TW200808780A - 1,5 and 3,6- substituted indole compounds having NOS inhibitory activity - Google Patents

Description

200808780 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於具有抑制一氧化氮合成酶活性之i，5 及3, 6-取代吲哚化合物，含它們之醫藥或診斷組合物，及 其醫藥用途，且特別有關於用於治療如下疾病之化合物： 例如中風、再灌注損傷（reperfusion injury)、神經退 化（neurodegeneration)、腦外傷（head 什仙·)、冠 狀動脈繞道手術（coronary artery bypass graft ，CABG) 相關神經損傷、有或無預兆之偏頭痛、觸摸痛（aU〇dynia) 之偏頭痛（migraine headache )、慢性緊縮型頭痛（chr〇nic tension type headache，CTTH)、中風後中樞痛（central poststrokepain，CPSP)、及慢性疼痛（chr〇nicpain)。 【先前技術】 一氧化氮（Nitric oxide，NO)在正常及病理過程兩 者中具有不同的角色，包括血壓、神經傳遞、巨噬細胞防 禦系統之調控（Snyder etal·，⑽，

May 1992:68)。 N〇由一氧化氮合成酶之三種同功異構物 所合成，一種為在内皮細胞之結構型（eN〇s)、一種為在神 經細胞之結構型（nNOS)及一種為發現於巨噬細胞之誘導 型（iNOS)。這些酵素為同質雙體蛋白質（h〇m〇dimeric protein)，其催化L-精胺酸（L-arginine) 5—電子氧化 (five-electron oxidation)，產生 no 及瓜胺酸 Uitrulline)。每一種N0S同功異構物所產生之⑽角 色是十分獨特。個別N0S同功異構物，特別是nN〇s及 1084-8787-PF 5 200808780 i NOS，過度刺激或過度產生在數種疾病扮演著角色，包括 敗血性休克（septic shock)、關節炎（arthritis)、 糖尿病 （diabetes )、缺血-再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)、疼痛及各種身經退 化疾病（Kerwin，et al·，/· Ue见 38:4343，1 995)， 而抑制eNOS會導致副作用，如增強白血球及血小板活化、 高血壓及增加動脈粥硬化（atherogenesis) (Valance and Leiper，Whre hr·处收力/%· 2〇〇2，/，939)。 NOS抑制劑在很多疾病中具有作為治療劑之潛力。然 而，生理上重要的一氧化氮合成酶功能功能之保存暗示開 發旎夠優先地抑制eN〇S大於nN〇S的同功異構物選擇性抑 制劑的需求。 【發明内容】

本$明特載具有化學式（1)之化合物 i R (丨）’或其醫藥可接受之鹽類或前驅藥物，其中 =為Η、選擇性取代烷基、選擇性取代〔η烷芳 選擇性取代Gl_4歸環基或選擇性取代G"雜環基； R及R各獨立地為Η、Ha卜選擇性取代Cu烷基、 基 '擇丨取代c6mq芳基、選擇性取代烧芳基、選擇性取 代Cm雜環基或選擇性取代完雜環基； R 為 Η、r ac(nh)nh(CH2x4 或 fNHc ⑻關（叫“，其 中r4為從〇至？ 敕者 之正數，R為選擇性取代Ch烷基、選 擇性取代（Vi。关其、、登裡α & 方基遠擇性取代C!-4烷芳基、選擇性取代

1084-8787-PF 6 200808780 G-9雜環基、選擇性取代Ci“烷雜環基、選擇性取代l 硫代燒氧基、選擇性取代cm硫代烷芳基、選擇性取代芳 醯基（aryloyl )、選擇性取代Ci_4硫代烷雜環基或選擇性 取代胺基；且 R5 為 Η、R5AC(NH)Nfi(CH2> 或 R5ANHC(S)NH(CH2)r5，其 中β為從0至2之整數，為選擇性取代Ci6烷基、選 擇性取代Cn。芳基、選擇性取代Ch烷芳基、選擇性取代 雜環基、選擇性取代烷雜環基、選擇性取代 釔雜基、選擇性取代Cl]硫代烷芳基、選擇性取代芳醯 基（ary loy 1 )、遥擇性取代Ch硫代烧雜環基或選擇性取 代胺基；其中 R4及R5之一而非兩者為H，當y為R]為H，以及 當R5為Η則R3為η。 特定實施例中，Ri為Η、選擇性取代Ci 6烷基、選擇 I·生取代C2—9雜糸基，及F各獨立地為Η、選擇性取代^ 6 烧芳基、選擇性取代Ce_1Q芳基或選擇性取代雜環 基；R4為Η或R“c(NH)NH(CH2)r4，其中r4為從〇至】之 雜環基或選擇性取代胺基；以 )r5’其中r5為〇至1之整數，

整數，R4A為選擇性取代C _9雜環基或選擇性取代胺基。 ’ R及R各獨立地為Η或下列基團 及 R5 為 Η 或 R5aC(NH)NH(CH2) R5A為選擇性取代C2_9雜環基」 特定實施例中，R4及R5

其中，X 1084-8787-PF 7 200808780

特定實施例中Hr為喊V,… 中2為睛且/ ，其 為0至2之整數，！~為。5 , P為1至2之整數1 u為…之整數，以1之整數，S為…之整數， "代基包括至6個碳之整數，且其"、 又·.或0至1碳一氮雙鍵。 且R4為

為 另實施例中 其中X= 0或； 為 。這樣的化合物，pl + 、 環吴、撰；g说 亦可為選擇性取代产雜 衣基k擇性取代雜環基或經N]?G H 戈玟雜 pH . , 、、 NR R取代烷基，其中y R各自獨立地為擇自下列 〒R及 千曰广夕J所叙成之族群·· H、c 環烧基及環燒基^ C3 8之燒環U ^ & 土、C3-8 Γ _ Α 土，Ch。烯基。R2亦可為 cw元基、遥擇性取代芳基或擇性取代烧芳基。 為

X 另外，R1為Η，R4為η，且R5為 0 or S.這樣的化合物，] 選擇性取代環烷基

NH 其中 可為選擇性取代雜環基或 較佳地，本發明化合物選擇性抑制神經一氧化氮合成 酶（neuronal nitric oxide synthase，nNOS)，且特別 是抑制nNOS大於内皮一氧化氮合成酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS)和/或誘導型一氧化氣入 成酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS)。 1084-8787-PF 8 200808780 較佳地，本發明化合物在體外試驗中，選擇性抑制神 經一氧化氮合成酶多於内皮—氧化氮合成酶或誘導型一 氧化氮合成酶（lnducibie nitric oxide 或兩者1佳地’該化合物之半數抑制濃度（inhibi_ C—仙n 5G%，IC5。）或抑制 (inhibitic)n constant’ Kl)值在nN0S測試分析較⑽⑽和/或分 析至少低於2倍。更佳地，該化合物m。或[值至少低於 5或ίο倍。最佳地，該化合物ICs"tKi值至少低於2〇或 甚至5〇倍。實施例中，該1C5°或[值低於2倍至5〇倍中。 另一實施例中，eN0S之^或Κι大於1〇 #M。更佳地， eNOS之IC5。或L大於20 /zM;最佳地，_之&。或 Ki 大於 30// Μ。 特殊實例化合敘述於本說明書内。 本發明另-型態特載醫藥組合物，包括本發明之化合 物及醫藥可接受賦形劑。 本發明另-型態特載一種方法，用以治療或預防在哺 礼動物（如人類）身上如—氧化氮合成酶作用所引起之疾 病，尤其是nNOS，包括投予哺乳動物有效量之本發明化合 物。可預防或治療之疾病實例包& :偏頭痛、觸摸痛 (allodynia)之偏頭痛（migraine headache)、神經病 變性疼痛（neuropathicpain)、中風後中樞痛（。⑼忖“ poststroke pain，cpsp)、慢性緊縮型頭痛（chr〇nic tension type headache)、慢性疼痛、急性脊髓損傷、 糖尿病腎病變（diabetic nephropathy )、發炎疾病、中 1084-8787-PF 9 200808780 風、再灌注損傷（reper fusion in jury )、腦外傷（head trauma )、心臟性休克(cardiogenic shock )、創傷 I生 休克（traumatic shock)、冠狀動脈繞道手術（coronary artery bypass graft ，CABG)相關神經損傷、HCA、AIDS 相關痴呆症（dementia )、神經毒（neurotoxicity )、 孑申、經退4匕 （neurodegeneration )、中白金森氏症 (Parkinson’ s disease)、阿兹海默症（Alzheimer，s disease )、ALS、杭 丁頓氏舞蹈症（Huntington，s disease)、多發性硬化症（multiple sclerosis)、曱 基安非他命誘導神經毒（metamphetamine-induced neurotoxicity)、藥物成癮、嗎啡/類鴉片誘導耐受性 (morphine/opi〇id-induced tolerance )、依賴性 (dependence )、痛覺過敏（hyperalgesia )或禁斷 (withdrawal )、乙醇耐受性、依賴性或禁斷、癲癇 (epilepsy)、焦慮（anxiety)、憂鬱（depressi〇n)、 注意力不足過動障礙症（過動症）（AUenti〇n Deficit

