JP5350219B2 - Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物 - Google Patents

Ｎｏｓ阻害活性を有する１，５および３，６−置換インドール化合物 Download PDF

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Description

本発明は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害活性を有する新規な１，５および３，６−置換インドール化合物、それらを含有する医薬組成物および診断用組成物、特に、卒中、再潅流傷害、神経変性障害、頭部外傷、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）関連神経損傷、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛（ＣＴＴＨ）、神経障害性疼痛、卒中後の疼痛（ＣＰＳＰ）および慢性疼痛の治療用化合物としてのそれらの医学的使用に関する。
一酸化窒素（ＮＯ）は、神経伝達およびマクロファージ防御機構における、血圧の調整を含む正常なプロセスおよび異常なプロセスの両方に多様な役割を有する（Snyder et al., Scientific American, May 1992:68）。ＮＯは、一酸化窒素合成酵素の３種のアイソフォーム、内皮細胞中にある構成型（ｅＮＯＳ）、神経細胞中にある構成型（ｎＮＯＳ）、マクロファージ細胞に存在する誘導型（ｉＮＯＳ）によって合成される。これらの酵素は、Ｌ−アルギニンの５電子酸化を触媒してＮＯおよびシトルリンを得るホモ二量体タンパク質である。ＮＯＳアイソフォームのそれぞれによって生成されるＮＯの役割はかなり独特である。個々のＮＯＳアイソフォーム、特にｎＮＯＳおよびｉＮＯＳの過剰刺激または過剰産生は、敗血症性ショック、関節炎、糖尿病、虚血−再潅流傷害、疼痛および種々の神経変性疾患を含むいくつかの障害において役割を果たし（Kerwin, et al., J. Med. Chem. 38:4343, 1995）、一方、ｅＮＯＳ阻害は、白血球および血小板活性化の強化、高血圧およびアテローム発生の増加などの望ましくない作用につながる（Valance and Leiper, Nature Rev. Drug Disc.2002, 1, 939）。
ＮＯＳ阻害剤は、多くの障害において治療剤として使用される可能性を有する。しかし、生理学的に重要な一酸化窒素合成酵素の機能の保存は、ｅＮＯＳよりもｎＮＯＳを優先的に阻害するアイソフォーム選択的阻害剤の開発の望ましさを示唆する。
本発明は、下記式を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグを特徴とする。
Figure 0005350219
式中、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環または置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは、独立に、Ｈ、Ｈａｌ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｒ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４またはＲ４ＡＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４であり、ｒ４は０から２の整数であり、Ｒ４Ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイル、置換されていてもよいＣ１−４チオアルク複素環または置換されていてもよいアミノであり、Ｒ５はＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５またはＲ５ＡＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａは、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、置換されていてもよいＣ２−９複素環、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ１−６チオアルコキシ、置換されていてもよいＣ１−４チオアルカリール、置換されていてもよいアリーロイル、置換されていてもよいＣ１−４チオアルク複素環または置換されていてもよいアミノであり、Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、ただし両方がＨであることはなく、Ｒ４がＨである場合はＲ１はＨであり、Ｒ５がＨの場合はＲ３はＨである。
ある種の実施形態において、Ｒ１はＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、Ｒ２およびＲ３のそれぞれは独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリール、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、Ｒ４は、ＨまたはＲ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４ であり、ｒ４は０〜１の整数であり、Ｒ４Ａは置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されていてもよいアミノであり、Ｒ５はＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５は０〜１の整数であり、Ｒ５Ａは置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されていてもよいアミノである。
ある種の実施形態において、Ｒ４およびＲ５のそれぞれは独立に、Ｈまたは下記の基：
Figure 0005350219
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである。
ある種の実施形態において、Ｒ１またはＲ３は、
Figure 0005350219
または
Figure 0005350219
であり、ＺはＮＲ６であり、およびｏは０〜３の整数であり、ｐは１〜２の整数であり、ｑは０〜２の整数であり、ｒは０〜１の整数であり、ｓは１〜３の整数であり、ｕは０〜１の整数であり、ｔは５〜７の整数であり、Ｒ１またはＲ３置換基は０〜６個の炭素−炭素二重結合または０もしくは１個の炭素−窒素二重結合を含む。
他の実施形態において、Ｒ３はＨであり、Ｒ５はＨであり、Ｒ４は下記のもの：
Figure 0005350219
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである。そのような化合物において、Ｒ１は置換されていてもよいアルク複素環、置換されていてもよい複素環またはＮＲＧＲＨで置換されたアルキルであることができ、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは独立に、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、３〜８個の炭素原子のシクロアルキルおよびアルクシクロアルキルからなる群から選択され、そのシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子のものであり、そのアルキレン基は１〜１０個の炭素原子のものである。Ｒ２は、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいアルカリールであっても良い。
あるいは、Ｒ１はＨであり、Ｒ４はＨであり、Ｒ５は、
下記のもの：
Figure 0005350219
であり、Ｘ＝ＯまたはＳである。そのような化合物において、Ｒ３は置換されていてもよい複素環または置換されていてもよいシクロアルキルであっても良い。
好ましくは、本発明の化合物は、神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を選択的に阻害し、特には内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）や誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）よりもｎＮＯＳを選択的に阻害する。
好ましくは、本発明の化合物は、イン・ビトロアッセイにおいて、内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）もしくは誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）またはその両方よりも神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を選択的に阻害する。好ましくは、試験時の化合物で認められたＩＣ５０またはＫｉ値は、ｎＮＯＳアッセイにおいてｅＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳアッセイよりも少なくとも２分の１以下である。より好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は少なくとも５分の１以下である。最も好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は２０分の１またはさらに５０分の１である。１実施形態では、ＩＣ５０またはＫｉ値は２分の１から５０分の１である。別の実施形態において、ｅＮＯＳでのＩＣ５０またはＫｉは１０μＭより大きい。より好ましくは、ｅＮＯＳのＩＣ５０またはＫｉは２０μＭより大きく、最も好ましくはｅＮＯＳのＩＣ５０またはＫｉは３０μＭより大きい。
具体的な例示化合物については、本明細書に記載されている。
別の態様において本発明は、本発明の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様では、本発明は、例えばヒトなどの哺乳動物における、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）、特にｎＮＯＳの作用によって引き起こされた状態を治療または予防する方法であって、有効量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む方法を特徴とする。予防または治療できる状態の例としては、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、慢性緊張型頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、ＣＡＢＧ関連神経損傷、ＨＣＡ、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発性耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害および精神病がある。本発明の化合物は、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、ＣＡＢＧ、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、モルヒネ／オピオイド誘発性痛覚過敏または慢性疼痛の治療に特に有用である。特に、１，５−置換インドール化合物が、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）の治療において有用である。
上記状態のいずれかを予防または治療するために、本発明の化合物を１種または複数のその他の治療剤と併用することもできる。本発明の化合物と併用するのに有用な治療剤のクラスの例および一部の具体例を表１に挙げる。
本発明の化合物との併用に有用な他の薬剤には、オピオイド類、抗鬱薬、抗癲癇薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗不整脈剤、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬、α−２−アドレナリン受容体作働薬、セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、コレシストキニンＢ拮抗薬、サブスタンスＰ拮抗薬（ＮＫ１）、抗炎症性化合物、ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャネル拮抗薬、ω−コノトキシン感受性Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャネル拮抗薬、アデノシンキナーゼ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ１作働薬、アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ３作働薬、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドＶＲ１受容体作働薬、カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、カイネート受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬（例：神経障害性疼痛用のＮａｖ１．８遮断薬）、ニコチン酸アセチルコリン受容体作働薬、ＫＡＴＰカリウムチャネル、Ｋｖ１．４カリウムチャネル、Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル、ＳＫカリウムチャネル、ＢＫカリウムチャネル、ＩＫカリウムチャネルまたはＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口剤、ムスカリンＭ３拮抗薬、ムスカリンＭ１作働薬、ムスカリンＭ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬および抗酸化剤などがある。
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
本発明の化合物のいずれにも不斉中心またはキラル中心が存在していてよい。本発明は、種々の立体異性体およびそれらの混合物を企図している。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を有する市販の出発物質から合成して製造するか、エナンチオマー化合物の混合物を製造し、次いで当業者には公知の分割を行うことで製造する。これらの分割方法の例としては、（１）（＋／−）と示されたエナンチオマーのラセミ混合物をキラル補助剤に結合させ、得られたジアステレオマーを再結晶またはクロマトグラフィーによって分離して、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させる、または（２）光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離するものがある。あるいは、キラル化合物は、他方より一方のエナンチオマーの製造が支配的である不斉合成によって製造することができる。あるいは、キラルな基および中心が中間体または最終生成物で保持される、キラルプール合成（エナンチオマー的に純粋な構成要素を原料とする）を用いることができる。本明細書では、エナンチオマーは、キラル炭素原子のまわりの置換基の配置に応じて記号「Ｒ」または「Ｓ」で示す。別法として、エナンチオマーは、エナンチオマーの溶液が偏光面をそれぞれ時計回りするか反時計回りするかによって（＋）または（−）として示す。
幾何異性体も本発明の化合物として存在できる。本発明は種々の幾何異性体、および炭素−炭素二重結合のまわりに置換基を配置することによって得られるその混合物を企図し、そのような異性体をＺまたはＥ配置と呼び、ここで、「Ｚ」という用語は炭素−炭素二重結合の同じ側の置換基を表し、「Ｅ」という用語は炭素−炭素二重結合の反対側の置換基を表す。互変異型が可能な構造では、別段の記載がない限り、一方の互変異型の記載は両方の記載と同等であることも理解される。例えば、式−Ｃ（＝ＮＲＱ）ＮＨＲＴおよび−Ｃ（ＮＨＲＱ）＝ＮＲＴ（ＲＴおよびＲＱは異なる）のアミジン構造は同等の互変異構造であり、一方の記載は他方を本質的に含む。
本発明の化合物の置換基および置換パターンは、化学的に安定で当技術分野において知られた技術ならびに以下の方法によって容易に入手可能な出発物質から容易に合成できる化合物を提供するように当業者が選択できることは理解される。置換基がそれ自体２個以上の基で置換されている場合、これらの複数の基は安定な構造が得られる限りにおいて、同じ炭素上または異なる炭素上にあることができる。
本発明のその他の特徴および利点は以下の記載および特許請求の範囲から明らかであろう。
定義
本明細書で互換的に使用される「アシル」または「アルカノイル」という用語は、本明細書で定義の親分子の基にカルボニル基を介して結合した、本明細書で定義のアルキル基または水素を表し、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイルなどで例示される。例示的な未置換アシル基は炭素２から７個を含む。
本明細書で使用される「Ｃｘ−ｙアルカリール」または「Ｃｘ−ｙアルキレンアリール」という用語は、式−ＲＲ′の化学置換基を表し、ここで、Ｒは炭素ｘからｙ個のアルキレン基であり、Ｒ′は本明細書の他の箇所で定義のアリール基である。同様に、「Ｃｘ−ｙアルクヘテロアリール」「Ｃｘ−ｙアルキレンヘテロアリール」という用語は式−ＲＲ″の化学置換基を意味し、ここで、Ｒは炭素ｘからｙ個のアルキレン基であり、Ｒ″は本明細書の他の箇所で定義のヘテロアリール基である。接頭辞「アルク」または「アルキレン」が前に付いたその他の基は同様に定義する。例示的な未置換アルカリール基は炭素を７から１６個有する。
「アルクシクロアルキル」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合したシクロアルキル基を表す。
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、別段の記載がない限り、１個または複数の炭素−炭素二重結合を有する炭素２から６個の１価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルなどで例示される。
「アルク複素環」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合した複素環基を表す。例示的な未置換アルク複素環基は炭素を２もしくは３から１４個有する。
「アルコキシ」という用語は式−ＯＲの化学置換基を表し、ここで、Ｒは、別段の記載がない限り、炭素１から６個のアルキル基である。
「アルコキシアルキル」という用語はアルコキシ基で置換されたアルキル基を表す。例示的な未置換アルコキシアルキル基は炭素を２から１２個含む。
本明細書で使用される「アルキル」という用語および接頭辞「アルク」は、別段の記載がない限り、炭素１から６個の直鎖および分枝鎖飽和基の両方を含む。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチルなどで例示され、（１）炭素原子１から６個のアルコキシ；（２）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（３）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（４）アミノ；（５）アリール；（６）アリールアルコキシ；（７）アリーロイル；（８）アジド；（９）カルボキシアルデヒド；（１０）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（１１）ハロ；（１２）複素環；（１３）（複素環）オキシ；（１４）（複素環）オイル；（１５）ヒドロキシル；（１６）Ｎ保護アミノ；（１７）ニトロ；（１８）オキソ；（１９）炭素原子３から８個のスピロアルキル；（２０）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（２１）チオール；（２２）−ＣＯ２ＲＡ（ＲＡは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ（ＲＢおよびＲＣのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２４）−ＳＯ２ＲＤ（ＲＤは、（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（２５）−ＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；および（２６）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から独立に選択される１個、２個、３個、または炭素２個以上のアルキル基の場合には４個の置換基で置換されていても良い。他の例では、アルキル基は、（２７）アシル、（２８）カルボキシルまたは（２９）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）１から６個の炭素原子のアルキル；（ｄ）２から６個の炭素原子のアルケニル；（ｅ）２から６個の炭素原子のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）；（ｈ）３から８個の炭素原子のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は３から８個の炭素原子のものであり、アルキレン基は１から１０個の炭素原子のものである）からなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される１個、２個、３個、または２個以上の炭素のアルキル基の場合には４個の置換基で置換されていても良い。アルキル基はさらに、（１）から（２９）から選択される１以上の基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アルキレン」という用語は、直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素から水素原子２個を除去することによって誘導される飽和の２価の炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどで例示される。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニル」という用語は、親分子の基に−Ｓ（Ｏ）−基を介して結合したアルキル基を表す。例示的な未置換アルキルスルフィニル基は炭素１から６個を有する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、親分子の基に−ＳＯ２−基を介して結合したアルキル基を表す。例示的な未置換アルキルスルホニル基は炭素１から６個を有する。
本明細書で使用される「アルキルスルフィニルアルキル」という用語は、アルキルスルフィニル基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。例示的な未置換アルキルスルフィニルアルキル基は炭素２から１２個を有する。
本明細書で使用される「アルキルスルホニルアルキル」という用語は、アルキルスルホニル基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。例示的な未置換アルキルスルホニルアルキル基は炭素２から１２個を有する。
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、炭素−炭素三重結合を有する炭素原子２から６個の１価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル、１−プロピニルなどで例示される。
本明細書で使用される「アミジン」という用語は−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２基を表す。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は−ＮＨ２基または−ＮＨＲＮ１を表し、ＲＮ１はＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＲＮ２ ２、ＳＯ２ＯＲＮ２、ＳＯ２ＲＮ２、ＳＯＲＮ２であることができ、ＲＮ２はＨ、アルキル基またはアリール基であることができる。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表す。
本明細書で使用される「アリール」という用語は、芳香環１または２個を有する単環式または二環式炭素環系を表し、フェニル、ナフチル、１，２−ジヒドロナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどで例示され、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシの群から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてもよい。他の例では、アリール基は、（４７）カルボキシル、（４８）（アルカノイル）アルキル（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）または（４９）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）１から６個の炭素原子のアルキル；（ｄ）２から６個の炭素原子のアルケニル；（ｅ）２から６個の炭素原子のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）；（ｈ）３から８個の炭素原子のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は３から８個の炭素原子のものであり、アルキレン基は１から１０個の炭素原子のものである）からなる群から独立に選択される）からなる群から独立に選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていても良い。アリール基はさらに、（１）から（４９）から選択される１以上の基で置換されていても良い。
本明細書で使用される「アリールアルコキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合したアルカリール基を表す。例示的な未置換アリールアルコキシ基は炭素７から１６個を有する。
「アリールオキシ」という用語は式−ＯＲ′の化学置換基を表し、ここで、別段の記載がない限り、Ｒ′は炭素６から１８個のアリール基である。
本明細書で互換的に使用される「アリーロイル」および「アロイル」という用語は、親分子の基にカルボニル基を介して結合したアリール基を表す。例示的な未置換アリーロイル基は炭素７または１１個を有する。
「アジド」という用語は、Ｎ＝Ｎ＝Ｎとしても表すことができるＮ３基を表す。
「アジドアルキル」という用語は、親分子の基にアルキル基を介して結合したアジド基を表す。
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
「カルボキシアルデヒド」という用語はＣＨＯ基を表す。
「カルボキシアルデヒドアルキル」という用語は、親分子の基にアルキレン基を介して結合したカルボキシアルデヒド基を表す。
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、別段の記載がない限り、炭素３から８個の１価の飽和または不飽和の非芳香族環状炭化水素基を表し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１．］ヘプチルなどで例示される。本発明のシクロアルキル基は、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から独立に選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール、ここで、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシで置換されていることができる。他の例では、シクロアルキル基は、（４７）カルボキシル、（４８）（アルカノイル）アルキル（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）または（４９）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）１から６個の炭素原子のアルキル；（ｄ）２から６個の炭素原子のアルケニル；（ｅ）２から６個の炭素原子のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）；（ｈ）３から８個の炭素原子のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は３から８個の炭素原子のものであり、アルキレン基は１から１０個の炭素原子のものである）からなる群から独立に選択される）で置換されていても良い。シクロアルキル基はさらに、（１）から（４９）から選択される１以上の基で置換されていても良い。
本明細書で互換的に使用される「シクロアルキルオキシ」または「シクロアルコキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合した、本明細書で定義のシクロアルキル基を表す。例示的な未置換シクロアルキルオキシ基は炭素３から８個を有する。
本明細書で使用される薬剤の「有効量」または「十分量」という用語は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果をもたらすのに十分な量であり、それ自体、「有効量」はそれが適用される状況によって決まる。例えばＮＯＳの阻害剤である薬剤を投与する状況では、薬剤の有効量は、例えば、その薬剤の投与なしで得られた応答と比較してＮＯＳ活性の低下を得るのに十分な量である。
本明細書で使用される「ハライド」または「ハロゲン」または「Ｈａｌ」または「ハロ」という用語は、臭素、塩素、ヨウ素またはフッ素を表す。
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という用語は、芳香族である、即ち、その単環系または多環系に４ｎ＋２πの電子を有する、本明細書で定義の複素環の下位集合を表す。
本明細書で互換的に使用される「複素環（ヘテロサイクル、heterocycle）」または「複素環（ヘテロシクロル、heterocyclyl）」という用語は、別段の記載がない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立に選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有する５員、６員または７員環を表す。５員環は０から２個の二重結合を有し、６員および７員環は０から３個の二重結合を有する。「複素環」という用語はさらに、１以上の炭素および／またはヘテロ原子が、単環式環の隣接しない２個の構成員と架橋している架橋多環構造を有する複素環化合物を表し、例えばキヌクリジニル基である。「複素環」という用語は、二環、三環および四環基を含み、例えばアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環および別の単環式複素環、例えばインドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニルなどの１個、２個または３個の環に縮合している。縮合複素環の例には、トロパン類および１，２，３，５，８，８ａ−ヘキサヒドロインドリジンなどがある。複素環には、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、フリル、チエニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソインダゾイル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ウリシル（uricyl）、チアジアゾリル、ピリミジル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルなどが含まれる。複素環基にはまた、次式の化合物がある。
Figure 0005350219
式中、Ｆ′は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｏ−および−Ｏ−からなる群から選択され、Ｇ′は−Ｃ（Ｏ）−および−（Ｃ（Ｒ′）（Ｒ″））ｖ−からなる群から選択され、Ｒ′およびＲ″のそれぞれは、独立に、水素または炭素原子１から４個のアルキルから選択され、ｖは１から３であり、例えば、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニルなどが含まれる。本明細書で挙げた複素環基は、複素環の種類に応じて、（１）炭素原子１から６個のアルカノイル；（２）炭素原子１から６個のアルキル；（３）炭素原子１から６個のアルコキシ；（４）アルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（５）炭素原子１から６個のアルキルスルフィニル；（６）アルキルスルフィニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（７）炭素原子１から６個のアルキルスルホニル；（８）アルキルスルホニルアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（９）アリール；（１０）アミノ；（１１）炭素原子１から６個のアミノアルキル；（１２）ヘテロアリール；（１３）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１４）アリーロイル；（１５）アジド；（１６）炭素原子１から６個のアジドアルキル；（１７）カルボキシアルデヒド；（１８）（カルボキシアルデヒド）アルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（１９）炭素原子３から８個のシクロアルキル；（２０）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有する）；（２１）ハロ；（２２）炭素原子１から６個のハロアルキル；（２３）複素環；（２４）（複素環）オキシ；（２５）（複素環）オイル；（２６）ヒドロキシ；（２７）炭素原子１から６個のヒドロキシアルキル；（２８）ニトロ；（２９）炭素原子１から６個のニトロアルキル；（３０）Ｎ保護アミノ；（３１）Ｎ保護アミノアルキル（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３２）オキソ；（３３）炭素原子１から６個のチオアルコキシ；（３４）チオアルコキシアルキル（アルキルおよびアルキレン基は独立に炭素原子１から６個を有する）；（３５）−（ＣＨ２）ｑＣＯ２ＲＡ（ここで、ｑは０から４の整数であり、ＲＡは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリールからなる群から選択され、アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（３６）−（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲＢＲＣ（ｑは０から４の整数であり、ＲＢおよびＲＣは（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から独立に選択される）；（３７）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＲＤ（ｑは０から４の整数であり、ＲＤは（ａ）アルキル、（ｂ）アリールおよび（ｃ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３８）−（ＣＨ２）ｑＳＯ２ＮＲＥＲＦ（ｑは０から４の整数であり、ＲＥおよびＲＦのそれぞれは、独立に、（ａ）水素、（ｂ）アルキル、（ｃ）アリールおよび（ｄ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）からなる群から選択される）；（３９）−（ＣＨ２）ｑＮＲＧＲＨ（ｑは０から４の整数であり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれは、独立に、（ａ）水素；（ｂ）Ｎ保護基；（ｃ）炭素原子１から６個のアルキル；（ｄ）炭素原子２から６個のアルケニル；（ｅ）炭素原子２から６個のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は炭素原子１から６個を有する）；（ｈ）炭素原子３から８個のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は炭素原子３から８個を有し、アルキレン基は炭素原子１から１０個を有し、但し、窒素原子にカルボニル基またはスルホニル基を介して結合している２個の基はない）からなる群から選択される）；（４０）チオール；（４１）パーフルオロアルキル；（４２）パーフルオロアルコキシ；（４３）アリールオキシ；（４４）シクロアルコキシ；（４５）シクロアルキルアルコキシ；および（４６）アリールアルコキシ以下の群から独立に選択された１個、２個、３個、４個または５個の置換基で置換されていてよい。他の例では、複素環は、（４７）カルボキシル、（４８）（アルカノイル）アルキル（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）または（４９）−ＮＲＧＲＨ（ＲＧおよびＲＨはそれぞれ独立に（ａ）水素；（ｂ）Ｎ−保護基；（ｃ）１から６個の炭素原子のアルキル；（ｄ）２から６個の炭素原子のアルケニル；（ｅ）２から６個の炭素原子のアルキニル；（ｆ）アリール；（ｇ）アルカリール（アルキレン基は１から６個の炭素原子のものである）；（ｈ）３から８個の炭素原子のシクロアルキル；および（ｉ）アルクシクロアルキル（シクロアルキル基は３から８個の炭素原子のものであり、アルキレン基は１から１０個の炭素原子のものである）からなる群から独立に選択される）で置換されている。複素環基はさらに、（１）から（４９）から選択される１以上の基で置換されていても良い。当業界で公知のように、複素環は、ヘテロ原子または炭素原子が２個の二価の基に結合して少なくとも二環式構造を形成しているスピロ化合物であっても良い。
本明細書で互換的に使用される「複素環オキシ」および「（複素環）オキシ」という用語は、親分子の基に酸素原子を介して結合した、本明細書で定義の複素環基を表す。
本明細書で互換的に使用される「ヘテロシクリロイル」および「（複素環）オイル」という用語は、親分子の基にカルボニル基を介して結合した、本明細書で定義の複素環基を表す。
本明細書で使用される「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を表す。
本明細書で使用される「ヒドロキシアルキル」という用語は、１個から３個のヒドロキシ基で置換された、本明細書で定義のアルキル基を表し、但し、２個以上のヒドロキシ基がアルキル基の単一の炭素原子に結合していることはできず、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシプロピルなどで例示される。
ＮＯＳ活性などの機能または活性に関連する「阻害する」または「抑制する」または「低下させる」という用語は、対象の条件またはパラメータを除いて同じ条件と比較した場合に、あるいは別の条件と比較した場合に機能または活性を低下させることを意味する。
本明細書で使用される「Ｎ保護アミノ」という用語は、それに本明細書で定義のＮ保護または窒素保護基が結合した、本明細書で定義のアミノ基を指す。
本明細書で使用される「Ｎ保護基」および「窒素保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することを意図した基を表す。一般に使用されるＮ保護基は、グリーンの著作（Greene, ″Protective Groups In Organic Synthesis,″ 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)）に開示されており、これは参照により本明細書に組み込まれるものとする。Ｎ保護基としては、アシル、アロイルまたはカルバミル基、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ−ニトロフェノキシアセチル、α−クロロブチリル、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベンゾイル、４−ニトロベンゾイル、および不斉修飾剤、例えば保護または無保護Ｄ、ＬまたはＤ、Ｌ−アミノ酸、例えばアラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル基、例えばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルなど；カーバメート形成基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ブロモベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニリル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，−トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４−ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリールアルキル基、例えばベンジル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、およびシリル基、例えばトリメチルシリルなどがある。好ましいＮ保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ−ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）およびベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。
本明細書で使用される「ニトロ」という用語は、−ＮＯ２基を表す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、＝Ｏを表す。
本明細書で使用される「パーフルオロアルキル」という用語は、アルキル基に結合した各水素基がフッ化物基で置き換えられている本明細書で定義のアルキル基を表す。パーフルオロアルキル基は、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどで例示される。
本明細書で使用される「パーフルオロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基に結合した各水素基がフッ化物基で置き換えられている本明細書で定義のアルコキシ基を表す。
本明細書で使用される「製薬上許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合った塩を表す。製薬上許容される塩は当技術分野でよく知られている。例えば、マージらの著作（S. M Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977）には製薬上許容される塩が詳細に記載されている。塩は、本発明の化合物の最終的な単離および精製中にイン・サイツで、または遊離塩基基を適切な有機酸と反応させることによって別に製造できる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトネート（ｈｅｐｔｏｎａｔｅ）、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などがある。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウムおよびアミンカチオンがあるがこれらに限定されるものではない。
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織と、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを生じることなく接触する使用に適し、妥当な利益／リスク比に見合い、それらの意図した使用に有効な本発明の化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合には本発明の化合物の両性イオン形態を表す。
本明細書で使用される「Ｐｈ」という用語はフェニルを表す。
本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、例えば血中の加水分解により上式の親化合物にイン・ビボで迅速に変換される化合物を表す。本発明の化合物のプロドラッグは、慣用のエステルであってよい。プロドラッグとして利用されているいくつかの一般的なエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ８〜Ｃ２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルバミン酸エステルおよびアミノ酸エステルである。例えば、ＯＨ基を有する本発明の化合物は、そのプロドラッグ形態のこの位置でアシル化されてよい。非常に詳細な議論が、文献（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987およびJudkins et al., Synthetic Communications 26(23):4351-4367, 1996）で提供されており、このそれぞれは参照により本明細書に組み込まれるものとする。別のプロドラッグには、Ｃ１〜Ｃ７脂肪族エステルおよびコレステロールエステルなどがある。
「ｎＮＯＳを選択的に阻害する」または「選択的ｎＮＯＳ阻害剤」という用語のそれぞれは、例えば、本明細書で記載したアッセイなどのイン・ビトロアッセイによって、ｅＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳアイソフォームよりもｎＮＯＳアイソフォームをより効果的に阻害する、またはｎＮＯＳアイソフォームにより効果的に結合する本発明の化合物などの物質を指す。選択的阻害は、ＩＣ５０値、Ｋｉ値、またはｎＮＯＳアッセイでその物質を試験した場合にｅＮＯＳおよび／またはｉＮＯＳアッセイでその物質を試験した場合よりも低いか、逆に高い阻害％である阻害率値の逆数で表すことができる。好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は２分の１である。より好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は５分の１である。最も好ましくは、ＩＣ５０またはＫｉ値は１０分の１またはさらに５０分の１である。
本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、適切な溶媒の分子が結晶格子に取り込まれている本発明の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与用量で生理的に許容される。適切な溶媒の例としては、エタノール、水などがある。水が溶媒である場合、その分子は「水和物」と呼ばれる。
本明細書で使用される「スピロアルキル」という用語は、アルキレンジラジカルを表し、その両端は親基の同じ炭素原子に結合してスピロ環基を形成している。
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は−Ｓ（Ｏ）２−基を表す。
本明細書で使用される「チオアルク複素環」という用語は、複素環基で置換されたチオアルコキシ基を表す。
本明細書で使用される「チオアルコキシ」という用語は、親分子の基に硫黄原子を介して結合したアルキル基を表す。例示的な未置換アルキルチオ基は炭素１から６個を有する。
「チオール」という用語は−ＳＨ基を表す。
本明細書で使用され、当技術分野でよく理解されている通り、「治療」は、臨床結果などの有益なまたは所望の結果を得るためのアプローチである。有益なまたは所望の結果としては、検出可能または検出不可能な、１つまたは複数の症状または状態の緩和または改善；疾患、障害または状態の程度の縮小；疾患、障害または状態の安定化した（すなわち悪化していない）状態；疾患、障害または状態の拡大の予防；疾患、障害または状態の進行の遅延または減速；疾患、障害または状態の改善または症状緩和；および寛解（部分的または全体的のいずれか）などがあるが、これらに限定されるものではない。「治療」はまた、治療を受けなかった場合に予想される生存と比較して、生存を延長することを意味する。疾患、障害または状態の「症状を緩和する」とは、疾患、障害もしくは状態の程度および／もしくは望ましくない臨床的徴候が低減されること、ならびに／または治療の非存在下での程度もしくは経時的変化と比較して、進行の経時的変化が減速するもしくは延ばされることを意味する。この用語は予防的処置も含む。
本発明は、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害活性を有する新規な１，５−および３，６−置換インドール化合物、それらを含有する医薬組成物および診断用組成物、特に、卒中、再潅流傷害、神経変性障害、頭部外傷、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）関連神経損傷、前兆を伴うもしくは伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛（ＣＴＴＨ）、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、慢性疼痛の治療、オピオイド誘発性痛覚過敏、オピオイド誘発性の耐性および禁断症状ならびに薬物依存および中毒の予防または低減用の化合物としてのそれらの医学的使用を特徴とする。本発明の化合物の例を表２に示してある。
Figure 0005350219
Figure 0005350219
