jälkeen liuos lisättiin 0 °C:ssa 15 minuutin aikana tina(II)kloridin 5 (51 g) liuokseen väk. HCl:ssa (91 ml), jota sekoitettiin, minkä jälkeen sekoitettiin 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (11 g).
10 (d) (R)-2-[5-(2-oksa-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyy- li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Vaiheesta (c) saatu tuote (8,8 g) liuotettiin eta-noliin/veteen (500 ml, 5:1, tilavuus/tilavuus) ja liuosta käsiteltiin 4-klooributanaalidimetyyliasetaalilla [J. 15 Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 5,5 g]. Seosta refluksoitiin 2 tuntia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös eluoi-tiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH: a (30:8:1, tilavuus/tilavuus/tilavuus) eluenttina. Haluttu tuote saatiin vaaleankeltaisena öljynä (0,60 g).
20 Synteettisen esimerkin 6 suola
Vetykloridi Väk. HCl:a (0,06 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jonka muodosti vapaa emäs (0,16 g) etanolissa (2 ml) 0 °C:ssa ja jota sekoitettiin. Vetykloridisuola saostui 25 kellertävänruskeana kiinteänä aineena, sp. 269 - 271 °C, [a]*1 +5,88° (c =0,27, MeOH).
Synteettinen esimerkki 7 (R)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin valmistus 30 Liuos, jonka muodosti 35-%:inen (paino/tilavuus) vesipitoinen formaldehydi (0,3 ml) metanolissa (2,0 ml), lisättiin liuokseen, jonka muodostivat synteettisen esimerkin 6 vaiheesta (d) saatu tuote (0,44 g) ja natriumsy-aaniboorihydridi (0,13 g) metanolin (8,5 ml) ja jääetikan 35 (0,51 g) seoksessa 10 °C:ssa, ja saatua seosta sekoitet- 40 106262 tiin huoneenlämpötilassa 2,5 tuntia. Lisättiin 2 N vesipitoista NaOH:a (1,3 ml), sitten natriumboorihydridiä (0,19 g) ja sen jälkeen 2 N vesipitoista HCl:a (1,3 ml). Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt liuos 5 laimennettiin vedellä, sen pH säädettiin arvoon 7 kiinteällä kaliumkarbonaatilla ja pestiin etyyliasetaatilla. Lisättiin vielä kaliumkarbonaattia, niin että pH-arvoksi tuli 11, ja liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin halut-10 tu tuote valkoisena vaahtona (0,45 g).
Synteettisen esimerkin 7 suola
Vetykloridi Väk. HCl:a (0,16 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, jonka muodosti vapaa emäs (0,45 g) etanolissa 15 (4,5 ml) 0 °C:ssa ja jota sekoitettiin. Seos haihdutettiin tyhjössä ja saatua vaahtoa trituroitiin etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena, sp. 130 eC, [a]^1 +5,15° (c = 0,77, MeOH).
Synteettinen esimerkki 8 20 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-tia-l, 3-oksatsolidin-4- yyl ime tyyli) -lH-indol-3-yyli] etyyliamiinivetykloridin valmistus (a) (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-amino-l-propanoli)-1H-indol-3-yy1i]etyy1iamiini 25 Liuosta, jonka muodosti synteettisen esimerkin 2 tuotteen vetykloridisuola (0,33 g) 2 N vesipitoisessa KOHrssa (10 ml), refluksoitiin 4 tuntia, sitten jäähdytettiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet kuivattiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ha-, 30 luttu tuote värittömänä öljynä (0,25 g).
(b) (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-tia-l,3-oksatsolidin- 4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinivetykloridi N,N'-tiokarbonyyli-imidatsolin (Aldrich, 0,21 g) liuosta THF:ssa (4 ml) lisättiin tipoittain liuokseen, 35 jonka muodosti vaiheesta (a) saatu tuote (0,31 g) THFcssa 41 106262 (4 ml) ja jota sekoitettiin, ja seosta refluksoitiin 23 tuntia, sitten jäähdytettiin ja haihdutettiin tyhjössä. Jäännös kromatografoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (20:8:1) eluenttina, jolloin saatiin 5 haluttu tuote värittömänä öljynä.
Synteettisen esimerkin 8 suola
Vetykloridi 1 M etanolipitoista HCl:a (1,0 ekv.) lisättiin ti-poittain vapaaseen emäkseen ja etanoli haihdutettiin tyh-10 jössä. Saatu kumimainen aine pakastuskuivattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena (0,17 g), sp. 133 - 136 °C (pehmenee 128 °C:ssa), [a]3^'3 -29,8e (c = 0,5, vesi).
Synteettinen esimerkki 9 15 (S)-2-[5- (3-metyyli-2-okso-l, 3-oksat solidin-4-yy- limetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinivetybromidin valmistus (a) (S)-3-metyyli-4-(4-nitrobentsyyli)-2-oksatso- lidinoni 20 Liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 1 vaiheesta (c) saatu tuote (4,4 g) kuivassa THF:ssa (150 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin natriumhydridiä [0,80 g 60-%:ista (paino/paino) dispersiota öljyssä] huoneenlämpötilassa. Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia, sitten « ' 25 lisättiin dimetyylisulfaattia (2,1 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 16 tuntia. Lisättiin vielä natriumhydridiä (0,40 g) ja sekoittamista jatkettiin vielä 2 tuntia. Seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös suspendoitiin etyyliasetaattiin ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyh-30 jössä ja jäännös kiteytettiin etyyliasetaatista/heksaanis-ta, jolloin saatiin haluttu tuote keltaisina kiteinä (3,7 g), sp. 146 - 147 °C, [a]33 +64,5° (c = 1,0, MeOH).
42 106262 (b) (S)-3-metyyli-4-(4-aminobentsyyli)-2-oksatso- lidinonivetykloridi
Suspensiota, jonka muodostivat vaiheesta (a) saatu tuote (4,0 g) ja 10-%:inen (paino/paino) Pd/C (0,20 g) 5 etanolin (70 ml) ja laimean HCl:n [2 N vesipitoinen HC1 (12 ml) + vesi (55 ml)] seoksessa, hydrattiin 45 psi:n paineessa 1 tunti. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaahtona.
10 (c) (S)-3-metyyli-4-(4-hydratsinobentsyyli)-2-ok- satsolidinonivetykloridi
Liuos, jonka muodosti vaiheesta (b) saatu tuote (4,1 g) vedessä (24 ml), jäähdytettiin -5 °C:seen ja lisättiin väk. HCl:a (40 ml). Sen jälkeen lisättiin natrium-15 nitriitin (1,2 g) liuosta vedessä (12 ml) ja sekoittamista jatkettiin 0,5 tuntia. Saatu liuos lisättiin tipoittain -5 °C:ssa liuokseen, jonka muodosti tina(II)klorididihyd-raatti (18,8 g) väk. HCl:ssa (34 ml). Saatua seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 2,5 tuntia, sitten haihdutettiin tyhjös-20 sä. Jäännös otettiin talteen veteen, sen pH säädettiin arvoon 2,5 käyttäen 10 N vesipitoista NaOH:a ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroi-tiin etanolin kanssa ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaahtona.