Hyperactivity Disorder，ADHD)、精神症（psych〇sis)。 本發明化合物對於治療中風、再灌注損傷、神經退化、腦 外傷、CABG、有或無預兆偏頭痛、觸摸痛之偏頭痛、慢性 緊縮型頭g、神經病變性疼痛、中風後中樞痛、嗎啡:類 鸦片誘導痛覺過敏或慢性疼痛特別有用。特別土也，n 取代吲哚化合物對於治療中風後中樞痛是有用的。 本發明之化合物亦可與一或多個其它藥劑併用， 上述疾病之-的預防或治療。用於與本發明化合物併用之 1084—8787—PF 10 200808780 藥劑類型實例及一，些特殊實例列於表1。 與本發明化合物併用有用之其它藥劑包括類鵠片、抗抑鬱 劑、抗癲癇用藥C antiepi leptics )、非類固醇止痛消炎 藥（Non-ster〇ida 1 anti-inf1ammatory drug，NSAID )、 抗心律不整藥（antiarrhythmics )、GABA-B 拮抗劑、α -2-腎上腺素受體作用劑（alpha-2-adrenergic receptor

agonist)、血清素 5HTU"!)作用劑（ser〇t〇nin 5HT1B/1D agonist ) 、 N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑 (N-methyl-D-aspartate antagonist)、縮膽囊素 B 拮 抗劑（cholecystokinin B antagonist) 、P 物質拮抗劑 (Substance P antagonist，NK1 )、消炎化合物、二氫 口比17疋敏感L -型妈通道枯抗劑（DHP-sensitive L-type calcium channel antagonist) 、ω-海媧牛毒敏感 N _ 型 #5 通道拮抗劑（omega-conotoxin-sensitive N-type calcium channel antagonist) 、P/Q 型鈣通道拮抗劑、 腺苷激酶括抗劑（adenosine kinase antagonist)、腺 苷受體A!拮抗劑、腺苷受體A2a拮抗劑、腺苷受體A3拮 抗劑、腺苦脫氨酶抑制劑（adenosine deaminase i nh i b i tor )、腺核苷運輸抑制劑（adenos i ne nuc 1 eos i de transport inhibitor )、香草精類 VR1受體拮抗劑 (vanilloid VR1 receptor agonist)、大麻鹼 CB1/CB2 作用劑（cannabi no id CB1/CB2 agonist) 、AMPA 及紅藻 氣酸拮抗劑（AMPAand kainate antagonist)、紅藻胺酸 受體拮抗劑（kainate receptor antagonist)、納通道 1084-8787-PF 11 200808780 阻斷劑（sodium channel blocker)(如神經病變性疼痛 Navi · 8阻斷劑）、菸鹼性乙醯膽鹼受體作用劑（nicot ini c acetylcholine receptor agonist，nAChRs)、鉀通道 Κατρ 鉀通道、Κν1.4鉀通道、Ca2 + -活化鉀通道、sk鉀通道、ΒΚ _通道、IK鉀通道或KCNQ2/3鉀通道開放劑（〇pening agent)、簟毋驗 M3 拮抗劑（muscarinic M3 antagonist)、 覃毒驗Ml作用劑、簟毒鹼M2/M3局部作用劑/拮抗劑及 抗氧化劑。 表1、用；^與本發明化合物併用；^藥劑 類型 實例 類鴉片（Opioid) 阿華吩坦尼（alfentanil)、美妥芬諾（but〇rphanol)、丁基 原啡因（bupfenorphine)、可待因（c〇deine)、右旋嗎拉密特 (dextromoram i de )、右旋普帕西芬（dextr〇propoxyphene)、 地佐辛（dezocine)、一氣可待因（dihydrocodeine)、狄芬諾 西萊（diphenoxylate)、愛托啡因（etorphine)、吩坦尼 (ientanyl )、氫可待因g同（hydrocodone )、氫嗎啡嗣 (hydromorphone )、盼派丙 g同（ketobemidone )、左旋嗎沉 (levorphanol )、左美沙酮1 ( levomethadone )、美沙酮 (methadone)、美普他酚（m印tazinol)、嗎啡（morphine)、 嗎啡-6-葡醣醛酸（morphine-6-glucuronide )、納布芬 (nalbuphine)、納洛酮（naloxone)、羥氫可待因酮（oxyc〇d〇ne)、 羥二氫嗎啡酮（oxymorphone)、潘他唑新（pentazocine)、配 西汀（pethidine)、匹立屈密特（piritramide)、瑞芬太尼 (remifentanil)、磺吩坦尼（sulfentanyl)、痛辛定（tilidine) 及曲馬多（tramadol) 抗抑鬱劑-選擇性血 清素再吸收抑制劑 (selective serotonin re-uptake inhibitor 阿拉丙酯（alaproclate)、西酞普蘭（citalopram)、氯米帕明 (clomipramine)、依地普崙（escitalopram)、費蒙斯丁 (f emoxe t i ne )、氟西汀（f 1 uoxe t i ne)、氟伏沙明（f 1 uvoxam 丨 ne )、 帕羅西汀（paroxetine)或舍曲啉（sertraline)或苯吡烯胺 (zimelidine) 1084-8787-PF 12 200808780 抗抑鬱劑-正腎上腺 素再吸收抑制劑 (norepinephrine-r euptake inhibitor) 阿地唑侖（adinazolam)、氧阿米替林（amiltriptylin〇xide)、 安咪奈丁（amineirtine)、阿莫沙平（am〇xapine)、阿托西汀 (atomoxetine )、安非它酮（bupropion )、布替林 (butriptyline)、地昔帕明（desipramine)、多塞平（d〇xepin)、 嗎普替林Uaprotmne)、去曱基阿米替林（n〇rtriptyline (desmethylamitriptylme))、地美替林（demexiptiline)、度 硫平（dothiepm)、氟西辛（fluacizine)、米帕明（imipramine)、 氧米帕明（imipramine oxide)、伊普吲哚（iprind〇le)、洛 非帕明（Ιοί印ramine)、馬普替林（mapr〇tiline)、美利曲辛 (melitracen )、美他帕明（metapramine )、正氯利帕明 (norclolipramine)、諾昔替林（n〇xiptiline)、奥匹哌醇 (opipramol)、娘拉平（perlapine)、苯°塞°定（pizotyline)、 丙吡西平（propizepine)、奎紐帕明（Quinupramine)、瑞波西 汀（reboxetine )、噻奈普汀（tianeptine )、托莫西汀 (tomoxetine )、曲米帕明（trimipramine )或維洛沙嗓 (viloxazine) 抗抑鬱劑-去曱基腎 上腺素/正腎上腺素 再吸收抑制劑 (noradrenaline/ norepinephrine reuptake inhibitor) 阿托莫西>丁（atomoxetine)、安非他g同（bupnjpion)、瑞波西 >丁 或托莫西丁（ tomoxe t i ne) 抗抑營劑-雙血清素 /正腎上腺素再吸收 抑制劑(dual serotonin/ norepinephrine reuptake inhibitor) 度洛西>丁（duloxetine)、米那普奋（milnacipran)、米氛平 (mirtazapine )、奈法嗤 _ ( nefazodone )或文拉法辛 (venlafaxine) 抗抑鬱劑-單胺氧化 酶抑制劑 (monoamine oxidase inhibitor) 阿米夫胺（amiflamine)、異丙胼（iproniazid)、異。惡17坐醯胼 (isocarboxazid ) , M-3-PPC (Draxis)、嗎氯貝胺 (moclobemide)、巴吉林（pargyline)、苯乙胼（phenelzine)、 反苯環丙胺（tranylcypromine)或伐諾司林（vanoxerine) ~~~~~-—— 1084-8787-PF 13 200808780 ---- 抗抑鬱劑-可逆單胺 氧化酶A型抑制劑 (reversible monoamine oxidase type A inhibitor) 巴秦W 々（bazinaprine)、貝氟沙通（befloxatone)、、;臭法羅 明（broiaromine)、西莫沙喊cimoxatone)或氯吉林（cl〇rgyline) 抗抑鬱劑（三環） 阿米替林、阿莫沙平、buriptyline、氯米帕明、地昔帕明、二苯 西平（dibenzepin)、度硫平（dothiepin)、多塞平、米帕明、 伊普σ弓丨°木（iprindole)、洛非帕明（i〇fepramine)、美利曲辛 (melitracen)、奥匹哌醇（opipram〇i)、去甲替林、普羅替林 或曲米帕明 抗抑鬱劑-其它 阿地唑侖（adinazolam)、阿拉丙酯（aiaprociate)、安味 (amineptine )、阿米替林/氯二氮平併用 (amitriptyline/chlordiazepoxide combination)、阿替美唾 (atipamezole )、米氮平（azamianserin )、巴嗪普令 (bazinaprine )、苯呋拉林（befuraline )、二苯美 | (bifemelane )、比諾達林（binodaline )、比培那醇 (bipenamol )、漠法羅明（brofaromine )、卡羅沙 g同 (caroxazone )、西文氯胺（cericiamine )、氰帕明 (cianopramine )、西莫沙酮（cimoxatone )、西酞普蘭 (citalopram)、氯美醇（clemeprol)、氯伏沙明（clovoxamine)、 氮卓尼爾（dazepinil )、丹醇（deanol )、地美替林 (demexiptiline )、二苯西平（dibenzepin )、度硫平 (dothiepin)、屈昔多巴（droxidopa)、乙非辛（enefexine)、 艾司唑侖（estazolam)、依托哌酮（etoperidone)、費蒙斯丁 (femoxetine)、酚加賓（fengabine)、非唑拉明（fezolamine)、 氟曲辛（f luotracen )、咪唑克生（idazoxan )、茚達品 (indalpine)、茚洛嗪（indeloxazine)、伊普吲哚、左丙替林 (levoprotiline)、鋰、利托西汀（litoxetine)、勞福咪嗪 (lofepramine )、美地沙明（medifoxamine )、美他帕明 (metapramine )、美曲吲哚（metralindole )、米安色林 (mianserin)、米那普l(milnacipran)、米那普林（minaprine)、 米氮平（mirtazapine)、孟替瑞林（montirelin)、萘拉西坦 (nebracetam)、奈福泮（nefopam)、尼阿拉米（nialamide)、 諾米芬新（nomifensine)、去曱氟西丁（norfluoxetine)、奥 替瑞林（orotirelin)、奥沙氟生（oxaflozane)、匹那西沣 1084-8787-PF 14 200808780 (pinazepam)、pirlindone、苯°塞°定（pizotyline)、利坦色林 (ritanserin )、咯利普（rol ipram)、司樂瑞明（sercloremine)、 司普替林（setiptiline)、西布曲明（sibutramine)、舒布硫 胺（sulbutiamine )、舒必利（sulpiride )、替尼沙嗪 (teniloxazine)、托扎淋酮（thozalinone)、"thyinoliberin、 口塞而寸普汀（tianeptine)、替默卡賓（1；iflucarbine)、曲唾_ (trazodone)、托芬那辛（tofenacin)、托非索泮（tofisopam)、 托洛沙酮（toloxatone)、托莫西、;丁、維拉必利（veralipride)、 維洛沙嗪（viloxazine)、維喹啉（viqualine )、苯吡烯胺 (zimelidine) 、 zometapine 抗癲癇藥 (Antiepileptic) 卡巴氮平（carbamazepine)、氟吡叮（flupirtine)、加巴喷丁 (gabapentin )、拉莫三嗓（lamotrigine )、奥卡西平 (oxcarbazepine)、phenyloin、普瑞巴林（pregabalin)、瑞 替加濱（r e t i gab i ne)、托σ比酯（t op i ramat e)或丙戊酸（va 1 proat e) 非類固醇止痛消炎 藥（Non-steroidal anti-inflammatory drug ， NSAID) 阿西美辛（acemetacin)、阿斯匹靈（aspirin)、塞來考昔 (celecoxib)、德拉考昔（deracoxib)、雙氯芬酸（diclofenac)、 二氟尼柳（diflunisal)、乙水楊胺（e1;henzamide)、依托芬那 酯（etofenamate)、依托考昔（etoricoxib)、菲諾洛芬 (fenoprofen )、氟滅酸（f lufenamic acid )、氟比洛芬 (flurbiprofen )、氣那唑酸（l〇naz〇iac )、氯諾昔康 (lornoxicam)、布洛芬（ibuprofen)、美洒辛（indomethacin)、 伊索昔康（isoxicam)、凱布宗（kebuzone)、酮洛芬（ketoprofen)、 酮洛酸（ketorolac )、萘普生（naproxen )、萘丁美酮 (nabumetone)、尼亂滅酸（nif lumic acid)、舒林酸（sulindac)、 托美丁（tolmetin)、。比羅昔康（piroxicam)、曱氯滅酸 (meclofenamic acid)、曱滅酸（mefenamic acid)、美洛昔康 (meloxicam)、米他邁（metamizol)、莫非布宗（mofebutazone)、 羥布宗（oxyphenbutazone)、帕拉考昔（parecoxib)、phenidine、 苯丁 σ坐酮（phenylbutazone)、丙帕他莫（propacetamol)、 異丙安替比林（propyphenazone)、羅菲可西保（rofec〇xib)、 水楊醯胺（salicylamide)、舒洛芬（suprofen)、π塞洛芬酸 (tiaprofenic acid)、替諾昔康（tenoxicam)、伐地昔布 (valdecoxib)、4-(4-環己基-2-甲基噁唑-5-基)-2-對氟苯磺醯 胺 (4-(4~cyc1ohexy1-2-methy1oxazol-5-yl)-2-fluorobenzenesu 1084-8787-PF 15 200808780 lfonamide ) 、N-[2-(環己氧基）-4-硝基苯]曱基磺醯胺 (N-[2-(cyc1ohexy1oxy)-4-n i tropheny1]methanesu1fonam i de )、2-(3, 一氣本基)-4-(3-¾基-3-甲基丁氧基)-5-[4_(甲石黃驢 基） 本基 ]_3(2H)_ 達 唤 S同 (2-(3, 4-difluorophenyl)-4-(3-hydroxy-3-methylbutoxy)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3(2H)-pyridazin〇ne)及 2-(3,5- 二氟苯基）-3-[4-(甲石黃醯基）苯基]-2-環戊烯-1-酮 (2-(3, 5-difluorophenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-cyclopenten-1-one) 5HTlB/lD作用劑 依來曲普坦（eletriptan)、夫羅曲普坦（frovatriptan)、諾 拉曲普坦（naratriptan)、利扎曲普坦（rizatriptan)、舒馬 曲普坦（sumatriptan)、阿莫曲普坦（almotriptan)、donitriptan 或佐米曲普坦（zolmitriptan) 消炎化合物 (Anti-inflammato ry compounds) 阿斯匹靈、塞來考昔、可體松（cortisone)、德拉考昔、二氟尼 柳、依托考昔、菲諾洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、氫化潑尼 松（prednisolone)、舒林酸、托美丁、吡羅昔康、曱滅酸、美 洛昔康、苯丁唑酮、羅菲可西保、舒洛芬、伐地昔布、4-(4-環 己基-2-曱基°惡°坐-5-基)-2-對氟苯石黃酸胺、N-[2-(環己氧基)-4-硝基苯]甲基磺醯胺、2-(3,4-二氟苯基)-4-(3-羥基-3-甲基丁 氧基)-5-[4-(曱磺醯基）苯基]-3(2H)-噠嗪酮或2-(3,5-二氟苯 基)-3-[4-(曱石黃醯基）苯基]-2-環戊稀-l-g同 N-曱基-D-天冬胺酸 拮抗劑 (N-methyl-D-aspa rtate antagonist) 及其它麩胺酸受體 拮抗劑（如AMPA/ 紅藻胺酸(kainite) (GluR5)、MgluR 及 iGluR) (Medicinal Research Reviews, 2007; 27(2): 239-278 and Basic & Clinical. Pharmacol. 金剛胺（amantadine)、阿替加奈（aptiganel)、besonprodil、 布地平（budipine)、conantokinG、德路色明（delucemine)、 dexanabinol、右甲嗎喃（dextromethorphan )、右丙氧芬 (dextropropoxyphen )、非氨酯（felbamate )、氟非氨酯 (f luorofelbamate ) 、gacyclidine、甘胺酸 '伊培沙宗 (ipenoxazone)、kaitocephalin、愷他命（ketamine)、酚派 丙酮（ketobemidone)、lanicemine、利可替奈（licostinel)、 midafote卜金剛:)：完胺（memantine)、D-美沙酮（D-methadone)、 D—嗎啡、m i 1 nac i pran、neramexane、鄰甲苯海明（orphenadr i ne )、 立馬醋胺（remacemide)、sulfazocine、FPL-12,495 (racemide metabolite)、托吡酯（topiramate)、（（3E)-2-胺基-4-(膦醯 基甲基 ）_3 - 庚稀酸 ((3E)-2-aniin〇-4-(phosphononiethyl)-3-heptenoic acid )、 3-[(1Ε)-2-叛基-2-苯乙烯基]-4, 6-二氯-1H- 〇弓卜朵-2-叛酸 1084-8787-PF 16 200808780