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本発明の化合物の製造方法
本発明の化合物は、当技術分野で確立されたものと類似の方法、例えば図式１〜１２で示した反応順序によって製造できる。
式ＩＶの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書の他の箇所で定義した通りである）は、標準のアルキル化条件下で、式ＩＩの化合物を、式ＩＩＩの化合物または適切に保護されたその誘導体（Ｒ１がＨではないことを除いて、Ｒ１は上記で定義の通りであり、「ＬＧ」は、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えば、メシレート、トシレートまたはトリフレート）などの脱離基である）で処理することによって製造できる。式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物でアルキル化する条件には、例えば、溶媒ありまたはなし、場合によっては適切な塩基の存在下で式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物を加熱することがある（図式１参照）。
Figure 0005350219
別法として、式ＩＶまたは適切に保護されたその誘導体［Ｒ２およびＲ３は、式Ｉの化合物について本明細書で定義した通りであり、Ｒ１は（ＣＨ２）ｍＸ１であり、Ｘ１は、
Figure 0005350219
であり、Ｒ１ＡおよびＲ１Ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環であり；Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄはそれぞれ独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ１ＥまたはＮＲ１ＦＲ１Ｇであり、Ｒ１Ｅ、Ｒ１Ｆおよび Ｒ１Ｇはそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環であるか、Ｒ１ＣおよびＲ１Ｄがそれらが結合している炭素とともにＣ＝Ｏとなっており；Ｚ１はＮＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＯＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｏ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）Ｒ１Ｈ、ＮＣ（Ｓ）ＮＨＲ１Ｈ、ＮＳ（Ｏ）２Ｒ１Ｈ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ１ＨはＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ３−８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリール、置換されていてもよいＣ１−４アルカリール、Ｃ２−９複素環または置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環であり；ｍ１は２から６の整数であり；ｎ１は１から４の整数であり；ｐ１は０から２の整数であり；ｑ１は０から５の整数であり；ｓ１は０から２の整数であり；ｔ１は０から５の整数である］の製造では、図式２で示した標準的なアルキル化条件下での式Ｖの化合物（ＬＧは、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えば、メシレート、トシレートまたはトリフレート）などの適切な脱離基である）と式ＶＩの化合物（Ｘ１は上記定義の通りである）との反応を行う。別法として、式Ｖの化合物（ＬＧは、アルデヒド、エステルまたはアシルクロリド基を表す）を式ＶＩの化合物と反応させてもよい。ＬＧがアルデヒド基である場合、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、ＮａＣＮＢＨ４などの適切な還元剤をエタノールなどのアルコール溶媒中で使用する標準の還元アミノ化条件（Abdel-Majid et al., J. Org. Chem. 61: 3849-3862, 1996）を用いて、それぞれ式ＶＩＩの化合物を製造することができる。還元アミノ化は１回の反応で実施するか、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と混合することによって得られるイミンをイン・サイツで予備形成し、次いで適切な還元剤で逐次還元できる。ＬＧが、塩化アシルまたはエステル基、好ましくは、例えばペンタフルオロフェニルエステルまたはヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性エステルである場合、式Ｖの化合物を式Ｘ１−Ｈの化合物または適切に保護されたその誘導体と反応させた後に、得られたアミドを、例えばＢＨ３などの適切な還元剤を使用して還元することで、式ＶＩＩＩの化合物を得る。式Ｖの化合物は、ＷＯ００／３８６７７で記載された標準方法を使用して製造できる。
Figure 0005350219
式ＩＶの化合物または適切に保護されたその誘導体（Ｒ２およびＲ３は式Ｉの化合物について本明細書で定義した通りであり、ＬＧは、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えばメシレート、トシレートまたはトリフレート）などの適切な脱離基であり、Ｘ３は
Figure 0005350219
であり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｚ３、ｎ３、ｐ３およびｑ３は上記でＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｚ１、ｎ１、ｐ１およびｑ１として定義の通りである）式Ｉの化合物について定義した通りである）である）は、図式３に従って、例えば、式ＩＸの化合物を塩化オキサリルで、例えばエーテルなどの適切な溶媒中で処理することによって式Ｘの化合物を製造することにより製造できる。続いてアミンＸ３−Ｈと反応させ、次いで標準の手順（Blair et. al., J. Med. Chem. 43:4701-4710, 2000；Speeter and Anthony, J. Am. Chem. Soc. 76:6208-6210, 1954）に従ってＬｉＡｌＨ４などの還元剤で還元して式ＸＩの化合物を製造する。
Figure 0005350219
文献（Russell et al., J. Med. Chem. 42:4981-5001, 1999；Cooper et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 11:1233-1236, 2001；Sternfeld et al., J. Med. Chem. 42:677-690, 1999）に記載の標準方法を使用して、式ＸＩＶａ、ＸＩＶｂ、ＸＶａもしくはＸＶｂの化合物または適切に保護されたその誘導体（Ｘ３は、
Figure 0005350219
であり、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ、Ｚ３、ｎ３、ｐ３およびｑ３は、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、Ｘ２は
Figure 0005350219
であり、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｚ２、ｎ２、ｐ２およびｑ２は上記でＲ１Ａ、Ｒ１Ｂ、Ｒ１Ｃ、Ｒ１Ｄ、Ｚ１、ｎ１、ｐ１およびｑ１として定義の通りであり、ｒ２およびｒ３は上記でｍ１の通りであり、ＬＧは、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートなどの適切な脱離基である）を、図式４に従って、アミンＸ３−ＨまたはＸ２−Ｈを式ＸＩＩまたはそれぞれＸＩＩＩａもしくはＸＩＩＩｂの化合物（Ｙは、例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えば、メシレートまたはトシレート）などの適切な脱離基である）で処理することによって製造できる。Ｙ基は適切なアルコール（即ち、Ｙ＝ＯＨ）から標準の技術を使用して製造できる。
Figure 0005350219
式ＸＶＩａおよびＸＶＩｂの化合物（Ｘ２はフェニルまたはアリールであり、Ｘはクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えば、メシレート、トリフレートまたはトシレート）などの脱離基ＬＧあるいはニトロ基またはＮ保護アミノである）は、塩基および好適な溶媒の存在下に式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物を好適なアルキル化剤（ｒ２が１である）Ｘ２−（ＣＨ２）ｒ２Ｙ（Ｙは例えばクロロ、ブロモ、ヨードまたはスルホネート（例えば、メシレート、トリフレートまたはトシレート）などの好適な脱離基である）と反応させることで製造することができる。好適な塩基の例には、ＤＭＳＯまたはＤＭＦなどの極性溶媒中の水酸化カリウムまたはナトリウムなどがある（Organic Syntheses, Col. Vol 6, p 104）。式ＸＶＩＩＩａおよびＸＶＩＩＩｂの化合物（ｒ２は１であり、Ｘ２はフェニルまたはアリールであり、Ｘは上記で定義されている）は、文献（Synthetic Communications, 27(12), 2033-2039 (1997)）に記載の方法に従って、触媒、好ましくはポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下に加熱するという条件下での１，２−シフトにより、それぞれＸＶＩＩａおよびＸＶＩＩｂから製造することができる。
Figure 0005350219
式ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂの化合物（ＬＧ、Ｚ、ｏ、ｐ、ｑ、ｓ、ｔおよびｕは本明細書の別の箇所で定義の通りである）は、既報の手順と同様の手順により、図式６に示した方法に従って製造することができる（例えば、Coe et al., Tett. Lett. 37(34):6045-6048, 1996を参照）。式ＸＩＸの化合物を、ＤＭＦなどの好適な溶媒中にて加熱下にピロリジンなどの好適な塩基とともにジメチルホルムアミド・ジメチルアセタールと反応させることで、化合物ＸＸを得ることができる。ＬＧがクロロ、ブロモまたはヨードなどのハロである場合、ＸＸＩの化合物は、式ＸＸの化合物を酸性メタノール、好ましくはＨＣｌの脱水メタノール溶液で処理し、次にニトロ基を還元することで製造することができる。好適な還元条件には、還流エタノール中の亜ジチオン酸ナトリウムなどがある。
Figure 0005350219
式ＸＸＩの化合物は、標準的な還元的アミノ化条件下で適切なアルデヒドＸＸＩＩ（Ｙ＝Ｈ）またはケトンＸＸＩＩによって処理することで、ＸＸＩＩＩａまたはＸＸＩＩＩｂに変換することができる（例えば、Abdel-Majid et al. J.Org.Chem. 61: 3849-3862, 1996参照）。あるいは、式ＸＸＩＩＩａまたはＸＸＩＩＩｂの化合物は、当業界で公知の標準的なアミドカップリング条件下にアミンＸＸＩを相当するカルボン酸ＸＸＩＩ（Ｙ＝ＯＨ）で処理し、次にアミド結合をＬｉＡｌＨ４などの還元剤で還元することで製造することができる。あるいは、Ｙ＝ＯＨは、ＸＸＩＩ（Ｙ＝ＯＨ）をクロルギ酸エステル試薬と反応させることで、混成酸無水物などの好適な脱離基に変換することができる。好適なクロルギ酸エステルには、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基存在下での例えばＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中のクロルギ酸エチルなどがある。式ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂの化合物は、アルコール系溶媒中での好適なプロトン酸による環化によって製造することができる。好ましくは、その条件は無水メタノール中のＨＣｌを用いる。
あるいは、式ＸＸＩＶａの化合物は、図式７に従って製造することができる。標準的なアミド結合形成条件下で、式ＸＸＶの化合物を、式ＸＸＩＩのカルボン酸（Ｙ＝ＯＨ）：
Figure 0005350219
（Ｚ、ｏ、ｐ、ｑおよびｒは他の箇所で定義の通りである）とカップリングさせることができる。標準的な条件には、例えばＤＭＦなどの極性溶媒中でのＨＯＢＴ存在下におけるＥＤＣＩなどがある。あるいは、Ｙ＝ＯＨは、ＸＸＩＩ（Ｙ＝ＯＨ）をクロルギ酸エステル試薬と反応させることで、混成酸無水物などの好適な脱離基に変換することができる。好適なクロルギ酸エステルには、トリエチルアミンなどの３級アミン塩基存在下での例えばＴＨＦなどの非プロトン性溶媒中のクロルギ酸エチルなどがある。ＸＸＩＶのアミド結合は、例えば室温から還流下にて、ＴＨＦなどの好適な非プロトン性溶媒中、水素化リチウムアルミニウムなどの好適な還元剤を用いて式ＸＸＶＩＩの化合物に還元することができる。Ｚが例えばＮ−ＣＢｚなどのＮ保護窒素である場合、その保護基は、相当するメチル基に還元することができる。文献（Sugasawa et. al. Chem. Pharm. Bull. Vol 33, 1827-1835, 1985）に記載の手順に従って、ＸＸＶＩＩの化合物をクロルアセチル化して、式ＸＸＶＩＩＩの化合物を得ることができる。好ましいクロルアセチル化条件には、例えば三塩化ホウ素などのルイス酸存在下でのクロロアセトニトリルの使用とそれに続く加水分解によるクロロケトンＸＸＶＩＩＩの形成などがある。式ＸＸＶＩＩＩの化合物のＸＸＩＶａへの還元および環化は、好適な塩基の存在下に還元剤を用いて行うことができる。好ましい条件では、冷却しながらエタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを利用する。
Figure 0005350219
従って、式ＸＸＩＸ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの化合物（Ｚ１、Ｚ、ｐ１およびｑ１、ｏ、ｐ、ｑ、ｒおよびｓは本明細書の他の箇所で定義の通りである）は、既報の手順と同様の手順により（例えばPerregaard et al., J. Med. Chem. 35:4813-4822, 1992；Rowley et al., J. Med. Chem. 44:1603-1614, 2001参照）、図式８に示した方法に従って、式ＸＸＶＩＩＩの化合物から製造することができる。適切なケトンを好適な条件下でインドールＸＸＶＩＩＩと反応させることで、二重結合を有する相当する化合物が生成する。基質の性質に応じて、好適な条件には、エタノールまたはメタノールなどの非極性溶媒中、ピロリジンまたはＫＯＨなどの好適な塩基の存在下に、ケトンおよびＸＸＶＩＩＩを加熱する等がある。基質における保護基の存在に応じて、例えば酸の安定な保護基を用いる場合、酸性条件を用いることができる。好適な酸性条件には、リン酸（Ｈ３ＰＯ４）存在下に酢酸中にてインドール化合物をケトンとともに加熱する等がある。式ＸＸＩＸ、ＸＸＸまたはＸＸＸＩの化合物における二重結合の還元は、エタノール、メタノールなどの好適な溶媒中でのＰｄ／炭素での接触水素化によって、またはラネーニッケルおよびメタノールもしくはエタノールなどの好適な共溶媒の存在下における水中でのヒドラジン水和物の還元によって行うことができる。ニトロと二重結合の両方の同時還元は、Ｐｄ／炭素での水素化によって行うことができる。二重結合を還元せずにニトロ基のみを還元する必要がある場合、ラネーニッケル存在下でのヒドラジンが好ましい方法である。好ましくは、反応時間を短くして、二重結合の過剰還元を防ぐ。あるいは、Ｐｂで被毒されたパラジウム／炭酸カルシウムを用いて、二重結合を還元することなくニトロ基を選択的に還元することができる。この場合、水素源は水素ガスであることができるか、ギ酸、ギ酸アンモニウムまたはギ酸テトラアルキルアンモニウムなどの移動水素化試薬からのものであることができる。
Figure 0005350219
式ＸＸＶａまたはＸＸＶｂの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は式Ｉで定義の通りである）は、図式７に示した標準的な条件下でのそれぞれ式ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂの化合物または好適に保護された誘導体のニトロ基の還元によって製造することができる。１例において、標準的な還元条件には、還流温度での例えばエタノールなどの極性溶媒中でのＳｎＣｌ２ の使用などがある。あるいは、式ＸＸＶａまたはＸＸＶｂの化合物は、エタノールもしくは別の溶媒または溶媒の組み合わせ中でのパラジウム／活性炭などの好適な触媒を用いる、それぞれ式ＸＸＩＶａまたはＸＸＩＶｂの化合物の水素化によって製造することができる。
式ＸＸＸＩＩＩのより具体的な本発明の化合物（Ｚ１はアルキル基である）は、還流酢酸中での式ＸＶＩｂの化合物（Ｘはニトロ、Ｎ保護アミノ（例：ＮＢｚ基）またはハロである）の例えばＮ−メチルマレイミドなどのＮ−アルキルマレイミドとの反応によって製造することができる（図式９；Macor et. al. 37, 2509, 1994参照）。ＸＸＸＩＩのアミド結合の還元は、ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ４）などの還元剤を用いて行うことができる。
Figure 0005350219
式ＸＸＸＶの具体的な化合物（Ｘは前記で定義の通りであり、好ましくはＸはニトロであり、Ｒ８およびＲ９は独立にＨまたはアルキルである）は、図式１０に従って製造することができる。ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ピロリジンなどの塩基存在下での還流メタノールもしくはエタノール存在下におけるインドールＸＶＩｂの１，４−シクロヘキサジオン・モノメチレンケタールとの反応によって、式ＸＸＸＩＩの化合物を得る。ケタールの加水分解による式ＸＸＩＩＩの化合物の取得は、酸性条件下で行うことができる。好ましい条件には、室温での１０％ＨＣｌのアセトン溶液などがある。式ＸＸＸＩＶの化合物は、式ＮＨＲ８Ｒ９のアミンを用いる標準的な還元的アミノ化条件によって製造することができる。Ｒ８またはＲ９がＨである場合、式ＸＸＩＶまたはＸＸＸＶの化合物のアミン官能基の保護を、標準的な手法によって行うことができる。好適な保護基には、エチル、ｔ−ブチル（Ｂｏｃ）などのカーバメートなどがあり、それらは標準的な脱保護法によって必要な時に脱離させることができる。好ましい保護基は、Ｂｏｃ保護基である。式ＸＸＸＶの化合物（Ｒ８またはＲ９はＨ、アルキルまたはＮ保護である）は、エタノール、メタノールなどの好適な溶媒中でのＰｄ／炭素での水素化によって製造することができる。式ＸＸＸＶの化合物の場合、シスおよびトランスジアステレオマーの混合物が生じる可能性がある。これらのジアステレオマーの分離は、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣによって行うことができる。
Figure 0005350219
式ＸＸＸＶＩＩａまたはＸＸＶＩＩｂの化合物（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は本明細書で定義されている）は、還流エタノール中でのＳｎＣｌ２による相当するニトロ基の還元またはＰｄ／炭素での水素化によって製造することができる。例えばヒドラジン水和物およびラネーＮｉを用いるニトロ基の他の還元方法が当業者には知られている。
Figure 0005350219
図式１２で示した通り、式ＸＸＸＶＩＩａまたはＸＸＶＩＩｂの化合物は、それぞれ式ＸＸＶＩａまたはＸＸＶＩｂの複数または単数の化合物（ＬＧは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフレートである）（Wolfe, et al. J. Org. Chem. 65:1158-1174, 2000）をベンゾフェノンイミン、ＬｉＮ（ＳｉＭｅ３）２、Ｐｈ３ＳｉＮＨ２、ＮａＮ（ＳｉＭｅ３）２またはリチウムアミドなどの適切なアンモニア等価物の存在下で金属触媒アミノ化（Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001）することによっても製造できる。適切な金属触媒の例としては、例えば適切な配位子に配位されたパラジウム触媒がある。別法として、パラジウム触媒アミノ化の適切な脱離基は、２，６−ルチジンなどの適切な添加剤の存在下で、ノナフレート（Anderson, et al., J.Org.Chem. 68:9563-9573, 2003）または金属が酢酸銅（ＩＩ）などの銅塩である場合、ボロン酸（Antilla and Buchwald, Org. Lett. 3(13):2077-2079, 2001）であることができる。好ましい脱離基は、パラジウム（０）またはパラジウム（ＩＩ）触媒の存在下のブロモである。適切なパラジウム触媒としては、トリス−ジベンジリデンアセトンジパラジウム（Ｐｄ２ｄｂａ３）および酢酸パラジウム（ＰｄＯＡｃ２）、好ましくはＰｄ２ｄｂａ３がある。パラジウムの適切な配位子は非常に多様であることができ、例えばＸａｎｔＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＤＰＥｐｈｏｓ、ｄｐｐｆ、ｄｐｐｂ、ＤＰＰＰ、（ｏ−ビフェニル）−Ｐ（ｔ−Ｂｕ）２、（ｏ−ビフェニル）−Ｐ（Ｃｙ）２、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３、Ｐ（Ｃｙ）３など（Huang and Buchwald, Org. Lett. 3(21):3417-3419, 2001）がある。好ましくは、配位子はＰ（ｔ−Ｂｕ）３である。Ｐｄ触媒アミノ化は、ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、キシレン、ＤＭＥなどの適切な溶媒中、室温から還流温度で実施する。
Figure 0005350219
式ＸＸＸＩＸａまたはＸＸＸＩＸｂの化合物（Ｒ４ＡまたはＲ５Ａのそれぞれは、本明細書の他の箇所で定義した通りであり、Ｑは、アリール基（例えば、フェニル基）、Ｃ１アルカリール基（例えば、ナフチルメチル基）またはアルキル基（例えば、メチル基）である）は、市販されているか、式ＸＸＸＶＩＩＩａまたはＸＸＸＶＩＩＩｂのシアノ化合物を式ＸＬのチオール含有化合物と反応させることによって製造できる（図式１３）。この変換のその他の例は、当技術分野で記載されている（例えば、Baati et al., Synlett 6:927-9, 1999；EP 262873 1988, Collins et al., J. Med. Chem. 41:15, 1998参照）。
Figure 0005350219
図式１４で示した通り、式ＸＬＩａまたはＸＬＩｂの化合物（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ＡまたはＲ５Ａは、本明細書の他の箇所で定義した通りである）は、式ＸＸＸＩＸａまたはＸＸＸＩＸｂの化合物を、それぞれ式ＸＸＸＶＩＩａまたはＸＸＸＶＩＩｂの化合物（Ｑは上記の通り定義される）と反応させることによって製造できる。式ＸＬＩｃの化合物は、式ＸＸＸＶＩＩａの化合物の１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジンとの反応によって製造することができる。
Figure 0005350219
場合により、上記で概説した化学反応は、例えば、置換基に結合した反応基などの反応基による副反応を防ぐために保護基を使用することによって変更しなければならないことがある。これは、文献（″Protective Groups in Organic Chemistry,″ McOmie, Ed., Plenum Press, 1973およびGreene and Wuts, ″Protective Groups in Organic Synthesis,″ John Wiley & Sons, 3rd Edition, 1999）に記載のような慣用の保護基によって実現できる。
本発明の化合物および本発明の化合物の製造における中間体は、反応混合物から単離し、抽出、クロマトグラフィー、蒸留および再結晶化を含む慣用の技術を使用して（必要に応じて）精製することができる。
所望の化合物の塩の形成は、標準の技術を使用して行う。例えば、中性の化合物を適切な溶媒中にて酸で処理し、形成した塩を濾過、抽出または他の適切な方法で単離する。
本発明の化合物の溶媒和物の形成は、化合物および溶媒和物に応じて異なる。一般に、溶媒和物は、化合物を適切な溶媒に溶解させ、冷却するか逆溶媒を加えることによって溶媒和物を単離することによって形成する。溶媒和物は代表的には周囲条件下で乾燥させるか共沸させる。
本発明の化合物の光学異性体の製造は、ラセミ化を起こさない反応条件下で適切な光学活性出発物質を反応させることによって実施することができる。別法として、個々のエナンチオマーは、例えば分別晶出またはキラルＨＰＬＣなどの標準の技術を使用してラセミ混合物を分離することによって単離することができる。
本発明の放射性標識化合物は、当技術分野で知られた標準の方法を使用して製造することができる。例えば、トリチウムガスおよび触媒を使用する適切な前駆体の本発明の化合物への水素化など、標準の技術を使用して、トリチウムを本発明の化合物に取り入れる。別法として、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中のクロラミンＴの存在下の［１２５Ｉ］ヨウ化ナトリウムなどの標準のヨウ素化条件を使用して、放射性ヨウ素を含有する本発明の化合物を対応するトリアルキルスズ（適切にはトリメチルスズ）誘導体から製造することができる。トリアルキルスズ化合物は、対応する非放射性ハロ、適切にはヨード化合物から、例えばジオキサンなどの不活性溶媒中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の存在下、高温、適切には５０から１００℃の標準のパラジウム触媒スタニル化条件を使用して製造することができる。
医薬的使用
本発明は、単独で、または別の治療物質との併用での治療方法における使用を含む本発明の化合物の全ての使用、ＮＯＳ活性を阻害する組成物でのその使用、診断アッセイでのその使用、および研究ツールとしてのその使用を特徴とする。
本発明の化合物は有用なＮＯＳ阻害活性を有し、したがって、ＮＯＳ活性の低下によって改善される疾患または状態を治療する、またはそのリスクを低下させるのに有用である。そのような疾患または状態は、一酸化窒素の合成または過剰合成が一因となっているものを含む。
したがって、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれを必要とする細胞または動物に投与することを含む、ＮＯＳ活性によって引き起こされた疾患または状態を治療する、またはそのリスクを低下させる方法を特徴とする。そのような疾患または状態には、例えば、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、神経障害性疼痛、慢性緊張型頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、ＣＡＢＧ関連神経損傷、ＨＣＡ、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ＡＬＳ、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏もしくは禁断症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）および精神病がある。
以下の記載は、ＮＯＳ阻害とこれらの状態の一部のものとの関連の概要および根拠である。
片頭痛
少量のニトログリセリン、ＮＯ放出剤が深刻な頭痛を引き起こすというアシアノ・ソブレロ（Asciano Sobrero）による１８４７年の最初の所見は、片頭痛の一酸化窒素仮説（Olesen et al., Cephalagia 15:94-100, 1995）につながる。片頭痛の治療で臨床的に使用されるスマトリプタンなどのセロトニン作動性５ＨＴ１Ｄ／１Ｂ作働薬は、片頭痛発作中の、滑沢脳および皺脳における皮質伝播性鬱病、ＮＯの広範囲の放出につながるプロセスを防止することが知られている。実際、スマトリプタンは、ラットにニトログリセリンを注入した後の人工的に強化された皮質ＮＯレベルを改変することが示されている（Read et al., Brain Res. 847:1-8, 1999；ibid, 870(1-2):44-53, 2000）。片頭痛のヒト無作為化二重盲検臨床試験では、Ｌ−ＮＧ塩酸メチルアルギニン（Ｌ−ＮＭＭＡ、ＮＯＳ阻害剤）の単独静脈投与後に６７%の応答率が認められた。この効果は単純な血管収縮に起因するものではない。なぜなら、中大脳動脈の経頭蓋ドップラー測定速度には効果は認められなかったからである（Lassen et al., Lancet 349:401-402, 1997）。ＮＯ捕捉剤ヒドロキシコバラミンを使用する非盲検試験では、片頭痛発作頻度の５０％の減少が患者の５３％に認められ、片頭痛発作の総継続時間の減少も認められた（van der Kuy et al., Cephalgia 22(7):513-519, 2002）。
異痛を伴う片頭痛
臨床試験は、７５％もの患者が片頭痛発作中に皮膚異痛（過度の皮膚感度）を発現し、片頭痛中のその発現はトリプタン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬の抗片頭痛作用にとって有害であることを示している（Burstein et al., Ann. Neurol. 47:614-624, 2000; Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000）。スマトリプタンなどのトリプタンの早期投与は片頭痛疼痛を止めることができるが、遅延したスマトリプタンの介入は片頭痛疼痛を止めることはできず、または異痛を既に伴った片頭痛患者の過度の皮膚感度を逆転させることはできない（Burstein et al., Ann. Neurol. DOI: 10.1002/ana.10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55:27-36, 2004）。末梢性感作および中枢性感作の発現は、片頭痛の臨床的発現と相関する。片頭痛患者では、頭痛の開始後５から２０分で拍動痛が起き、一方、皮膚異痛は２０から１２０分の間に開始する（Burstein et al., Brain, 123:1703-1709, 2000）。ラットでは、髄膜侵害受容器の実験的に引き起こした末梢性感作は、炎症液（Ｉ．Ｓ．）を硬膜に適用した後５〜２０分以内に生じ（Levy and Strassman, J. Physiol., 538:483-493, 2002）、一方、三叉神経血管の神経細胞の中枢性感作は、Ｉ．Ｓ．投与後２０から１２０分の間に起こる（Burstein et al., J. Neurophysiol. 79:964-982, 1998）。中枢性感作の発現に対するスマトリプタンのような抗片頭痛トリプタンの早期または遅延投与の並列効果は、ラットで示されている（Burstein and Jakubowski、上記参照）。したがって、遅延ではなく早期のスマトリプタンは、中枢三叉神経血管神経細胞に見られるＩ．Ｓ．誘発の自発性興奮の長期的な増大を防ぐ（片頭痛疼痛強度の臨床的相関）。さらに、ラットにおけるスマトリプタンの遅延介入は、眼窩周囲皮膚の力学的刺激に対するＩ．Ｓ．誘発の神経感度を防止せず、または熱に対する閾値を下げなかった（眼窩周囲領域に力学的および熱的異痛を有する患者の臨床的相関）。対照的に、早期のスマトリプタンはＩ．Ｓ．が熱的および力学的過敏の両方を誘発することを防ぐ。中枢性感作の発現後、スマトリプタンの遅延介入は、硬膜の受容野の拡大を逆転し、硬膜の嵌入に対する感度を増大させるが（かがむことによって悪化した拍動痛の臨床的相関）、早期介入はその発現を防止する。
スマトリプタン（Kaube et al., Br. J. Pharmacol. 109:788-792, 1993）、ゾルミトリプタン（Goadsby et al., Pain 67:355-359, 1996）、ナラトリプタン（Goadsby et al., Br. J. Pharmacol., 328:37-40, 1997）、リザトリプタン（Cumberbatch et al., Eur. J. Pharmacol., 362:43-46, 1998）またはＬ−４７１−６０４（Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol. 126:1478-1486, 1999）などの片頭痛化合物についての以前の研究は、非感作中枢三叉神経血管神経細胞（正常状態下）へのそれらの効果を調べたものであることから、片頭痛の病態生理学的状態下でのそれらの効果を反映したものではない。トリプタンは、早期または遅延のいずれでも片頭痛の拍動痛を止めるのに有効だが、スマトリプタンの末梢作用は、三叉神経血管神経細胞の中枢性感作の作用を介した遅延介入後、異痛を伴う片頭痛疼痛を止めることはできない。トリプタンにおける制約は、片頭痛疼痛の治療の向上が、本発明の化合物など、継続している中枢性感作を早期に抑えることができる薬物を利用することによって得られることを示唆している。
ニトログリセリンの全身投与は、ラットの三叉神経尾側核において４時間後にｎＮＯＳレベルおよびｃ−Ｆｏｓ−免疫反応性神経細胞を増大させる（マーカー神経細胞活性化）ことが示されており、これはＮＯが三叉神経神経細胞の中枢性感作を媒介している可能性を示唆する（Pardutz et al., Neuroreport 11(14):3071-3075, 2000）。さらに、Ｌ−ＮＡＭＥは、上矢状静脈洞の長時間（２時間）の電気刺激後に三叉神経尾側核におけるＦｏｓ発現を弱めることができる（Hoskin et al. Neurosci. Lett. 266(3):173-6, 1999）。急性片頭痛発作を早期に抑えるＮＯＳ阻害剤の能力と一緒になって（Lassen et al., Cephalalgia 18(1):27-32, 1998）、本発明の化合物は、単独で、またはその他の抗侵害受容剤と組み合わせて、異痛を発現した後の患者の片頭痛を早期に抑えるための優れた候補治療剤である。
慢性頭痛（ＣＴＴＨ）
ＮＯは、末梢神経系（Aley et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998）および中枢神経系（Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993）における感覚伝達に寄与している。かなりの実験的証拠により、末梢からの長時間の侵害受容入力によって生じた中枢性感作がＣＮＳ神経細胞の興奮性を増大させ、ＮＯＳ活性化およびＮＯ合成の増大によって引き起こされる、またはＮＯＳ活性化およびＮＯ合成の増大と関連していることが示されている（Bendtsen, Cephalagia 20:486-508, 2000; Woolf and Salter, Science 288:1765-1769, 2000）。ＮＯ供与体、ニトログリセリンの実験的注入が患者の頭痛を誘発することが示されている。二重盲検試験では、慢性緊張型頭痛を有し、Ｌ−ＮＭＭＡ（ＮＯＳ阻害剤）を受けている患者は頭痛強度がかなり減少した（Ashina and Bendtsen, J. Headache Pain 2:21-24, 2001; Ashina et al., Lancet 243(9149):287-9, 1999）。したがって、本発明のＮＯＳ阻害剤は慢性緊張型頭痛の治療に有用であり得る。
急性脊髄損傷、慢性または神経障害性疼痛
ヒトにおいて、ＮＯは皮内注射で疼痛を引き起こすことから（Holthusen and Arndt, Neurosci. Lett. 165:71-74, 1994）、疼痛におけるＮＯの直接関与が示唆される。さらに、ＮＯＳ阻害剤は正常状態下の侵害受容伝達に殆どまたは全く効果がない（Meller and Gebhart, Pain 52:127-136, 1993）。ＮＯは、末梢、脊髄および脊柱上レベルでの侵害受容情報の伝達および調節に関与している（Duarte et al., Eur. J. Pharmacol. 217:225-227, 1992; Haley et al., Neuroscience 31:251-258, 1992）。ＣＮＳの病変または機能障害は、中枢性疼痛として知られる慢性疼痛症状の発現につながることがあり、自発的な疼痛、痛覚過敏、ならびに力学的および冷感異痛を含む（Pagni, Textbook of Pain, Churchill Livingstone, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, J.J. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1990; Casey, Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11 K.L. Casey (Ed.), Raven Press, New York, 1991）。ＮＯＳ阻害剤７−ＮＩおよびＬ−ＮＡＭＥの全身投与（腹腔内投与）は、脊髄損傷を有するラットの慢性異痛様症状を緩和することが示されている（Hao and Xu, Pain 66:313-319, 1996）。７−ＮＩの作用は著しい鎮静作用を伴わず、Ｌ−アルギニン（ＮＯ前駆体）によって逆転された。熱痛覚過敏の維持は腰部脊髄の一酸化窒素によって媒介されると思われ、Ｌ−ＮＡＭＥのような一酸化窒素合成酵素阻害剤または可溶性グアニル酸シクラーゼ阻害剤メチレンブルーの鞘内投与によって遮断できる（Neuroscience 50(1):7-10, 1992）。したがって、本発明のＮＯＳ阻害剤は、慢性または神経障害性疼痛の治療に有用となり得る。
糖尿病性神経障害
内因性ポリアミン代謝産物アグマチンは、ＮＯＳ阻害剤およびＮ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）チャネル拮抗薬の両方であるアルギニンの代謝産物である。アグマチンは、神経障害性疼痛の髄神経結紮（ＳＮＬ）モデル、ならびに糖尿病性神経障害のストレプトゾトシンモデルの両方に有効である（Karadag et al., Neurosci. Lett. 339(1):88-90, 2003）。したがって、例えば、式Ｉの化合物などのＮＯＳ阻害活性を有する化合物、ＮＯＳ阻害剤とＮＭＤＡ拮抗薬との組合せは、糖尿病性神経障害およびその他の神経障害性疼痛状態の治療に有用なはずである。
炎症性疾患および神経炎症
公知の薬理学的ツールであるＬＰＳは、静脈内投与した場合、多くの組織において炎症を誘発し、脳の領域全てにおいてＮＦκＢを活性化する。それはまた、線条体に局所的に注射した場合、炎症誘発性遺伝子を活性化する（Stern et al., J. Neuroimmunology, 109:245-260, 2000）。最近、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬ＭＫ８０１および脳選択的ｎＮＯＳ阻害剤７−ＮＩはいずれも、脳におけるＮＦκＢ活性化を減少させることから、神経炎症におけるグルタミン酸およびＮＯ経路に対して明らかな役割を示すことが示されている（Glezer et al., Neuropharmacology 45(8):1120-1129, 2003）。したがって、本発明の化合物を単独で、またはＮＭＤＡ拮抗薬と組み合わせて投与すると、神経炎症から生じる疾患を治療するのに有効なはずである。
卒中および再潅流傷害
脳虚血におけるＮＯの役割は、虚血過程の進展の段階、およびＮＯを産生する細胞区画に応じて、保護的または破壊的となり得る（Dalkara et al., Brain Pathology 4:49, 1994）。ｅＮＯＳにより産生されたＮＯは患部への血流を改善する血管拡張剤として作用することによって有益と思われるが（Huang et al., J.Cereb. Blood Flow Metab. 16:981, 1996）、ｎＮＯＳにより産生されたＮＯは虚血半影の初期の代謝の悪化の一因となり、より大きな梗塞につながる（Hara et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 16:605, 1996）。虚血およびその後の再灌流中に生じる代謝異常は、中枢神経系の一部を含むいくつかの細胞型のｉＮＯＳを活性化するいくつかのサイトカインの発現および放出につながる。ＮＯはｉＮＯＳによって細胞毒性のレベルで産生することがあり、ｉＮＯＳのレベル上昇は境界域における進行性組織損傷の一因となり、より大きな梗塞につながる（Parmentier et al., Br. J. Pharmacol. 127:546, 1999）。ｉ−ＮＯＳの阻害は、ラットの脳虚血損傷を改善することが示されている（Am. J. Physiol. 268:R286, 1995）。
広範囲の脳虚血においてＮＭＤＡ拮抗薬（例えばＭＫ−８０１またはＬＹ２９３５５８）をｎＮＯＳ選択的阻害剤（７−ＮＩまたはＡＲＬ１７４７７）と併用投与すると、相乗的な神経保護的効果が認められることが示されている（Hicks et al., Eur. J. Pharmacol. 381:113-119, 1999）。したがって、単独でもしくはＮＭＤＡ拮抗薬と組み合わせて投与された本発明の化合物、またはｎＮＯＳ／ＮＭＤＡの混合活性を有する化合物は、卒中およびその他の神経変性障害の状態を治療する上で有効となり得る。
冠動脈バイパス手術によって生じる合併症
脳損傷および認知機能障害は依然として、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）を受けた患者の主要な合併症である（Roch et al., N. Eng. J. Med. 335:1857-1864, 1996; Shaw et al., Q. J. Med. 58:59-68, 1986）。手術後のこの脳障害は、術前の脳の微小塞栓症による虚血の結果である。ＮＭＤＡ拮抗薬、レマセミドの無作為化臨床試験では、患者は障害の減少に加えて、学習能力において全体としてかなりの術後改善を示した（Arrowsmith et al., Stroke 29:2357-2362, 1998）。グルタミン酸の過剰放出およびカルシウム流入によって生じた興奮毒性が関与するとすれば、本発明の化合物またはＮＭＤＡ拮抗薬などの神経保護剤は、単独で、または組み合わせて、ＣＡＢＧ後の神経学的転帰を向上させる有益な作用を有し得る。
ＡＩＤＳ関連認知症
ＨＩＶ−１感染は認知症を引き起こすことがある。ＨＩＶ外膜タンパク質ｇｐ−１２０は、低ピコモルレベルで皮質初代培養の神経細胞を死滅させ、外部のグルタミン酸およびカルシウムを必要とする（Dawson et al., 90(8):3256-3259, 1993）。この毒性は、本発明の化合物を単独で、または例えばＮＭＤＡ拮抗薬などの別の治療剤と組み合わせて投与することにより弱毒化できる。
本発明の組合せのいずれかに有用なＮＭＤＡ拮抗薬の例としては、アプチガネル；ベソンプロジル；ブジピン；コナントキンＧ；デルセミン；デキサナビノール；フェルバメート；フルオロフェルバメート；ガシクリジン；グリシン；イペノキサゾン；カイトセファリン；ラニセミン；リコスチネル；ミダフォテル；ミルナシプラン；ネラメキサン；オルフェナドリン；レマセミド；トピラメート；（αＲ）−α−アミノ−５−クロロ−１−（ホスホノメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−プロパン酸；１−アミノシクロペンタン−カルボン酸；［５−（アミノメチル）−２−［［［（５Ｓ）−９−クロロ−２，３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−１Ｈ−，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−イル］アセチル］アミノ］フェノキシ］−酢酸；α−アミノ−２−（２−ホスホノエチル）−シクロヘキサンプロパン酸；α−アミノ−４−（ホスホノメチル）−ベンゼン酢酸；（３Ｅ）−２−アミノ−４−（ホスホノメチル）−３−ヘプテン酸；３−［（１Ｅ）−２−カルボキシ−２−フェニルエテニル］−４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−エタンアミニウムとの８−クロロ−２，３−ジヒドロピリダジノ［４，５−ｂ］キノリン−１，４−ジオン５−オキシド塩；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−（メチルチオ）フェニル］−グアニジン；Ｎ′−［２−クロロ−５−（メチルチオ）フェニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［（Ｒ）−メチルスルフィニル］フェニル］−グアニジン；６−クロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−９−メチル−２，３−ジオキソ−１Ｈ−インデノ［１，２−ｂ］ピラジン−９−酢酸；７−クロロチオキヌレン酸；（３Ｓ，４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−デカヒドロ−６−（ホスホノメチル）−３−イソキノリンカルボン酸；（−）−６，７−ジクロロ−１，４−ジヒドロ−５−［３−（メトキシメチル）−５−（３−ピリジニル）−４−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル］−２，３−キノキサリンジオン；４，６−ジクロロ−３−［（Ｅ）−（２−オキソ−１−フェニル−３−ピロリジニリデン）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；（２Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−５，７−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４−［［（フェニルアミノ）カルボニル］アミノ］−２−キノリンカルボン酸；（３Ｒ，４Ｓ）−ｒｅｌ−３，４−ジヒドロ−３−［４−ヒドロキシ−４−（フェニルメチル）−１−ピペリジニル−］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４，７−ジオール；２−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）アミノ］−アセトアミド；１，４−ジヒドロ−６−メチル−５−［（メチルアミノ）メチル］−７−ニトロ−２，３−キノキサリンジオン；［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；（２Ｒ，６Ｓ）−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロ−３−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−６，１１，１１−トリメチル−２，６−メタノ−３−ベンザゾシン−９−オール；２−ヒドロキシ−５−［［（ペンタフルオロフェニル）メチル］アミノ］−安息香酸；１−［２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル］−４−［（４−メチルフェニル）メチル］−４−ピペリジノール；１−［４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−３−ブチニル］−４−（フェニルメチル）−ピペリジン；２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン；３−（ホスホノメチル）−Ｌ−フェニルアラニン；および３，６，７−テトラヒドロ−２，３−ジオキソ−Ｎ−フェニル−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−５−アセトアミドまたは米国特許第６，０７１，９６６号；同第６，０３４，１３４号；および同第５，０６１，７０３号に記載のものがある。
心原性ショック
心原性ショック（ＣＳ）は、ＮＯレベル上昇および炎症性サイトカインと一致する急性心筋梗塞を有する患者の死亡の主要原因である。高レベルのＮＯおよび過酸化亜硝酸は、心筋の収縮性の直接阻害、心筋におけるミトコンドリア呼吸の抑制、グルコース代謝の変化、カテコールアミン応答の低下、および全身血管拡張の誘発を含む多くの作用を有する（Hochman, Circulation 107:2998, 2003）。持続性のショックを有する１１人の患者における臨床試験では、ＮＯＳ阻害剤であるＬ−ＮＭＭＡの投与によって、尿排出量増加および血圧上昇ならびに３０日までの生存率７２％を生じた（Cotter et al., Circulation 101:1258-1361, 2000）。患者３０人の無作為化臨床試験では、Ｌ−ＮＡＭＥが患者の死亡率を６７%から２７%に減少させたことが報告された（Cotter et al., Eur. Heart. J. 24(14):1287-95, 2003）。同様に、本発明の化合物を単独で、または別の治療剤と組み合わせて投与することは、心原性ショックの治療に有用となり得る。
不安および鬱病
強制水泳試験（ＦＳＴ）のラットとマウスの最近の研究は、ＮＯＳ阻害剤がマウスにおいて抗鬱作用を有し（Harkin et al. Eur. J. Pharm. 372:207-213, 1999）、それらの効果がセロトニン依存性機序によって媒介されている（Harkin et al., Neuropharmacology 44(5):616-623, 1993）ことを示している。７−ＮＩはラットプラスメイズ試験における抗不安効果を示し（Yildiz et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior 65:199-202, 2000）、一方、選択的ｎＮＯＳ阻害剤ＴＲＩＭは、明暗区画試験における鬱病および不安のＦＳＴモデルの両方において有効である（Volke et al., Behavioral Brain Research 140(1-2):141-7, 2003）。本発明の化合物を罹患個体に単独で、または例えば抗鬱剤などの治療剤と組み合わせて投与することは、不安または鬱病の治療に有用となり得る。