25 (d) (S)-2-[5-(3-metyyli-2-okso-l,3-oksatsolidin-4- yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinivetybromidi 4-klooributanaalidimetyyliasetaalia (J. Amer. Chem. Soc. 1365 (1951), 2,3 g) lisättiin liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (c) saatu tuote (4,4 g) etanolin ja veden 30 seoksessa (150 ml / 30 ml) ja jota sekoitettiin, ja seosta refluksoitiin 2 tuntia. Jäähdytetty seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/MeOH:a/NH4OH:a (60:8:1) eluenttina, jolloin saatiin ruskea öljy (1,7 g). Osa tästä (0,25 g) otettiin 35 talteen etanoliin ja käsiteltin ylimäärällä HBr:a etikka- « 43 106262 hapossa [n. 45 % (paino/tilavuus)]. Saatu liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännöstä trituroitiin eetterin kanssa, sen jälkeen kiteytettiin etanolista/heksaanista, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisina kiteinä (0,14 g), 5 sp. 203 - 205 °C, [α]£5 +29,9° (c = 0,5, MeOH). Alkuaineanalyysi ja XH NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 10 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(3-metyyli-2-okso-l,3-ok-10 satsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinima- leaatti 0,75 hydraatin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 9 vaiheesta (d) saatu vapaa emäs (0,52 g) metanolissa (9,0 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneeniämpöti-15 lassa natriumsyaaniboorihydridiä (0,14 g) ja sen jälkeen jääetikkaa (0,54 ml). Kun kupliminen oli päättynyt, lisättiin 37-%:isen (paino/tilavuus) vesipitoisen formaldehydin (0,16 g) liuosta metanolissa (2,0 ml) ja seosta sekoitettiin 1 tunti, sitten laimennettiin vedellä, kylläisellä 20 kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdis tetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä ja jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/MeOH:a/NH4OH:a (60:8:1) eluenttina, jolloin saatiin halutun tuotteen vapaa emäs värittömänä Öljynä (0,25 g). Jälkimmäinen liuo-: 25 tettiin etanoliin (10 ml), käsiteltiin maleiinihapon (0,09 g) liuoksella etanolissa (1 ml) ja saatu liuos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy, jota trituroitiin eetterin, kanssa, sitten pakastuskuivattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä lasimaisena ai-22 30 neena, [a]p +24,5° (c = 0,5, MeOH). Alkuaineanalyysi, *H NMR ja MS olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
44 106262
Synteettinen esimerkki 11 (S)-N-bentsyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinimaleaatti 0,75 hydraatin valmistus 5 Liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 1 yhdiste (1,7 g) etanolissa (20 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin huoneenlämpötilassa bentsaldehydiä (0,70 g). Liuosta sekoitettiin 36 tuntia, sitten lisättiin natrium-boorihydridiä (0,25 g) annoksittain ja sekoittamista jat-10 kettiin vielä 2 tuntia. Liuos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jäähdytettiin, tehtiin happamaksi 2 N vesipitoisella HCl:lla, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaatilla, kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä, jol-15 loin saatiin öljy, joka eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/Et0H:a/NH40H:a (100:8:1) eluenttina, jolloin saatiin halutun tuotteen vapaa emäs keltaisena vaahtona (1,6 g). Osa tästä (0,13 g) liuotettiin etanoliin (10 ml), käsiteltiin maleiinihapon (43 mg) liuoksella etanolissa 20 (1 ml) ja saatu liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös pa- kastuskuivattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote 22 vaaleankeltaisena jauheena (0,16 g), [a]D +1,4° (c = 0,5, MeOH). Alkuaineanalyysi, 1H NMR ja MS olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
f * 25 Synteettinen esimerkki 12 (S)-N-bentsyyli-N-metyyli-2-[5- (2-okso-l, 3-oksat-solidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinima-leaattihydraatin valmistus
Liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 11 30 vapaa emäs (0,45 g) DMF:ssa (8,0 ml), lisättiin huoneenlämpötilassa vedetöntä kaliumkarbonaattia (0,34 g). Suspensiota sekoitettiin 0,5 tuntia, sitten lisättiin dime-tyylisulfaatin (0,17 g) liuosta DMF:ssa (2,0 ml) ja sekoittamista jatkettiin vielä 3 tuntia. Lisättiin vettä 35 (40 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt « 45 106262 uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy, joka eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (100:8:1) eluenttina, jolloin saatiin halutun tuotteen vapaa emäs värittömänä öljynä (0,32 g). 5 Osa tästä (73 mg) liuotettiin etanoliin (10 ml), käsiteltiin maleiinihapon (23 mg) liuoksella etanolissa (1 ml) ja saatu liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös pakastuskui- vattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankel- 24 täisenä jauheena, [a]D +3,1“ (c = 0,5, MeOH). Alkuai-10 neanalyysi, 1H NMR ja MS olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 13 (S) -N-metyyli-2- [5- (2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yy-limetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinimaleaatti 0,5 hyd-15 raatin valmistus
Suspensiota, jonka muodostivat synteettisen esimerkin 12 tuotteen vapaa emäs (0,25 g) ja 10-%:inen (pai-no/paino) Pd/C (0,10 g) etanolissa (25 ml), hydrattiin 16 tuntia. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdu-20 tettiin tyhjössä. Jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH40H: a (30:8:1) eluenttina, jolloin saatiin halutun tuotteen vapaa emäs (0,14 g). Jälkimmäinen liuotettiin etanoliin (10 ml), käsiteltiin maleiinihapon (0,06 g) liuoksella etanolissa (1 ml) ja : 25 saatu liuos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös pakastuskui- vattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote hygroskoop- 25 pisena kiinteänä aineena, [a]D -5,4° (c « 0,5, MeOH). Alkuaineanalyysi ja *H NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
« 106262 46
Synteettinen esimerkki 14 (S) -3- (1-metyyli-l, 2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli) -5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-1H-indoli 0,33 metanolaatti 0,75 hydraatin valmistus 5 (a) (S)-3-fenyylitio-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4- yylimetyyli)-lH-indoli
Liuokseen, jonka muodosti synteettisen esimerkin 1 vaiheesta (e) saatu tuote (9,8 g) etanolin (150 ml) ja veden (100 ml) seoksessa ja jota sekoitettiin, lisättiin 10 fenyylitioasetaldehydidietyyliasetaalia (JCS, Chem. Comm. 924 (1978), 9,1 g) huoneenlämpötilassa. Lisättiin väk.
HCl:a (5 tippaa) ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 2 vuorokautta, sitten osittain haihdutettiin tyhjössä. Saatua vesipitoista suspensiota uutettiin etyyliasetaatil-15 la ja yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin ruskea öljy. Jälkimmäinen eluoi-tiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (150:8:1) eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena öljynä (5,0 g).
20 (b) (S)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)- lH-indoli
Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (a) saatu tuote (3,1 g) IPA:ssa (150 ml), lisättiin Raney-nikkeliä (3,0 g), ja suspensiota refluksoitiin 1 tunti. Lisättiin : 25 vielä Raney-nikkeliä (2,0 g) ja refluksointia jatkettiin vielä 2 tuntia. Suspensio suodatettiin kuumana Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljy. Jälkimmäinen eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen etyyliasetaattia eluenttina, jolloin saatiin haluttu tuote 30 vaahtona (1,3 g). 1H NMR ja MS olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
* 47 106262 (c) (S)-3-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyy-11)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli 0,33 metanolaatti 0,75 hydraatti
Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (b) saatu tuote 5 (0,30 g) jääetikassa (2,0 ml) ja jota sekoitettiin, lisät tiin l-metyyli-4-piperidonia (0,47 g, Aldrich) ja seosta sekoitettiin 100 eC:ssa 2 tuntia. Jäähtynyt seos kaadettiin jäähän/NH4OH:iin (20 ml) ja saatu kiinteä aine suodatettiin. Jälkimmäinen eluoitiin silikageelipylvään läpi 10 käyttäen DCM:ä/Et0H:a/NH4OH:a (60:8:1) eluenttina ja kiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä kiinteänä aineena (0,11 g), sp. 225 - 227 °C, 20 [a]D -45,4° (c = 0,5, 1 N vesipitoinen HC1). Alkuaineanalyysi ja NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen 15 kanssa.
Synteettinen esimerkki 15 (S) -3- (l-metyyli-4-piperidyyli) -5- (2-okso-l, 3-ok-satsolidin-4-yylimetyyli)-1H-indolivetybromidin valmistus
Suspensiota, jonka muodostivat synteettisen esimer-20 kin 14 tuote (0,35 g) ja 10-%:inen (paino/paino) Pd/C (0,10 g) metanolin (10 ml), veden (10 ml) ja IN vesipitoisen HCl:n seoksessa, hydrattiin 5 tuntia. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös tehtiin emäksiseksi NH40H:lla, haihdutettiin tyh- « 25 jössä ja eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH40H: a (45:8:1) eluenttina, jolloin saatiin öljy. Jälkimmäinen otettiin talteen etanoliin (5,0 ml) ja käsiteltiin ylimäärällä HBr:a etikkahapossa (n. 45 %, paino/tilavuus), jolloin saatiin haluttu tuote värittöminä ·: 30 kiteinä (0,20 g), sp. 260 - 261 °C, [a]^1 -5,2° (c = 0,5, vesi). Alkuaineanalyysi ja :H NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
106262
Synteettinen esimerkki 16 (R)-3- (1-metyyli-l, 2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli) -5-(2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yylime tyyli) -lH-indolihydraatin valmistus 5 (a)(R)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-l,3-oksatsolidin- 2-onivetykloridi
Synteettisen esimerkin 6 vaiheiden (a) - (c) kanssa identtisillä vaiheilla D-4-nitrofenyylialaniini muutettiin (R)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-2-oksatsolidinonivetyklori-10 diksi.
(b) (R)-3-(l-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyy-li)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yyli)-lH-indolihydraatti
Synteettisen esimerkin 14 vaiheiden (a) - (c) kanssa analogisilla vaiheilla vaiheesta (a) saatu tuote muu-15 tettiin (R)-3-(1-metyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)- 5-(2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yylimetyyli )-lH-indolihydraa-tiksi, sp. 229 - 231 eC, [a]*8 +24,9° (c - 0,5, IN vesipitoinen HC1). Alkuaineanalyysi ja 1H NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
20 Synteettinen esimerkki 17 (R) -3- (l-metyyli-4-piperidyyli) -5- (2-okso-l,3-ok-satsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indolivetybromidin valmistus
Synteettisen esimerkin 15 menetelmän kanssa analogisella menetelmällä synteettisen esimerkin 16 tuote muu-: 25 tettiin (R)-3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-5-(2-okso-l,3-ok- satsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indolivetybromidiksi, sp. 260 - 261 °C, [a]*9 +4,6° (c * 0,5, vesi). Alkuaineanalyysi ja XH NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 18 30 (R)-3-(l-bentsyyli-l,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyyli)- 5- (2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yylimetyyli) -lH-indolihydraa-tin valmistus
Suspensioon, jonka muodosti (R)-5-(2-okso-l,3-ok-satsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli (1,0 g), synteettisen 35 esimerkin 16 tuotteen välitön edeltäjä, jääetikassa • 49 106262 (20 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin l-bentsyyli-4-pi-peridonia (Aldrich, 2,8 g), ja sekoitettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Jäähtynyt seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen metanoliin, tehtiin emäksiseksi NH40H:lla 5 ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin tumma tervamainen aine. Jälkimmäinen eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH40H:a (100:8:1) eluenttina ja käsiteltiin DCM:llä. Saatu sakka suodatettiin, jolloin saatiin haluttu tuote keltaisina kiteinä (0,25 g), sp. 169 -10 170,5 °C. Alkuaineanalyysi ja 1H NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 19 (R) -3- (4-piperidyyli) -5- (2-okso-l, 3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indolivetybromidin valmistus 15 Suspensiota, jonka muodostivat synteettisestä esi merkistä 18 saatu tuote (0,25 g) ja 10-%:inen (paino/pai-no) Pd/C (0,10 g) metanolissa (25 ml), hydrattiin 90 psi:n paineessa 20 tuntia, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. 20 Jäännös eluoitiin silikageelipylvään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/NH4OH:a (30:8:1) eluenttina, jolloin saatiin öljy. Jälkimmäinen otettiin talteen IPA:an ja käsiteltiin ylimäärällä HBr:a etikkahapossa (n. 45 %, paino/tilavuus), jolloin saatiin hygroskooppinen kiinteä aine, joka pakas-! 25 tuskuivattiin vedestä, jolloin saatiin haluttu tuote vaa leanruskeana jauheena. Alkuaineanalyysi ja *H NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 20 (±) -N,N-dimetyyli-2- [5- (l-tio-2-tia-3-oksatsolidin-v 30 4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiiniasetaatin val mistus
Liuokseen, jonka muodostivat synteettisen esimerkin 8 vaiheesta (a) saatu tuote (0,31 g) ja kaliumhydroksidi (0,08 g) etanolissa (3,8 ml) ja jota sekoitettiin, lisät-35 tiin hiilidisulfidia (90 μΐ), ja seosta refluksoitiin, sen so 106262 jälkeen haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä uutettiin eetterillä, tehtiin happamaksi ja kromatografoitiin käyttäen silikageelikäänteisfaasi-HPLC-pylvästä ja eluoiden 10 -» 90-%:isella (tilavuus/tilavuus) vedellä/asetonitriilillä 5 0,1 M vesipitoisen aamoniumasetaattipuskurin kanssa pH:ssa 4,0 20 minuuttia, jolloin saatiin haluttu tuote (0,01 g), ja sen jälkeen, kun oli käsitelty HClrlla, synteettisen esimerkin 8 tuote (0,11 g). Molemmat pakastuskuivattiin vedestä ja niille saatiin XH NMR ja MS, jotka olivat yhtä-10 pitäviä ehdotettujen rakenteiden kanssa.