Toxicol. 2005, 202-213) 97: ( 3-[(lE)-2-carboxy-2-phenylethenyl]-4, 6-dichloro-lH-ind 〇le-2-carboxylicacid)、8-氯-2,3-二氫璉°秦並[4,5-b]啥琳 -1,4- 二 酮 5- 氧 化 物 (8-chlor〇-2,3-dihydropyridazino[4, 5-b]quinoline-l, 4-dio ne 5-oxide )鹽及2-經基-N, N，N-三曱基乙I安正離子 (2-hydroxy-N，N，N-trimethyl-e1:hanaminium)、Ν’ -[2-氯-5-(曱 基硫代）苯基]-N-曱基-N-[3-（甲基硫代）苯基]-脈 (K -[2-chlor〇-5-(methylthio)phenyl]-N-methyl-N-[3-(meth ylthio)phenyl]-guanidine)、Ν’ -[2-氯-5-(曱基硫代）苯基]-N-甲基-N-[ 3-[(f)-曱基亞石黃醯基]苯基]-脈 (-[2-chlor〇-5-(methylthio)phenyl]-N-methyl-N-[3-[(7?)-mettiylsul:finyl]phenyl]-guanidine)、6-氯-2, 3, 4, 9-四氫-9-曱基-2,3-二氧代-1H-茚並[l，2-b]吼嗪-9-乙酸 (6-chlor〇-2, 3, 4, 9-tetrahydro-9-methyl-2, 3-dioxo-lH-inde no[l，2-b]pyrazine-9-acetic acid)、7-氯硫代犬尿喹啉酸 (7-chlorcrthi〇kymirenic acid)、（35； 48疋 65； 8ai〇-十氫-6-(膦 醯 基甲基 ）- 3- 異喹 啉羧酸 ((35, 4a,/?, 651, 8ay?)-decahydr〇-6-(phosphonomethyl)-3-isoqui nolinecarboxylic acid)、（-)-6,7-二氯-1，4-二氫-5-[3-（甲 氧基甲基)-5-(3-〇比〇定基）-4-H_l，2, 4-三〇坐-4-基]_2, 3_喧喔琳二 酮 ((-)-6, 7-dichloro-l, 4-dihydr〇-5-[3-(methoxymethyl)-5-(3 -pyridinyl)-4-H-l, 2, 4-triazol-4-yl]-2, 3-quinoxalinedione )、4, 6-二氯-3-[(E)-(2-氧代-卜苯基-3-亞吡咯烷基）甲基]-1H-吲 哚 -2- 羧 酸 (4, 6-dichloro-3-[(E)-(2-〇x〇-l-pheny1-3-pyrrolidinyliden e)methyl]-lH-indole-2-carboxylic acid) 、 （2尤 45)-rel-5,7-二氯-1，2, 3, 4-四氫_4-[[(苯基胺基）羰基]胺基]-2-喹啉羧酸 ((27?, 45)-rel-5, 7-dichloro-l, 2, 3, 4-tetrahydr〇-4-[ [(pheny lamino)carbonyl]amino]-2-quinolinecarboxylic acid )、 (3^, 45^~γθ1_3, 4~ 一 氮 經基-4-（苯基曱基）-1-派σ定基 -]-2Η-1- 苯 並 α比 喃 -4,7- 二醇 ((37?，45)-rel-3, 4-dihydro-3-[4-hydr〇xy-4-(phenylmethyl)-1-piperidiny卜]-2H-1-benzopyran-4,7-diol)、2-[(2,3-二氫 -1H- 茚 -2- 基 ） 胺基]- 乙 醯 胺 1084-8787-PF 17 200808780 (2-[(2, 3-dihydro-lH-inden-2-y1)amino]-acetamide)、1，4-二氫-6-甲基-5-[(甲基胺基）甲基]-7-硝基-2, 3-啥喔琳二酮 (1, 4-dihydro-6-methy1-5-[(methy1amino)methy1]-7-ni tro-2 ,3-quinoxalinedione )、[2-(8, 9-二氧代-2, 6-二氮雜雙環 [5.2.0]壬-1(7)- 稀-2-基）乙基]-膦酸 ([2-(8, 9-diox〇-2, 6-diazabicyclo[5. 2· 0]η〇η-1(7)-en-2-yl) ethy 1 ]-phosphonic acid ) 、（2尤 65)-l，2, 3, 4, 5, 6-六氫 -3-[(23)-2-甲氧基丙基]-6，11，11-三曱基-2,6-曱撐-3-苯雜左 辛 -9- 醇 ((2尤 65)-1,2, 3, 4, 5, 6-hexahydr〇-3-[(2S)-2-methoxypr〇pyl] -6,11, ll-trimethyl-2, 6-methan〇-3-benzazocin-9-〇l ) ' 2-經 基-5-[[(五氟i苯基）甲基]胺基]-苯甲酸 (2-hydroxy-5-[[(pentafluorophenyl)methyl]amino]-benzoic acid)、l-[2-(4-經基苯氧基）乙基]-4-[(4-曱基苯基）甲基]-4-略 唆 醇 (1-[2-(4-hydroxyphenoxy)ethy1]-4-[(4-methy1pheny1)methy l]-4-piperidinol)、-口米〇坐-4-基)-3-丁稀基]-4-(苯甲 基 ）- σ 底 啶 (1-[4-(1Η-i m i dazo1-4-y1)-3-butyny1]-4-(pheny1methy1)-p i peridine ) 、2-甲基-6-(苯乙稀基）-σ比口定 (2-methyl-6_(phenylethynyl)-pyridine)、3-(膦醯基曱基)-L-苯丙胺酸（3-(phosphonomethyl)-L-phenylalanine )或 e:fenprodil、CP101606、Ro256981 或 3,6,7-四氫-2,3-二氧代-N-苯基-lH，5H-吡啶並[l，2,3-de] 喹喔啉-5-乙醯胺 (3, 6, 7-tetrahydro-2, 3-dioxo-N-pheny卜 1H, 5H-pyrido[l，2, 3 -dejquinoxaline-5-acetamide) 任一本發明化合物可存在非對稱或對掌中心。本發明 預期產生各種立體異構物或其混合物。本發明化合物個別 立體異構物可由市售含非對稱或對掌中心之起始物合成 製備，或者鏡像異構物（enantiomer)隨後以熟知該項技 藝者所熟知之方法混合拆分（reso 1 ut i on )製備。分割方 法例如：（1)鏡像異構物外消旋體（racemic mixture )(+/-

1084-8787-PF 18 200808780 表示）引入對掌基團（chlralauxillary),因而產生之 非鏡像異構物再藉由再結晶或色層法將二者拆分，分開後 將所引入之基團去除，得到光學純產物’·或⑺光學鏡像 異構物之混合物於手性色逆 于性色"曰柱直接分離。鏡像異構物以 或y’符號標示，依圍繞該對掌碳原子之取代美構 型而定。另外，鏡像異構物以⑴或㈠符號標示，依：像 異構物溶液旋轉偏極光的面是否分別為為順時針或逆時 針。 本發明之化合物亦存在幾何異構物（ge〇metric ㈣町）。本發明預期由於碳_碳雙鍵之取代基排列所產 生各種幾何異構物或其混合物。幾何異構物是且指定這樣 異構物為2或E構型，其該本發明所用之術語"Z”表示取 代基位於碳-碳雙鍵同侧；而該本發明所用之術語τ表示 取代基位於碳—碳雙鍵不同側。亦可瞭解該結構可能有互 ’义異構體（tautomeric f0rm)，除非另有所定義，互變 異構體敘述等同於兩者之敘述。舉例來說，化學 式-cd)NHr及_ c(NHRe)奢（其中為不同） 之脒（anndine)結構為等同之互變異構體且互變異構體 之一敘述本質上已包括另外一者。 —本發明化合物上取代基及取代形式可為熟悉該項技 勢者加以選擇，以得到化學穩定之化合物，且該化合物可 由4沾知該項才支藝者戶斤熟知之技術及下列彳法，卩易得之 起始物輕易合成。假如取代基本身為超過—個基團所取