注意欠陥多動性障害
高血圧自然発症（ＳＨＲ）ラットおよびナポリ低興奮性（ＮＨＥ）ラットの環境刺激に対する非選択的注意（ＮＳＡ）を注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の動物モデルとして使用した（Aspide et al., Behav. Brain Res. 95(1):23-33, 1998）。これらの遺伝子操作された動物は、正常動物で認められるよりも短時間の立ち上がりエピソードの増大を示す。Ｌ−ＮＡＭＥを１０ｍｇ／ｋｇで単独注射すると、立ち上がり時間が増大した。同様に、より神経選択的な７−ＮＩＮＡを使用することにより、迅速な投与（腹腔内）後に立ち上がり時間の増大が認められ、一方、遅い放出の単回放出用量または遅い多数回放出用量（ＤＭＳＯの皮下投与）は反対の作用につながった。したがって、本発明の化合物の投与はＡＤＨＤの治療に有用となり得る。
精神病
フェンシクリジン（ＰＣＰ）は、精神病を有する患者に認められるものと矛盾のないヒトおよび哺乳動物における挙動副作用を引き起こす非競合的ＮＭＤＡチャネル遮断薬である。精神病の２つの動物モデルでは、ｎＮＯＳ選択的阻害剤、ＡＲ−Ｒ１７４７７は、聴覚応答驚愕のプレパルス抑制におけるＰＣＰ誘発の運動量の増加およびＰＣＰ誘発の欠損に拮抗した（Johansson et al., Pharmacol. Toxicol. 84(5):226-33, 1999）。これらの結果は、精神病におけるｎＮＯＳの関与を示唆する。したがって、罹患した個体に対する本発明の化合物の投与は、この疾患もしくは障害または関連の疾患もしくは障害の治療に有用となり得る。
頭部外傷
頭部外傷を有する患者の神経学的障害の機序は、卒中の機序と近似し、過剰なグルタミン酸放出による興奮毒性カルシウム流入、ミトコンドリア機能障害および炎症による酸化的ストレスおよびフリーラジカル生成に関連する（Drug & Market Development 9(3):60-63, 1998）。７−ＮＩおよび３−ブロモ−７−ニトロインダゾールなどの一酸化窒素合成酵素阻害剤で処理した動物は、実験的外傷性脳傷害（ＴＢＩ）後の神経障害において改善を示した（Mesenge et al., J. Neurotrauma 13:209-14, 1996）。したがって、罹患した個体に対する本発明の化合物の投与は、頭部外傷損傷の神経学的障害の治療にも有用となり得る。
低体温心停止
低体温心停止（ＨＣＡ）は、脳が血流遮断中の損傷に敏感な心臓手術中の虚血性障害から保護するために使用される技術である。種々の神経保護剤がＨＣＡ中の補助剤として使用され、ＨＣＡ中に一酸化窒素の産生を減少させることは神経学的機能の改善につながると予想される。これは、グルタメート興奮毒性がＨＣＡ誘発の神経学的損傷で役割を果たしていること（Redmond et al., J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 107:776-87, 1994; Redmond et al., Ann. Thorac. Surg. 59:579-84, 1995）およびＮＯがグルタメート興奮毒性を媒介すること（Dawson and Snyder, J. Neurosci. 14:5147-59, 1994）を示す以前の研究に基づいている。２時間のＨＣＡを１８℃で受けた３２匹のイヌの試験では、神経細胞のＮＯＳ阻害剤は、脳のＮＯ産生を減少させ、神経細胞の壊死を著しく減少させ、対照と比較して優れた神経学的機能につながることが示されている（Tseng et al., Ann. Thorac. Surg. 67:65-71, 1999）。本発明の化合物の投与は、心臓手術中の虚血性障害から患者を保護することにも有用となり得る。
神経毒性および神経変性疾患
ミトコンドリア機能障害、グルタミン酸興奮毒性およびフリーラジカル誘発酸化的損傷は、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）およびハンチントン病（ＨＤ）を含む多くの神経変性疾患の根本的な発症機序と思われ（Schulz et al., Mol. Cell. Biochem. 174(1-2):193-197, 1997; Beal, Ann. Neurol. 38:357-366, 1995）、ＮＯはこれらの機序の主要な伝達物質である。例えば、ダウソン（Dawson）らは、PNAS 88(14):6368-6371, 1991において、７−ＮＩおよびＬ−ＮＡＭＥのようなＮＯＳ阻害剤は、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテートおよび関連の興奮性アミノ酸によって誘発された神経毒性を妨げることを示した。
（ａ）パーキンソン病
研究は、ＮＯが、１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）神経毒性、パーキンソン病の一般に使用される動物用モデルで重要な役割を果たすことも示している（Matthews et al., Neurobiology of Disease 4:114-121, 1997）。ＭＰＴＰはＭＡＯ−ＢによってＭＰＰ＋に変換され、ドーパミントランスポーターによってドーパミン含有神経細胞のミトコンドリアに迅速に取り込まれ、その後のｎＮＯＳの活性化は神経細胞死につながる。ｎＮＯＳ遺伝子を欠くが、ｅＮＯＳ遺伝子は欠いていない変異マウスは、線条体へのＭＰＰ＋注射後、黒質の病変を減少させた。霊長類動物の試験では、７−ＮＩは、ＭＰＴＰ負荷後、非特異的阻害剤、Ｌ−ＮＡＭＥ（T.S. Smith et. al. Neuroreport 1994, 5, 2598-2600）のように強い神経防護作用および抗パーキンソン作用を発揮する（Hantraye et al., Nature Med. 2:1017-1021, 1996）。
（ｂ）アルツハイマー病（ＡＤ）
ＡＤの病理は、活性化した小膠細胞および星状細胞が浸潤したβアミロイド斑に関連している。培養ラット小膠細胞をβアミロイドに曝露すると、特にγインターフェロンの存在下で一酸化窒素が小膠細胞から顕著に放出される（Goodwin et al., Brain Research 692(1-2):207-14, 1995）。皮質神経細胞培養物では、一酸化窒素合成酵素阻害剤での処理は、ヒトβアミロイドによって誘発された毒性に対する神経保護を提供する（Resink et al., Neurosci. Abstr. 21:1010, 1995）。神経変性障害の興奮毒性のグルタミン酸仮説と矛盾することなく、弱いＮＭＤＡ拮抗薬、アマンタジンは、ＰＤ患者の平均余命を増大させる（Uitti et al., Neurology 46(6):1551-6, 1996）。血管性認知症またはアルツハイマー型認知症を有する患者の予備プラセボ対照試験では、ＮＭＤＡ拮抗薬、メマンチンは、臨床的な変化の全般的印象の改善および老人患者スコアのための行動評点スケール（Winblad and Poritis, Int. J. Geriatr. Psychiatry 14:135-46, 1999）に関連している。
（ｃ）筋萎縮性側索硬化症
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）は、選択的運動神経細胞死を特徴とする致死的な神経変性疾患である。累積しつつある証拠から、ＡＬＳの発症機序が、グルタミン酸輸送体を介したグルタミン酸のクリアランスが不十分であることが示唆され、Ｃａ２＋浸透性ＡＭＰＡ受容体の脊髄運動神経細胞における特異的な分布が、グルタミン酸誘発神経毒性の存在を示す。ｎＮＯＳ免疫活性の増大がＡＬＳ患者の脊髄（Sasaki et al., Acta Neuropathol. (Berl) 101(4):351-7, 2001）およびグリア細胞（Anneser et al., Exp. Neurol. 171(2):418-21, 2001）に見られ、これはＮＯがＡＬＳの発症機序の重要な要因であることを意味している。
（ｄ）ハンチントン病
Ｈｔｔタンパク質の突然変異から生じるハンチントン病（ＨＤ）の発症機序は、興奮毒性、酸化的ストレスおよびアポトーシスに関連し、それらの全てにおいて過剰なＮＯは明らかな役割を有する（Peterson et al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999）。酸化的損傷は、エネルギー代謝異常の主要な結果の１つであり、興奮毒およびミトコンドリア阻害剤の注射後のＨＤモデルに存在する（A. Petersen et. al., Exp. Neurol. 157:1-18, 1999）。このミトコンドリア機能障害は、ＨＤにおける選択的および進行性の神経細胞の欠損と関係がある（Brown et al., Ann. Neurol. 41:646-653, 1997）。ＮＯはミトコンドリア呼吸鎖複合体ＩＶを直接損なうこともある（Calabrese et al., Neurochem. Res. 25:1215-41, 2000）。線条体中型有棘神経細胞は、ＨＤの運動機能障害発生の主要な標的であると思われる。これらの神経細胞のＮＭＤＡ受容体の過剰リン酸化および活性化は、運動機能障害の発生におそらく関与している。ＮＭＤＡ拮抗薬であるアマンタジンが、ＨＤの舞踏病状ジスキネジアを改善することが臨床的に示されている（Verhagen Metman et al., Neurology 59:694-699, 2002）。ＮＭＤＡ媒介神経毒性におけるｎＮＯＳの役割を考えると、ｎＮＯＳ阻害剤、特にｎＮＯＳ／ＮＭＤＡの混合を有するもの、またはｎＮＯＳおよびＮＭＤＡ活性を有する薬物の組合せもＨＤの作用および／または進行を改善するのに有用であろう。例えば、ラットを７−ニトロインダゾールで前処理すると、マロネートの定位固定注射で誘発された線条体病変、ハンチントン病に似た状態につながる傷害を緩和する（Hobbs et. al., Ann. Rev. Pharm. Tox. 39:191-220, 1999）。ヒト変異型ｈｔｔエクソン１、１１６ＣＡＧ反復配列を発現するＨＤのＲ６／１トランスジェニックマウスモデルでは、１１、１９および３５週齢のマウスは、通常レベルのスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）で脂質過酸化の進行的増大を示し、１１週齢は野生型（ＷＴ）マウスと同様であり、１９週齢は最大レベルで、ＷＴマウスで認められる脂質過酸化を超えて疾患の進行の初期段階に対応し、３５週齢ではレベルはＷＴマウスで認められる脂質過酸化未満である（Perez-Sevriano et al., Brain Res. 951:36-42, 2002）。ＳＯＤ活性の増大は神経保護の代償機構に起因し、３５週齢の低レベルは機能不全の保護機構に対応する。ＳＯＤのレベルに付随して、カルシウム依存性ＮＯＳのレベルはＷＴマウスおよびＲ６／１マウスの両方の１１週齢のマウスについて同じであったが、ＷＴ対照マウスと比較して１９週齢ではかなり増大し、３５週齢では低下した。ｎＮＯＳ発現のレベルも１９週齢の対照と比較して劇的に増大したが、３５週齢では対照と比較してかなり低下した。疾患の進行中、ｅＮＯＳ発現のレベルに有意な差異は認められず、ｉＮＯＳタンパク質も検出されなかった。さらなる体重減少、肢折りたたみ行動、ならびに水平および垂直運動で測定されるこの疾患の進行性の表現型発現は、ＮＯＳ活性およびｎＮＯＳ発現と矛盾しない。最後に、Ｒ６／２トランスジェニックＨＤマウスおよびＷＴマウスの両方へのＬ−ＮＡＭＥ投与の作用は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で対照と同様の折りたたみ行動のレベル改善を示し、これは５００ｍｇ／ｋｇの最大用量で悪化した（Deckel et al., Brain Res. 919 (1):70-81, 2001）。ＨＤマウスの体重増加の改善も１０ｍｇ／ｋｇの用量で著しかったが、高用量レベルのＬ−ＮＡＭＥでは対照と比較して低下した。これらの結果は、適切な用量の、例えば本発明の化合物などのＮＯＳ阻害剤の投与はＨＤの治療に有益であることを示す。
（ｅ）多発性硬化症（ＭＳ）
ＭＳは、サイトカインおよびその他の炎症伝達物質が関与するＣＮＳの炎症性脱髄疾患である。多くの研究により、ＮＯおよびその反応性誘導体、過酸化亜硝酸がＭＳの発症機序に影響を与えることが示唆されている（Acar et al. J. Neurol. 250(5):588-92, 2003; Calabrese et al., Neurochem. Res. 28(9):1321-8, 2003）。実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）、ＭＳのモデルでは、ｎＮＯＳレベルがＥＡＥラットの脊髄においてわずかに増大し、７−ニトロインダゾールでの治療はＥＡＥ麻痺の発症をかなり遅延させることにつながる（Shin, J. Vet. Sci. 2(3):195-9, 2001）。
（ｆ）メタンフェタミン誘発神経毒性
メタンフェタミンは、イン・ビボでドーパミン神経末端を破壊することにより神経毒性である。メタンフェタミン誘発神経毒性はイン・ビトロ（Sheng et al., Ann. N.Y. Acad. Sci. 801:174-186, 1996）において、およびイン・ビボ動物モデル（Itzhak et al., Neuroreport 11(13):2943-6, 2000）においてＮＯＳ阻害剤で処理することによって弱毒化できる。同様に、ｎＮＯＳ選択的阻害剤、ＡＲ−１７４７７ＡＲはマウスにおいて５ｍｇ／ｋｇ（皮下投与）でマウスの脳の神経フィラメントタンパク質ＮＦ６８のメタンフェタミン誘発の減少を防ぐことができ、線条体ドーパミンおよびホモバニリン酸（ＨＶＡ）の減少を防ぐことができた（Sanchez et al., J. Neurochem. 85(2):515-524, 2003）。
本発明の化合物を単独で、または例えばＮＭＤＡ拮抗薬などの別の治療剤と組み合わせてのいずれかで投与することは、本明細書で記載したいずれかの神経変性疾患の保護または治療に有用となり得る。さらに、本発明の化合物は、神経保護を評価するために使用する標準アッセイで試験してもよい（例えば、Am. J. Physiol. 268:R286, 1995参照）。
薬物依存および薬物中毒（例えば、薬物、アルコールおよびニコチンへの依存）
薬物誘発の報酬および依存のプロセスの重要段階は、中脳辺縁系ドーパミン神経細胞からのドーパミン放出の調節である。コカインの慢性適用は、ドーパミンのシナプスレベルを制御する重要なタンパク質、ドーパミントランスポーター（ＤＡＴ）の発現を変える。
（ａ）コカイン中毒
研究から、動物が刺激剤を静脈内に確実に自己投与し、ドーパミンがそれらの増強効果において必須であることが明らかになっている。最近、ＮＯ含有神経細胞が線条体領域および腹側被蓋領域でドーパミンと共に共局在化することが示され、そのＮＯは刺激剤が引き起こしたドーパミン（ＤＡ）放出を調節できる。ドーパミンＤ１受容体拮抗薬の投与は、ＮＯＳ活性のマーカーである線条体ＮＡＤＰＨジアホラーゼ染色のレベルを低下させ、一方、Ｄ２拮抗薬は反対に作用する。ＮＯＳの基質であるＬ−アルギニンもＤＡ放出の強力なモジュレーターである。また、多数のＮＯ生成剤がＤＡ流出を増大させ、イン・ビトロおよびイン・ビボの両方における再取込みを阻害する。Ｌ−ＮＡＭＥは、自己投与量を減少させ、連続的コカイン注射間の反応間隔を増大させることによってコカインの増強を大幅に変えることが明らかになっている（Pudiak and Bozarth, Soc. Neurosci. Abs. 22:703, 1996）。これは、ＮＯＳ阻害がコカイン中毒の治療に有用であり得ることを示している。
（ｂ）モルヒネ／オピオイド誘発耐性および離脱症状
成長したおよび未成長の動物のオピオイド依存におけるＮＭＤＡおよびＮＯ経路の両方の役割を支持する多くの証拠がある。硫酸モルヒネを注射した成長した齧歯類または新生仔齧歯類は、ナルトレキソンで促進後、離脱症状行動を発現する。ナルトレキソン誘発後の離脱症状は、７−ＮＩまたはＬ−ＮＡＭＥなどのＮＯＳ阻害剤の投与によって減少させることができる（Zhu and Barr, Psychopharmacology 150(3):325-336, 2000）。関連の研究では、よりｎＮＯＳ選択的阻害剤である７−ＮＩは、選択性の低い化合物より、咀嚼、流涎および生殖器への影響を含むモルヒネ誘発離脱症状を緩和した（Vaupel et al., Psychopharmacology (Berl.) 118(4):361-8, 1995）。
（ｃ）エタノール耐性および依存
アルコール依存に影響を与える要因のうち、エタノールの作用に対する耐性は重要な構成要素である。というのは、それはアルコール飲料を過度に飲むことを促進するからである（Le and Kiianmaa, Psychopharmacology (Berl.) 94:479-483, 1988）。ラットの研究では、運動失調および低体温に対するエタノール耐性が迅速に発現し、脳エタノール濃度を変えることなく、７−ＮＩのｉ．ｃ．ｖ．投与によって遮断できる（Wazlawik and Morato, Brain Res. Bull. 57(2):165-70, 2002）。その他の研究では、Ｌ−ＮＡＭＥによるＮＯＳ阻害（Rezvani et al., Pharmacol. Biochem. Behav. 50:265-270, 1995）またはｎＮＯＳアンチセンスのｉ．ｃ．ｖ．注射（Naassila et. al., Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629-36, 2000）は、これらの動物のエタノール消費を減少させた。
本発明の化合物を単独で、または例えばＮＭＤＡ拮抗薬などの別の治療剤と組み合わせてのいずれかで投与することは、薬物依存および薬物中毒の治療に有用となり得る。
癲癇
７−ＮＩをカルバマゼピンなどの一定の抗痙攣剤と同時投与すると、回転棒試験成績を変えない濃度でラットにおける扁桃体キンドリングによる痙攣に対する相乗的な保護作用を示す（Borowicz et al., Epilepsia 41(9:112-8, 2000）。したがって、例えば本発明の化合物などのＮＯＳ阻害剤の単独、または例えば抗癲癇剤などの別の治療剤と組み合わせることのいずれかは、癲癇または同様の障害の治療に有用となり得る。本発明の組合せで有用な抗癲癇剤の例としては、カルバマゼピン、ガバペンチン、ラモトリジン、オキシカルバゼピン、フェニロイン、トピラメートおよびバルプロエートがある。
糖尿病性腎症
ストレプトゾトシン治療後の糖尿病ラットではＮＯ副産物の尿排泄が増大し、ＮＯ合成の増大は糖尿病性糸球体過剰濾過に関連していることが示唆されている。神経型アイソフォームｎＮＯＳはヘンレのループおよび腎臓の緻密斑で発現され、７−ＮＩを使用するこのアイソフォームの阻害は腎細動脈圧または腎血流に影響を及ぼすことなく糸球体濾過を減少させる（Sigmon et al., Gen. Pharmacol. 34(2):95-100, 2000）。非選択的ＮＯＳ阻害剤Ｌ−ＮＡＭＥおよびｎＮＯＳ選択的７−ＮＩのいずれも、糖尿病動物の腎の過剰濾過を正常化する（Ito et al., J. Lab Clin. Med. 138(3):177-185, 2001）。したがって、本発明の化合物の投与は糖尿病性腎症の治療に有用となり得る。
組合せ製剤およびその使用
上記の製剤に加えて、１種または複数の本発明の化合物はその他の治療剤と併用できる。例えば、１種または複数の本発明の化合物は別のＮＯＳ阻害剤と組み合わせることができる。この目的に有用な例示的な阻害剤としては、米国特許第６，２３５，７４７号；米国特許出願第０９／１２７，１５８、同第０９／３２５，４８０号、同第０９／４０３，１７７号、同第０９／８０２，０８６号、同第０９／８２６，１３２号、同第０９／７４０，３８５号、同第０９／３８１，８８７号、同第１０／４７６，９５８号、同第１０／４８３，１４０号、同第１０／４８４，９６０号、同第１０／６７８，３６９号、同第１０／８１９，８５３号、同第１０／９３８，８９１号；国際公開番号ＷＯ９７／３６８７１、ＷＯ９８／２４７６６、ＷＯ９８／３４９１９、ＷＯ９９／１０３３９、ＷＯ９９／１１６２０およびＷＯ９９／６２８８３で記載されたものがあるが、これらに限定されるものではない。
別の例では、１種または複数の本発明の化合物は抗不整脈剤と併用できる。例示的な抗不整脈剤としては、リドカインおよびミキシレチンがあるが、これらに限定されるものではない。
ＧＡＢＡ−Ｂ作働薬、α−２−アドレナリン受容体作働薬、コレシストキニン拮抗薬、５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬またはＣＧＲＰ拮抗薬も１種または複数の本発明の化合物と併用できる。α−２−アドレナリン受容体作働薬の非限定的な例としては、クロニジン、ロフェキシジンおよびプロパノロールがある。コレシストキニン拮抗薬の非限定的な例としては、Ｌ−３６５，２６０；ＣＩ−９８８；ＬＹ２６２６９１；Ｓ０５０９または米国特許第５，６１８，８１１号で記載されたものがある。本発明の化合物と併用し得る５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬の非限定的な例としては、ジヒドロエゴタミン、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタンまたはゾルミトリプタンがある。本発明の化合物と併用し得るＣＧＲＰ拮抗薬の非限定的な例としては、国際公開番号ＷＯ９７０９０４６で記載されたキニーネ類縁体、国際公開番号ＷＯ０１３２６４８、ＷＯ０１３２６４９、ＷＯ９８１１１２８、ＷＯ９８０９６３０、ＷＯ９８５６７７９、ＷＯ００１８７６４で記載された非ペプチド拮抗薬、またはＳＢ−（＋）−２７３７７９もしくはＢＩＢＮ−４０９６ＢＳなどのその他の拮抗薬がある。
ＮＫ１受容体拮抗薬としても知られるサブスタンスＰ拮抗薬も、１種または複数の本発明の化合物との併用に有用である。この目的のために有用な例示的な阻害剤としては、米国特許第３，８６２，１１４号、同第３，９１２，７１１号、同第４，４７２，３０５号、同第４，４８１，１３９号、同第４，６８０，２８３号、同第４，８３９，４６５号、同第５，１０２，６６７号、同第５，１６２，３３９号、同第５，１６４，３７２号、同第５，１６６，１３６号、同第５，２３２，９２９号、同第５，２４２，９４４号、同第５，３００，６４８号、同第５，３１０，７４３号、同第５，３３８，８４５号、同第５，３４０，８２２号、同第５，３７８，８０３号、同第５，４１０，０１９号、同第５，４１１，９７１号、同第５，４２０，２９７号、同第５，４２２，３５４号、同第５，４４６，０５２号、同第５，４５１，５８６号、同第５，５２５，７１２号、同第５，５２７，８１１号、同第５，５３６，７３７号、同第５，５４１，１９５号、同第５，５９４，０２２号、同第５，５６１，１１３号、同第５，５７６，３１７号、同第５，６０４，２４７号、同第５，６２４，９５０号および同第５，６３５，５１０号；国際公開番号ＷＯ９０／０５５２５、ＷＯ９１／０９８４４、ＷＯ９１／１２２６６、ＷＯ９２／０６０７９、ＷＯ９２／１２１５１、ＷＯ９２／１５５８５、ＷＯ９２／２０６６１、ＷＯ９２／２０６７６、ＷＯ９２／２１６７７、ＷＯ９２／２２５６９、ＷＯ９３／００３３０、ＷＯ９３／００３３１、ＷＯ９３／０１１５９、ＷＯ９３／０１１６０、ＷＯ９３／０１１６５、ＷＯ９３／０１１６９、ＷＯ９３／０１１７０、ＷＯ９３／０６０９９、ＷＯ９３／１００７３、ＷＯ９３／１４０８４、ＷＯ９３／１９０６４、ＷＯ９３／２１１５５、ＷＯ９４／０４４９６、ＷＯ９４／０８９９７、ＷＯ９４／２９３０９、ＷＯ９５／１１８９５、ＷＯ９５／１４０１７、ＷＯ９７／１９９４２、ＷＯ９７／２４３５６、ＷＯ９７／３８６９２、ＷＯ９８／０２１５８およびＷＯ９８／０７６９４；欧州特許公開第２８４９４２号、同第３２７００９号、同第３３３１７４号、同第３３６２３０号、同第３６０３９０号、同第３９４９８９号、同第４２８４３４号、同第４２９３６６号、同第４４３１３２号、同第４４６７０６号、同第４８４７１９号、同第４９９３１３号、同第５１２９０１号、同第５１２９０２号、同第５１４２７３号、同第５１４２７５号、同第５１５２４０号、同第５２０５５５号、同第５２２８０８号、同第５２８４９５号、同第５３２４５６号および同第５９１０４０号で開示された化合物があるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物と併用し得る好適な種類の抗鬱剤としては、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、選択的ノルアドレナリン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＮＡＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯ）、モノアミン酸化酵素（ＲＩＭＡ）の可逆的阻害剤、二成分セロトニン／ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体拮抗薬、ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗鬱剤（ＮａＳＳＡ）および非定型抗鬱剤があるが、これらに限定されるものではない。
ノルエピネフリン再取込み阻害剤の非限定的な例としては、第三級アミン三環系および第二級アミン三環系、例えば、アジナゾラム、アミネプチン、アモキサピン、ブトリプチリン、デメキシプチリン、デスメチルアミトリプチリン、デスメチルクロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ドキセピン、ドチエピン、フルアシジン、イミプラミン、酸化イミプラミン、イプリンドール、ロフェプラミン、マプロチリン、メリトラセン、メタプラミン、ノルクロリプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ペルラピン、ピゾチフェン、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、トリミプラミンアミルトリプチリノキシドおよびそれらの製薬上許容される塩がある。
選択的セロトニン再取込み阻害剤の非限定的な例としては、例えば、クロミプラミン、フェモキセチン、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンおよびそれらの製薬上許容されるその塩がある。
選択的ノルアドレナリン／ノルエピネフリン再取込み阻害剤の非限定的な例としては、例えば、アトモキセチン、ブプロピオン；レボキセチン、トモキセチンおよびビロキサジンならびにそれらの製薬上許容される塩がある。
選択的モノアミン酸化酵素阻害剤の非限定的な例としては、例えば、イソカルボキサジド、フェネジン、トラニルシプラミンおよびセレギリン、ならびに製薬上許容されるその塩がある。本発明の組合せで有用なその他のモノアミン酸化酵素阻害剤としては、クロルギリン、シモキサトン、ベフロキサトン、ブロファロミン、バジナプリン、ＢＷ−６１６Ｕ（Burroughs Wellcome）、ＢＷ−１３７０Ｕ８７（Burroughs Wellcome）、ＣＳ−７２２（ＲＳ−７２２）（Sankyo）、Ｅ−２０１１（Eisai）、ハルミン、ハルマリン、モクロベミド、ＰｈａｒｍａＰｒｏｊｅｃｔｓ３９７５（Hoechst）、ＲＯ ４１−１０４９（Roche）、ＲＳ−８３５９（Sankyo）、Ｔ−７９４（Tanabe Seiyaku）、トロキサトン、Ｋ−Ｙ １３４９（Kalir and Youdim）、ＬＹ−５１６４１（Lilly）、ＬＹ−１２１７６８（Lilly）、Ｍ＆Ｂ９３０３（May & Baker）、ＭＤＬ７２３９４（Marion Merrell）、ＭＤＬ ７２３９２（Marion Merrell）、セルクロレミンおよびＭＯ１６７１ならびに製薬上許容されるその塩がある。本発明で使用し得るモノアミン酸化酵素の適切な可逆的阻害剤としては、例えば、モクロベミドおよび製薬上許容されるその塩がある。
二成分セロトニン／ノルエピネフリン再取込み遮断薬の非限定的な例としては、例えば、デュロキセチン、ミルナシプラン、ミルタザピン、ネファゾドンおよびベンラファキシンがある。
本発明の方法で使用し得るその他の抗鬱剤の非限定的な例としては、アジナゾラム、アラプロクラート、アミネプチン、アミトリプチリン、アミトリプチリン／クロルジアセポキシドの組合せ、アチパメゾール、アザミアンセリン、バジナプリン、ベフラリン、ビフェメラン、ビノダリン、ビペナモール、ブロファロミン、カロキサゾン、セリクラミン、シアノプラミン、シモキサトン、シタロプラム、クレメプロール、クロボキサミン、ダゼピニル、デアノール、デメキシプチリン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドロキシドパ、エネフェキシン、エスタゾラム、エトペリドン、フェンガビン、フェゾラミン、フルオトラセン、イダゾキサン、インダルピン、インデロキサジン、レボプロチリン、リトキセチン；メジホキサミン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミナプリン、モンチレリン、ネブラセタム、ネフォパム、ニアラミド、ノミフェンシン、ノルフルオキセチン、オロチレリン、オキサフロザン、ピナゼパム、ピルリンドン、リタンセリン、ロリプラム、セルクロレミン、セチプチリン、シブトラミン、スルブチアミン、スルピリド、テニロキサジン、トザリノン、チモリベリン、チフルカルビン、トフェナシン、トフィソパム、トロキサトン、ベラリプリド、ビクアリン、ジメリジンおよびゾメトラピンおよび製薬上許容されるその塩、ならびにセントジョンズウォートハーブ（St. John′s wort herb）もしくはヒペンクインペルフォラタム（Hypencuin perforatum）またはそれらの抽出物がある。
別の例では、オピオイドは１種または複数の本発明の化合物と併用できる。この目的で有用な例示的なオピオイドとしては、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メペリジン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンおよびトラマドールがあるが、これらに限定されるものではない。
さらに別の例では、ステロイド剤または非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの抗炎症性化合物は、１種または複数の本発明の化合物と併用できる。ステロイド剤の非限定的な例としては、プレドニゾロンおよびコルチゾンがある。ＮＳＡＩＤの非限定的な例としては、アセメタシン、アスピリン、セレコキシブ、デラコキシブ、ジクロフェナク、ジフルニサル、エテンズアミド、エトフェナメート、エトリコキシブ、フェノプロフェン、フルフェナミン酸、フルルビプロフェン、ロナゾラク、ロルノキシカム、イブプロフェン、インドメタシン、イソキシカム、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ナプロキセン、ナブメトン、ニフルミン酸、スリンダク、トルメチン、ピロキシカム、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、メロキシカム、メタミゾール、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、プロパセタモール、プロピフェナゾン、ロフェコキシブ、サリチルアミド、スプロフェン、チアプロフェン酸、テノキシカム、バルデコキシブ、４−（４−シクロヘキシル−２−メチルオキサゾール−５−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド、Ｎ−［２−（シクロヘキシルオキシ）−４−ニトロフェニル］メタンスルホンアミド、２−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブトキシ）−５−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３（２Ｈ）−ピリダジノンおよび２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−２−シクロペンテン−１−オン）がある。本発明の化合物はまた、アセトアミノフェンと併用してよい。
任意の上記の組合せは、任意の適切な疾患、障害または状態を治療するために使用できる。本発明の化合物と別の治療剤との組合せの例示的な使用を以下に記載する。
慢性的神経障害性疼痛におけるオピオイド−ＮＯＳ阻害剤の組合せ
神経傷害は、神経障害性疼痛として知られる異常な疼痛状態につながり得る。その臨床症状の一部としては、触覚異痛（通常無害の力学的刺激に対する侵害受容応答）、痛覚過敏（通常痛い刺激に対する増加した疼痛強度）および自発痛がある。ラットにおける髄神経結紮（ＳＮＬ）は、ヒト患者にみられる臨床症状に類似した自発痛、異痛および痛覚過敏を生じる神経障害性疼痛の動物モデルである（Kim and Chung, Pain 50:355-363, 1992; Seltzer, Neurosciences 7:211-219, 1995）。
神経障害性疼痛はオピオイド治療に対して特に感受性がないことがあり（Benedetti et al., Pain 74:205-211, 1998）、オピオイド鎮痛剤に対して比較的抵抗性であると依然として考えられている（MacFarlane et al., Pharmacol. Ther. 75:1-19, 1997; Watson, Clin. J. Pain 16:S49-S55, 2000）。用量を増大させることによってオピオイドの有効性の低下を克服できるが、それは副作用の増大および耐性の増大によって制限される。モルヒネ投与はＮＯＳ系を活性化することが知られており、それはこの薬物の鎮痛作用を制限する（Machelska et al., NeuroReport 8:2743-2747, 1997; Wong et al., Br. J. Anaesth. 85:587, 2000; Xiangqi and Clark, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001）。しかし、モルヒネとＬ−ＮＡＭＥの併用全身投与は、いずれの薬物も単独では有効でない閾値下用量で力学的および冷感異痛を緩和できることが明らかになっている（Ulugol et al., Neurosci. Res. Com. 30(3):143-153, 2002）。モルヒネ鎮痛に対するＬ−ＮＡＭＥの共投与の作用は、Ｌ−ＮＡＭＥがｎＮＯＳなしの変異マウスではモルヒネ鎮痛を増強する能力を失うことから、ｎＮＯＳによって媒介されていると思われる（Clark and Xiangqi, Mol. Brain. Res. 95:96-102, 2001）。増強された鎮痛は、Ｌ−ＮＡＭＥまたは７−ＮＩと、μ−、δ−またはκ−選択的オピオイド作働薬との共投与を使用するテイルフリックモデルまたは肢圧（paw pressure）モデルで示されている（Machelska et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:977-984, 1997）。
オピオイドは中等度から激しい疼痛の処置に重要な治療であるが、その利用を制限している通常の副作用に加え、オピオイド誘発痛覚過敏の幾分矛盾する出現は、実際に患者を疼痛に対してより感受性にし、患者の疼痛を潜在的に悪化させる（Angst and Clark, Anesthesiology, 2006, 104(3), 570-587; Chu et. al. J. Pain 2006, 7(1) 43-48）。耐性およびオピオイド誘発痛覚過敏の発現は、脳におけるＮＯ産生レベル上昇と一致する。オピオイドに対する鎮痛反応の低下は、ＮＯ誘発の痛覚過敏応答上昇によるものである（Heinzen and Pollack, Brain Res. 2004, 1023, 175-184）。
したがって、ｎＮＯＳ阻害剤とオピオイドとの組合せ（例えば、上記の組合せ）は、神経障害性疼痛におけるオピオイド鎮痛を強化し、オピオイド耐性およびオピオイド誘発痛覚過敏の発現を防ぐ。
慢性疼痛、神経障害性疼痛、慢性頭痛または片頭痛のための抗鬱剤−ＮＯＳ阻害剤の組合せ
多くの抗鬱剤が神経障害性疼痛（McQuay et al., Pain 68:217-227, 1996）および片頭痛（Tomkins et al., Am. J. Med. 111:54-63, 2001）の治療に使用されており、これはセロトニン作動系またはノルアドレナリン作動系を介して作用する。ＮＯはこれらの系の神経修飾物質として働く（Garthwaite and Boulton, Annu. Rev. Physiol. 57:683, 1995）。７−ＮＩは、ニコチン酸アセチルコリン受容体作働薬ＤＭＰＰによりＮＡトランスポーターを介してノルアドレナリン（ＮＡ）の放出を強化することが示されている（Kiss et al., Neuroscience Lett. 215:115-118, 1996）。パロキセチン、チアネプチンおよびイミプラミンなどの抗鬱剤の局所投与は海馬のＮＯレベルを低下させることが示されている（Wegener et al., Brain Res. 959:128-134, 2003）。ＮＯは、抗鬱剤が疼痛および鬱病の治療に有効となる機序で重要であり、ｎＮＯＳ阻害剤と抗鬱剤との組合せ、例えば上記の組合せは、よりよい治療をもたらすと思われる。
片頭痛におけるセロトニン５ＨＴ １Ｂ／１Ｄ／１Ｆ 作働薬またはＣＧＲＰ拮抗薬とＮＯＳ阻害剤との組合せ
ニトログリセリン（ＧＴＮ）、ＮＯ供与体の投与は、正常な個体では即座に頭痛を引き起こし、片頭痛患者では４〜６時間の潜伏時間をおいて遅延した片頭痛発作につながる（Iversen et al., Pain 38:17-24, 1989）。片頭痛発作を有する患者では、頸動脈のＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド（Calcitonin Gene Related Peptide））、強力な血管拡張剤のレベルは、片頭痛発作の発症および消失と相関している（Durham, Curr Opin Investig Drugs 5(7):731-5, 2004）。スマトリプタン、５ＨＴ１Ｂ、５ＨＴ１Ｄおよび５ＨＴ１Ｆ受容体に親和性を有する抗片頭痛薬は、ＧＴＮ誘発の即座の頭痛を低減し、同時に大脳動脈および脳外動脈を収縮させる（Iversen and Olesen, Cephalagia 13(Suppl 13):186, 1993）。抗片頭痛薬、リザトリプタンも片頭痛疼痛の低減後、ＣＧＲＰの血漿レベルを低減する（Stepien et al., Neurol. Neurochir. Pol. 37(5):1013-23, 2003）。したがって、ＮＯおよびＣＧＲＰのいずれも片頭痛の原因として示唆されている。セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬は、脳皮質切片においてＮＭＤＡ受容体−誘起ＮＯシグナル伝達を遮断することが示されている（Strosznajder et al., Cephalalgia 19(10):859, 1999）。これらの結果は、上記の組合せなど、本発明の化合物と選択的または非選択的５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ／１Ｆ作働薬またはＣＧＲＰ拮抗薬との組合せが、片頭痛の治療に有用であろうことを示唆する。
医薬組成物
好ましくは、本発明の化合物は、ヒト対象にイン・ビボ投与に適した生体適合性の形態で投与するための医薬組成物に製剤される。したがって、別の態様では、本発明は、適切な希釈剤または担体と混合した本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、塩、溶媒和物の形態で、およびプロドラッグとして使用してよい。全ての形態は本発明の範囲内である。本発明の方法に従って、記載の化合物、またはその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、当業者に理解されるように、選択した投与経路に応じた種々の形態で患者に投与してよい。本発明の化合物は、例えば経口、非経口、口腔内、舌下、経鼻、直腸、貼付剤、ポンプまたは経皮投与、および相当に製剤された医薬組成物で投与してよい。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、鞘内、直腸、および局所様式の投与がある。非経口投与は、選択した時間にわたる持続注入であってもよい。
本発明の化合物は、例えば不活性希釈剤と共にまたは吸収性食用担体と共に経口投与してよく、またはハードもしくはソフトシェルゼラチンカプセルに封入されてよく、または食事の食物に直接混合されてもよい。経口治療投与では、本発明の化合物は賦形剤と混合されていてよく、摂取可能な錠剤、口腔内錠剤、トローチ、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェーハなどの形態で使用してよい。
本発明の化合物は、非経口的にも投与できる。本発明の化合物の溶液は、水中でヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と適切に混合して調製できる。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯおよびこれらの混合物中アルコールを含むか含まずに、および油中で調製できる。貯蔵および使用の通常の条件下、これらの製剤は微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有してよい。適切な製剤の選択および製造のための慣用の手順および成分は、例えば、レミントンの著作（Remington′s Pharmaceutical Sciences (2003 - 20th edition)）および１９９９年発行の米国薬局方：国民医薬品集（ＵＳＰ２４ＮＦ１９）に記載されている。
注射使用に適切な医薬形態としては、無菌水溶液または分散液、および無菌注射溶液または分散液即時調製用の無菌粉末がある。全ての場合において、形態は無菌でなければならず、注射器で容易に投与できる程度に液体でなければならない。
経鼻投与用組成物は、エアロゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として適宜製剤してよい。エアロゾル製剤は一般に、生理学的に許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細な懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え形態であることができる、密封容器中の単回用量または多回用量の無菌形態である。あるいは、密封容器は、単回用量経鼻吸入器、または使用後に廃棄することを意図した計量バルブを備えたエアロゾルディスペンサーなどの単位分配装置であってよい。投与形態がエアロゾルディスペンサーを含む場合、エアロゾルディスペンサーは噴射剤を含有し、それは圧縮空気またはフルオロクロロハイドロカーボンなどの有機噴射剤などの圧縮ガスであることができる。エアロゾル投与形態はポンプ噴霧器の形態であることもできる。
口腔内または舌下投与に適した組成物としては、錠剤、ロゼンジおよびパステル剤があり、これらにおいて活性成分は、糖、アラビアゴム、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と製剤されている。直腸投与用組成物は好都合には、カカオ脂などの慣用の坐剤基剤を含有する坐剤の形態である。
本発明の化合物は動物に単独で、または上記のような製薬上許容される担体と組み合わせて投与してよく、その割合は化合物の溶解度および化学的性質、選択した投与経路、および標準的製薬慣行によって決定される。
本発明の化合物および／または本発明の化合物を含む組成物の用量は、化合物の薬力学的性質、投与の様式、被投与者の年齢、健康および体重、症状の性質および程度、処置の頻度、存在する場合は併用療法の種類、ならびに処置動物における化合物のクリアランス速度など、多くの要因に応じて変化し得る。当業者は適切な用量を上記の要因に基づいて決定できる。本発明の化合物は、臨床応答に応じて、要求に応じて調整してよい適切な用量で最初に投与してよい。一般に、満足な結果は、本発明の化合物をヒトに０．０５ｍｇから３０００ｍｇ（固体で測定して）の１日量で投与した場合に得ることができる。好ましい用量は、０．０５〜５００ｍｇ／ｋｇの間、より好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇの間の範囲である。
本発明の化合物は、単独で、あるいはＮＯＳ活性を有するその他の薬剤と組み合わせて、あるいは卒中、神経障害性もしくは片頭痛疼痛またはＮＯＳ阻害が有益なその他の障害を治療、予防および／またはそのリスクを低減するその他のタイプの治療（ＮＯＳを阻害してもしなくてもよい）と組み合わせて使用できる。併用療法の場合、１種または複数の治療化合物の用量は、単独で投与した場合の標準用量より低減し得る。この場合、組み合わせたときの化合物の用量は治療効果を提供するものでなければならない。
上記の治療使用に加えて、本発明の化合物は、診断アッセイ、スクリーニングアッセイにおいて、および研究ツールとして使用することもできる。
診断アッセイでは、本発明の化合物は、ＮＯＳ活性を同定または検出するのに有用であり得る。そのような使用では、本化合物は、放射標識し（本明細書の別の箇所で記載した通り）、生物の細胞の集団と接触させることができる。細胞に放射標識が存在することはＮＯＳ活性を示す可能性がある。
スクリーニングアッセイでは、本発明の化合物は、例えば第一世代薬物としてＮＯＳを阻害するその他の化合物を確認するのに使用することができる。研究ツールとしては、本発明の化合物は、酵素アッセイおよびＮＯＳ活性の局在化を試験するアッセイで使用することができる。そのような情報は、例えば疾患の状態または進行を診断または監視するのに有用であり得る。そのようなアッセイでは、本発明の化合物は放射標識することができる。
下記の非限定的実施例は、本発明を説明するためのものである。
Ｎ−（２−ベンジル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（６）の製造
Figure 0005350219
１−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２）：化合物１（１．０ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）を、文献（Organic Syntheses, Col. Vol 6, p 104）による条件で処理した。粗生成物を沸騰ヘキサン中でスラリーとし、濾過し、乾燥させて、化合物２を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、９．０Ｈｚ）、７．３７−７．２７（ｍ、５Ｈ）、７．１４−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、５．３７（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５３（Ｍ＋１、１００％）。
２−ベンジル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３）：化合物２（０．５ｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）の溶液を文献（Synthetic Communications 1997, 27 (12), 2033-2039）に従ってポリリン酸で処理した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）によって精製して、化合物３（１７３ｍｇ、３４．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、９．０Ｈｚ）、７．４０−７．２５（２×ｍ、６Ｈ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、４．１７（ｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５３（Ｍ＋１、１００％）。