Synteettinen esimerkki 21 (±)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-2,3-oksatsolidin-5-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli]etyyliamiinivetykloridin valmistus 15 (a) (±)-l-nitrometyyli-2-fenyylietanoli
Liuokseen, jonka muodosti nitrometaani (Aldrich, 12,2 g) metanolissa (100 ml) 0 eC:ssa ja jota sekoitettiin, lisättiin natriummetoksidia (1,1 g) ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia. Lisättiin tipoittain 15 minuutin 20 aikana fenyyliasetaldehydin (Aldrich, 24,0 g) liuosta metanolissa (50 ml) ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia 0 °C:ssa, sitten lämmitettiin huoneenlämpötilaan 1 tunnin aikana ja sekoitettiin yön yli. Seos haihdutettiin tyhjössä ja jäännös otettiin talteen veteen ja uutettiin eet-’ 25 terillä. Yhdistetyt uutteet pestiin vedellä ja suolaliuok sella ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote keltaisena öljynä (29,0 g).
(b) (±)-l-aminometyyli-2-fenyylietanolivetykloridi
Suspensiota, jonka muodostivat vaiheesta (a) saatu 30 tuote (10,0 g) ja 10-%:inen (paino/paino) Pd/C (1,0 g) ’ etanolissa (250 ml), hydrattiin, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen etyyliasetaattiin ja uutettiin 2 N vesipitoisella HCl:lla. Yhdistetyt 35 uutteet pestiin etyyliasetaatilla, sitten haihdutettiin si 106262 tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleanpunertavan valkoisena kiinteänä aineena (6,8 g).
(c) (±)-5-bentsyyli-l,3-oksatsolidin-2-oni Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (b) saatu tuote 5 (5,1 g) tolueenissa (150 ml) 0 eC:ssa ja jota sekoitet tiin, lisättiin K0H:n (9,4 g) liuosta vedessä (85 ml). Lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana fosgeenin (9,8 g liuosta tolueenissa (78,4 ml = 12,5 %, paino/tilavuus), ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan, sen jälkeen sekoi-10 tettiin yön yli. Vesifaasi erotettiin ja sitä uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena kiinteänä aineena (2,2 g), sp. 106 - 108 eC. Alkuaineanalyysi oli yhtäpitävä ehdotetun rakenteen kanssa.
15 (d)(±)-5-(4-nitrobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-oni
Vaiheesta (c) saatuun tuotteeseen lisättiin väk. H2S04:a (1,6 ml) 0 eC:ssa ja sen jälkeen väk. HN03:a (0,33 ml, n. 0,05 ml / 5 minuuttia) myös 0 °C:ssa. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 0 eC:ssa ja sen jälkeen 0,5 tuntia 20 huoneenlämpötilassa. Lisättiin vettä/jäätä (100 ml) ja seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltainen öljy, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin haluttu tuote valkoisena jauheena (0,4 g), sp.
* 25 143 - 146 °C.
(e) (±)-5-(4-aminobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2- onivetykloridi
Suspensiota, jonka muodostivat vaiheesta (d) saatu tuote (1,4 g) ja 10-%:inen (paino/paino) Pd/C (0,14 g) 30 veden (21 ml), etanolin (28 ml) ja 2 N vesipitoisen HCl:n » (3,2 ml) seoksessa, hydrattiin 2 tuntia, kunnes vedyn kulutus loppui. Seos suodatettiin Hyflon läpi ja s.uodos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena vaahtona (1,4 g).
52 106262 (f) (±)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsoli- din-5-yylimetyyli) -lH-indol-3-yyli ] etyyliamiini vetykloridi
Liuokseen, jonka muodosti vaiheesta (e) saatu tuote (1,4 g) vedessä (8,5 ml) 0 eC:ssa ja jota sekoitettiin, 5 lisättiin väk. HCl:a (14,5 ml). Lisättiin tipoittain 15 minuutin aikana 0 eC:ssa natriumnitriitin (0,43 g) liuosta vedessä (4,3 ml) ja seosta sekoitettiin 0,5 tuntia 0 °C:ssa. Sen jälkeen seos lisättiin tipoittain sekoitettuun tina(II)kloridin (6,8 g) liuokseen väk. HClrssa 10 (12,4 ml) 0 eC:ssa 15 minuutin aikana. Seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan 1 tunnin aikana, sitten haihdutettiin tyhjössä. Jäännös otettiin talteen veteen (30 ml), pH säädettiin arvoon 2,5 käyttäen 10 N vesipitoista NaOH:a ja saostuneet suolat suodatettiin. Suodokseen lisättiin 4-di-15 metyyliaminobutanaalidietyyliasetaalia (Croatica Chemica Acta 36 (1964) 103, 1,1 g) ja sen jälkeen "Amberlyst 15" -ioninvaihtohartsia (Aldrich, 3,0 g), ja seosta kuumennettiin 3 tuntia 100 °C:ssa, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä käsiteltiin kuumalla etanolil-20 la, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännöstä trituroitiin etyyliasetaatilla, suodatettiin ja suodos haihdutettiin tyhjössä. Jäännös uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (0,75 g), sp. 280 - 281 °C. XH NMR ja 25 MS olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettinen esimerkki 22 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin valmistus (a) (S)-5-(4-nitrobentsyyli)-1,3-imidatsolidiini- 30 2,4-dioni
Liuokseen, jonka muodostivat L-4-nitrofenyyliala-niini (Aldrich, 4,2 g) ja kaliumhydroksidi (1,3 g) vedessä (40 ml) 0 °C:ssa, lisättiin bentsyyli-isosyanaattia (Aid-rich, 3,2 g). Seosta kuumennettiin 60 - 70 °C:ssa 2 tun-35 tia, suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi väk.
53 106262 HClrlla, jolloin saatiin luonnonvalkoinen kiinteä aine, joka suodatettiin, suspendoitiin 2 N vesipitoiseen HCl:iin (20 ml) ja refluksoitiin 2 tuntia. Jäähtynyt seos laimennettiin vedellä ja suodatettiin, jolloin saatiin haluttu 5 tuote valkoisena kiinteänä aineena (5,6 g).
(b) (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsoli- din-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Vaiheilla, jotka olivat identtisiä synteettisen esimerkin 1 vaiheiden (d) - (f) ja synteettisen esimerkin 10 2 kanssa tai synteettisen esimerkin 1 vaiheiden (d) - (e) ja synteettisen esimerkin 3 ja synteettisen esimerkin 4 vaiheiden (e) - (h) kanssa, vaiheesta (a) saatu tuote muutettiin (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsoli-din-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiiniksi.
15 Synteettinen esimerkki 23 (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinin valmistus (a) (S)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-onivetykloridi 20 Synteettisen esimerkin 6 vaiheiden (a) - (c) kanssa analogisilla vaiheilla L-4-nitrofenyylialaniini muutettiin (S)-4-(4-hydratsinobentsyyli)-1,3-oksatsolidin-2-onivety-kloridiksi .
(b) (S)-4-{4-[2-(3-syaanipropylideeni)hydratsi- • 25 no]bentsyyli}-l,3-oksatsolidin-2-oni
Vaiheesta (a) saadun tuotteen (2,4 g) liuokseen vedessä (35 ml) lisättiin 1 M vesipitoista HCl:a (4,0 ml). Lisättiin huoneenlämpötilassa 3-syaanipropanaalidietyy-liasetaalia (Aldrich, 1,7 g) ja seosta sekoitettiin 2 tun-30 tia. Lisättiin vielä asetaalia (0,20 g) ja seosta sekoi-tettiin vielä 20 minuuttia. Vesifaasi dekantoitiin saadusta kumimaisesta aineesta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet yhdistettiin kumimaisen aineen kanssa ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote (2,5 g).
54 106262 (c)(S)-3-syaanimetyyli-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin- 4-yy 1imetyy1i)-1H-indoli
Liuosta, jonka muodostivat vaiheesta (b) saatu tuote (2,5 g) ja polyfosfaattiesteri (20,0 g) kloroformis-5 sa, refluksoitiin 20 minuuttia. Jäähtyneeseen seokseen lisättiin jäätä ja kloroformi haihdutettiin tyhjössä. Jäljelle jäänyttä vesifaasia uutettiin etyyliasetaatilla ja yhdistetyt uutteet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote vaaleankeltaisena öljynä (1,8 g).