1084-8787-PF 19 200808780 代’而要能夠得到安定的結構，這些多基團可為在相同或 不同的碳上。 本發明其它特色及優點將由下列的敘述及專利申請 範圍而顯明。 定義 本毛明乂互使用之術語「酿基（a C y 1 )」或Γ烧酿基 (alkanoyl)」代表如本發明所定義之烷基或氫利用如本 發明所定義之羰基（carbonyl group)接於母體分子基團， 貝例為曱驢基（f ormy 1)、乙酸基、丙醮基、丁驢基等等。 無取代醯基實例包括從2至7個碳之酸基。 本發明所用之術語「Cx_y烧芳基（Cx_y a 1 kary 1 )」或 Cx-y烯芳基（Cx-yalkylenearyl)」代表化學式—rr，之 化學取代，其中R為x至y個碳之烯基而R，為如其它地 方所疋義之方基。類似地，本發明之術語r Cx_y烧雜芳基 (Cx-y alkheteroaryl )」或「cx-y 亞烷雜芳基（Cx y alkyleneheteroaryl)」代表化學式—rR”之化學取代，其 中R為具有X至y個碳之烯基而為如其它地方所定義 之雜芳基。其它在字前加上字首alk—或alkyl ene-的基團 以同樣方式定義。無取代烷芳基實例包括從7至1 6個碳 之院芳基° 本發明之術語「烧環：)：完基（alkcycloalkyl)」代表 環基藉由烯基（alky lene group )鍵結於母體分子基團。 本發明所用之術語「稀基（a 1 k e n y 1 )」除非另有所 指’否則代表含有一或多個碳碳雙鍵之2至6個碳的單價 1〇84~8787-PF 20 200808780 直鏈或支鏈基團，f例為乙烯基、卜丙稀基、2一丙浠基、 2-曱基-1-丙烯基、1-丁烯基、2_丁烯基等等。 本發明所用之術語「烷雜環基（alkheterocyclyl)」 ^表雜環基藉由亞烴基鍵結於母體分子基團。無取代烷雜 環基實例包括2或3至14個碳之烷雜環基。 本發明所用之術語「烷氧基（alkoxy)」除非另有所 指’否則代表化學式-〇R之化學取代基，其中R為1至6 個碳的烷基。 本發明所用之術語「烷氧烷基（alkoxyalkyl)」表 不經烷氧基取代之烷基。無取代烷氧烷基實例包括2至工2 個碳之烷氧烷基。 本發明所用之術語「烷基（a 1 ky 1 )」及字首‘‘ a 1卜，，， 除非另有所指’否則為包括！至6個碳的直鏈或支鏈飽和 基團。烷基例如甲基、乙基、正及異丙基、正、仲、異及 叔丁基、新戊基等等，假如兩或多個碳之烷基，可選擇性 以一、一、二或四個取代基取代，其中取代基為獨立地選 自下列所組成之群：⑴i至6個碳原子之烷氧基；⑵^ 至6個碳原子之烷亞磺醯基；（3)1至6個碳原子之烷磺醯 基；（4)胺基；（5)芳基；（6)芳烷氧基；（7)芳醯基 (aryloyl ) ; (8)疊氮基（azid〇 ) ; (9)甲醛 (carboxa 1 dehyde );(丨〇 ) 3至8個碳原子之環烷基；（i i) 鹵素；（12)雜環基；（13)(雜環基）氧基；（14)(雜環基） 醯基；（15)羥基；（16)^保護胺基（N_pr〇tected⑽丨⑽）； (17)硝基，（18)氧代；（19)3至8個碳原子之螺烷基 1084-8787-PF 21 200808780 (spiroalkyi); (2〇) i至6個碳原子之硫代烷氧基；（2i) 硫醇；（22) -C〇2RA ’其中ra為選自下列所組成之群：（a) 烷基、（b)芳基、和（c)芳烷基，其中該烯基為1至6個碳 原子；（23) -C(〇)NRbRc，其中RB及V各獨立地選自下列 所、、且成之群.（a)氫、（b)烷基（c)芳基、和（d)烧芳基，其 中該烯基為1至6個碳原子；（24)_s〇2RD，其中rD為選自 下列所組成之群：（a)烷基、（b)芳基和（c)烷芳基，其中 。玄烯基為1至6個碳原子；（25) _s〇2NReRf，其中re及rf ^獨立地選自下列所組成之群：⑷烧基、⑻芳基和（c) 烷方基，其中該烯基為1至6個碳原子；以及（26) -NRgRh， 中R及R各獨立地選自下列所組成之群：（a)氫、（b) N-保護基、（c) !至6個碳原子之烧基、⑷2至6個碳原 :之卸基、⑷2至6個碳原子之块基、⑴芳基、⑷烧 芳:中"亥稀基為1至6個碳原子、（h)3至8個碳原子 之環烧基、和⑴烧基環烧基’其中該環烧基為3至8個 破=且該烯基為1至10個碳原子，惟無兩個基團透過 一 主虱原子。其它實例中，烷基可被一、 二、二或（當烷基為具有兩個 夕· ^ f月況下）四個取代 基取代，取代基為獨立地選 ^ 、自下列所組成之群··（27)醯基、 (28)羧基或（29) —nrGrh， 列所組成之群：_、⑴、/R及只各獨立地選自下 …虱、（b) N-保護基、（c) j 子之烧基、（d)2至6個石山h un至6個石辰原 b個石反原子之烯基、 子之炔基、（f)芳ΑΓk厂至6個石反原 .h) " g、元芳基，其中該烯基為1至6個

石反原子、（h) 3至8個碳原 ，U 之％紅基、和（i )烷基環烷基，

1084-8787-PF 22 200808780 其中该裱烷基為3至8個碳原子且該烯基為丨至丨〇個碳 原子。烷基亦可被選自（1)一（29)之一或多個基團取代。 本舍明所用之術語「烯基（al ky lene )」代表衍生自 移除兩個氫原子之直鏈或支鏈飽和碳氫化合物之飽和雙 j貝烴。作為實例為亞甲基、亞乙基、亞異丙基等等。 本發明所用之術語「烷亞磺醯基（alkylsulfinyl)」 代表烷基藉由-s(0)-基團鍵結於母體分子基團。無取代 烷亞磺醯基實例包括從丨至6個碳之烷亞磺醯基。 本务明所用之術語「烧石黃醯基（alky lsul f 〇ny 1 )」 代表烷基藉由-S〇2-基團鍵結於母體分子基團。無取代烷磺 驢基實例包括從1至6個碳之烷磺醯基。 本發明所用之術語「烧亞石黃酿基烧基 (alkylsulfinylalkyl)」代表經烷亞磺醯基取代之如本 發明所定義的烷基。無取代烷亞磺醯基烷基實例包括從2 至12個碳之烷亞磺醯基烷基。 本發明所用之術語「烷磺醯基烷基 (alkylsulfonylalkyl)」代表經烷磺醯基取代之如本發 明所定義的烷基。無取代烷磺醯基烷基實例包括從2至工2 個石反之烧績酸基烧基。 本發明所用之術語「炔基（alkyny〇」代表具有石炭 碳三鍵之2至6個碳之單價直鏈或支鏈基團，作為實例有 乙炔基、1-丙炔基等等。 本發明所用之術語「脒（amidine )」代表—c( = NH)j\fH 基團。 1084-8787-PF 23 200808780 本發明所用之術語「胺基（amino )」代表-NH2基團 或-NHRN1，其中 RN1 可為 OH、n〇2、關2、NRN22、S〇2〇RN2、s〇2rN2、 S0RN2且其中RN2可為η、烷基或芳基。 本發明所用之術語「胺烷基（ami noalkyl )」代表經 胺基取代之如本發明所定義的烧基。 本發明所用之術語「芳基（a r y 1 )」代表具有2個芳 香環之單或雙環碳環系統，實例為苯基、萘基 (naphthyl) 、1，2-二氫萘基、1，2, 3, 4-四氫萘基、篥基 (f luorenyl )、二氫節基（indanyl )、節基（indeny 1 ) 等等；且可選擇性以一、二、三、四或五取代基取代，其 中取代基為獨立地選自下列所組成之群：（丨）丨至6個碳原 子之烷醯基；（2 ) 1至6個碳原子之烷基；（3 ) 1至β個碳 原子之烷氧基；（4)烷氧烷基，其中該烷基及烯基獨立地 為1至6個碳原子；（5)至6個碳原子之烷亞磺醯基； (6)烷亞磧醯基烷基，其中該烷基或烯基獨立地為丨至6 個奴原子；（7)1至6個碳原子之烷磺醯基；烷磺醯基 烷基，其中該烷基或烯基獨立地為丨至6個碳原子；（9)