２−ベンジル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４）：化合物３（１６５ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（１３２．４ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２７１．２ｍｇ、１．９６２ｍｍｏｌ）をアルゴンパージしたフラスコに入れた。ＤＭＦ（５ｍＬ、アルドリッチ・シュア・シール（Aldrich sure seal；商標名））を加え、混合物を油浴中で２０時間加熱して６５℃とした。溶液を冷却して室温とし、水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチル２５ｍＬで抽出した（２回）。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。サンプルを濾過し、濃縮し、得られた粗生成物を、溶媒系（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）１５−２０ｍＬずつ溶離液とするドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、黄色固体４（１５２ｍｇ、６３．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．０７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２、９．０Ｈｚ）、７．３６−７．１７（ｍ、６Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．１０−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．００（２×ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．５５（ｍ、５Ｈ）、１．５３−１．４０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６４（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（２−ベンジル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（６）：化合物４（１２５ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中にて脱水エタノール（７ｍＬ）に溶かした。パラジウム、活性炭上１０重量％品（３６．２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を素早く加え、フラスコの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、さらに２回水素で置換し、混合物を水素雰囲気下で室温にて攪拌する。３時間後、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーは、化合物５への変換が完了していることを示しており、それを単離せずに用いる。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（７ｍＬ）で洗浄し、アミン５のエタノール溶液を磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージフラスコに入れる。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１２７．５ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をＡｒ下に周囲温度で４８時間攪拌し、そこで溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈したところオフホワイト沈澱が生成し、それを焼結ガラス漏斗で回収し、エーテルで洗浄した。固体をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８から９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、ベージュ色泡状物６（７５ｍｇ、４９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３５−７．２０（ｍ、６Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、４．１４（ｓ、２Ｈ）、３．９９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．９０（５重線、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５６（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．３５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４４３（Ｍ＋１、７０％）、２１９（１００％）。
Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１）の製造
Figure 0005350219
５−ニトロ−１−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール（７）：粉砕したばかりの水酸化カリウム（０．６９２ｇ、１２．３３２ｍｍｏｌ）を磁気撹拌バーおよびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）を入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れ、混合物を５分間高撹拌した。化合物１（５００ｍｇ、３．０８３ｍｍｏｌ）を一気に加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌してから、短時間冷却して０℃とした。１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（１．５７２ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を１５分間攪拌し、次にＨ２Ｏで希釈する。溶液をジエチルエーテルで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層をさらにジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を得た。粗生成物を沸騰ヘキサン中でスラリーとし、固体を焼結ガラス漏斗で回収し、乾燥させて、化合物７（０．８１５ｇ、７８．６％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．５８（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３３（ｓ、４Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、８．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ）、８．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（ＭＨ＋、１００％）。
５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール（８）：化合物７（０．８０ｇ、２．３７９ｍｍｏｌ）を、文献（Synthetic Communications, 1997, 27(12), 2033-2039）に記載の方法に従ってポリリン酸で処理した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４）を用いて精製して、化合物８（２８０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．１７（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、３Ｈ）、７．９３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、２．３Ｈｚ）、８．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、１１．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エタンアミン（９）：化合物８（７７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン塩酸塩（４３．３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れ、得られた溶液を油浴中で６５℃にて２時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗固体を得た。粗生成物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって精製して、化合物９（７９ｍｇ、７９．２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７７（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．３９（ｑ、４Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．５０（ｍ、２Ｈ）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．９９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．２Ｈｚ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）。
Ｎ−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１）：化合物９（７５ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（５ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品のパラジウム（１８．３ｍｇ、０．０１７２ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、さらに２回水素で置換し、混合物を室温にて水素雰囲気下に攪拌する。３時間後、薄層クロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）では、１０への変換が完了していることが示され、それを単離せずに用いる。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン１０のエタノール溶液を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（６３．８ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で４５時間攪拌する。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。沈澱が生成しなかったことから、溶媒を留去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）を用いて精製して、淡黄色残留物１１を得た（４７ｍｇ、５３．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ０．９８（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、２．４７−２．５６（２×ｍ、６Ｈ）、４．１３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．８４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、７．０９−７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、３Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：５１５（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１４）の製造
Figure 0005350219
１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール（１２）：化合物８（７５ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（４５．２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９２．４ｍｇ、０．６６９ｍｍｏｌ）および脱水ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れ、得られた溶液を油浴中で６５℃にて２０時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を回収し．水層を酢酸エチルでさらに抽出しおよび合わせた有機層をブラインで洗浄し（２回）、で脱水し硫酸マグネシウム、濾過し、濃縮して粗固体を得た。粗生成物を、溶媒系（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）２５ｍＬずつを溶離液とするドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製することで、黄色残留物１２（１００ｍｇ、定量的）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３５−１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、３Ｈ）、１．７２−１．８８（ｍ、１Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８６−２．９５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７Ｈｚ）、４．２９（ｓ、２Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ）、８．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４４８（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１４）：化合物１２（９５ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中にて脱水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品のパラジウム（２２．６ｍｇ、０．０２１２ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する３時間後、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーは、１３への変換完了を示しており、それを単離せずに使用する。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン１３のエタノール溶液を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（７８．６ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で４４時間攪拌した。溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、氷浴で冷却した。沈澱が生成しなかったため、溶媒を留去した。残留物を、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗遊離塩基をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物１４（６０ｍｇ、５３．７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６−４８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．９２−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．８７−２．９３（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．１９（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６３−６．６７（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３１−７．４１（ｍ、４Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：５２７（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１８）の製造
Figure 0005350219
５−ブロモ−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール（１６）：化合物１５（２．０ｇ、６．３０６ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（１．２７７ｇ、６．９３７ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２．６１５ｇ、１８．９１８ｍｍｏｌ）をアルゴンパージしたフラスコに入れた。ＤＭＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ・シュア・シール（商標名））を加え、混合物を６０℃で油浴中にて１８時間攪拌した。溶液を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、水、ブライン（２回）で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。サンプルを濾過し、濃縮して、褐色油状物を得た。粗取得物を酢酸エチルに取り、１ＭＨＣｌで処理したところ黄色固体が生成し、それを焼結ガラス漏斗で回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。湿った固体をエタノールで処理し、濃縮して、最後の痕跡量のＨ２Ｏを除去した。半精製固体を沸騰エタノール／メタノール中でスラリーとし、濾過し、乾燥させて、金色固体１６（１．７３ｇ、６４．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．８８−７．８０（２×ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、４．７２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９０−２．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．５４（２×ｍ、５Ｈ）、１．４７−１．２５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２８／４３０（Ｍ＋１、１００％）。
２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１７）：化合物１６（０．５ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けたアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、攪拌を開始した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの１０重量％ヘキサン溶液（０．３５８ｍＬ、０．１１６７ｍｍｏｌ）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３．５０１ｍＬ、３．５０１ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液を終夜で冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。酢酸エチルを加え、混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって２回精製して、橙赤色固体１７を得た（２６５ｍｇ、６２．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、６．６３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０、８．５Ｈｚ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．３０（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６５（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１８）：化合物１７（２５０ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）および脱水エタノール（１５ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（２５４．３ｍｇ、０．８９１ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で４８時間攪拌すると、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィー（２回展開）で１７の消費が不完全であることが示される。冷却管を取り付け、混合物を５時間加熱還流した。追加量のチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２当量）を加え、攪拌を６５℃でさらに２４時間続けた。さらに追加のチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２当量）を加え、攪拌を還流下でさらに１８時間続けた。冷却して室温とした後、溶液をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈したところ、オフホワイト沈澱が生成し、それを焼結ガラス漏斗で回収し、エーテルで洗浄した。固体を、Ｈ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９から１０に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって精製して、橙赤色−黄色固体１８を得た（６９ｍｇ、２１．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．９３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．３２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．４９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｍ、４Ｈ）、１．３１（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４７４（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２１）の製造
Figure 0005350219
５−ブロモ−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール（１９）：化合物１５（２．０ｇ、６．３０６ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（１．２７７ｇ、６．９３７ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２．６１５ｇ、１８．９１８ｍｍｏｌ）をアルゴンパージしたフラスコに入れた。ＤＭＦ（３０ｍＬ、アルドリッチ・シュア・シール（商標名））を加え、混合物を６０℃で油浴中にて１８時間攪拌した。溶液を冷却して室温とし、水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、水、ブライン（２回）で洗浄し、酢酸エチル溶液を１Ｍ塩酸で処理すると、黄色固体が生成し、それを焼結ガラス漏斗で回収し、冷Ｈ２Ｏで洗浄した。湿った固体をエタノールで処理し、濃縮して、最後の痕跡量のＨ２Ｏを除去した。半精製固体をエタノールから再結晶して、金色固体１９を得た（１．５２ｇ、５６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ８．４２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．５４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、３．５７−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．０７−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．３１−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．０４−１．８４（ｍ、３Ｈ）、１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．５１−１．３７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２８／４３０（Ｍ＋１、１００％）。
１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２０）：化合物１９（０．５ｇ、１．１６７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５３．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けたアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）を加え、攪拌を開始した。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（０．３５８ｍＬ、０．１１６７ｍｍｏｌ、１０重量％ヘキサン溶液）およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（３．５０１ｍＬ、３．５０１ｍｍｏｌ、１．０ＭのＴＨＦ溶液）を加え、混合物を２時間加熱還流した。溶液を終夜冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）で希釈し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。酢酸エチルを加え、混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって２回精製して、暗赤色固体２０を得た（１０２ｍｇ、２４．０％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．８２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６３（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、４．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．２５−４．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．７８（ｍ、１Ｈ）、１．９９（ｓ、３Ｈ）、１．９１（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、１．８４−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．３５（ｍ、３Ｈ）、１．３０−１．１６（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６５（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−２−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２１）：化合物２０（９７ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）および脱水エタノール（１０ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（９８．７ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で４６時間攪拌すると、その時に２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィー（２回展開）で、２０の消費が不完全であることが示されている。冷却管を取り付け、混合物を５時間加熱還流した。追加量のチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２当量）を加え、攪拌を６５℃でさらに２４時間続けた。さらに追加量のチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２当量）およびエタノール（１０ｍＬ）を加え、攪拌を還流下にさらに７２時間続けた。２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィー（２回展開）では、２０の消費が不完全であることが示されている。さらに追加量のチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１．０当量）を加え、混合物を６時間加熱還流し、周囲温度で４８時間攪拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過して不溶物を除去し、濾液を濃縮し、残留物を、３０ｍＬずつの溶媒系（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を溶離液とするドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、橙赤色油状物２１（３５ｍｇ、２７．８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１４−７．０５（２×ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．８０（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．０８および２．０６（２×ｓ、３Ｈ）、２．０３−１．９３（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．２０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４７４（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２５）の製造
Figure 0005350219
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタンアミン（２３）：化合物２２（０．３ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（０．２６ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．１０８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、６５−７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温とし、水（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５ｍＬ）、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、化合物２３（０．３８ｇ、９０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２４８（ＭＨ＋、１００）。
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（２４）：化合物２３（０．３５ｇ、１．４１５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（３ｍＬ）溶液をＰｄ−Ｃ（約０．０５ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に終夜攪拌した。反応液をセライト床で濾過し、メタノールで洗浄し（１０ｍＬで３回）、乾燥させて、粗化合物２４（０．２９ｇ、９４％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｓ、６Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０３（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２１８（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２５）：化合物２４（０．２７５ｇ、１．２６６ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５ｍＬ）溶液をチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．７２ｇ、２．５３２ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、終夜（１６時間）攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物２５（０．３２ｇ、７８％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５１（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯピークと重なっている）、４．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３２７（ＭＨ＋、１００）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３２７．１６３７；実測値：３２７．１６５３；ＨＰＬＣ純度：９８面積％。
Ｎ−（２−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２８）の製造
Figure 0005350219
２−メチル−５−ニトロ−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール（２６）：化合物２２（０．３ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピロリジン塩酸塩（０．３１ｇ、１．８７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．７ｇ、５．１０８ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を、６５−７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温とし、水（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、化合物２６（０．４６ｇ、定量的）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．６８（ｍ、４Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、７Ｈ）、２．７０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、４．２９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、６．５１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．１Ｈｚ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２７４（ＭＨ＋、１００）。
２−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（２７）：化合物２６（０．４４ｇ、１．６０９ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ−Ｃ（約０．０５ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に終夜にわたり攪拌した。反応をセライト床によって濾過し、メタノールで洗浄し（１０ｍＬで３回）、乾燥させて、粗化合物２７（０．３９ｇ、定量的）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６０−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、４Ｈ）、２．６０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．３７（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ）、６．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２４４（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（２−メチル−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（２８）：化合物２７（０．３７ｇ、１．５２０ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５ｍＬ）溶液を、チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．８６ｇ、３．０４０ｍｍｏｌ）で室温にて処理し、終夜にわたり（１６時間）攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物２８（０．４３ｇ、８１％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６４−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４６−２．５８（ｍ、４Ｈ）、２．６６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、６．８７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２５３（ＭＨ＋、１００）、１７７（５６）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３５３．１７９４；実測値：３５３．１８０４；ＨＰＬＣ純度：９７面積％。
Ｎ−（２−メチル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（３２）の製造
Figure 0005350219
２−メチル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（２９）：化合物２２（０．５ｇ、２．８３８ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（０．５７ｇ、３．１２１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．５１４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物を６５から７０℃で１８時間攪拌した。反応液を室温とし、水（２５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈した。ＣＨ２Ｃｌ２層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、化合物２９（０．５３ｇ）および化合物２９と３０（０．２ｇ）の混合物を収率９１％で得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．８１−２．１６（ｍ、４Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．２０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．９６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２８８（ＭＨ＋、１００）、１９１（３５）。
２−メチル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（３１）：化合物２９（０．５ｇ、１．７３９ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（３ｍＬ）溶液を、Ｐｄ−Ｃ（約０．０５ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に終夜にわたり攪拌した。反応液をセライト床によって濾過し、メタノールで洗浄し（１５ｍＬで３回）、乾燥させて、粗化合物３１（０．３４ｇ、７７％）をシロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．６７（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．３９（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）２５８（ＭＨ＋、２８）、１６１（１００）。
Ｎ−（２−メチル−１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（３２）：化合物３１（０．３２ｇ、１．２４３ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．７ｇ、２．４８６ｍｍｏｌ）で処理し、４時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物３２（０．４５ｇ、９９％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．６８（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．９２−２．９８（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．８Ｈｚ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．６２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ）、６．８７（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、４．９Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３６７（ＭＨ＋、６２）、１８４（１００）、１２６（３７）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３６７．１９５０、実測値：３６７．１９６５；ＨＰＬＣ純度：９６．２面積％。
Ｎ−（（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（３７）の製造
Figure 0005350219
１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル（３４）：化合物３３（０．５ｇ、３．５１７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（０．７１２ｇ、３．８６９ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（１．４５８ｇ、１０．５５１ｍｍｏｌ）をアルゴンパージしたフラスコに入れた。ＤＭＦ（１５ｍＬ、アルドリッチ・シュア・シール（商標名））を加え、混合物を油浴中で加熱して６５℃として４８時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、水（１５ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。サンプルを濾過し、濃縮し、得られた粗生成物を、５０ｍＬずつの溶媒系（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）を溶離液とするドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２種類の化合物、すなわち淡黄色油状物３４（０．３６ｇ、４０．４％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．４５−７．３７（２×ｍ、２Ｈ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．２８−４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．１０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０４（ｍ、３Ｈ）、１．９９−１．６６（２×ｍ、４Ｈ）、１．５５−１．４３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５４（Ｍ＋１、１００％）および転位生成物である無色油状物３５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．９６（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、４．６０（５重線、１Ｈ）、２．８１−２．６４（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２２−２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．００−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．７２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５４（Ｍ＋１、１００％）を得た。
（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）mエタンアミン（３６）：磁気撹拌バーを入れ、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに、水素化リチウムアルミニウム（８０．９ｍｇ、２．１３１ｍｍｏｌ）、脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）を入れ、攪拌を開始する。化合物３４（３６０ｍｇ、１．４２１ｍｍｏｌ）の脱水ジエチルエーテル（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れ、ＬｉＡｌＨ４懸濁液に滴下し、混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。Ｈ２Ｏ １００μＬ、３Ｍ水酸化ナトリウム１２５μＬおよびＨ２Ｏ ３００μＬを順次加えることで反応停止した。濾過によって不溶物を除去した後、溶液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から１：９）によって残留物を２回精製して、淡黄色油状物３６（１４９ｍｇ、４０．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．３７−７．３３（２×ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．７６（ｓ、２Ｈ）、２．９３−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．１２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．００−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ、３Ｈ）、１．４４−１．３５（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５８（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（３７）：化合物３６（１２４ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）および脱水エタノール（１０ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１７８．５ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で９６時間攪拌する。溶液をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈したところ、オフホワイト沈澱が生成し、それを焼結ガラス漏斗で回収し、エーテルで洗浄した。固体をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、淡黄色残留物３７（１００ｍｇ、５６．６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８Ｈｚ）、７．５１（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．３４（２×ｍ、２Ｈ）、７．１６−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．８、５．１Ｈｚ）、６．８６−６．５４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．３８（ｓ、２Ｈ）、４．１６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９４−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９２（２×ｍ、３Ｈ）、１．８９−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．３６（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６７（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド・２塩酸塩（４０）の製造
Figure 0005350219