10 (d) (S)-N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l,3-oksatsoli- din-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini
Suspensiota, jonka muodostivat vaiheesta (c) saatu tuote (1,3 g) ja 10-%:inen (paino/paino) Pd/C (1,0 g) 30-%:isessa (paino/paino) etanolipitoisessa dimetyyliamii-15 nissa (25 ml), hydrattiin 24 tuntia ja suodatettiin Hyflon läpi. Suodokseen lisättiin tuoretta Pd/C:tä (0,7 g) ja etanolipitoista dimetyyliamiinia (5 ml) ja hydrausta jatkettiin vielä 16 tuntia. Seos suodatettiin silikageelipyl-vään läpi käyttäen DCM:ä/EtOH:a/Nl^OH:a (40:8:1) eluentti-20 na, jolloin saatiin haluttu tuote värittömänä vaahtona (0,3 g). Alkuaineanalyysi ja XH NMR olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
Synteettiset esimerkit 24 - 31
Synteettisissä esimerkeissä 1-23 kuvattujen me-25 netelmien kanssa analogisilla menetelmillä valmistettiin seuraavat kaavan (I) mukaiset yhdisteet. Jokaisen yhdisteen NMR ja mikroanalyysi olivat yhtäpitäviä ehdotetun rakenteen kanssa.
24) 2-[5-(3-metyyli-2-oksoimidatsolidin-4-yylime- , 30 tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinimaleaatti 0,75 hydraat- ti, sp. 94 - 98 eC; 25) 2-[5-(3-metyyli-2-oksoimidatsolidin-4-yylime-tyyli )-lH-indol-3-yyli] -N, N-dimetyylietyyliamiinimaleaatti 0,95 hydraatti (valkoinen lyofolaatti); t 55 106262 26) 2-{5-[2-(2,5-dioksoimidatsolidinyyli)etyyli]-lH-indol-3-yyli}etyyliamiinivetykloridihydraatti, sp. 83 -85 eC; 27) 2-{5-[2-(2,5-dioksoimidatsolidinyyli)etyyli]- 5 lH-indol-3-yyli}-N,N-dimetyylietyyliamiinimaleaattihyd- raatti (vaaleankeltainen lyofolaatti); 28) 5-[2-(2,5-dioksoimidatsolidinyyli)etyyli]-3-(1-metyyli-4-piperidinyyli)-lH-indolivetykloridi, sp. 320 -322 °C (haj.); 10 29)2-[5-(5-metyyli-2-oksoimidatsolidin-4-yylietyy- li)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinimaleaattihydraatti, sp.
99 °C (pehmenee 88 eC:ssa); 30) 5-[3-(4-piperidyyli)-lH-indol-5-yylimetyyli]- 2,4-imidatsolidiinidioniasetaatti 1,4 hydraatti, sp. 92 - 15 93 eC (pehmenee 86 eC:ssa); ja 31) 2-[5-(l-metyyli-2-okso-4-imidatsolidinyylime-tyyli)-lH-indol-3-yyli]etyyliamiinidiasetaatti 2,75 hydraatti (vaaleankeltainen lyofylaatti).
Farmaseuttiset formulaatioesimerkit 20 Seuraavissa esimerkeissä "aktiivinen aineosa" voi olla mikä tahansa kaavan (I) mukainen yhdiste ja/tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, solvaatti tai fysiologisesti funktionaalinen johdannainen.
• 56 106262 (1) Tablettiformulaatiot (i) Oraalinen
Mg/tabletti ABc 5 Aktiivinen aineosa 25 25 25
Avicel 13-7
Laktoosi 78 47 Tärkkelys (maissi) 9 Tärkkelys (esigela- tinisoitu) - 32
Natriumtärkkelys-glykollaatti 5
Povidone 33-
Magnesiumstearaatti lii 15 125 85 65 (ii) Kielen alle laitettava
Mg/tabletti
20 DE
Aktiivinen aineosa 25 25
Avicel 10
Laktoosi - 36
Mannitoli 51 57 • 25 Sakkaroosi - 3
Akaasia - 3
Povidone 3
Magnesiumstearaatti 1 1 30 90 125
Formulaatiot A - E voidaan valmistaa märkägranuloi-malla ensimmäiset kuusi aineosaa povidonen kanssa, minkä jälkeen lisätään magnesiumstearaatti ja puristetaan.
57 - 106262 (lii) Poskeen laitettava
Mg/tabletti
Aktiivinen aineosa 25
Hydroksipropyylimetyyli-c selluloosa (HPMC) 25
Polykarbofiili 39
Magnesiumstearaatti 1 90 10 Formulaatio voidaan valmistaa suoraan puristamalla keskenään sekoitetut aineosat.
(2) Kapseliformulaatiot (i) Jauhe
Mg/kapseli
15 F G
Aktiivinen aineosa 25 25
Avicel 45
Laktoosi 153 Tärkkelys (1500 NF) - 117 20 Natriumtärkkelysglykol- laatti - 6
Magnesiumstearaatti 2 2 225 150 : 25 Formulaatiot F ja G voidaan valmistaa sekoittamalla aineosat keskenään ja täyttämällä kaksiosaiset kovagela-tiinikapselit saadulla seoksella.
(ii) Nestemäinen täyte
Mg/kapseli
30 H I
Aktiivinen aineosa 25 25
Macrogol 4000 BP 200
Lesitiini - 100
Maapähkinäöljy - 100 35 --- --- 225 225 106262 58
Formulaatio H voidaan valmistaa sulattamalla Mac-rogol 4000 BP, dispergoimalla aktiivinen aineosa sulatteeseen ja täyttämällä kaksiosaiset kovagelatiinikapselit sillä. Formulaatio I voidaan valmistaa dispergoimalla ak-5 tiivinen aineosa lesitiiniin ja maapähkinäöljyyn ja täyttämällä pehmeät elastiset gelatiinikapselit dispersiolla, (iii) Kontrolloitu vapautuminen Mg/kapseli
Aktiinen aineosa 25 10 Avicel 123
Laktoosi 52
Trietyylisitraatti 3
Etyyliselluloosa 12 15 225
Formulaatio voidaan valmistaa sekoittamalla ja ekstrudoimalla ensimmäiset neljä aineosaa ja sferonisoi-malla ja kuivaamalla ekstrudaatti. Kuivatut pelletit päällystetään etyyliselluloosalla, joka on vapautumisen kont-20 rollointikalvona, ja niillä täytetään kaksiosaiset kovagelatiinikapselit.
(3) Laskimonsisäisen injektion formulaatio paino-%
Aktiivinen aineosa 2 % ' 25 Vetykloridihappo ) pH-arvoon 7
Sitraattipuskuri )
Vettä injektioita varten 100 %:ksi 30 Aktiivinen aineosa otetaan sitraattipuskuriin ja « lisätään riittävä määrä vetykloridihappoa liuoksen aikaansaamiseksi ja pH:n säätämiseksi arvoon 7. Saadun liuoksen määrä lisätään vaaditun suuruiseksi ja suodatetaan mikro-huokossuodattimen läpi steriileihin lasiviaaleihin, jotka 35 suljetaan ja peitetään suojakuorilla.
59 106262 (4) Nenän sisään annettava formulaatio paino-%
Aktiivinen aineosa 0,5 %
Vetykloridihappo ) 5 pH-arvoon 7
Sitraattipuskuri )
Metyylihydroksibent-soaatti 0,2 %
Propyylihydroksibent-soaatti 0,02 %
Vettä injektioita varten 100 %:ksi
Aktiivinen aineosa otetaan hydroksibentsoaattien ja sitraattipuskurin seokseen ja lisätään riittävä määrä ve-15 tykloridihappoa liuoksen aikaansaamiseksi ja pH:n säätämiseksi arvoon 7. Saadun liuoksen määrä lisätään vaaditun suuruiseksi ja suodatetaan mikrohuokossuodattimen läpi ' steriileihin lasiviaaleihin, jotka suljetaan ja peitetään suoj akuorilla.
20 (5) Lihaksen sisään annettavan injektion formulaa tio
Aktiivinen aineosa 0,05 g
Bentsyylialkoholi 0,10 g
Glycofurol 75 1,45 g 25 Vettä injektioita varten 3,00 ml:ksi
Aktiivinen aineosa liuotetaan glycofuroliin. Lisätään bentsyylialkoholi ja liuotetaan ja lisätään vettä 3 ml:ksi. Seos suodatetaan mikrohuokossuodattimen läpi . 30 steriileihin lasiviaaleihin, jotka suljetaan ja peitetään » · suoj akuori11a.
60 106262 (6) Siirappimainen formulaatio
Aktiivinen ainosa 0,05 g
Sorbitoliliuos 1,50 g
Glyseroli 1,00 g 5 Natriumbentsoaatti 0,005 g
Aromiaine 0,0125 ml
Natriumbentsoaatti liuotetaan erään puhdistettua vettä ja lisätään sorbitoliliuos. Lisätään aktiivinen aineosa ja liuotetaan. Saatu liuos sekoitetaan glyserolin 10 kanssa ja sen määrä lisätään vaaditun suuruiseksi puhdistetulla vedellä.
(7) Peräpuikkoformulaatio
Mg/peräpuikko
Aktiivinen aineosa 15 (63 pm)* 50
Kovarasva, BP (Wite-psol Hl5 -
Dynamit NoBel) 1950 20 2000 * Aktiivinen aineosa käytetään jauheena, jossa ainakin 90 % partikkeleista on halkaisijaltaan 63 pm tai vähemmän.
Viidesosa Witepsol H15:sta sulatetaan höyryvaip- • * 25 paisessa upokkaassa korkeintaan 45 °C:ssa. Aktiivinen aineosa siivilöidään 200 pm:n seulan läpi ja sekoitetaan sulaneen emäksen kanssa käyttäen Silverson-sekoittajaa, joka on varustettu leikkauspäällä, kunnes aikaansaadaan tasainen dispersio. Jäljellä oleva Witepsol H15 lisätään , , 30 suspensioon, jota sekoitetaan homogeenisen sekoittumisen varmistamiseksi, niin että seoksen lämpötila pidetään samalla 45 °C:ssa. Sen jälkeen koko suspensio viedään 250 pm:n ruostumatonta terästä olevan seulan läpi ja samalla jatkuvasti sekoittaen sen annetaan jäähtyä 35 40 °C:seen. 38 - 40 °C:n lämpötilassa 2,0 g:n erillä se- ei 106262 osta täytetään sopivat muovimuotit ja peräpuikkojen annetaan jäähtyä huoneenlämpötilaan.