原子；（21)鹵素；（22)1至 (甲駿）烧基，其中該烯基為1至6個碳 8個碳原子之環烷基；（20)烷基環烷基， 3至8個碳原子且該烯基為1至1 〇個碳 ’（22)1至β個碳原子之鹵烧基；（μ)雜 1084-8787-PF 24 200808780 環基；（24)(雜環基）氧基；（25)(雜環基）醯基；（26)羥基； (27)1至6個碳原子之羥基烷基；（28)硝基；（29)1至6 個碳原子之硝基烷基；（30) N-保護胺基；（31) N-保護胺 基烧基’其中該烯基為1至6個碳原子；（32)氧代；（33) 1至6個碳原子之硫代烷氧基；（3 4)硫代烷氧基烷基，其 中該烧基及烯基獨立地為1至6個碳原子；（35) -（CH2)qC〇2RA，其中q為〇至4的整數，且為選自下列 所組成之群：（a)烷基、（b)芳基、和（c)烷芳基，其中該 烯基為1至6個碳原子；（36)-(CH2)qC0NRBRc ,其中q為〇 至4的整數且rb及為獨立地選自下列所組成之群：（&) 氫、（b)燒基（c)芳基、和（d)烷芳基，其中該烯基為1至6 個石反原子；（37)-(CH2)qS〇2RD，其中q為〇至4的整數，且 RD為選自由下列所組成之群：（a)烷基、（b)芳基和（c)烷 芳基’其中該烯基為！至6個碳原子；（38) -(CH2)qS〇2NR R，其中q為〇至4的整數，且re及rf各獨 立地選自下列所組成之群··（a)氫、（b)烷基（c)芳基和（d) 烷芳基，其中該烯基為1 -（CH2)QNRGRH，其中 q 為 〇 至 4 至 6個碳原子；（39)

1至1 0個碳原子，惟無兩 、（h) 3至8個碳原子之環烷基、和（〇 忒％烷基為3至8個碳原子且該烯基為 惟無兩個基團透過羰基或磺醯基結合至

l〇84-8787-PF 200808780 氮原子；（40)硫醇；（41)全氟烷基（pernuor〇alky；〇 ; (42)全氟烷氧基；（43)芳氧基；（44)環烷氧基；（45)環烷 基烷氧基；以及（46)芳烷氧基。其它實例中，芳基可被一、 一、二、四或五個取代基取代，取代基為獨立地選自下列 所組成之群：（47)羧基、（48)(烷醯基）烷基，其中該烯基 為1至6個碳原子或（49)-NRGRH，其中rg及…各獨立地 選自下列所組成之群：（a)氫、（b) N—保護基、（c)1至6 個碳原子之烷基、（d) 2至6個碳原子之烯基、（e)2至6 個奴原子之炔基、⑴芳基、（g)烧芳基，其中該烯基為工 至6個碳原子、（h)3至8個碳原子之環烷基、和（丨）烷基 裒$兀基纟中5亥環烧基為3至8個碳原子且該稀基為1至 1〇個碳原子。芳基亦可被選自⑴侧之-或多個基團取 …本發明所用之術語「芳烷氧基（arylalkoxy)」代表 烧芳基藉由氧原子鍵結於母體分子基團。無取代芳院氧基 實例包括從7至16個碳之芳烷氧基。 土 本發明所用之術語「芳氧基（aryloxy)」除非另有 所指，否則代表化學式-GR，之化學取代基，其中為6 至18個碳的芳基。 本發：所用之術語「芳醯基“咖！和時於 ，：：：：互使用h代表燒芳基藉由氧原子鍵結該於母 旦刀子基團。無取代芳gi基實例包括從7 醯基。 ㈢反 < 方 令赞明所用 ® 虱丞（azido) 衣

1084-8787-PF 200808780 亦可以.N4表示。 本叙明所用之術語「豐氮烧基（azid〇aiky 1 )」代表 烧芳基透過烷基鍵結於母體分子基團。 本备明所用之術語「幾基（1)」代表c(〇） 基團’亦可以〇0表示。 本务明所用之術語「甲盤（carb〇Xyaidehyde)」代 表CH0基團。 本發明所用之術語「甲醛烷基 (carboxaldehydealkyl)」代表曱醛基圑透過烯基鍵結 於母體分子基團。 本舍明所用之術語「環烧基（CyCl〇alky 1 )」除非另 有所指，否則代表3至8個碳原子之飽和或不飽和非芳香 裱烴基，實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基 '一環[2 · 2 · 1 ·]庚基等等。本發明之環烷基可選擇性以 下列取代：（1) 1至6個碳原子之烷醯基；（2) 1至6個碳 原子之烧基；（3)1至6個碳原子之烷氧基；（4)烷氧烷基， 其中該烷基及烯基獨立地為1至6個碳原子；（5) 1至6 個碳原子之烧亞磺醯基；（6)烷亞磺醯基烷基，其中該烷 基或烯基獨立地為1至6個碳原子；（7)1至6個碳原子之 k %醯基，（8)烧續醯基烷基，其中該烷基或烯基獨立地 為1至6個碳原子；（9)芳基；（10)胺基；（11)1至6個碳 原子之胺烷基；（12)雜芳基；（13)烷芳基，其中該烯基為 1至6個碳原子；（14)芳醯基；（15)疊氮基；（16) 1至6 個碳原子之疊氮基烷基；（1 7)甲醛；（1 8)(甲醛）烷基， 1084— 2Ί 200808780 其中該烯基為1至6個碳原子；（丨9) 3至8個碳原子之環 烷基；（20)烷基環烷基，其甲該環烷基為3至8個碳原子 且該稀基為1至10個碳原子；（21)鹵素；（22)i至M固碳 原子之鹵烷基；（23)雜環基；（24)(雜環基）氧基；（25)(雜 環基）醯基，（26)¾基，（27)1至6個碳原子之經基烧基； (28)硝基；（29)1至6個碳原子之硝基烷基；（3〇)N—保護 胺基；（31) N-保護胺基烷基，其中該烯基為i至6個碳 原子，（32)氧代，（33)1至6個碳原子之硫代烷氧基；（34) 硫代烷氧基烷基，其中該烷基及烯基獨立地為丨至6個碳 原子；（35)-(CH2)qC〇2RA，其中（1為0至4的整數，且1^為 選自下列所組成之群：（a)烷基、（b)芳基、和（幻烷芳基， 其中δ亥烯基為1至6個石炭原子；（36) —(cH2)qC0NRBRc，其中 q為0至4的整數且RB及為獨立地選自下列所組成之 群·（a)氫、（b)烷基（c)芳基、和（d)烷芳基，其中該烯 基為1至6個碳原子；（37) -(CH2)qS〇2RD，其中q為〇至 4的整數’且rd為選自由下列所組成之群：（a)烷基、（匕） 芳基和（c)烷芳基’其中該烯基為1至6個碳原子；（38) -(CH2)QS〇2NRERF，其中q為〇至4的整數，且rE& rF各獨 立地述自下列所組成之群：（a)氫、（b)烷基（c )芳基和（d) 烷芳基，其中該烯基為i至6個碳原子；（39) (CH2)qNR R，其中q為〇至4的整數，且rG及rH各獨立 地為選自下列所組成之群：（a)氫、（b) N-保護基、（c) 1 至6個碳原子之烷基、（d) 2至6個碳原子之烯基、2 至6個碳原子之炔基、（f)芳基、（g)烷芳基，其中該烯基 1084-8787-PF 28 200808780 為1至6個碳原子、（h)3至8個碳原子之環烧基、和⑴ 烧基環烧基’其中該環烧基為31 8個碳原子且該稀基為 1至10個碳原子’惟無兩個基團透過羰基或碏醯基社 氮原子“4。)硫醇；（41)全氣烧基（perfiu〇r〇aiky二 (42)全敗烷氧基；（43)芳氧基；（44)環烷氧基，⑹環烷 基烷氧基；以及(46)芳烷氧基。其它實例中，環烷基可被 下列所取代：（47)羧基、（48)(烷醯基）烷基，其中該烯 基為1至6個碳原子或（49)_nrGrh，其中rG及rh各獨立 地選自下列所組成之群：（a)氫、⑽—保護基、（c)i/6 個碳原子之烧基、⑷2至6個碳原子之稀基、⑷2至6 個碳原子之炔基、⑴芳基、（g)烧芳基，其中該稀基為工 至6個碳原子、⑻3至8個碳原子之環烷基、和⑴烷基 環烷基，其中該環烷基為3 18個碳原子且該烯基為^ 1〇個碳原子。我基亦可被選自⑴_(49)之—或多個基團 取代。 本發明所用之術語「環烷氧基（cycloalkyl〇xy或 cy—y，於本發明可交互使用）」代表如本發明所 Μ之《基透過氧原子接於該母體分子。無取代環燒氧 基貫例為3至8個碳之環烷氧基。 本發明所用之術語藥劑之「有效量（effectiveam咖 或「足量（sufflcient amount)」為數量足以產生有力 或所要之結果’如臨床結果’而有效量視其應用之内容而 疋。以投予抑制劑之藥劑舉例來說，例如，與無投藥 之反應比較’藥劑之有效量為數量足以達到霞活性減