１−（３−クロロプロピル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（３８）：水素化ナトリウム（０．９８ｇ、２４．５ｍｍｏｌ、鉱油中６０％品）の入ったフラスコ（２頸、２５０ｍＬ）に、氷浴で冷却しながら脱水ＤＭＦ（３０ｍＬ）を加えた。化合物１（１．０ｇ、６１７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を、その氷冷溶液に加えると、ワイン色の溶液が生成した。この溶液を攪拌し、次に１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．９５ｍＬ、３当量）を無希釈で加えた。混合物を氷浴から外し、２時間攪拌し、水（８０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で反応停止した。黄色沈澱が徐々に生成し、それを濾過によって回収し、水で洗浄した。サンプルを夜間風乾した。サンプルをトルエンから再結晶して、化合物３８（１．０８８６ｇ、７４％）を７４から７６℃の固体として得た。
４−（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）モルホリン（３９）：磁気撹拌バーの入った小さい反応バイアルに、化合物３８（１５５ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．０７８ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８９８．０ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、アルゴンでパージした。脱水アセトニトリル（４ｍＬ）をセプタムから加え、次にモルホリン（０．５７ｍＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを加熱ブロックに入れ、８１℃で６８時間攪拌した。反応液を冷却して室温とした。不均一反応液をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。追加のジクロロメタン（１０ｍＬ）と次にメタノール（５ｍＬ）を用いてセライト層を洗浄した。濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、さらに高真空下に乾燥させた。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を用いて精製して、化合物３９（１９０ｍｇ、１００％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．４１（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２９０（Ｍ＋１、１００）。
Ｎ−（１−（３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４０）：化合物３９（１５３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）が入ったアルゴンパージした丸底フラスコに、１０重量％パラジウム／炭素（５６ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）および磁気撹拌バーを加え、次に純粋エタノール（１０ｍＬ）を加えた。その系に水素充填した風船を取り付けた。アルゴン雰囲気をウォーターアスピレータを用いて除去し、水素と置換した。雰囲気をさらに２回除去し、合計で３回の水素置換を行い、１７．５時間攪拌した。ＴＬＣ（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）で、反応が完了していることがわかった。反応液を５μｍＰＴＦＥフリットで濾過した。フリットを純粋エタノール（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を、磁気撹拌バーを入れた反応バイアルに移し、アルゴンでパージした。メチルチオフェン−２−カルボイミドチオ酸・ヨウ化水素酸塩（２２６ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を固体として加え、反応液を室温で１８時間攪拌した。ＴＬＣによって反応は完了しており、エーテル（４０ｍＬ）で希釈し、反応液を濾過して沈澱を回収した。沈澱をエーテルで洗浄した。沈澱をエタノールに溶かし、室温でＤＯＷＥＳ−６６樹脂（３．００ｇ）とともに攪拌した。混合物を室温で２時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物４０（１２２ｍｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３１（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６９（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４ＯＳ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３６９．１７４３、実測値：３６９．１７５４。
Ｎ−（１−（３−アダマンタンアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４２）の製造
Figure 0005350219
１−Ｎ−（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）アダマンタンアミン（４１）：化合物３９について記載の方法に従って反応を実施した。セライトからの濾液の濃縮によって、淡褐色固体を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を用いて精製して、化合物４１（２２１ｍｇ、９６．５％）を粘稠黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．００（ｍ、５Ｈ）、１．６４（ｍ、１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５４（Ｍ＋１、１００）。
Ｎ−（１−（３−アダマンタンアミノプロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４２）：化合物４０について記載の方法に従って反応を実施した。取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物４２（２３５ｍｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−d４）δ７．７１（ｄｄ、Ｊ＝１．２、３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．９０（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、５Ｈ）、１．７０（ｍ、１２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４３３（Ｍ＋１）；Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：４３３．２４２、実測値：４３３．２３９９。
Ｎ−（１−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４４）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチル）−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン（４３）：化合物３９について記載の方法に従って反応を実施した。セライトからの濾液の濃縮によって、褐色油状物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）を用いて精製して、化合物４３（２１２ｍｇ、９９％）を黄橙赤色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝２．４、６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、５Ｈ）、２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｍ、５Ｈ）、１．７５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３１（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（１−（３−（（１−エチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４４）：化合物４０について記載の方法に従って反応を実施した。取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物４４（１７０ｍｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．３８（ｍ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、３Ｈ）、１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．６０（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４１０（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４６）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロピル）シクロプロパンアミン（４５）：化合物３９について記載の方法に従って反応を実施した。セライトからの濾液の濃縮によって、淡黄色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を用いて精製して、化合物４５（１４４ｍｇ、８７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．１０（ｍ、３Ｈ）、０．４８（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５９（Ｍ＋１、１００）。
Ｎ−（１−（３−（シクロプロピルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４６）：化合物４０について記載の方法に従って反応を実施した。取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物４６（１７３ｍｇ）を褐色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−d４）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３３９（Ｍ＋１）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３９．１６３７、実測値：３３９．１６４４。
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４８）の製造
Figure 0005350219
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）プロパン−１−アミン（４７）：化合物３９について記載の方法に従って反応を実施した。セライトからの濾液の濃縮によって、淡黄色固体を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を用いて精製して、化合物４７（１５２ｍｇ、９５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．７、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｍ、８Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４８（Ｍ＋１、１００）。
Ｎ−（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（４８）：化合物４０について記載の方法に従って反応を実施した。取得物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、化合物４８（４８ｍｇ）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（メタノール−d４）δ７．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ３２７（Ｍ＋１）；Ｃ１８Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３２７．１６３７、実測値：３２７．１６４０。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フラン−２−カルボキシイミダミド（５３）およびＮ−（１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フラン−２−カルボキシイミダミド（５４）の製造
Figure 0005350219
１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４９）および１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（５０）：化合物１（１．０ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピロリジン塩酸塩（１．２４９ｇ、６．７８４ｍｍｏｌ）および粉末炭酸カリウム（２．５５７ｇ、１８．５０１ｍｍｏｌ）を乾燥機乾燥してアルゴンパージしたフラスコに入れた。ＤＭＦ（２０ｍＬ、アルドリッチ・シュア・シール（商標名））を加え、混合物を油浴中で加熱して６５℃として２２時間経過させた。溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水相をさらに、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで２回）。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し（１０ｍＬで２回）、硫酸マグネシウムで脱水した。サンプルを濾過し、濃縮し、得られた粗生成物を、５０ｍＬずつの溶媒系（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を溶離液とするドライシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して、２種類の化合物、すなわち化合物４９：黄色油状物（０．８２９ｇ、４９．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１、２．２Ｈｚ）、７．３８−７．３５（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、４．３２−４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．０８（ｍ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．０１−１．６６（２×ｍ、４Ｈ）、１．５９−１．４７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ：２７４（Ｍ＋１、１００％）および化合物５０（転位生成物）：黄色油状物（０．２５９ｇ、１５．４％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、８．１１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、２．２Ｈｚ）、７．４３−７．３８（２×ｍ、２Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、４．６４（５重線、１Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．８５−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２８−２．１３（２×ｍ、４Ｈ）、２．０６−１．９２（ｍ、１Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７４（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フラン−２−カルボキシイミダミド（５３）：化合物４９（１０３．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（５ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品であるパラジウム（４０．３ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する。３時間後、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーで５１への変換完了が示され、それを単離せずに使用する。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン５１のエタノール溶液を磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。フラン−２−カルボイミドチオ酸ベンジル臭化水素酸塩（１６８．５ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で１８時間攪拌し、その際に溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８から９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗シリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、無色残留物５３（１２５ｍｇ、９８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．６０−６．５７（ｍ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．０１（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．９６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１０−１．９８、（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．６６（ｍ、３Ｈ）、１．６３−１．５３（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）フラン−２−カルボキシイミダミド（５４）：化合物５０（１０３．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（５ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品であるパラジウム（４０．３ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換した。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する。３時間後、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーで、５２への変換完了が示され、それを単離せずに使用する。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン５２のエタノール溶液を磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。フラン−２−カルボイミドチオ酸ベンジル臭化水素酸塩（１６９．５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で９６時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８から９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、淡黄色固体５４を得た（８７ｍｇ、６８．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７７（ｓ、１Ｈ）、７．４２−７．３９（２×ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．６１−６．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、６．０２（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５７（５重線、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．９９、（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．６４（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（Ｍ＋１、１００％）。
（＋）−５５および（−）−５５の製造
Figure 0005350219
化合物（＋）−５５および（−）−５５の製造：エナンチオマーをキラルＨＰＬＣによって行った。
カラム：キラルパック（Chiralpak）ＡＤ−Ｈ
溶離液：１００％アセトニトリル（０．１％ジエチルアミン）
流量：３００ｍＬ／分 定組成
波長：３００ｎｍ。
化合物（＋）−５５：第１の溶出異性体、Ｒｔ＝９．２分、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．４０（２×ｍ、２Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．４０−６．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５９（５重線、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（Ｍ＋１、６０％）、１６９（Ｍ＋二重荷電、１００％）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３７．２０３９；実測値：３３７．２０２２。
化合物（−）−５５：第２の溶出異性体Ｒｔ＝１４．６分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４０（２×ｍ、２Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．５９（５重線、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７４−２．５６（ｍ、４Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．１８−１．９２（ｍ、４Ｈ）、１．８７−１．６５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（Ｍ＋１、８０％）、１６９（Ｍ＋二重荷電、１００％）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｏ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３７．２０３６；実測値：３３７．２０２２。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（５６）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（５６）：化合物４９（１０３．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で、脱水エタノール（５ｍＬ）に溶かす。活性炭上１０重量％品であるパラジウム（４０．３ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船から水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する。３時間後、（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）の溶媒系での薄層クロマトグラフィーでは５１への変換完了が示され、それを単離せずに用いる。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン５１のエタノール溶液を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１６１．２ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で９０時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを８から９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、淡黄色油状物５６（３０ｍｇ、２３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）、７．６０−７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．９６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９５（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５５（ｍ、３Ｈ）、１．４８−１．４０（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（Ｍ＋１、８０％）。
（＋）−５７および（−）−５７の製造
Figure 0005350219
化合物（＋）−５７および（−）−５７の製造：エナンチオマーの分離をキラルＨＰＬＣによって行った。
カラム：キラセル（Chiracel）ＯＤ−Ｈ２０×２５０ｍｍ
溶離液：８％エタノール／９２％ヘキサン（０．１％ジエチルアミン）
流量：５．６ｍＬ／分 定組成
波長：２３０ｎｍ。
（＋）−５７：最初に溶出した異性体、Ｒｔ＝２８．６分、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１１−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、６．７１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．３Ｈｚ）、６．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．４０−６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９９−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．１４−２．０１（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．８５（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．５８（ｍ、３Ｈ）、１．５３−１．４１（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（Ｍ＋１、５０％）、１７７（Ｍ＋二重荷電、１００％）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３５３．１８０７；実測値：３５３．１７９４。
（−）−５７：第２に溶出した異性体、Ｒｔ＝３０．３分、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．１２−７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．４５−６．２０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、３．０２−２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．０３（ｍ、３Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５４−１．４２（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（Ｍ＋１、５０％）、１７７（Ｍ＋二重荷電、１００％）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３５３．１８０５；実測値：３５３．１７９４。
Ｎ−（１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（５８）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（１−（１−メチルアゼパン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（５８）：化合物５０（１０３．６ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（５ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品であるパラジウム（４０．３ｍｇ、０．０３７９ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船からの水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する。３時間後、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーでは５２への変換完了が示され、それを単離せずに使用する。混合物をセライト層で濾過して、不溶物を得て、その層を脱水エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、アミン５２のエタノール溶液を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。チオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（２１６．２ｍｇ、０．７５８ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で９６時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液加えてｐＨを８から９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、３．２５：９６．７５から５：９５）によって精製して、淡黄色−オフホワイト残留物５８（７０ｍｇ、５２．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．４３−７．３９（２×ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０７（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．１Ｈｚ）、６．６９−６．６６（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、２．７３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．１５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．６５（ｍ、３Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（Ｍ＋１、１００％）。
１−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ニトログアニジン（５９）の製造
Figure 0005350219
１−（１−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−ニトログアニジン（５９）：化合物４９（２００ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（７ｍＬ）に溶かした。活性炭上１０重量％品であるパラジウム（７７．９ｍｇ、０．０７３２ｍｍｏｌ）を一気に加え、フラスコからの雰囲気を真空ポンプによって排気し、風船からの水素で置換する。雰囲気をフラスコから排気し、水素でさらに２回置換し、混合物を水素雰囲気下に室温で攪拌する。３時間後、２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーでは５１への変換完了が示され、それを単離せずに用いる。混合物をセライト層で濾過して不溶物を除去し、その層を脱水エタノール（７ｍＬ）で洗浄し、アミン５１のエタノール溶液を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れる。Ｈ２Ｏ（７ｍＬ）および１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン（１１８ｍｇ、０．８０５ｍｍｏｌ；McKay, A. F., J. Am. Chem. Soc. 71, 1968-1970, 1949）をフラスコに加え、反応液を２時間加熱還流してから冷却して室温とし、Ａｒ下に周囲温度で７日間攪拌し、その時点でエタノールを留去し、生成した赤色ガム状物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：４）によって精製して、ジエチルエーテルでの磨砕後にベージュ色固体５９を得た（５２ｍｇ、２１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．００（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．５０−７．４４（２×ｍ、３Ｈ）、７．０１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４、１．９Ｈｚ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、４．１９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．９６−２．９０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．１１−１．９８（ｍ、３Ｈ）、１．９３−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．５９（ｍ、３Ｈ）、１．５０−１．３７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３１（Ｍ＋１、１００％）；Ｃ１６Ｈ２３Ｎ６Ｏ２（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３１．１８９０；実測値：３３１．１８７７。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（６２）の製造
Figure 0005350219
１−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−５−ニトロ−１Ｈ−インドール（６０）：化合物１（４００ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、２−（２−クロロエチル）−１−メチルピペリジン塩酸塩（５３７ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．０ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．５ｍＬ）懸濁液を６０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、黄色褐色固体を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行い、化合物６０（４５０ｍｇ、６２．５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５７（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．７７−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．９２−１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．６７−１．３５（ｍ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２８８（Ｍ＋１、１００％）。
１−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（６１）：化合物６０（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、丸底フラスコ中にてラネー・ニッケル（Ｈ２Ｏ中スラリー、５０ｍｇ）に加えた。懸濁液をヒドラジン水和物（４３５μＬ、１４．０ｍｍｏｌ）で処理し、１０分間加熱還流し、そしてセライト層で濾過した。セライト層をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して暗色褐色残留物を得て、それについてフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行い、化合物６１（２６０ｍｇ、７２．２％）を粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．０４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．７６−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．０２−１．１７（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５８（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（２−（１−メチルピペリジン−２−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（６２）：化合物６１（２３５ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）の溶液をチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（５２０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。アルゴンを混合物に２０分間通し、それを濃縮して、褐色様油状物を得た。この残留物を、１０％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、褐色残留物を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）を行って、化合物６２（１５４ｍｇ、４６．１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．７１（ｄ、Ｊ＝２．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７−７．３０（ｍ、２Ｈ）、７．１０−７．０８（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄｄ、Ｊ＝１．５、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．０５−１．１５（ｍ、１０Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６７（Ｍ＋１、５０）、１８４（Ｍ＋２、１００）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３６７．１９６６、実測値：３６７．１９３７。
この化合物６２（１２１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液１ｍＬで処理することで、２塩酸塩に変換した。溶液を２０分間攪拌し、濃縮して、黄色−褐色油状物を得た。高真空下で終夜乾燥させた後に、黄色固体を得た。収量：１２０ｍｇ。ＨＰＬＣ分析では、生成物が純度＞９９％であることが示された。
Ｎ−（１−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７１）の製造
Figure 0005350219
４−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）−１−ニトロベンゼン（６６）：化合物６４（５００ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）（オルセン（Olsen）ら、米国特許第４，２８７，２０１号）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かした。ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８２８ｍｇ、６．９４５ｍｍｏｌ）およびピロリジン（１６５ｍｇ、２．３１５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を１１０℃で９０分間加熱する。冷却して室温とした後、反応混合物をジエチルエーテルおよびＨ２Ｏで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を回収した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２回）、合わせた水層をジエチルエーテルで逆抽出した（２回）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して、暗赤色油状物６５を得て、それを生成せずに用いる。得られた粗エナミンを脱水メタノールに溶かし、クロロトリメチルシラン（３当量）で処理し、２０時間還流する。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分配した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：９）によって精製して、淡褐色固体６６（３３０ｍｇ、４９．２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ３．２０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．３５（ｓ、６Ｈ）、４．５５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、２．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３１２／３１４（Ｍ＋Ｎａ＋、９０％）、１９８／２００（１００％）；Ｃ１０Ｈ１２ＮＯ４ＮａＢｒ（Ｍ＋Ｎａ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３１１．９８４１；実測値：３１１．９８２６。
４−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）アニリン（６７）：化合物６６（７５ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水エタノール（１０ｍＬ）に溶かした。亜ジチオン酸ナトリウム（１５８．８ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（１３０．６ｍｇ、１．５５４ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を２４時間加熱還流する。冷却して室温とした後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加えることで反応停止し、エタノールを減圧下に除去した。得られた水層を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２：９８）によって精製して、褐色油状物６７を得た（３２ｍｇ、４７．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．８３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．３８（ｓ、６Ｈ）、４．４８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：１９８／２００（Ｍ＋−２ＭｅＯ、１００％）。
Ｎ−（４−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）−キヌクリジン−３−アミン（６８）：化合物６７（１６０ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）およびキヌクリジン−３−オン（１１５．５ｍｇ、０９２３ｍｍｏｌ）を、無水硫酸ナトリウム（８７４ｍｇ、６．１５０ｍｍｏｌ）存在下に室温で３０分間にわたり、アルゴン下に酢酸（５ｍＬ）中で攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（３９１ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５の溶媒系での薄層クロマトグラフィーでは６７の消費が非完全であることが示されていることから、２回目のキヌクリジン−３−オン（３８．４ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２０時間攪拌する。８：１酢酸エチル：ヘキサンの混合物で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、無色残留物６８（１３７ｍｇ、６０．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．３９（ｍ、１Ｈ）、１．５３−１．８０（２×ｍ、３Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７７（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．１４−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．２７および３．２９（２×ｓ、６Ｈ）、３．３４−３．４０（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、５．０４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．１３−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６９／３７１（ＭＨ＋、１００％）。
３−（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−１−イル）キヌクリジン（６９）：化合物６８（１３７ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水１Ｍ ＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１時間還流し、減圧下に濃縮して、６９のＨＣｌ塩をオフホワイト固体として得た（１２９ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ１．８９−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．６４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９３（ｍ、１Ｈ）、４．００−４．０９（ｍ、１Ｈ）、５．１７−５．２２（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．３１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５、１．８Ｈｚ）、７．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３０５／３０７（ＭＨ＋、１００％）。