(8) Pessaariformulaatio Mg/pessaari 5 Aktiivinen aineosa (63 pm) 50
Vedetön dekstroosi 470
Perunatärkkelys 473
Magnesiumstearaatti 473 10 _ 1000
Edellä mainitut aineosat sekoitetaan suoraan ja pessaarit valmistetaan puristamalla saatu seos.
Biologinen koe 15 Jokaisen synteettisissä esimerkeissä 1-17 valmis tetun kaavan (I) mukaisen yhdisteen aktiivisuus agonistina "5-HT-kaltaiselle" reseptorille, joka välittää sileän li-' haksen supistumista, tutkittiin seuraavalla menetelmällä.
Urospuolisista New Zealand White -kaniineista 20 (2,4 - 2,7 kg), jotka oli tapettu pentobarbitoninatriumin (60 mg/kg) laskimonsisäisellä injektiolla, saatiin oikean ja vasemman puoleiset lateraaliset safeenalaskimot. Ren-gasjaokkeet (3 - 5 mm), jotka oli valmistettu kustakin suonesta, kiinnitettiin kahden metallikoukun väliin ja : 25 upotettiin 20 ml:n elinkylpyihin, jotka sisälsivät Krebsin liuosta (pH 7,4), jolla oli seuraava koostumus (mM): NaCl 118,41, NaHCOj 25,00, KC1 4,75, KH2P04 1,19, MgS04 1,19, glukoosia 11,10 ja CaCl2 2,50. Krebsin liuoksessa oli läsnä kokaiinia (30 μΜ) koko kokeen ajan, jotta voitiin estää 30 sympaattisia neuroneja kuluttamasta amiineja. Krebsin li- — · uosta pidettin 37 °C:ssa ja siihen johdettiin jatkuvasti kaasua, jonka muodosti 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia. Lisäykset kudoksen isometrisessä voimassa mitattiin käyttäen Grass FT03C -voimansiirtomuuntimia ja rekisteröitiin 35 Gould BD-212-kynäpiirturilla.
k-4 62 106262
Jokaiselle preparaatille käytettiin 1,0 g:n voimaa ja se vakiinnutettiin uudelleen kaksi kertaa seuraavan 30 minuutin jakson aikana. Tänä aikana kudokset altistettiin pargyliinille (500 pM) monoamiinioksidaasin inhiboimiseksi 5 irreversiibelisti ja fenoksibentsamiinille (0,1 pM) o^-ad-renoreseptorien inaktivoimiseksi. 30 minuutin kuluttua inhibiittorit poistettiin vaihtamalla useita kertoja Kreb-sin elinkylpyliuos.
Agonistiaktiivisuus määritettiin koeyhdisteen ku-10 mulatiivisilla lisäyksillä niin, että sen pitoisuutta lisättiin 0,5 log10:n yksikkölisäyksillä, kunnes lisäykset eivät enää aiheuttaneet muutosta kudosvoimassa. Jokaisessa kokeessa koeyhdisteen aktiivisuutta verrattiin 5-HT:n aktiivisuuteen. Aktiivisuus ilmaistiin p[A50]-termeinä 15 (-log10[M], jossa M on agonistin moolipitoisuus, joka vaaditaan aikaansaamaan puolet maksimitehosta). Synteettisten esimerkkien 2/3 ja 4/5 yhdisteille saadut tulokset ! on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 20 Esimerkki Aktiivisuus P[A50] 2/3 7,0 4/5 6,3 Y 25 Toksisuustulokset
Synteettisten esimerkkien 2/3 yhdisteen vetyklori-disuolaa annettiin oraalisesti (gavage) Wistar-rotille liuoksena tislatussa vedessä annostuksina, jotka olivat 25, 100 ja 200 mg/kg emästä, ja Beagle-koirille annostuk-30 sinä, jotka olivat 0,25, 0,50, 1,0 ja 2,0 mg/kg emästä, ' kerran päivässä 14 vuorokauden ajan. Erillisessä koirako- keessa 30 vuorokauden aikana vapaan emäksen annostusta lisättiin 2 mg/kg:sta päivänä 1 100 mg/kg:aan päivänä 30.
Vapaata emästä annettiin myös oraalisesti cynomolgus-api- 63 106262 noille annostuksena, joka oli 50 mg/kg kerran vuorokaudessa 15 vuorokauden ajan.
Missään edellä mainitussa kokeessa ei havaittu merkkejä toksisuudesta minään käytettynä annostuksena.
/ > I « 1

Claims (6)

64 106262
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, jolla on kaava (I) 5 H \ (i) <ch2)„ jossa n on kokonaisluku 0 - 3; W on ryhmä, jolla on kaava (i), (ii) tai (iii)
15. Y v RN — Vr v O.- x. y— RN\y— il
20 W 1 W 1 ' O (i) (ii) (iii) joissa R on vety tai C^-alkyyli, X on -O-, -S-, -NH- tai -CH;-, Y on happi tai rikki ja kiraalinen keskus 1 kaavassa ·, 25 (i) tai (ii) on (S)- tai (R)-muodossaan tai niiden seokse na missä tahansa suhteessa; ja Z on ryhmä, jolla on kaava (iv), (v) tai (vi) 1 2 /TV 3 / \ 3
30 -CH_CH0NR R -({ NR -( NR 2 2 \_/ \_/ * (iv) (v) (vi) 35 65 1 0 6 2 6 2 joissa R1 ja R2 valitaan toisistaan riippumatta ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C^-alkyyli ja R3 on vety tai C^-alkyyli; ja sen suolojen, solvaattien ja fysiologisesti funktionaalisten johdannaisten valmistamiseksi lukuunotta-5 matta yhdistettä N,N-dimetyyli-2-[5-(2-okso-l, 3-oksatsoli-din-4-yylimetyyli-lH-indol-3-yyli]etyyliamiini sen (S)-tai (R)-muotona tai näiden seoksena missä tahansa suhteessa ja sen fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja ja solvaat-teja, tunnettu siitä, että 10 (a) siinä tapauksessa, että Z on kaavan (iv) mukai nen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava (II) NHNH2 15 (II) <CHA 20 jossa n ja H ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (III) H I (III) cr tai sen karbonyylisuojatun muodon kanssa, jossa kaavassa L on sopiva poistuva ryhmä tai suojattu aminoryhmä, joka 30 voidaan muuttaa in situ aminoryhmäksi, tai se on -NRXR2, - ,1 jossa R: ja R2 ovat edellä määritellyt; (b) siinä tapauksessa, että Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava (XXXI) 4 66 106262 H 5 \ (XXXI) w\ A 10 jossa n ja W ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (XXVIII) ΛΛ 3 is 0=\ NR (xxviii) Λ_/ jossa R3 on edellä määritelty, ja 20 (c) siinä tapauksessa, että Z on kaavan (vi) mukai nen ryhmä, pelkistetään yhdiste, jolla on kaava (I), jossa n ja W ovat edellä määritellyt ja Z on kaavan (v) mukainen ryhmä, tai siinä tapauksessa, että W on kaavan (i) tai (ii) mukainen ryhmä, yhdiste, jolla on kaava (XV) 25 H H(R)N /) (XV) so HX^ <CH2>n ^2 1 < • · 6V 106262 tai (XXV) H ΗΧ \ 5 /> (XXV) H(R)N. <CH2>n joissa n, R ja X ovat edellä määritellyt ja Z on kaavan 10 (vi) mukainen ryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) /L Y —C. (VII)
15 L* jossa Y on edellä määritelty ja L ja L', jotka voivat olla samat tai erilaiset, ovat sopivia poistuvia ryhmiä, ja mahdollisesti muutetaan näin muodostunut kaavan (I) mukai-20 nen yhdiste vastaavaksi suolaksi, solvaatiksi tai fysiologisesti funktionaaliseksi johdannaiseksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1, W on kaavan (i) mukainen ryhmä ja Z on kaavan (iv) tai (vi) mukainen ryhmä. 25
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1, W on kaavan (i) mukainen ryhmä, jossa R on vety, X on -O- ja Y on happi, ja Z on ryhmä, jolla on kaava (iv) tai (vi), joissa R1 = R2 = vety tai metyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 1, W on kaavan (i) mukainen ryhmä, jossa R on vety, X on -O- ja Y on happi, ja ‘ Z on kaavan (iv) mukainen ryhmä, jossa R1 on vety ja R2 on metyyli. 68 106262
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 3-(l-metyyli-4-piperidyyli)-5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indoli (S)- tai (R)-muodossaan tai niiden 5 minkä tahansa suhteisena seoksena, tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola, solvaatti tai fysiologisesti funktionaalinen johdannainen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (S)-N-metyyli-2- 10 [5-(2-okso-l,3-oksatsolidin-4-yylimetyyli)-lH-indol-3-yy- li]etyyliamiini tai sen fysiologisesti hyväksyttävä suola. 69 106262
FI960155A 1990-06-07 1996-01-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi FI106262B (fi)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9012672 1990-06-07
GB909012672A GB9012672D0 (en) 1990-06-07 1990-06-07 Therapeutic heterocyclic compounds
GB919102182A GB9102182D0 (en) 1991-02-01 1991-02-01 Therapeutic heterocyclic compounds
GB9102182 1991-02-01
GB9100908 1991-06-06
PCT/GB1991/000908 WO1991018897A1 (en) 1990-06-07 1991-06-06 Therapeutic heterocyclic compounds
FI920503A FI105686B (fi) 1990-06-07 1992-02-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen ja sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
FI920503 1992-02-06

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI960155A FI960155A (fi) 1996-01-12
FI960155A0 FI960155A0 (fi) 1996-01-12
FI106262B true FI106262B (fi) 2000-12-29

Family

ID=26297174

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI920503A FI105686B (fi) 1990-06-07 1992-02-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen ja sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
FI960155A FI106262B (fi) 1990-06-07 1996-01-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
FI20001406A FI20001406A (fi) 1990-06-07 2000-06-13 Terapeuttisia heterosyklisiä yhdisteitä

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI920503A FI105686B (fi) 1990-06-07 1992-02-06 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen ja sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI20001406A FI20001406A (fi) 1990-06-07 2000-06-13 Terapeuttisia heterosyklisiä yhdisteitä

Country Status (37)

Country Link
US (3) US5399574A (fi)
EP (2) EP0636623B1 (fi)
JP (1) JP2738461B2 (fi)
KR (1) KR100215627B1 (fi)
AT (2) ATE204275T1 (fi)
AU (1) AU646871B2 (fi)
CA (2) CA2064815C (fi)
CZ (1) CZ288351B6 (fi)