1084-8787-PF 200808780 少ο 本發明所用之術注Γ Α,ι 戋 Hal) ^ # ^ _ 素（hallde 或 halogen 或 hal〇 次Hal)」代表溪、氯、蛾或氟。 本發明所用之術語「雜芳基（heter〇ary 本發明所定義之雜環的；隹▲ 一 」代表如 、 木’该雜環為芳香族，即它們名 該單環或多環系統内含有 ^ 匕們在 、 S虿4η + 2 7Γ電子。無取代雜芳其與 例為1至9個碳之雜芳基。 貝 本發明所用之術注「雜四γ '1 σσ 雜裱（heterocycle)」或「 環基（heterocycly 1 ) ^ , π ” y J」於本發明可交互使用，代表5—、 6或7 το %，除非另有所指，否則為含有一、二、三 四雜原子’該雜原子獨立地選自下列所組成之群：氮、氧 及硫。該5 —元環具有0至2個雙鍵，而6-和7-元環具有 〇至3個雙鍵。該本發明利之術語「雜環（het⑽㊀） 亦代表具有橋接多環結構之雜環化合物，其中橋接多環結 構中-或多個碳和/或雜原子橋接單環之兩個非相鄰變， 如㈣環基基團（quinucHdinyl _ρ)。該本發明所 用之術語「雜環（heterocycle)」包括任何上述雜環融 合成一、二或三環之雙環、三環及四環基團，如芳基環、 環己烧環、環己稀環、環戊院環、環戊烯環及其它單環之 雜環，如吲哚基（indolyO、對苯二酚基（quin〇lyi)、 異喹啉基、四氫喹啉基、苯并呋喃基（benzofuryl)、苯 并嗟吩基（benzothienyl )等等。、苯并噻吩基 benzothienyl )等等。雜環基實例包括托烷（什〇阳时） 1，2, 3, 5, 8, 8a- 六 及 氫 吲 嗪 1084-8787-PF 30 200808780 (1，2，3，5, 8, 8a-hexahydroindolizine)。雜環基包括口比 口各基（pyrrolyl)、吼洛琳基（pyrrol inyl)、吼洛咬基 (pyrrol idiny 1 ) 、°比唾基（pyrazolyl) 、π比洛琳基 (pyrazol iny 1 ) 、σ比口坐 口定基(pyrazol idiny 1 ) 、口米 口坐基 (imidazolyl)、啼嗤 ^SCimidazolinyl) 、口米嗤咬基 (imidazolidinyl )、吡啶基（pyridyl )、哌啶基 (piperidinyl)、升旅咬基（homopiperidinyl)、吼嗪 基（pyrazinyl )、哌嗪基（piperazinyl )、嘧啶基 (pyrimidinyl)、吼噠唤基（pyridazinyl) 、°惡°坐基 (oxazoly 1 )、噁唑啶基（〇xaz〇l idiny 1 )、異噁唑基、 異噪嗤σ定基、嗎啡淋基（morpho 1 i ny 1 )、硫代嗎啡|基、 口塞嗤基（thiazolyl) 、σ塞唾唆基（thiazolidinyl)、異 °塞σ坐基、異°塞ϋ坐唆基、叫卜朵基、啥琳基（qU i no 1 i ny 1 )、 異喹啉基、苯并咪唑基（benzimidazolyl )、苯并噻唑基 (benzothiazolyl )、苯并噁唑基（benzoxazo 1 y 1 )、 呋喃基（iuryl )、噻吩基（thienyl )、噻唑啶基 (thiazolidinyl)、異噻唑基（isothiaz〇iyl)、異吲 唑基（isoindazoyl )、三唑基、四唑基、嚼二。坐基 (oxadiazolyl )、脲基（uricyl )、噻二唑基 (thiadiazolyl) ' 嘧啶基（pyrimidyi)、四氳呋喃基 (tetrahydrofurany 1 )、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二 氫噻吩基、二氫吲哚基、四氫對苯二酚基、四氫異對苯二 酚基、哌喃基（pyranyl )、二氫哌喃基、二噻唑基、苯 1084—8787—PF 31 200808780

并 σ夫喃基（benzofuranyl ) 包括如下化學式之化合物： 苯并噻吩基等等。雜環基亦 ,、Γ為選自下列組成之群：-CH2-、-CH2〇-及-〇-，；以及 G，為遠自下列組成之群·· -C(0)-及-(C(R，)(R” ))',—，其中 R及^各獨立地選自下列組成之群：氫或1至4個碳 之院二:而v為1至3,包括基團：如1，3—苯并二氧基、 K本开二噁基（丨，4 —benzodi〇xanyl)等等。本發明所 述之任-雜環基可選擇性以―、二、2、四或五取代基取 代’取決於雜環之類型，其中取代基為獨立地選自下列所 組成之群··（1)1至6個碳原子之烷醯基；⑺i至6個碳 原子之k基，（3)1至6個碳原子之烷氧基；烷氧烷 基，其中该烷基及烯基獨立地為丨至6個碳原子；（5)工 至6個奴原子之烷亞磺醯基；（6)烷亞磺醯基烷基，其中 該烷基或烯基獨立地為丨至6個碳原子；（7)丨至6個碳 原子之紅磺醯基；（8)烷磺醯基烷基，其中該烷基或烯基 獨立地為1至6個碳原子；（9)芳基；（1〇)胺基；（11)1 至6個碳原子之胺烷基；（12)雜芳基；（13)烷芳基，其中 。亥烯基為1至β個碳原子；（丨4)芳醯基；（丨5)疊氮基；（j 6) 1至6個碳原子之疊氮基烷基；（17)甲醛；（18)(甲醛） 文兀基，其中該稀基為1至6個碳原子；（1 g) 3至8個碳原 子之％烷基；（2 〇)烷基環烷基，其中該環烷基為3至8個 石反原子且該烯基為1至1 0個碳原子；（21)鹵素；（2 2) 1 至6個碳原子之鹵烷基；（2 3 )雜環基；（2 4)(雜環基）氧基； 1〇84-8787-PF 32 200808780 (25)(雜環基）醯基；（26)羥基；（27) !至6個碳原子之羥 基烷基；（28)硝基；（29) 1至6個碳原子之硝基烷基； (3〇) N-保護胺基；（31) N —保護胺基烷基，其中該烯基為 1至6個碳原子；（32)氧代；（33)1至6個碳原子之硫代 烷氧基，·（34)硫代烷氧基烷基，其中該烷基及烯基獨立地 為1至6個碳原子；（35) -(CH2)qC〇2RA，其中（1為〇至4 的整數，且RA為選自下列所組成之群：（a)烷基、（…芳 土 和（c)々元方基，其中该炸基為1至6個碳原子；（36) —(CH〇qC0NRBRc，其中q為〇至4的整數且rb & RC為獨立 地選自下列所組成之群：（a)氫、（b)烷基（c)芳基、和（d) 火元方基，其中该細基為1至6個碳原子；（π) 一（CH2)qS〇2RD，其中q為〇至4的整數，且RD為選自由下 列所組成之群··（a)烷基、（b)芳基和（c)烷芳基，其中該 烯基為1至6個碳原子；（38) -(CH2)qS〇2NRERF，其中q為 〇至4的整數，且re及y各獨立地選自下列所組成之群： (a)氫、（b)烷基（c)芳基和（d)烷芳基，其中該稀基為j至 6個碳原子；（39) -(CH2)qNRGRH，其中q為〇至4的整數， 且RG及RH各獨立地為選自下列所组成之群：氫、（b)N一 保護基、（c)l至6個碳原子之烷基、（d)2至6個碳原子 之烯基、（e)2至6個碳原子之炔基、（f)芳基、（g)烷芳 土 /、中4細基為1至6個石反原子、（h) 3至8個碳原子 之環烷基、和（i)烷基環烷基，其中該環烷基為3至8個 碳原子且該烯基為1至10個碳原子，惟無兩個基團透過 羰基或磺醯基結合至氮原子；（4〇)硫醇；（41)全氟烷基 200808780 (perf luoroaikyi ) ; (42)全氟烷氧基；（43)芳氧基；（44) 環烧氧基；（4 5)環烧基烧氧基；以及（4 6)芳：)：完氧基。其它 實例中，雜環基可被下列所取代：（47)羧基、（48)(烷醯 基）烷基’其中該烯基為1至6個碳原子或（49) -NRGRH， 其中R及RH各獨立地選自下列所組成之群：（a)氫、（b) N-保護基、（c)i至6個碳原子之烷基、（d)2至6個碳原 子之烯基、（e)2至6個碳原子之炔基、（f)芳基、（g)烷芳 基，其中该烯基為1至β個碳原子、（h) 3至8個碳原子之 環烷基、和（i)烷基環烷基，其中該環烷基為3至8個碳 原子且該烯基為1至10個碳原子。雜環基亦可被選自 (1)-(49)之一或多個基團取代。如熟習項技藝者所知，雜 環可為螺環化合物，其中雜原子或破原子鍵結至兩個二價 游離基以形成至少一雙環結構。 本發明所用之術語「雜環氧基（heter〇cyciyi〇xy和 ㈣⑽CyCle)QXy於本發明可交互使用）」代表如本發 明所定義之雜環基經由氧原子鍵結於母體分子基團。 本發明所用之術語「雜環醯基（⑽聊灿㈣和 (heter0CyCl ΟΝ 1於本發明可交互使幻」代表如本發明 所定義之雜環基經㈣基鍵結於母體分子基團。 本發明所用之術語「經基（hydr〇xyUyd 代表-0H基團。 本發明所用之術語 所取代之如本發明所定 可鍵結於該烷基之單一 备基烧基」代表經1至3個經基 義的貌基’惟，沒有多於1個羥基 碳原子，實例為羥基甲基、二羥基