１−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（７０）：化合物６９（９５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２８．５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（１０重量％ヘキサン溶液、１２５．９ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．９９３ｍＬ、０．９９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５分間還流する。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１５分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物シリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製することで、黄色残留物７０（６０ｍｇ、７９．９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２２−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．９０（２×ｍ、２Ｈ）、２．６６−２．８４（２×ｍ、３Ｈ）、２．９７−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５４（２×ｍ、３Ｈ）、６．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．０Ｈｚ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４２（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７１）：化合物７０（６０ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水エタノール（５ｍＬ）およびチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１２４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で１８時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から７．５：９２．５）によって精製し、シリカゲルで２回目の精製を行って（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９から２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）、黄色固体７１（３０ｍｇ、３４．４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２７−１．５３（２×ｍ、２Ｈ）、１．６０−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９６（２×ｍ、２Ｈ）、２．６９−２．８７（ｍ、３Ｈ）、３．０３−３．１３（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、４．５７−４．６８（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．７０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１．６Ｈｚ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．９、３．９Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５１（Ｍ＋１、６０％）、１７６（Ｍ＋＋二重荷電、１００％）；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３５１．１６３７、実測値：３５１．１６３９。
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７４）の製造
Figure 0005350219
５−ニトロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール（７２）：化合物１（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、３−ブロモピリジン（９８μＬ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液を、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２１．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、次に１１０℃で終夜加熱した。ＴＬＣ分析では、原料のインドールおよび３−ブロモピリジンがほとんどで、そしてより極性の高い新たなスポットが示された。反応混合物を追加のヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２１．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で７時間加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、黄色固体を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い（ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）、化合物７２（１９５ｍｇ、６７．９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．９０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０−８．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１６−８．０７（ｍ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１−７．６５（ｍ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４０（Ｍ＋１、１００％）。
１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（７３）：化合物７２（３５０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、丸底フラスコ中でラネー・ニッケル（Ｈ２Ｏ中のスラリー、５０ｍｇ）に加えた。懸濁液を１０分間加熱還流し、セライト層で濾過した。セライト層をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行って、化合物７３（３００ｍｇ、９８．４％）を粘稠油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３−８．５１（ｍ、１Ｈ）、８．０２−７．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝１．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２１０（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７４）：化合物７３（２７５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の（１５ｍＬ）ＥｔＯＨ溶液を、チオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（７５０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。アルゴンを混合物に２０分間吹き込み、それをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２５０ｍＬで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、黄色固体を得て、それについて、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、オフホワイト残留物である化合物７４を得た（２１０ｍｇ、５０％）。ＨＰＬＣ分析では、生成物が純度＞９８％であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８５（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８−８．０５（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．１２−７．０９（ｍ、２Ｈ）、６．７８（ｄｄ、Ｊ＝１．５、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３１９（Ｍ＋１、１００％）；Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３１９．１０１１、実測値：３１９．１０１５。
この化合物７４（１７０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２ｍＬ）で処理することで、２塩酸塩に変換した。溶液を２０分間攪拌し、濃縮して、高真空下に終夜乾燥させた後に黄色固体を得た。収量：１９０ｍｇ。ＨＰＬＣ分析では、生成物が純度＞９８％であることが示された。
Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７７）の製造
Figure 0005350219
５−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピリジン−２−アミン（７５）：化合物１（１９５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、５−ブロモピリジン−２−アミン（１７３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（４００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）懸濁液を、Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２１．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で終夜加熱した。ＴＬＣ分析では、原料のインドールおよび３−ブロモピリジンがほとんどで、そしてより極性の高い新たなスポットが示された。反応混合物を追加のヨウ化銅（９．５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン（２１．５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１１０℃で７時間加熱した。冷却後、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に投入し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮して、黄色固体を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行い、所望の化合物７５（１１０ｍｇ、３６．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝２．７、６．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄ、Ｊ＝２．９、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５５（Ｍ＋１、１００％）。
１−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（７６）：化合物７５（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液を、丸底フラスコ中でラネー・ニッケル（Ｈ２Ｏ中のスラリー、５０ｍｇ）に加えた。懸濁液を１０分間加熱還流し、セライト層で濾過した。セライト層をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残留物についてシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２からＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）を行って、化合物７６（１４０ｍｇ、７９．１％）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０１（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、Ｊ＝２．９、６．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｓ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．１、６．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．３３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．１０（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．６１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２２５（Ｍ＋１、１００％）。
Ｎ−（１−（６−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（７７）：化合物７６（１２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、チオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（１８３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌した。アルゴンを混合物に２０分間吹き込み、懸濁液をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、水層を追加のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、黄色固体を得て、それについて、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）を行い、化合物７７（８６ｍｇ、４８．９％）を黄色固体として得た。ＨＰＬＣ分析では、生成物が純度＞９９％であることが示された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０６（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０−７．５０（ｍ、２Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１１−７．０６（ｍ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、Ｊ＝８．９Ｈｚ、１Ｈ）、６．６１（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝３．０、１Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３４（Ｍ＋１、１００％）；Ｃ１８Ｈ１６Ｎ５Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３４．１１２０、実測値：３３４．１１３５。
この化合物７７（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ溶液（２ｍＬ）で処理することで、２塩酸塩に変換した。溶液を２０分間攪拌し、濃縮して、高真空下に終夜乾燥させた後に黄色固体を得た。収量：７０ｍｇ。ＨＰＬＣ分析では、生成物が純度＞９９％であることが示された。
Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（８２）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−１−メチルピペリジン−４−アミン（７８）：４−ブロモアニリン（１．０ｇ、５．８１３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水ジクロロエタン（３０ｍＬ）に溶かした。１−メチルピペリジン−４−オン（６７１μＬ、５．８１３ｍｍｏｌ）、酢酸（３２９μＬ、５．８１３ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（１．８４８ｇ、８．７１９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、混合物を周囲温度で２２時間攪拌し、加熱して５５℃として４時間経過させる。冷却して室温とした後、混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを１０に調節する。有機層を回収し、水層をさらにジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、粗シリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５、次に２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、オフホワイト固体７８を得た（１．０ｇ、６３．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．２２（ｍ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．８９（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．２３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２６９／２７１（ＭＨ＋、１００％）。
１−（５−ブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）フェニル）−２−クロロエタノン（７９）：氷浴で冷却した乾燥アルゴンパージしたフラスコ中、三塩化ホウ素（１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、３．３４ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに化合物７８（０．７５ｇ、２．７８６ｍｍｏｌ）の脱水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を滴下した。クロロアセトニトリル（０．３５１ｍＬ、５．５７２ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を６時間加熱還流した。冷却して室温とした後、氷冷１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）をゆっくり加え、反応液を２０分間還流する。冷却後、有機層を分離し、酸性水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物７９の塩酸塩を明黄色固体として得た（５８３ｍｇ、５４．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．９０−２．２５（２×ｍ、３Ｈ）、２．７５、２．８０（２×ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．１６（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．８０（ｍ、１Ｈ）、５．１３（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３４５／３４７／３４９（ＭＨ＋、１００％）。
５−ブロモ−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（８０）：化合物７９（５８３ｍｇ、１．５２６ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（２５ｍＬ）溶液を氷冷し、それに１Ｍ水酸化ナトリウム（１．５２６ｍＬ、１．５２６ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（２８．９ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷冷下に４５分間攪拌した。氷冷Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して残留物を得た。残留物を脱水ジオキサン（２５ｍＬ）に取り、３時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応液を氷冷２Ｎ炭酸カリウムで処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２でさらに抽出し（２回）、合わせた有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２２．５：９７．５から５：９５）によって精製して、オフホワイト固体８０を得た（２６５ｍｇ、５９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．５、２．２Ｈｚ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．２８−４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、１．８Ｈｚ）、７．５１−７．５６（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２９３／２９５（ＭＨ＋、１００％）。
１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（８１）：化合物８０（２６５ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８２．７ｍｇ、０．０９０４ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を、磁気攪拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（１０重量％ヘキサン溶液、３６５．７ｍｇ、５３８μＬ、０．１８０８ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（２．７１ｍＬ、２．７１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５分間還流する。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、５Ｍ ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：メタノール：Ｅｔ３Ｎ、８：１：１）によって精製して、淡黄色固体８１を得た（１０２ｍｇ、４９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８０−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．２、３．５Ｈｚ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．０８−４．１９（ｍ、１Ｈ）、４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ）、６．６７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２２９（Ｍ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（８２）：化合物８１（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水エタノール（７ｍＬ）およびチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（２１７．６ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で２３時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から７．５：９２．５）によって精製して、黄色固体８２を得た（８３ｍｇ、５６．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．９０（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、４．２０−４．３２（ｍ、１Ｈ）、６．２５（brs、２Ｈ）、６．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．６９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．８、１．４Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３９（ＭＨ＋、１００％）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３９．１６３７、実測値：３３９．１６４７。
Ｎ−（１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（８６）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（４−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−アミン（８３）：粗化合物６７（２２５．４ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）および８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２４１．１ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下に無水硫酸ナトリウム（１．２３０ｇ、８．６６０ｍｍｏｌ）の存在下に室温で３０分間にわたり、酢酸（１０ｍＬ）中で攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（５５０．６ｍｇ、２．５９８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２４時間攪拌した。８：１酢酸エチル：ヘキサンの混合物で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５％）によって精製して、淡黄色残留物８３（１２０ｍｇ、３６．１％）をエンド／エキソ立体異性体の５：１または１：５混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（主要異性体−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５６−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．０３−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｓ、６Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．９８（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３Ｈｚ）、７．１１−７．２１（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３８３／３８５（ＭＨ＋、１００％）。
５−ブロモ−１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール（８４）：化合物８３（１１８ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で脱水１Ｍ ＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１時間還流し、減圧下に濃縮して、光沢のある褐色固体８４（１２５ｍｇ、１００％）をエンド／エキソ立体異性体の５：１または１：５混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（主要異性体−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．１５−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３１−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝４．９Ｈｚ）、２．７６−２．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９９−５．１１（ｍ、１Ｈ）、６．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、７．２４−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、７．７９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．９Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３１９／３２１（ＭＨ＋、１００％）。
１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（８５）：化合物８４（７３ｍｇ、０．２２８７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．９ｍｇ、０．０２２９ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１０mＬ）を、磁気攪拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（１０重量％ヘキサン溶液、９２．５ｍｇ、０．０４５７ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．６８６ｍＬ、０．６８６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を９０分間還流した。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１５分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗取得物を得た。その粗アミンを同じ反応からの第２の粗取得物と合わせ、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：メタノール：Ｅｔ３Ｎ、８：１：１）によって精製して、褐色固体８５（５２ｍｇ、３７．６％）をエンド／エキソ立体異性体の５：１または１：５混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（主要異性体−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．３２（ｍ、２Ｈ）、４．５４（５重線、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、６．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．１Ｈｚ）、６．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６、２．１Ｈｚ）、６．６５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．２６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５６（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（８６）：化合物８５（５２ｍｇ、０．２０３６ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水エタノール（５ｍＬ）およびチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（８７．１ｍｇ、０．３０５６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で２３時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９から２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、淡黄色残留物８６を得た（７７ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（主要異性体−ＭｅＯＤ）δ１．８１−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．１４（ｍ、２Ｈ）、２．２３−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、４．５１−４．６１（ｍ、１Ｈ）、６．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、１．９Ｈｚ）、７．３１−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．５４−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．９４−７．９７（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６５（ＭＨ＋、１５％）、１８３（Ｍ＋＋二重荷電、１００％）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３６５．１７９４、実測値：３６５．１７８４。
Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９０）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（４−ブロモ−２−（２，２−ジメトキシエチル）フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（８７）：化合物６７（３００ｍｇ、１．１５３ｍｍｏｌ）およびジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（２３１ｍｇ、２．３０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、無水硫酸ナトリウム（１．６３８ｇ、１１．５３０ｍｍｏｌ）の存在下に室温で３０分間、酢酸（１０ｍＬ）中で攪拌した。水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム（７３３ｍｇ、３．４５９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１９時間攪拌した。８：１酢酸エチル：ヘキサン混合物で希釈した後、飽和重炭酸ナトリウムで反応停止する。混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：４、次に２Ｍ ＮＨ３／メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２３：７、次に１００％メタノール）によって精製して、淡黄色油状物８７（１６８ｍｇ、４２．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、２．７５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．２７（ｓ、６Ｈ）、３．３５−３．４９（２×ｍ、３Ｈ）、３．７７−３．９１（２×ｍ、２Ｈ）、４．５２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．３Ｈｚ）、４．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．１０−７．２０（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３４４／３４６（ＭＨ＋、５％）、２８０／２８２（結晶化生成物、１００％）。
５−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール（８８）：化合物８７（１６８ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を、乾燥アルゴンパージしたフラスコ中で、脱水１Ｍ ＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ）に溶かし、１時間還流させ、減圧下に濃縮して、化合物８８を淡褐色固体として得た（１４５ｍｇ、１００％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７７−２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４、２．１Ｈｚ）、３．９９（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝１１．２、４．０Ｈｚ）、４．５９−４．６９（ｍ、１Ｈ）、６．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）、７．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、２．１Ｈｚ）、７．５７−７．６０（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２８０／２８２（ＭＨ＋、１００％）。
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（８９）：化合物８８（１４０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１５mＬ）を、磁気攪拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（１０重量％ヘキサン溶液、２０２．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５００ｍＬ、１．５００ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４５分間還流する。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１５分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、濃ＮＨ４ＯＨ加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、７：３）によって精製して、淡褐色固体８９を得た（９６ｍｇ、８８．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８０−１．９９（ｍ、４Ｈ）、３．５３（ｄｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．４、２．９Ｈｚ）、３．９５−３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５０（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．８、２．１Ｈｚ）、６．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．２Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２１７（ＭＨ＋、１００％）。
Ｎ−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９０）：化合物８９（９５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水エタノール（５ｍＬ）およびチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（２１９．２ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で２１時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から７．５：９２．５）によって精製して、淡黄色残留物９０を得た（４５ｍｇ、３１．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８２−２．１１（ｍ、４Ｈ）、３．５７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、３．９２−４．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５０−４．６８（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．００（ｓ、１Ｈ）、７．０９−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３２６（ＭＨ＋、１００％）；Ｃ１８Ｈ２０Ｎ３ＯＳ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３２６．１３２１、実測値：３２６．１３３２。
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９３）の製造
Figure 0005350219
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（５−ニトロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタンアミン（９１）：化合物１（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルクロライド塩酸塩（５７７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を、８０℃で３時間攪拌した。反応液を分液漏斗に移し、冷水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行い、化合物９１（５２１ｍｇ、７３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６８（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２３４（Ｍ＋１）。
１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（９２）：化合物９１（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、Ｒａ−Ｎｉ（約０．０５ｇ）で処理し、次にヒドラジン水和物（０．３３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２０分間還流した。暗緑色反応液を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。合わせたメタノール層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物９２（１１９ｍｇ、５５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２０４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９３）：化合物９２（０．１０４ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．２９０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と次にジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍアンモニア／メタノール：ジクロロメタン、５：９５）によって精製した。生成物を高真空下に乾燥させた。ＨＰＬＣでは、不純物１０％が含まれていることがわかった。より極性の低い溶媒条件（２Ｍアンモニア／メタノール：ジクロロメタン、０：１００から２．５：９７．５）を用いるカラムクロマトグラフィーによる２回目の精製によって、純粋な生成物９３（３５ｍｇ、２２％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）；ＥＳ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３１３（Ｍ＋１）；Ｃ１７Ｈ２１Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３１３．１４８１、実測値：３１３．１４６７。
Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９６）の製造
Figure 0005350219
５−ニトロ−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール（９４）：化合物１（５００ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、１−（２−クロロエチル）ピペリジン塩酸塩（７３７ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２８ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）懸濁液を、８０℃で３時間攪拌した。反応を分液漏斗に移し、冷水および酢酸エチルで希釈した。水相を酢酸エチルでさらに２回抽出し、合わせた有機分画をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物について、０％から１０％２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーを行って、化合物９４（４１７ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄｄ、Ｊ＝２．４、９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、４Ｈ）、１．５８（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７４（Ｍ＋１）。
１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（９５）：化合物９４（２５０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）懸濁液を、Ｒａ−Ｎｉ（約０．０５ｇ）と次にヒドラジン水和物（０．３３ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を２０分間還流した。暗緑色反応液を冷却して室温とし、セライト層で濾過し、メタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。合わせたメタノール層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物９５（２１５ｍｇ、９７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝２．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．２９（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、４Ｈ）、１．５９（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４４（Ｍ＋１）。
Ｎ−（１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（９６）：化合物９５（０．２００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（３ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボイミドチオ酸メチル・ヨウ化水素酸塩（０．３５０ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間攪拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）と次にジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、分液漏斗に移した。水相をジクロロメタンでさらに２回抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍアンモニア／メタノール：ジクロロメタン、５：９５）によって精製して、化合物９６（１３０ｍｇ、４５％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．４３（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０８（ｔ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６７（ｄｄ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（Ｍ＋１）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３５３．１７９４、実測値：３５３．１７９６。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１０４）の製造
Figure 0005350219