DE (3) DE69127260T2 (fi)
DK (1) DK0486666T3 (fi)
EG (1) EG19650A (fi)
ES (1) ES2104708T3 (fi)
FI (3) FI105686B (fi)
GR (1) GR3024828T3 (fi)
HK (1) HK1000534A1 (fi)
HR (1) HRP940524B1 (fi)
HU (2) HU219974B (fi)
IE (1) IE911931A1 (fi)
IL (3) IL98392A (fi)
LT (1) LT3264B (fi)
LU (1) LU90205I2 (fi)
LV (1) LV10274B (fi)
MC (1) MC2210A1 (fi)
MX (1) MX9203421A (fi)
MY (1) MY110226A (fi)
NL (1) NL980001I2 (fi)
NO (2) NO300634B1 (fi)
NZ (1) NZ238424A (fi)
PL (1) PL166214B1 (fi)
PT (1) PT97888B (fi)
RU (1) RU2160736C2 (fi)
SA (1) SA05260104B1 (fi)
SI (2) SI21560B (fi)
SK (1) SK281621B6 (fi)
UA (1) UA37178C2 (fi)
WO (1) WO1991018897A1 (fi)
YU (1) YU48855B (fi)

Families Citing this family (123)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
TW263508B (fi) * 1991-02-12 1995-11-21 Pfizer
DK0619805T3 (da) * 1991-11-25 2000-06-05 Pfizer 5-(Hetero-eller carbocyclylamino)-indolderivater, deres fremstilling og anvendelse som 5-HT1-agonister
GB9201038D0 (en) * 1992-01-16 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TW288010B (fi) * 1992-03-05 1996-10-11 Pfizer
CA2129146A1 (en) * 1992-03-13 1993-09-16 Victor Giulio Matassa Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9207396D0 (en) * 1992-04-03 1992-05-13 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
RU2101283C1 (ru) 1992-04-07 1998-01-10 Пфайзер Инк. Производные индола или их фармацевтически приемлемые соли
US6380233B1 (en) 1992-04-07 2002-04-30 Pfizer Inc Indole derivatives as 5-HT1 agonists
GB9207930D0 (en) * 1992-04-10 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
ATE148465T1 (de) * 1992-04-10 1997-02-15 Pfizer Acylaminoindolderivate als 5-ht1 agonisten
GB9208161D0 (en) * 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
GB9208463D0 (en) * 1992-04-16 1992-06-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9209882D0 (en) * 1992-05-07 1992-06-24 Glaxo Lab Sa Compositions
GB9211277D0 (en) 1992-05-28 1992-07-15 Glaxo Group Inc Pharmaceutical compositions
WO1994002477A1 (en) * 1992-07-24 1994-02-03 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
GB9216009D0 (en) * 1992-07-28 1992-09-09 Almirall Lab New indol derivatives
IL106445A (en) * 1992-07-30 1998-01-04 Merck Sharp & Dohme History of 1,2,4-Trans-Triazole 4-Transform, Preparation and Pharmaceutical Preparations Containing Them
ES2056025B1 (es) * 1992-10-08 1995-05-01 Almirall Lab Nuevos derivados de indol.
TW251284B (fi) * 1992-11-02 1995-07-11 Pfizer
GB9226532D0 (en) * 1992-12-21 1993-02-17 Smithkline Beecham Plc Compounds
FR2701026B1 (fr) * 1993-02-02 1995-03-31 Adir Nouveaux dérivés de l'indole, de l'indazole et du benzisoxazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2070087B1 (es) * 1993-08-13 1996-02-16 Pfizer Derivados de indol
JP2860603B2 (ja) * 1993-08-31 1999-02-24 ファイザー・インク． ５−アリールインドール誘導体
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US6423731B2 (en) 1994-01-06 2002-07-23 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-HT1-like receptor agonists
GB9401436D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
JPH10501212A (ja) * 1994-05-19 1998-02-03 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド ５−ｈｔ▲下１ｄ▼−アルファ作働薬としてのインドール−３−イルアルキルのピペラジン、ピペリジンおよびテトラヒドロピリジン誘導体
AU2621995A (en) * 1994-06-01 1995-12-21 Zeneca Limited Indole derivatives as prodrugs of 5-ht1-like receptor agonists
CA2194984C (en) * 1994-07-26 2002-07-02 John Eugene Macor 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US5521196A (en) * 1994-10-05 1996-05-28 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists for the treatment of migraine
GB9423682D0 (en) * 1994-11-23 1995-01-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5521197A (en) * 1994-12-01 1996-05-28 Eli Lilly And Company 3-<1-alkylenearyl>-4-<1,2,3,6-tetrahydropyridinyl>-and 3-<1-alkylenearyl>-4-piperidinyl-1h-indoles: new 5-HT1F agonists
CA2207201A1 (en) * 1994-12-06 1996-06-13 Caroline Henry Azetidine, pyrrolidine and piperidine derivatives as 5ht1 receptor agonists
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
CZ288897A3 (cs) * 1995-03-20 1998-02-18 Eli Lilly And Company V poloze 5-substituovaný 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indol a 3-(piperidin-4-yl)indol a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
GB9515060D0 (en) * 1995-07-22 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
GB9515305D0 (en) * 1995-07-26 1995-09-20 Wellcome Found Therapeutic heterocyclic compounds
US6909005B1 (en) * 1995-08-07 2005-06-21 Astrazeneca Uk Limited One post synthesis of 2-oxazolidinone derivatives
GB9516145D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
GB9516143D0 (en) * 1995-08-07 1995-10-04 Wellcome Found Improved chemical synthesis
US5942536A (en) * 1995-10-10 1999-08-24 Eli Lilly And Company N- 2-substituted-3-(2-aminoethyl)-1H-indol-5-YL!-Amides: new 5-HT1F agonists
WO1997016446A1 (en) * 1995-11-02 1997-05-09 Merck Sharp & Dohme Limited Bicyclic heteroaryl-alkylene-(homo)piperazinones and thione analogues thereof, their preparation and their use as selective agonists of 5-ht1-like receptors
GB9609374D0 (en) * 1996-05-03 1996-07-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5891885A (en) * 1996-10-09 1999-04-06 Algos Pharmaceutical Corporation Method for treating migraine
GB9706089D0 (en) * 1997-03-24 1997-05-14 Scherer Ltd R P Pharmaceutical composition
US6066092A (en) * 1997-11-06 2000-05-23 Cady; Roger K. Preemptive prophylaxis of migraine device and method
US7189753B1 (en) 1997-11-06 2007-03-13 Cady Roger K Preemptive prophylaxis of migraine
AR017200A1 (es) 1997-12-23 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos inhibidores de la proteina cinasa c, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, formulaciones farmaceuitcas que los comprenden, usode las mismas y proceso para la sintesis de dichos compuestos
SE9800835D0 (sv) 1998-03-13 1998-03-13 Astra Ab New Compounds
AU4961499A (en) * 1998-06-26 2000-01-17 Eli Lilly And Company 5-HT1f agonists
US6492406B1 (en) 1999-05-21 2002-12-10 Astrazeneca Ab Pharmaceutically active compounds
US6346625B1 (en) * 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
GB9928578D0 (en) 1999-12-03 2000-02-02 Zeneca Ltd Pharmaceutical formulations
AU2002230411A1 (en) * 2000-11-29 2002-06-11 Eli Lilly And Company 1-(2-m-methanesulfonamidophenylethyl)-4-(m-trifluoromethylphenyl)piperazine and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof and their use in the treatment of incontinence
US7458374B2 (en) * 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US20030051728A1 (en) * 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) * 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US20030013753A1 (en) * 2001-06-05 2003-01-16 Ronald Aung-Din Transdermal migraine therapy
US8329734B2 (en) 2009-07-27 2012-12-11 Afgin Pharma Llc Topical therapy for migraine
US6685951B2 (en) 2001-07-05 2004-02-03 R. T. Alamo Ventures I, Inc. Administration of dihydroergotamine as a sublingual spray or aerosol for the treatment of migraine
US20030017175A1 (en) * 2001-07-05 2003-01-23 R.T. Alamo Ventures I, Inc. Sublingual administration of dihydroergotamine for the treatment of migraine
US20030198669A1 (en) * 2001-07-05 2003-10-23 R.T. Alamo Ventures I, Llc Compositions and methods for rapid dissolving formulations of dihydroergotamine and caffeine for the treatment of migraine
EP2266590A3 (en) 2002-02-22 2011-04-20 Shire LLC Active agent delivery sytems and methods for protecting and administering active agents
DK1537113T5 (da) 2002-06-21 2011-01-10 Suven Life Sciences Ltd Arylalkylindoler med serotoninreceptoraffinitet anvendelige som terapeutiske midler, fremgangsmåde til fremstilling heraf og farmaceutiske sammensætninger indeholdende disse
CA2490254C (en) 2002-06-21 2011-11-01 Suven Life Sciences Limited Novel tetracyclic arylsulfonyl indoles having serotonin receptor affinity useful as therapeutic agents, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2204302B2 (es) 2002-08-07 2005-03-01 Laboratorios Vita, S.A. Procedimiento para la obtencion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20040105818A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) * 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
BRPI0315958B8 (pt) 2002-11-28 2021-05-25 Suven Life Sciences Ltd composto, composição farmacêutica, processo para a preparação de um composto, novos intermediários e uso do composto
NZ572186A (en) 2002-11-28 2010-02-26 Suven Life Sciences Ltd N-arylsulfonyl-3-substituted indoles having serotonin receptor affinity, process for their preparation and pharmaceutical composition containing them
PT1581538E (pt) 2002-12-18 2007-05-31 Suven Life Sciences Ltd Indolos tetracíclicos substituidos na posição 3 que possuem afinidade pelo receptor de serotonina.