（Ｓ）−ベンジル−２−（４−ブロモフェニルカルバモイル）ピロリジン−１−カーボキシレート（９９）：化合物９８（１．０ｇ、４．０１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５６ｍＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を脱水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶かし、溶液を冷却して０℃とした。クロルギ酸エチル（０．３８４ｍＬ、４．０１２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、得られた溶液を０℃で３０分間攪拌した。この溶液に、化合物９７（０．６９０ｇ、４．０１２ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を１０分間かけて加えた。０℃で１時間後、混合物を徐々に昇温させて室温とし、室温で４５時間攪拌し、その時点で混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト層で濾過した。有機層を濃縮し、粗取得物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：４から１：１）によって精製して、化合物９９（１．５６ｇ、９６．５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８１−２．０８（ｍ、３Ｈ）、２．４３−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．３９−４．５７（ｂｒ、１Ｈ）、５．１０−５．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、７．１８−７．５０（ｍ、９Ｈ）、９．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４２５／４２７（ＭＮａ＋、１００％）、４０３／４０５（ＭＨ＋、１０％）。
（Ｓ）−４−ブロモ−Ｎ−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）アニリン（１００）：水素化リチウムアルミニウム（０．２６３ｇ、６．９４３ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、磁気撹拌バーを入れ、冷却管および滴下漏斗を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れ、混合物を冷却して０℃とした。化合物９９（０．７０ｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を滴下漏斗に入れ、２０分間かけて冷溶液に滴下した。得られた混合物を９０分間かけて昇温させて室温とし、４５分間加熱還流した。冷却して室温とし、次に０℃とした後、硫酸ナトリウム・１０水和物（約４．０ｇ）を少量ずつ加えることで反応停止した。水（５ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を加え、混合物を終夜攪拌し、分液漏斗に移し（少量の水および酢酸エチルで洗浄）、有機層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７から１：９）によって精製して、化合物１００（３０８ｍｇ、６６．０％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８−１．６７（２×ｍ、３Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９３−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、５．５４−５．６６（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．９Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２６９／２７１（ＭＨ＋、１００％）。
（Ｓ）−１−（５−ブロモ−２−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチルアミノ）フェニル）−２−クロロエタノン（１０１）：氷浴で冷却した乾燥アルゴンパージしたフラスコ中、三塩化ホウ素（１．５６ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ、１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液、）の脱水ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を攪拌しながら、それに化合物１００（０．３０ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロエタン（５ｍＬ）溶液を滴下した。クロロアセトニトリル（０．１４１ｍＬ、２．２２９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を２０時間加熱還流した。冷却して室温とした後、氷冷１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）をゆっくり加え、反応液を２０分間還流する。冷却後、有機層を分離し、酸性水層をジクロロメタンでさらに抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、化合物１０１の粗塩酸塩（３５２ｍｇ、８２．６％）を明黄色残留物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４９−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７７（m．１Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、１Ｈ）、２．０２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１２−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．９９−４．１１（ｍ、１Ｈ）、５．０９（ｓ、２Ｈ）、６．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０、２．３Ｈｚ）、７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．３Ｈｚ）、１０．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３４５／３４７／３４９（ＭＨ＋、１００％）。
（Ｓ）−５−ブロモ−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（１０２）：化合物１０１（４０２ｍｇ、１．０５２ｍｍｏｌ）の９５％エタノール（２０ｍＬ）溶液を氷冷し、それに１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０５２ｍＬ、１．０５２ｍｍｏｌ）を加え、次に水素化ホウ素ナトリウム（１９．９ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を氷冷下に４５分間攪拌した。氷冷Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で反応停止し、ジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層をジクロロメタンでさらに抽出し（２回）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して残留物を得た。残留物を脱水ジオキサン（２０ｍＬ）に取り、２．５時間加熱還流した。冷却して室温とした後、反応液を氷冷２Ｎ炭酸カリウムで処理し、ジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移し、有機層を分離した。水層を、ジクロロメタンでさらに抽出し（２回）、合わせた有機層を水（２回）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下に濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、３：９７）によって精製して、化合物１０２（１１０ｍｇ、３５．７％）を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．５０−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、２．０９−２．１４（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１、６．３Ｈｚ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０、５．１Ｈｚ）、６．４１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．２２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．９、１．９Ｈｚ）、７．４２−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２９３／２９５（ＭＨ＋、１００％）。
（Ｓ）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（１０３）：化合物１０２（１０６ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３３．１ｍｇ、０．０３６２ｍｍｏｌ）および脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を、磁気攪拌バーを入れ、冷却管を取り付けた乾燥アルゴンパージしたフラスコに入れた。トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンの溶液（１４６．３ｍｇ、２２２μＬ、０．０７２３ｍｍｏｌ、１０重量％ヘキサン溶液）を加え、次にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．０８４ｍＬ、１．０８４ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を９０分間還流する。混合物を冷却して室温とし、次に０℃とし、１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止し、１０分間攪拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、５Ｍ ＮＨ４ＯＨを加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１０３（６７ｍｇ、８０．８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．７０（２×ｍ、４Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１、６．９Ｈｚ）、４．１２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．２、５．１Ｈｚ）、４．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．５１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．７、２．０Ｈｚ）、６．６６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、７．１２−７．１５（ｍ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２３０（ＭＨ＋、１００％）。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−５−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１０４）：化合物１０３（６５ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、磁気撹拌バーを入れた小さいアルゴンパージしたフラスコに入れた。脱水エタノール（７ｍＬ）およびチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（１２１．２ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、反応液をアルゴン下に周囲温度で１７時間攪拌し、その時点で溶媒を留去し、残留物をＨ２Ｏと酢酸エチルとの間で分配し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を加えてｐＨを９に調節した。混合物を分液漏斗に移し、有機層を回収した。水層を酢酸エチルでさらに抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２１：９、次に２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２５：９５から１：９）によって精製して、化合物１０４（３０ｍｇ、３１．３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４７−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．１６（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．１、７．１Ｈｚ）、４．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１４．０、４．８Ｈｚ）、６．２３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０８−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．７Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３９（ＭＨ＋、１００％）；Ｃ１９Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ：３３９．１６３７、実測値：３３９．１６５３。
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキサミジン（１０７）およびＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキサミジン（１０８）の製造
Figure 0005350219
３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インドール（１０６）：化合物１０５（０．５ｇ、３．０８３ｍｍｏｌ）の脱水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温でピロリジン（０．７７ｍＬ、９．２５０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−４−ピペリドン（０．７５ｍＬ、６．１６７ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を２日間還流した。反応液を室温とし、さらに冷却して０℃とし、固体を濾過した。固体をエタノールで洗浄し（５ｍＬで２回）、乾燥させて、化合物１０６（０．５６７ｇ、７２％）を固体として得た。２２０℃で分解；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５８（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．０５（ｍ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、７．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．８８（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５８（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−［３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキサミジン（１０７）およびＮ−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル］−チオフェン−２−カルボキサミジン（１０８）：化合物１０６（０．１５ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（５ｍＬ）の溶液を、室温でラネー−Ｎｉ（約０．０５ｇ）およびヒドラジン水和物（０．１８ｍＬ、５．８２９ｍｍｏｌ）で処理し、得られた混合物を３時間還流させた。反応液を室温とし、固体をセライト床によって濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１、１０ｍＬで２回）で洗浄した。合わせた有機層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、遊離アミンを得た。
上記アミンの脱水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．３３ｇ、１．１６５ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、生成物をエーテル（１００ｍＬ）で沈澱させた。固体を飽和ＮａＨＣＯ３溶液：ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ、１：１）に溶かした。有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から１：９）によって精製して、化合物１０７（０．０８５ｇ、５０％、２段階で）および１０８（０．０４ｇ、２０％、２段階で）を得た。化合物１０７：泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５７（ｍ、４Ｈ）、３．００−３．０４（ｍ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、４．９Ｈｚ）、７．２４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７０−７．７３（ｍ、２Ｈ）、１０．８５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３７（ＭＨ＋、１００）。化合物１０８：泡状物；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６２−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．９０−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．６４−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．８９（ｍ、２Ｈ）、６．３１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６、４．９Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．５３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３３９（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１１）の製造
Figure 0005350219
３−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン（１０９）：化合物１０５（１．０ｇ、６．１６７ｍｍｏｌ）のメタノール：Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１：１）溶液を、室温でＫＯＨ（１．７３ｇ、３０．８３５ｍｍｏｌ）と次に３−キヌクリドン塩酸塩（１．９９ｇ、１２．３３４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた暗褐色混合物を３６時間還流した。反応液を室温とし、濾過し、メタノール：Ｈ２Ｏ（５ｍＬで３回、１：１）と次にメタノール（５ｍＬ）で洗浄した。黄色固体を真空乾燥して、化合物１０９を得た（１．４ｇ、８４％）。融点２７４−２７６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４６−１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１２（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．９１−７．９７（ｍ、３Ｈ）、８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、１１．９８（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７０（ＭＨ＋、１００）。
３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（１１０）：化合物１０９（０．４ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の脱水メタノール（１０ｍＬ）溶液をＲａ−Ｎｉ（約０．０５ｇ）およびヒドラジン水和物（０．４６ｍＬ、１．０２９ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を、予め加熱しておいた油浴に入れ、２分間還流させた（黄色が消えるまで）。反応液を室温とし、セライト床で濾過し、メタノールで洗浄した（１０ｍＬで３回）。合わせたメタノール層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１１０（０．３５ｇ、定量的）を泡状物として得た。融点６５−６７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８６−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．０２（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｓ、２Ｈ）、６．４１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．５７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２４０（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１１）：化合物１１０（０．３３ｇ、１．３７８ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１５ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．７８ｇ、２．７５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた褐色混合物を終夜（１６時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１１１（０．４２ｇ、８１％）を固体として得た。融点１４８−１５０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４４−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．８９−２．９８（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｓ、２Ｈ）、６．６１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．７Ｈｚ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．８３（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．３９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．９７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ％）：３４９（ＭＨ＋、９５）、１６１（１００）；Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３４９．１４８１；実測値：３４９．１４９４。
Ｎ−（３−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１２）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（３−（キヌクリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１２）：化合物１０９（０．４ｇ、１．４８５ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（１０ｍＬ）溶液をＰｄ−Ｃ（約０．０５ｇ）で処理し、水素ガスでパージし、水素雰囲気（風船圧）下に室温で３６時間攪拌した。反応液をセライト床によって濾過し、エタノールで洗浄した（５ｍＬで２回）。合わせたエタノール層を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．８４ｇ、２．９７０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜攪拌した（１４時間）。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１１２（０．４ｇ、７７％）を固体として得た。融点１４４−１４６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．２８（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．７４（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７９−２．９２（ｍ、３Ｈ）、３．０９−３．３４（ｍ、４Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５１（ＭＨ＋、３８）、１７６（１００）；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３５１．１６３７；実測値：３５１．１６３７。
Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１７）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−（１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１１４）：化合物１１３（２．０ｇ、１５．１３３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を、０℃でＥｔ３Ｎ（６．３２ｍＬ、４５．３９９ｍｍｏｌ）と次にベンゾイルクロライド（１．８４ｍＬ、１５．８８９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間かけて室温とし、１時間攪拌した。反応液を水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した（３０ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を留去して粗生成物を得た。粗取得物を酢酸エチル（２５ｍＬ）と次にヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、沈澱を濾過して、化合物１１４（３．５５ｇ、９９％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．５３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、６．９５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、８．４Ｈｚ）、７．２１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．４８−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．８８−７．９２（ｍ、３Ｈ）、８．２７（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２５９（Ｍ＋Ｎａ、８０）、２３７（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（１−メチル−２，５−ジオキソピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ベンズアミド（１１５）：化合物１１４（３．５ｇ、１４．８１３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルマレイミド（４．０７ｇ、３７．０３３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（１００ｍＬ）溶液を５６時間還流させた。反応液を室温とし、酢酸を溶媒留去した。粗固体を酢酸エチル（１００ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬで３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：３から１：１）によって精製して、化合物１１５（２．３２ｇ、４５％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、１８．０Ｈｚ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．２３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．３、１８．０Ｈｚ）、４．３４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１、９．３Ｈｚ）、７．２６−７．３６（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．６０（ｍ、４Ｈ）、７．９５−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３７０（Ｍ＋Ｎａ、１００）、３４８（ＭＨ＋、５８）。
Ｎ−ベンジル−３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−アミン（１１６）：化合物１１５（２．２８ｇ、６．５６３ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、０℃でＬｉＡｌＨ４（２．４９ｇ、６５．６３６ｍｍｏｌ）を４５分間かけて少量ずつ加えた。反応液を室温とし、４８時間攪拌した。硫酸ナトリウム・１０水和物（８．０ｇ）で反応停止してから、水（９ｍＬ）を０℃で注意深く加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、酢酸エチルで洗浄した（５０ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層を溶媒留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５から１：９）によって精製して、化合物１１６（０．４４ｇ、２２％）を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．７６−１．８７（ｍ、１Ｈ）、２．１１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、２．４２−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．３７−３．４５（ｍ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、５．８８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９Ｈｚ）、６．４５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．４Ｈｚ）、６．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２Ｈｚ）、７．１７−７．３８（ｍ、６Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３０６（ＭＨ＋、１００）；Ｃ２０Ｈ２４Ｎ３（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３０６．１９６４、実測値：３０６．１９６７。
Ｎ−（３−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１１７）：化合物１１６（０．４２ｇ、１．３７５ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（５ｍＬ）溶液を、室温で２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（０．５ｇ）で処理し、次に水素ガスでパージし、水素雰囲気下に（風船圧）４８時間攪拌した。反応液をセライト床によって濾過し、エタノールで洗浄した（５ｍＬで２回）。合わせたエタノール層を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．７８ｇ、２．７５０ｍｍｏｌ）で処理し、４８時間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０ｍＬ）で塩基性とし、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１１７（０．２８５ｇ、６４％）を固体として得た。融点８９−９１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８６−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．１８−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．９６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）、６．２９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．１Ｈｚ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．４９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３２５（ＭＨ＋、３８）、２８２（３１）、１６３（１００）；Ｃ１８Ｈ２１Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３２５．１４８１；実測値：３２５．１４９５。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１２３）の製造
Figure 0005350219
６−ニトロ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−インドール（１１８）：化合物１０５（２．０ｇ、１２．３３４ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を、室温でＫＯＨ（１．６８ｇ）で処理した。１０分間攪拌後、１，４−シクロヘキサンジオン・モノエチレンアセタール（４．８ｇ、３０．８３５ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２４時間還流した。反応液を室温とし、溶媒を留去した。粗取得物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、沈澱を濾過し、水で洗浄した（１５ｍＬで２回）。固体をメタノール（１５ｍＬ）で処理し、濾過し、メタノールで洗浄した（１０ｍＬで２回）。固体を真空乾燥して、化合物１１８を得た（３．４１ｇ、９２％）。融点２５９−２６１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．８４（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．４２−２．６１（ｍ、４Ｈ）、３．９３（ｓ、４Ｈ）、６．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８４−７．９６（ｍ、３Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３２３（Ｍ＋Ｎａ、１００）、３０１（ＭＨ＋、９２）。
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンオン（１１９）：化合物１１８（３．９ｇ、１２．９８６ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を、室温で１０％ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、終夜（１４時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を用いて塩基性とした。固体を濾過し、１０％ＮＨ４ＯＨ溶液（２０ｍＬ）、水（１５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥して、化合物１１９（２．８１ｇ、８５％）を黄色固体として得た。融点１７５−１７７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．５８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．９０（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．０４−３．１０（ｍ、２Ｈ）、６．２４（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝３．９Ｈｚ）、７．９０−８．０１（ｍ、３Ｈ）、８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．９５（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７９（Ｍ＋Ｎａ、１００）、２５７（ＭＨ＋、３３）。
Ｎ−メチル−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンアミン（１２０）：化合物１１９（０．５ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、室温でＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）、メチルアミン塩酸塩（０．１３ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡＣ）３（０．６２ｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜（１６時間）攪拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１２０（０．４７ｇ、８９％）を固体として得た。融点１７０−１７２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３７−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ、４Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２７２（ＭＨ＋、１００）、２４１（４３）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１２１）：化合物１２０（０．４５ｇ、１．６５８ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔ３Ｎ（０．４６ｍＬ、３．３１７ｍｍｏｌ）と次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．３８ｇ、１．７４１ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を終夜（１６時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物１２１（０．４４ｇ、７１％）を固体として得た。融点２２９−２３１℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．４２（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６２（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、４．０８−４．１６（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．８８−７．９８（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３９４（Ｍ＋Ｎａ、５７）、３７２（ＭＨ＋、１２）、３１６（８７）、２７２（５４）、２４１（１００）、１６３（６４）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（１２２）：化合物１２１（０．２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液をＰｄ−Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に（風船圧）室温で終夜（１６時間）攪拌した。溶液をセライト床を用いて濾過し、メタノールで洗浄した（１５ｍＬで２回）。溶媒を留去して、粗アミン（０．１８ｇ、９８％）を泡状物として得た。
上記粗アミンの脱水エタノール溶液（５ｍＬ）を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．３０ｇ、１．０７６ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１２２（０．１８５ｇ、７６％）を１：２の比率のジアステレオマーでの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３９、１．４１（２ｓ、９Ｈ）、１．５２−１．８４（ｍ、６Ｈ）、２．０６−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．６２、２．７２（２ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．９０（ｍ、１Ｈ）、６．３５（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８０、６．８２（２ｓ、１Ｈ）、６．９４−７．１４（ｍ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．５２、１０．５７（２ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４５３（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミドの２塩酸塩（１２３）：化合物１２２（０．１５５ｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を、室温で１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２時間還流した。反応液を室温とし、濾過し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。溶媒を留去し、粗取得物をエタノール／エーテルから再結晶して、化合物１２３（０．１２ｇ、８３％）を１：２の比率のジアステレオマーでの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．５３−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．７６−２．２０（ｍ、６Ｈ）、２．５４、２．５５（２ｓ、３Ｈ）、２．７０−２．８６（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．２０（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、９．１０−９．２０（ｍ、２Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）、１１．２２、１１．２６（２ｓ、１Ｈ）、１１．４９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３５３（ＭＨ＋、１２）、３２２（１００）、１１９（３８）；Ｃ２０Ｈ２５Ｎ４Ｓ（遊離塩基についてのＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３５３．１８０６；実測値：３５３．１７９４。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１２５）の製造
Figure 0005350219
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１２４）：化合物１２１（０．２ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、ヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、５．３８４ｍｍｏｌ）、Ｒａ−Ｎｉ（約０．０２ｇ）で処理し、得られた溶液を予め加熱しておいた油浴で２分間還流した。反応液を室温とし、セライト床を用いて濾過し、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（１５ｍＬで２回、１：１）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、遊離アミン（０．１８ｇ、９８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．７２−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．１６−２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、４．００−４．１６（ｍ、１Ｈ）、４．８２（ｓ、２Ｈ）、６．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４０（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．５Ｈｚ）、６．５３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．０１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．４６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３６４（Ｍ＋Ｎａ、１１）、３４２（ＭＨ＋、６）、２８６（１００）、２１１（３２）。