CN1729174B (zh) 2002-12-20 2015-10-21 西巴特殊化学品控股有限公司 胺的合成以及用于合成胺的中间体
WO2004063175A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-29 Natco Pharma Limited A novel and an improved process for the preparation of (s)-4-(4-aminobenzyl)-2- oxazolidinone
GB0302094D0 (en) 2003-01-29 2003-02-26 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
US20040192958A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 Hyatt John Anthony Process for preparing derivatives of 4-halobutyraldehyde
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
AR044688A1 (es) * 2003-06-12 2005-09-21 Euro Celtique Sa Agentes terapeuticos utiles para el tratamiento del dolor
CA2529528A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Ronald Aung-Din Topical therapy for the treatment of migraines, muscle sprains, muscle spasm, spasticity and related conditions
PL1648878T3 (pl) * 2003-07-24 2009-10-30 Euro Celtique Sa Związki piperydynowe i zawierające je kompozycje farmaceutyczne
GB0324269D0 (en) 2003-10-16 2003-11-19 Pharmagene Lab Ltd EP4 receptor antagonists
EP1711493A2 (en) * 2004-02-06 2006-10-18 CIBA SPECIALTY CHEMICALS HOLDING INC. Patent Departement Crystalline forms of zolmitriptan
US7540286B2 (en) * 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
AU2004322756B2 (en) * 2004-08-12 2011-04-14 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
WO2006055964A2 (en) * 2004-11-19 2006-05-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Zolmitriptan crystal forms
KR20130136010A (ko) * 2005-04-13 2013-12-11 네우렉슨 인코포레이티드 Ｎｏｓ 저해 활성을 갖는 치환된 인돌 화합물
ATE510836T1 (de) 2006-01-19 2011-06-15 Matrix Lab Ltd Umwandlung eines aromatischen diazoniumsalzes in ein arylhydrazin
JP5350219B2 (ja) 2006-04-13 2013-11-27 ニューラクソン，インコーポレーテッド Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物
WO2008018090A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-14 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of zolmitriptan
EP2081893B1 (en) * 2006-10-19 2011-03-23 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted indoles
EP2120875B1 (en) * 2007-02-11 2018-07-11 Map Pharmaceuticals Inc. Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
CZ2007158A3 (cs) * 2007-02-26 2008-10-22 Zentiva, A. S. Zpusob prípravy zolmitriptanu
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
US8389549B2 (en) * 2007-04-27 2013-03-05 Purdue Pharma L.P. Substituted pyridines useful for treating pain
DK2142529T3 (da) 2007-04-27 2014-02-10 Purdue Pharma Lp Trpv1-antagonister og anvendelser deraf
JP2010540613A (ja) * 2007-10-03 2010-12-24 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド ゾルミトリプタン、その塩、及びその溶媒和物の調製方法
NZ586082A (en) * 2007-11-16 2013-03-28 Neuraxon Inc Indole compounds and methods for treating visceral pain
WO2009064505A1 (en) * 2007-11-16 2009-05-22 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Methods for treating visceral pain
EP2220074A4 (en) * 2007-11-16 2012-01-04 Neuraxon Inc 3,5-SUBSTITUTED INDOL COMPOUNDS WITH NOS AND NOREPINEPHRINE RECOVERY-HEMDERING EFFECT
CN101181267B (zh) * 2007-11-30 2010-09-08 重庆医科大学医药研究所 佐米曲普坦舌下片
KR101517415B1 (ko) * 2008-05-14 2015-05-07 에스케이바이오팜 주식회사 난용성 항경련제를 함유하는 경비 항경련성 약학 조성물
JP2011526889A (ja) 2008-06-30 2011-10-20 アフギン ファーマ，エルエルシー 局所局部的神経作用療法
US20100217013A1 (en) * 2008-12-15 2010-08-26 Wenge Li Enantioselective process for the preparation of zolmitriptan
US20110171141A1 (en) * 2009-06-26 2011-07-14 Kellerman Donald J Administration of dihydroergotamine mesylate particles using a metered dose inhaler
US20110038928A1 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Glenmark Generics Ltd Orally disintegrating tablets of zolmitriptan
MX353625B (es) 2010-10-15 2018-01-22 Contera Pharma Aps Combinaciones de agonistas del receptor de serotonina para el tratamiento de trastornos de movimiento.
EP2723732B1 (en) 2011-06-22 2017-01-18 Purdue Pharma LP Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
WO2013016223A2 (en) 2011-07-22 2013-01-31 The University Of Chicago Treatments for migraine and related disorders
WO2013057739A2 (en) * 2011-09-02 2013-04-25 Emcure Pharmaceuticals Limited An improved process for preparation of zolmitriptan
PL2838517T3 (pl) 2012-04-18 2018-03-30 Contera Pharma Aps Przeznaczony do podawania doustnego preparat farmaceutyczny na potrzeby udoskonalonego leczenia zaburzeń ruchowych
CA2895816C (en) 2012-12-21 2021-02-23 Map Pharmaceuticals, Inc. 8'-hydroxy-dihydroergotamine compounds and compositions
CA2978605A1 (en) 2015-03-02 2016-09-09 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids
US10383816B2 (en) 2015-03-02 2019-08-20 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products
WO2017122161A1 (en) 2016-01-15 2017-07-20 Cadila Healthcare Limited An intranasal composition comprising 5ht1b/1d receptor agonists
AU2017211684B2 (en) 2016-01-27 2022-10-06 Instar Technologies A.S. Oromucosal nanofiber carriers for therapeutic treatment
CN109689036A (zh) 2016-07-11 2019-04-26 康特拉医药公司 用于治疗早晨运动不能的脉冲药物输送系统
US20180049994A1 (en) 2016-08-16 2018-02-22 Afgin Pharma, Llc Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene
CN114008052A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 詹森药业有限公司 取代的吡唑并-吡嗪以及它们作为GluN2B受体调节剂的用途
EP3766483A1 (en) 2019-07-19 2021-01-20 BioPharma Synergies, S. L. Orodispersible powder composition comprising a triptan
US20210322343A1 (en) 2020-04-15 2021-10-21 Farzana Shaheen Nasally administered pharmaceutical composition for the treatment of epilepsy and related disorders

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB148879A (en) * 1919-02-14 1921-11-10 Emil Vincance Noser Locks for shift levers of automobiles
US3320282A (en) * 1962-10-29 1967-05-16 Pfizer & Co C Process for preparing esters of 2-hydroxy-3-(3-indolyl) alkanoic acids
US3879410A (en) * 1971-02-08 1975-04-22 Messrs Lab Guidotti & C S P A 4-Aryl-4-oxazolin-2-ones exhibiting myotonic and myorelaxing activity
BE795457A (fr) * 1972-02-16 1973-08-16 Clin Midy Amines indoliques, leur preparation et leur application en therapeutiques
FR2179582B1 (fi) * 1972-04-13 1975-10-10 Synthelabo
US3873559A (en) * 1973-03-30 1975-03-25 Squibb & Sons Inc Heterocyclic carboxamido thiazolinyl indoles
IT995110B (it) * 1973-08-01 1975-11-10 Snam Progetti Procedimento per la produzione di composti eterociclici e prodotti ottenuti
US4042595A (en) * 1973-08-01 1977-08-16 Snam Progetti S.P.A. Processes for the production of heterocyclic compounds
US3931229A (en) * 1973-08-23 1976-01-06 Warner-Lambert Company 3-Thiomethyl-2[2-(dialkylamino)ethyl]indoles
US4049816A (en) * 1975-03-24 1977-09-20 Beecham Group Limited Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
FR2315925A1 (fr) * 1975-07-04 1977-01-28 Nippon Chemiphar Co Nouveaux derives de 5-benzyle-2-oxazolidone, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GB1482879A (en) * 1975-07-24 1977-08-17 Nippon Chemiphar Co 5-benzyl-2-oxazolidone derivatives and a process for producing the same
GB1469200A (en) * 1975-11-28 1977-03-30 Warner Lambert Co 3-thiomethyl-2-2-dialkylamino-ethyl-indoles
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
IT1109002B (it) * 1977-09-22 1985-12-16 Menarini Sas Derivati del 2 oxazolidone e loro metodi di preparazione
US4198501A (en) * 1977-12-20 1980-04-15 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
US4137404A (en) * 1977-12-20 1979-01-30 Hoffmann-La Roche Inc. Synthesis of tryptophans
JPS6014032B2 (ja) * 1978-01-20 1985-04-11 日本ケミフア株式会社東京 ５‐フエネチル‐２‐オキサゾリドン誘導体およびその製法
US4348393A (en) * 1978-06-09 1982-09-07 Delalande S.A. N-Aryl oxazolidinones, oxazolidinethiones, pyrrolidinones, pyrrolidines and thiazolidinones
DE2933636A1 (de) * 1978-08-30 1980-03-20 Sandoz Ag Neue n-phenylindolinderivate, ihre herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese verbindungen enthalten
ZA795239B (en) * 1978-10-12 1980-11-26 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4255432A (en) * 1979-09-06 1981-03-10 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-[2-3-Indolyl)ethyl]-1-oxa-3-,8-diazaspiro[4.5]decan-2-ones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use thereof
US4272555A (en) * 1979-09-21 1981-06-09 Monsanto Company Conversion of carbon-containing materials to carbon monoxide
DE3164982D1 (de) * 1980-04-10 1984-08-30 Sandoz Ag Isoxazolyl indolamines
JPS574986A (en) * 1980-06-13 1982-01-11 Paamakemu Asia:Kk Preparation of oxazolidine derivative
US4753956A (en) * 1981-01-02 1988-06-28 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) * 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
ES504693A0 (es) * 1980-08-12 1982-12-01 Glaxo Group Ltd Un procedimiento para la preparacion de un derivado del indol.
BE889931A (fr) * 1980-08-12 1982-02-11 Glaxo Group Ltd Derives indoliques, leur preparation et leurs applications en tant que medicaments
ZW19381A1 (en) * 1980-08-12 1983-03-09 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US4399296A (en) * 1981-01-02 1983-08-16 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4448971A (en) * 1981-01-02 1984-05-15 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-phenyl-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4407811A (en) * 1981-01-02 1983-10-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
JPS57169458A (en) * 1981-04-13 1982-10-19 Paamakemu Asia:Kk Preparation of indole derivative
CH656124A5 (de) * 1982-04-13 1986-06-13 Sandoz Ag 2-substituierte-3-indolamine, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung.
GR79215B (fi) * 1982-06-07 1984-10-22 Glaxo Group Ltd
US4803218A (en) * 1982-09-29 1989-02-07 Mcneilab, Inc. 3-aminoalkyl-1H-indole-5-urea and amide derivatives
US4500717A (en) * 1983-03-28 1985-02-19 The Dow Chemical Company Process for preparation of 2-oxazolidinones
US4831153A (en) * 1983-06-27 1989-05-16 The Dow Chemical Company Preparation of N-vinyl-2-oxazolidinone
GB8321813D0 (en) * 1983-08-12 1983-09-14 Vickers Plc Radiation sensitive compounds
DE3333450A1 (de) * 1983-09-16 1985-04-11 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trihalogenmethylgruppen enthaltende carbonylmethylenheterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und lichtempfindliches gemisch, das diese verbindungen enthaelt
HU196752B (en) * 1983-12-06 1989-01-30 Glaxo Group Ltd Process for production of medical compositions containing indole-derivatives and these compounds
DE3430284A1 (de) * 1984-08-17 1986-02-27 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue tryptamin-derivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
FR2574077A1 (fr) * 1984-12-04 1986-06-06 Glaxo Group Ltd Derives d'indoles, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
GB8431426D0 (en) * 1984-12-13 1985-01-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3514696A1 (de) * 1985-04-24 1986-11-06 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-indolylethyl-sulfonsaeureamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3531658A1 (de) * 1985-09-05 1987-03-12 Boehringer Mannheim Gmbh Heterocyclisch substituierte indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
US4833153A (en) * 1985-11-08 1989-05-23 Glaxo Group Limited Indole derivatives
GB8531612D0 (en) * 1985-12-23 1986-02-05 Beecham Wuelfing Gmbh & Co Kg Compounds
SE451840B (sv) * 1986-01-03 1987-11-02 Astra Laekemedel Ab Optiskt rent monohydrat av s-(-)-1-propyl-2',6'-pipekoloxylididhydroklorid, sett att framstella denna och farmaceutiska beredningar for lokalbedovning
GB8600398D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8600397D0 (en) * 1986-01-08 1986-02-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8607824D0 (en) * 1986-03-27 1986-04-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3643957A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag Substituierte n-methylisoxazolidine
GB2208646B (en) * 1987-08-13 1991-06-26 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
GB8719167D0 (en) * 1987-08-13 1987-09-23 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DE3730777A1 (de) * 1987-09-12 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von imidazolidinonen und oxazolidinonen
US4965268A (en) * 1987-10-09 1990-10-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4801600A (en) * 1987-10-09 1989-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
US4921869A (en) * 1987-10-09 1990-05-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Aminomethyl oxooxazolidinyl cycloalkylbenzene derivatives useful as antibacterial agents
GB8724912D0 (en) * 1987-10-23 1987-11-25 Wellcome Found Indole derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln
GB8819024D0 (en) * 1988-08-10 1988-09-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5164510A (en) * 1988-09-15 1992-11-17 The Upjohn Company 5'Indolinyl-5β-amidomethyloxazolidin-2-ones
DE68929303T2 (de) * 1988-09-15 2002-05-02 Upjohn Co 3-(Stickstoff substituierte)phenyl-5-beta-amidomethyloxazoliden-2-one
DE3939238A1 (de) * 1989-11-28 1991-05-29 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte acrylsaeureester
DE4013907A1 (de) * 1990-04-26 1991-10-31 Schering Ag Verfahren zur herstellung von gramin-derivaten
CZ283018B6 (cs) * 1991-02-01 1997-12-17 Merck Sharp And Dohme Limited Deriváty imidazolu, triazolu a tetrazolu a farmaceutické přípravky na jejich bázi
GB9104136D0 (en) * 1991-02-27 1991-04-17 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5409941A (en) * 1992-02-03 1995-04-25 Pfizer Inc. 5-heteroyl indole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2064815C (en) 1999-11-16
PT97888A (pt) 1992-05-29
EP0636623B1 (en) 2001-08-16
UA37178C2 (uk) 2001-05-15
HU211479A9 (en) 1995-11-28
LT3264B (en) 1995-05-25
JPH05502679A (ja) 1993-05-13
IE20010862A1 (en) 2003-03-05
MY110226A (en) 1998-03-31
NZ238424A (en) 1993-12-23
FI960155A (fi) 1996-01-12
PL166214B1 (pl) 1995-04-28
ATE156823T1 (de) 1997-08-15
HUT62289A (en) 1993-04-28
IL98392A (en) 1996-01-19
NO1998005I1 (no) 1998-01-21
WO1991018897A1 (en) 1991-12-12
CZ288351B6 (en) 2001-05-16
SA05260104A (ar) 2005-12-03
NL980001I1 (nl) 1998-03-02
ES2104708T3 (es) 1997-10-16
SK281621B6 (sk) 2001-05-10
PT97888B (pt) 1998-12-31
SA05260104B1 (ar) 2006-04-04
DE69127260T2 (de) 1997-12-04
FI960155A0 (fi) 1996-01-12
SI9111010B (sl) 2005-02-28
DE69127260D1 (de) 1997-09-18
FI105686B (fi) 2000-09-29
HRP940524A2 (en) 1996-06-30
NO920494L (no) 1992-03-30
CA2064815A1 (en) 1991-12-08
SI9111010A (en) 1997-12-31
FI920503A0 (fi) 1992-02-06
ATE204275T1 (de) 2001-09-15
IL98392A0 (en) 1992-07-15
MX9203421A (es) 1992-07-01
MC2210A1 (fr) 1992-11-26
IL114690A0 (en) 1995-11-27
US5399574A (en) 1995-03-21
EP0486666A1 (en) 1992-05-27
DE69132691T2 (de) 2002-06-20
US5466699A (en) 1995-11-14
CS172791A3 (en) 1992-02-19
LTIP419A (en) 1994-11-25
JP2738461B2 (ja) 1998-04-08
EP0636623A1 (en) 1995-02-01
KR920702359A (ko) 1992-09-03
YU101091A (sh) 1994-04-05
HK1000534A1 (en) 1998-04-03
NO300634B1 (no) 1997-06-30
CA2282890A1 (en) 1991-12-08
YU48855B (sh) 2002-06-19
HRP940524B1 (en) 1998-10-31
DE19775091I2 (de) 2007-05-24
EP0486666B1 (en) 1997-08-13
SI21560B (sl) 2005-04-30
HU219974B (hu) 2001-10-28
AU646871B2 (en) 1994-03-10
DK0486666T3 (da) 1998-03-30
LV10274A (lv) 1994-10-20
HU9200384D0 (en) 1992-06-29
IE911931A1 (en) 1991-12-18
CA2282890C (en) 2001-07-31
KR100215627B1 (ko) 1999-08-16
US5863935A (en) 1999-01-26
EG19650A (en) 1995-09-30
IL114690A (en) 1997-02-18
RU2160736C2 (ru) 2000-12-20
NO920494D0 (no) 1992-02-06
LU90205I2 (fr) 1998-04-06
LV10274B (en) 1995-04-20
GR3024828T3 (en) 1998-01-30
AU7957091A (en) 1991-12-31
FI20001406A (fi) 2000-06-13
NL980001I2 (nl) 1998-05-06
SI21560A (sl) 2005-02-28
DE69132691D1 (de) 2001-09-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI106262B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi
JP2501631B2 (ja) 治療用複素環化合物
IE84467B1 (en) Therapeutic heterocyclic compounds
US5744466A (en) Therapeutic heterocyclic compounds
TW200922585A (en) Amino 1,2,4-triazole derivatives as modulators of mGluR5
JP2004517822A (ja) 治療分子および方法
RU2110517C1 (ru) N, n-диметил-2-[5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-4-илметил)-1н-индол-3-ил]-этиламин в его (s)- или (r)-форме или в виде их смеси, или его физиологически приемлемая соль, или сольват, способ его получения, лекарственное средство для лечения или профилактики клинических состояний, для которых показан прием агониста &#34;5-нт1-подобного&#34; рецептора, способ профилактики или лечения указанного клинического состояния у млекопитающих и способ получения лекарственного средства
KR20090103932A (ko) 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
CA2696314A1 (en) Therapeutic compounds
EP1214312A1 (en) 5-aminoalkyl and 5-aminocarbonyl substituted indoles
IE83785B1 (en) Indole derivatives as 5-HT1 like agonists
PL166800B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Indolu

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or assigment of application

Owner name: ZENECA LIMITED

MA Patent expired