上記遊離アミン（０．１７ｇ、０．４９７ｍｍｏｌ）の脱水エタノール（５ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２８ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１２４（０．１７ｇ、７０％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．７４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２，４０（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、４．０５−４．２０（ｍ、１Ｈ）、６．１１（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ）、７．２３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．６９−７．７４（ｍ、２Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４５１（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１２５）：化合物１２４（０．１４ｇ、０．３１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を、０℃で４０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を同じ温度で３時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を１０％冷ＮＨ４ＯＨ溶液（２５ｍＬ）で希釈し、沈澱固体を濾過した。粗生成物を乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１２５（０．０９５ｇ、８８％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３６−１．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．６４（ｍ、４Ｈ）、６．０７（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．２、８．４Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、１０．７９（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３５１（ＭＨ＋、１００）、１１９（９１）；Ｃ２０Ｈ２３Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ；計算値：３５１．１６３７；実測値：３５１．１６３８。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１２９）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−メチル−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンアミン（１２６）：化合物１１９（０．５ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を、室温でＡｃＯＨ（０．１１ｍＬ、１．９５１ｍｍｏｌ）、エチルアミン塩酸塩（０．１５９ｇ、１．９５１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６２ｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）で処理し、終夜（１６時間）攪拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（２５ｍＬで２回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１２６（０．５５ｇ、９９％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４７−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．４２−２．５９（ｍ、３Ｈ）、２．６７−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：２８６（ＭＨ＋、１００）、２４１（３３）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１２７）：化合物１２６（０．５３ｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔ３Ｎ（０．５１ｍＬ、３．７１４ｍｍｏｌ）と次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４２ｇ、１．９５０ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を終夜（１６時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物１２７（０．６ｇ、８４％）を固体として得た。融点２０８−２１０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．４０（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６４（ｍ、２Ｈ）、３．１２−３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．９０−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１１．８７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４０８（Ｍ＋Ｎａ、８８）、３３０（１００）、３２８（３９）、２８６（７３）。
ｔｅｒｔ−ブチルメチル（４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（１２８）：化合物１２７（０．２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ−Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に（風船圧）室温で終夜（１６時間）攪拌した。溶液を、セライト床を用いて濾過し、メタノールで洗浄した（１５ｍＬで２回）。溶媒を留去して、粗アミン（０．１８ｇ、９７％）を泡状物として得た。
上記粗アミンの脱水エタノール溶液（５ｍＬ）を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２９ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物を抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１２８（０．１６ｇ、６６％）を、１：１の比率のジアステレオマーでの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００、１．０８（２t、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．３８−１．５９（ｍ、１１Ｈ）、１．７０−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．０７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．１７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．６６−２．７６（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、２Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、６．９３、７．１４（２ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．４４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４、１１．５Ｈｚ）、７．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．５２、１０．５６（２ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：４６７（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミドの２塩酸塩（１２９）：化合物１２８（０．１１５ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を、室温で１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２時間還流させた。反応液を室温とし、濾過し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。溶媒を留去し、粗取得物をエタノール／エーテルから再結晶して、化合物１２９（０．０８ｇ、７４％）を１：１の比率のジアステレオマーでの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２３−１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７９−３．２４（ｍ、４Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．２５−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．１７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．９１（ｓ、１Ｈ）、９．０１（ｓ、１Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．２１、１１．２７（２ｓ、１Ｈ）、１１．４７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３６７（ＭＨ＋、１２）、３２２（１００）、１１９（３８）；Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｓ（遊離塩基についてのＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３６７．１９６８；実測値：３６７．１９５０。
−（３−（４−（エチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１３２）の製造
Figure 0005350219
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−アミノ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル（エチル）カーバメート（１３０）：化合物１２７（０．２ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）の脱水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液を、室温でＲａ−Ｎｉ（０．０２ｇ）と次にヒドラジン水和物（０．１６ｍＬ、５．１８８ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を予め加熱しておいた油浴に入れ、２分間還流させた。反応液を室温とし、セライト床で濾過し、メタノールで洗浄した（１５ｍＬで２回）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、２．５：９７．５）によって精製して、化合物１３０を泡状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１８−２．６０（ｍ、４Ｈ）、３．１０−３．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、６．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．３９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５、８．５Ｈｚ）、６．５１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、１０．４４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３７８（Ｍ＋Ｎａ、８）、３５６（ＭＨ＋、４）、３００（１００）。
ｔｅｒｔ−ブチルエチル（４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１３１）：上記化合物１３０の脱水ＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２９ｇ、１．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１３１（０．１８ｇ、７５％、２段階で）を黄色固体として得た。融点１１０−１１２℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、２．２２−２．６４（ｍ、４Ｈ）、３．１２−３．１８（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、２Ｈ）、６．６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、１０．８４（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４６５（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（４−（エチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１３２）：化合物１３１の溶液（０．０８ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を、０℃で２０％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０ｍＬ）で処理し、攪拌を同じ温度で２時間続けた。溶媒を留去し、粗取得物を１０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１３２（０．０５５ｇ、８９％）を固体として得た。化合物を、バイオテージ（biotage）での逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：ｐＨ１０．６緩衝液、２０：８０から５５：４５）を用いて再精製して純粋な生成物を得た。融点９５−９７℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３８−１．４９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．４０−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．８０（ｍ、４Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、６．３０（ｓ、２Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．２０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、１０．８０（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３６５（ＭＨ＋、７）、１６０（５０）、１１９（１００）；Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３６５．１７９４；実測値：３６５．１８０１。
Ｎ−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１３７）およびＮ−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１３８）の製造
Figure 0005350219
４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−プロピルシクロヘキサ−３−エンアミン（１３３）：化合物１１９（０．７５ｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を、室温でＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．９２６ｍｍｏｌ）、ｎ−プロピルアミン（０．２４ｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９３ｇ、４．３９０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜（１６時間）攪拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１３３（０．５８ｇ、６６％）を褐色半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３７−１．５１（ｍ、４Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５７（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９７（ｍ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．８２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３００（ＭＨ＋、１００）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル（プロピル）カーバメート（１３４）：化合物１３３（０．５６ｇ、１．８７０ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔ３Ｎ（０．５２ｍＬ、３．７４１ｍｍｏｌ）と次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４２ｇ、１．９６４ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を終夜（１６時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物１３４（０．６７ｇ、９０％）を固体として得た。融点２１４−２１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４７−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．７６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．６４（ｍ、４Ｈ）、３．０６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８９−４．０６（ｍ、１Ｈ）、６．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、７．８９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４、９．０Ｈｚ）、７．９６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．８６（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４２２（Ｍ＋Ｎａ、２３）、３５９（１００）、３５２（４８）。
ｔｅｒｔ−ブチルプロピル（（１ｓ，４ｓ）−４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（１３５）およびｔｅｒｔ−ブチルプロピル（（１ｒ，４ｒ）−４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキシル）カーバメート（１３６）：化合物１３４（０．２ｇ、０．５００ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を、Ｐｄ−Ｃ（０．０２ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を水素雰囲気下に（風船圧）室温で終夜（１４時間）攪拌した。溶液を、セライト床を用いて濾過し、メタノール：ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬで２回、１：１）で洗浄した。合わせた溶媒を留去して、粗アミンをジアステレオマーの混合物として得た。
上記粗アミンの脱水エタノール（１０ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．２８ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）で処理し、終夜（１６時間）攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１３５および１３６（０．１９ｇ、２段階で７９％）をジアステレオマーの部分的に分離可能な混合物として得た。先に溶出する異性体（１３５）：０．０５ｇ、固体、融点１２７−１２９℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３７（ｓ、９Ｈ）、１．４１−１．４３（ｍ、４Ｈ）、１．７１−１．８７（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．７２（ｍ、１Ｈ）、６．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８６（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４８１（ＭＨ＋、１００）；遅く溶出する異性体（１３６）：０．０４ｇ、固体、融点７８−８０℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ、４Ｈ）、１．７０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、２．０６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、２．６７−２．７４（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．６２−３．７８（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．５４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝０．９、８．２Ｈｚ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．３Ｈｚ）、１０．５１（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）４８１（ＭＨ＋、１００）。
Ｎ−（３−（（１ｓ，４ｓ）−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミドの２塩酸塩（１３７）：化合物１３５（０．０３３ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、室温で１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２時間還流した。反応液を室温とし、濾過し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。溶媒を留去し、粗取得物を、エタノール／エーテルから再結晶して、化合物１３７（０．０２７ｇ、８７％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．６７−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、６Ｈ）、２．００−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．０８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２６（ｍ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３７−７．４３（ｍ、３Ｈ）、７．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１５（ｓ、２Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｂｒｓ、２Ｈ）、９．６８（ｓ、１Ｈ）、１１．２６（ｓ、１Ｈ）、１１．４５（ｓ、１Ｈ）；ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３８０（Ｍ＋、遊離塩基、１００）、２６７（４７）、１５８（５２）；Ｃ２２Ｈ２８Ｎ４Ｓ（Ｍ＋、遊離塩基）について計算したＥＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３８０．２０３４６９；実測値：３８０．２０３５９５。
Ｎ−（３−（（１ｒ，４ｒ）−４−（プロピルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１３８）：化合物１３６（０．０３ｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）を、０℃で２５％ＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液（５ｍＬ）で処理し、得られた溶液を同じ温度で２時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を２Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１３８（０．０２１ｇ、９１％）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１２−１．２４（ｍ、３Ｈ）、１．３３−１．５４（ｍ、５Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．３８−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．８、８．２Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．９、４．９Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．６Ｈｚ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）：３８１（ＭＨ＋、７４）、３２２（１００）、１９１（３５）、１１９（４４）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３８１．２１０７；実測値：３８１．２１０５。
Ｎ−（３−（４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１４２）の製造
Figure 0005350219
Ｎ−イソプロピル−４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンアミン（１３９）：化合物１１９（０．７５ｇ、２．９２６ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液を、室温でＡｃＯＨ（０．１６ｍＬ、２．９２６ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．２５ｍＬ、２．９２６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．９３ｇ、４．３９０ｍｍｏｌ）で処理し、終夜（１６時間）攪拌した。反応液を２Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で塩基性とし、生成物を酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬで３回）。合わせた酢酸エチル層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、１：９）によって精製して、化合物１３９（０．６３６ｇ、７３％）を半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９９（ｄ、６Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．３６−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．８９−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．８１−２．８９（ｍ、１Ｈ）、２．９１−２．９９（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１、９．０Ｈｚ）、７．９５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、１１．８３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３００（ＭＨ＋、１００）、２４１（３５）。
ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（４−（６−ニトロ−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１４０）：化合物１３９（０．６１５ｇ、２．０５４ｍｍｏｌ）の脱水１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液を、室温でＥｔ３Ｎ（０．５７ｍＬ、４．１０８ｍｍｏｌ）と次に（Ｂｏｃ）２Ｏ（０．４７ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を４日間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン、１：１）によって精製して、化合物１４０（０．５５ｇ、６７％）を、少量のジ−Ｂｏｃ保護化合物を含む固体として得た。
ｔｅｒｔ−ブチルイソプロピル（４−（６−（チオフェン−２−カルボキシイミダミド）−１Ｈ−インドール−３−イル）シクロヘキサ−３−エンイル）カーバメート（１４１）：化合物１４０（０．３４ｇ、０．８５１ｍｍｏｌ）の２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液をＰｄ−Ｃ（０．０５ｇ）で処理し、水素ガスを流した。反応液を、水素雰囲気下に（風船圧）室温で終夜（１６時間）攪拌した。溶液をセライト床を用いて濾過し、メタノールで洗浄した（１５ｍＬで２回）。溶媒を留去して、粗アミンを泡状物として得た。
上記粗アミンの脱水エタノール（１５ｍＬ）溶液を、室温でチオフェン−２−カルボキシイミドチオ酸メチルエステル・ヨウ化水素酸塩（０．４８ｇ、１．７０２ｍｍｏｌ）で処理し、２４時間攪拌した。溶媒を留去し、粗取得物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２０ｍＬで２回）。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、脱水した（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒を留去し、粗取得物をカラムクロマトグラフィー（２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２、５：９５）によって精製して、化合物１４１（０．２２ｇ、５５％）を、ジアステレオマーの混合物として、少量のジ−Ｂｏｃ保護化合物を含む固体として得た。
Ｎ−（３−（４−（イソプロピルアミノ）シクロヘキサ−１−エンイル）−１Ｈ−インドール−６−イル）チオフェン−２−カルボキシイミダミド（１４２）：化合物１４１（０．２ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）を、室温で１Ｎ ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）で処理し、得られた溶液を２時間還流した。反応液を室温とし、濾過し、水で洗浄した（５ｍＬで２回）。溶媒を留去して、化合物１４２の２塩酸塩（０．１３ｇ、６９％）を泡状物として得た。その生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＨ３ＣＮ：ｐＨ１０．６緩衝液、１：４から１：１）によってさらに精製して、化合物１４２を２：３の比率でのジアステレオマー混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１−１．００（ｍ、６Ｈ）、１．０５−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．７０（ｍ、４Ｈ）、１．８１−２．００（ｍ、３Ｈ）、２．６２−２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．９５（ｍ、２Ｈ）、６．２６（ｓ、２Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ）、７．０９（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．７１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝３．０Ｈｚ）、１０．４７（ｓ、１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ、％）３８１（ＭＨ＋、４６）、３３９（３６）、３２２（１００）、１１９（５６）；Ｃ２２Ｈ２９Ｎ４Ｓ（ＭＨ＋）について計算したＥＳＩ−ＨＲＭＳ、計算値：３８１．２１０７；実測値：３８１．２１０５。
ＮＯＳのイン・ビトロ阻害アッセイ
本発明の化合物は、ＮＯＳの神経型アイソフォーム（ｎＮＯＳ）の選択的阻害を示すことが分かった。化合物は、当業者により、例えば本明細書の以下において実施例１８で記載した方法を使用して、ｉＮＯＳおよび／またはｅＮＯＳよりもｎＮＯＳを優先的に阻害するそれらの有効性について調べることができる。
例１８：ｎＮＯＳ（ヒト）、ｅＮＯＳ（ヒト）およびｉＮＯＳ（ヒト）酵素アッセイ
組換えヒト誘導型ＮＯＳ（ｉＮＯＳ）、ヒト内皮構成型ＮＯＳ（ｅＮＯＳ）またはヒト神経構成型ＮＯＳ（ｎＮＯＳ）をバキュロウイルス感染Ｓｆ９細胞（ＡＬＥＸＩＳ）で産生させた。放射計による方法で、ＮＯ合成酵素活性を［３Ｈ］Ｌ−アルギニンから［３Ｈ］Ｌ−シトルリンへの変換を測定することにより測定した。ｉＮＯＳを測定するために、１ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１μＭのＦＭＮ、１μＭのＦＡＤ、１０μＭのテトラヒドロバイオプテリン、１２０μＭのＮＡＤＰＨおよび１００ｎＭのＣａＭを含有する１００μＬの１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）に酵素１０μＬを加えた。ｅＮＯＳまたはｎＮＯＳを測定するために、２．４ｍＭのＣａＣｌ２、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのジチオスレイトール、１μＭのＦＭＮ、１μＭのＦＡＤ、１０μＭのテトラヒドロバイオプテリン、１ｍＭのＮＡＤＰＨおよび１．２μＭのＣａＭを含有する１００μＬの４０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ＝７．４）に酵素１０μＬを加えた。
酵素阻害を測定するために、試験物質の１５μＬ溶液を酵素アッセイ溶液に加え、１５分間室温で予備インキュベートした。０．２５μＣｉの［３Ｈ］アルギニン／ｍＬおよび２４μＭのＬ−アルギニンを含有する２０μＬのＬ−アルギニンを加えることによって反応を開始させた。反応混合物の総体積は全てのウェルについて１５０μＬであった。反応は３７℃で４５分間実施した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、３ｍＭのＥＧＴＡ、３ｍＭのＥＤＴＡを含有する氷冷緩衝液（ｐＨ＝５．５）２０μＬを加えることによって反応を停止させた。［３Ｈ］Ｌ−シトルリンをＤＯＷＥＸ（イオン交換樹脂ＤＯＷＥＸ５０ＷＸ８−４００、ＳＩＧＭＡ）で分離し、ＤＯＷＥＸは１２０００ｇで１０分間、遠心機で回転させて除去した。上清のアリコート７０μＬをシンチレーション液１００μＬに加え、試料を液体シンチレーションカウンター（１４５０マイクロベータ・ジェット（Microbeta Jet）、Ｗａｌｌａｃ）でカウントした。試験溶液から回収した活性と２４０ｍＭの阻害剤Ｌ−ＮＭＭＡを含有する対照試料で認められた活性との間の差として特異的ＮＯＳ活性が報告された。全てのアッセイは少なくとも２回実施した。標準偏差は１０％以下であった。本発明の例示的な化合物の結果を表３に示す。これらの結果もやはり、本発明の化合物のｎＮＯＳ阻害に対する選択性を示す。
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
Figure 0005350219
例１９：神経障害様疼痛状態を予測するモデルでの効力
神経障害性疼痛の治療での化合物１０７の効力を、各種方法で誘発された抗痛覚過敏および抗異痛活性を予測する標準動物モデルを使用して評価した。
傷害誘発神経障害様疼痛のチョンのモデル
神経障害性疼痛についてのチョンの髄神経結紮ＳＮＬモデルアッセイのための実験計画を図１に示す。キムらの報告（Kim and Chung, Pain 50: 355-363, 1992）で記載の方法に従って神経結紮傷害を行った。この技術は、触覚異痛、熱痛覚過敏および冒された肢の防護を含む神経障害性感覚異常の徴候を引き起こす。ラットはハロタンで麻酔し、Ｌ４からＳ２領域の脊柱を露出させた。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を露出させ、注意深く分離し、ＤＲＧから遠位で４−０絹糸でしっかりと結紮した。恒常性の安定を確保した後、傷を縫合し、動物を個々のケージに戻した。Ｌ５／Ｌ６脊髄神経を結紮しなかった以外は同一に偽手術ラットを準備した。運動欠陥の徴候を示したラットはいずれも屠殺した。外科的介入後の回復期間後、ラットは痛みを伴う刺激および通常の痛みを伴わない刺激に対して強化された感受性を示す。
公開された手順に従って１標準用量（１０または６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射をした後、ｎＮＯＳ選択的化合物１０７に明らかな抗痛覚過敏作用がある（図２参照）。
他の実施形態
好ましい例と現在考えられているものを参照して本発明を記載したが、本発明が開示の例に限定されるものではないことは理解されよう。逆に言えば、本発明は、添付の請求項の本質および範囲内に含まれる様々な変形形態および同等の構成を包含するものである。
刊行物、特許および特許明細書はいずれも、あたかも各個々の刊行物、特許または特許明細書が参照によりその全体を具体的かつ個別に組み込まれているのと同程度に、本明細書に参照によりその全体が組み込まれる。本明細書の用語が、参照により本明細書に組み込まれた文献と異なって定義されていることが分かった場合、本明細書で提供される定義がその用語の定義となる。
他の実施形態は特許請求の範囲にある。
神経障害性疼痛についてのチョンの髄神経結紮（ＳＮＬ）モデルアッセイ（触覚異痛および熱痛覚過敏）で使用した実験設計のフローチャートを示す図である。 Ｌ５／Ｌ６髄神経結紮（チョンの神経障害性疼痛モデル）後のラットにおける熱痛覚過敏の逆転に対する化合物１０７の１０および６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与の効果を示す図である。

Claims (29)

  1. 下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
     ［式中、
    Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環または置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
    Ｒ ２ は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ１−６アルカリールであり、
    Ｒ ３ は、Ｈまたは置換されていてもよいＣ ２−９ 複素環であり、
    Ｒ４は、ＨまたはＲ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ４ であり、ｒ４は０から２の整数であり、Ｒ４Ａ は、置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されているアミノであり、
    Ｒ ５ はＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５ であり、ｒ５は０から２の整数であり、Ｒ５Ａ は、置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
    Ｒ４およびＲ５の一方はＨであり、ただし両方がＨであることはなく、
    Ｒ４がＨである場合はＲ１はＨであり、
    Ｒ５がＨの場合はＲ３はＨである。］
  2. Ｒ１がＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
    Ｒ ２ が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリールまたは置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり、
    Ｒ ３ が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ ２−９ 複素環であり、
    Ｒ４が、ＨまたはＲ４ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２） ｒ４ であり、ｒ４が０〜１の整数であり、Ｒ４Ａが置換されていてもよいＣ２−９複素環または置換されているアミノであり、
    Ｒ５がＨまたはＲ５ＡＣ（ＮＨ）ＮＨ（ＣＨ２）ｒ５であり、ｒ５が０〜１の整数であり、Ｒ５Ａが置換されていてもよいＣ２−９複素環である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１がＨ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
    Ｒ ２ が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリールまたは置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
    Ｒ ３ が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ ２−９ 複素環であり、
    Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立に、Ｈまたは下記の基：
    Figure 0005350219
     であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルキルまたは置換されていてもよいＣ２−９複素環であり、
    Ｒ ２ が、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−６アルカリールまたは置換されていてもよいＣ６−１０アリールであり；
    Ｒ ３ が、Ｈまたは置換されていてもよいＣ ２−９ 複素環であり、
    Ｒ４およびＲ５のそれぞれが独立にＨまたは下記の基：
    Figure 0005350219
     であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ３がＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ４が、
    Figure 0005350219
     であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−４アルク複素環、置換されていてもよいＣ２−９複素環またはＮＲＧＲＨで置換されたＣ１−６アルキルであり、ＲＧおよびＲＨのそれぞれが独立に、水素；１〜６個の炭素原子のアルキル；３〜８個の炭素原子のシクロアルキル；アダマンチル；およびアルクシクロアルキルからなる群から選択され、アルクシクロアルキルのシクロアルキル基は３〜８個の炭素原子のものであり、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子のものである請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、置換されていてもよいＣ６−１０アリールまたは置換されていてもよいＣ１−６アルカリールである請求項５に記載の化合物。
  8. Ｒ１がＨであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が
    Figure 0005350219
     であり、Ｘ＝ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
  9. 下記からなる群から選択される化合物または該化合物のエナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
    Figure 0005350219
  10. 内皮型一酸化窒素合成酵素（ｅＮＯＳ）または誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）よりも神経型一酸化窒素合成酵素（ｎＮＯＳ）を選択的に阻害する、請求項１に記載の化合物。
  11. ｅＮＯＳおよびｉＮＯＳの両方よりもｎＮＯＳを選択的に阻害する、請求項６に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  13. 請求項１に記載の化合物を含有する、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
  14. 請求項１に記載の化合物と、オピオイドとが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
  15. 前記オピオイドが、アルフェンタニル、ブトルファノール、ブプレノルフィン、デキストロモラミド、デゾシン、デキストロプロポキシフェン、コデイン、ジヒドロコデイン、ジフェノキシレート、エトルフィン、フェンタニル、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ケトベミドン、ロペラミド、レボルファノール、レボメサドン、メプタジノール、メサドン、モルヒネ、モルヒネ−６−グルクロニド、ナルブフィン、ナロキソン、オキシコドン、オキシモルホン、ペンタゾシン、ペチジン、ピリトラミド、プロポキシフェン、レミフェンタニル、スルフェンタニル、チリジンまたはトラマドールである請求項１４に記載の医薬。
  16. 請求項１に記載の化合物と、抗鬱薬、抗癲癇薬、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗不整脈剤、ＧＡＢＡ−Ｂ拮抗薬、α−２−アドレナリン受容体作働薬、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸拮抗薬、またはコレシストキニンＢ拮抗薬とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
  17. 請求項１に記載の化合物と、セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
  18. 前記セロトニン５ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作働薬が、エレトリプタン、フロバトリプタン、ナラトリプタン、リザトリプタン、スマトリプタン、ドニトリプタンまたはゾルミトリプタンである請求項１７に記載の医薬。
  19. 請求項１に記載の化合物と、サブスタンスＰ拮抗薬、抗炎症性化合物、ＤＨＰ感受性Ｌ型カルシウムチャネル拮抗薬、ω−コノトキシン感受性Ｎ型カルシウムチャネル拮抗薬、Ｐ／Ｑ型カルシウムチャネル拮抗薬、アデノシンキナーゼ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ１作働薬、アデノシン受容体Ａ２ａ拮抗薬、アデノシン受容体Ａ３作働薬、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アデノシンヌクレオシド輸送阻害剤、バニロイドＶＲ１受容体作働薬、カンナビノイドＣＢ１／ＣＢ２作働薬、ＡＭＰＡ受容体拮抗薬、カイネート受容体拮抗薬、ナトリウムチャネル遮断薬、ニコチン酸アセチルコリン受容体作働薬、ＫＡＴＰカリウムチャネル開口剤、Ｋｖ１．４カリウムチャネル開口剤、Ｃａ２＋活性化カリウムチャネル開口剤、ＳＫカリウムチャネル開口剤、ＢＫカリウムチャネル開口剤、ＩＫカリウムチャネル開口剤、ＫＣＮＱ２／３カリウムチャネル開口剤、ムスカリンＭ３拮抗薬、ムスカリンＭ１作働薬、ムスカリンＭ２／Ｍ３部分作働薬／拮抗薬または抗酸化剤とが組み合わされていることを特徴とする、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）の作用によって引き起こされた哺乳動物の状態を治療または予防するための医薬。
  20. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１３〜１９のいずれかに記載の医薬。
  21. 前記状態が、片頭痛、異痛を伴う片頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、慢性緊張型頭痛、慢性疼痛、急性脊髄損傷、糖尿病性神経障害、炎症性疾患、卒中、再潅流傷害、頭部外傷、心原性ショック、冠動脈バイパス術（ＣＡＢＧ）関連神経損傷、低体温心停止（ＨＣＡ）、ＡＩＤＳ関連認知症、神経毒性、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、メタンフェタミン誘発神経毒性、薬物中毒、モルヒネ／オピオイド誘発耐性、依存、痛覚過敏または離脱症状、エタノール耐性、依存または離脱症状、癲癇、不安、鬱病、注意欠陥多動性障害または精神病である請求項１３〜１９のいずれかに記載の医薬。
  22. 前記状態が、卒中、再潅流傷害、神経変性、頭部外傷、ＣＡＢＧ、前兆を伴うおよび伴わない片頭痛、異痛を伴う片頭痛、慢性緊張型頭痛、神経障害性疼痛、中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）、モルヒネ／オピオイド誘発痛覚過敏または慢性疼痛である請求項１３〜１９のいずれかに記載の医薬。
  23. 前記化合物が１，５−置換インドールであり、前記状態が中枢性卒中後疼痛（ＣＰＳＰ）である請求項１３〜１９のいずれかに記載の医薬。
  24. Ｒ２がＨである、請求項１に記載の化合物。
  25. 下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
  26. 下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
  27. 下記式を有する化合物または該化合物のエナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
  28. 下記式を有する化合物または該化合物のエナンチオマーもしくは製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
  29. 下記式を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
    Figure 0005350219
     ［式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ３は、置換されていてもよいアミノ基により置換されている、３〜８個の炭素原子のシクロアルキルである。］
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