1084-8787-PF 200808780 丙基等等。 本發明所用之術語「抑制（i >、「☆丨 、1加1blt:或 suppress)」 或減乂 /降低（reduce )」係降了所M、士 ^ 」你丨示了所關庄的條件或參數 外’其它相同條件相同時，或盥一 、、 條件相比時，關於功能 或活性，如N0S活性，功能或活性降低。 本發明所用之術語「N一保護胺基（N_pr〇tected anuno)」係指如本發明所定義之胺基鍵結有如如本發明 所定義之N-保護基（N-protecting \戈 nitrogen-protecting group)。 本發明所用之術語「氮保護基（N —pr〇tecting或 nitrogen-protecting group)」指那些意圖保護胺基免 於在合成時發生不要之反應的基團。常用N —保護基揭露於

Greene，“Protective Groups In Organic Synthesis，” 3rd Edition (John Wiley & Sons, New York, 1999)，合 併於此作為參考。N-保護基包括醯基、芳醯基（aroyl) 或胺基曱醯基（carbamyl group)，如曱醯基、乙醯基、 丙醯基、新戊醯基（pi Val〇y 1 )、叔丁乙醯基 (t-butylacetyl ) 、2-氯乙醯基、2-溴乙醯基、三氟乙 酸基、三氯乙酸基、鄰苯二曱醢基（phthaly 1 ) 、〇-确基 苯氧基乙醯基（o-nitrophenoxyacetyl) 、α-氣丁醯基 (α-chlorobutyryl)、苯甲醯基（benzoyl) 、4-氣苯 甲醢基 （4-chlor〇benz〇yl ) 、 4-漠苯甲驢基 (4-bromobenzoy 1 ) 、4-石肖基苯甲酉藍基（4 —nitrobenzoyl) 及對掌基團，如保護或未保護D、L或D，L-胺基酸，如 35

1084-8787-PF 200808780 丙胺酸、白胺酸、苯丙胺酸等等；磺醯基，如笨瑞醉其 ( benzenesul f ony 1 ) 、 p- 甲苯石备醇芙 (p-toluenesulfonyl )等；胺基甲醯酯形成基團，如节 氧魏基（benzyloxycarbonyl ) 、p-氣节，、，山盆 (p-chlorobenzyloxycarbony 1 ) 、 P—甲氧节 y 、,山故 (p-methoxybenzyloxycarbonyl ) 、 p—硝基节氧 _ 芙 (p-ni trobenzy 1 oxycarbony 1 ) 、 2 — 石肖基节氧罗炭基、口一、、臭 二苄氧羰基、3,4-二甲氧苄氧羰基、3,5-二甲氧节氧罗炭 基、2, 4-二甲氧苄氧羰基、4-甲氧苄氧羰基、2一硝基—4,5一 一甲氧苄氧幾基、3, 4, 5-三曱氧苄氧幾基、 卜〇-1^?1161^1丫1)-：1-甲氧苄氧羰基、α，α -二甲基 -3,5-二甲氧节氧羰基、匕61121^(101〇又7〇&1'13〇1171，叔丁 氧幾基 (t-butyl〇xycarb〇nyl )、二異丙曱氧罗炭基 (di i sopropy1 methoxycarbonyl ) 、異丙氧罗炭基 ( i sopropyloxycarbony1 ) 、乙 氧羰基 (ethoxycarbonyl)、甲氧羰基（methoxycarbonyl)、 烯丙氧羰基（allyloxycarbonyl) 、2,2,2，-三氯乙氧罗炭 基、苯甲氧基羰基（phenoxycarbonyl ) 、4-硝苯甲氧基 羰基、 苐基 -9- 曱氧 基羰基 (i luorenyl-9-m ethoxy carbonyl )、環戊氧基獄基、金 剛烧氧魏基（adamantyloxycarbonyl )、環己氧基幾基 ( cyclohexyloxycarbony 1 ) 、苯 硫獄基 (phenylthiocarbonyl)等；芳烧基，如苄基、三苯基曱 基、苄基氧曱基等；以及矽烷基（si lyl )，如三曱基硅 1084-8787-PF 36 200808780 基（trimethylsilyl )等。較佳氮保護基為甲醯基、乙醯 基、苯甲醯基、新戊醯基、叔丁乙醯基、丙胺醯基 (alanyl)、苯石黃醯基（pheny 1 su 1 f ony 1 )、苄基、叔 丁乳幾基（Boc)及节氧獄基（Cbz)。 本發明所用之術語「硝基（nitro)」代表-N〇2基 團。 本發明所用之術語「氧代（0X0 )」代表=〇。 本發明所用之術語「全氟烧基（perf 1 uor〇a丨ky 1 )」 代表如本發明所定義之烷基，其中各鍵結至該烷基之氫游 離基取代為氟游離基。全氟烷基實例為三氟甲基、五氟乙 基（pentafluoroethyl)等。 本發明所用之術語「全氟烷氧基（perf lu〇r〇alk〇xy)」 代表如本發明所定義之烷氧基，其中各鍵結至該烷氧基之 氫游離基取代為氟游離基。 本發明所用之術語「藥學上可接受鹽類 (pharmaceutically acceptable salt)」代表該鹽類， 在安全的醫學判斷範圍内適於接觸人類和動物的組織而 不會產生不當的毒性、刺激、過敏性反應等，並且具有相 當的合理效益/風險比。醫藥可接受鹽類為熟識該項技術 者所熟知。例如，S· M_ Berge等人在j·汕紅黯““泌“

Sciences，66:卜1 9 ( 1 977)中詳細敘述醫藥可接受鹽類。 該鹽類可於本發明化合物最後分離及純化時原位（如 心製備，或分開地藉由將游離鹼基團與適當有機酸反 應製得。代表性酸性加成鹽包括醋酸、己二酸鹽 1〇84—8787_PF 37 200808780 (adipate)、藻酸鹽（aiginate)、抗壞血酸鹽、天冬 胺酸鹽、苯績酸鹽、安息香酸鹽（benzoate )、硫酸氫鹽，、 硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦胺酸鹽（camph〇rate)、樟腦磺酸 鹽（camphorsulfonate )、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽 (cyclopentanepropionate ) 、二葡 It 酉变鹽 (di gluconate)、十二烷基硫酸鹽（dodecyl sulfate )、 乙烧石黃酸鹽（ethanesulfonate )、延胡索酸鹽 (f umarate )、葡庚糖酸鹽（glucoheptonate )、甘油磷 酸鹽（glycerophosphate)、半硫酸鹽（hemisulfate)、 庚酸鹽、己酸鹽、氫溴化物、氫氣化物、氳埃化物、2 -經 基-乙烧石黃酸鹽、乳糖酸鹽（lactobionate )、乳酸鹽、 月桂酸鹽（laurate)、硫酸月桂酯（lauryl sulfate)、 蘋果酸鹽（malate)、馬來酸鹽（maleate)、丙二酸鹽 (malonate)、甲烧石黃酸鹽（methanesulfonate) 、2-萘 石黃酸鹽（2-naphthalenesulfonate )、煙酸鹽 (nicotinate )、石肖酸鹽、油酸鹽（oleate )、草酸鹽 (oxalate )、棕櫚酸鹽（palmitate )、雙經萘酸鹽 (pamoate )、果膠酸鹽（pectinate )、過硫酸鹽 (persulfate)、3-苯基丙酸鹽（3-phenylpropionate)、 石粦酸鹽、苦味酸鹽（picrate)、新戊酸鹽（pivalate)、 丙酸鹽、硬脂酸鹽（stearate)、琥珀酸鹽（succinate)、 硫酸鹽、酒石酸鹽（tartrate )、硫氰酸鹽（thiocyanate )、 對甲苯磺酸鹽（toluenesulfonate )、十一烧酸鹽 (undecanoate)、戊酸鹽（valerate)等。代表性的驗

1084-8787-PF 38 200808780 金屬鹽或驗土金屬鹽包括納、鐘、鉀、妈、鎮等，以及無 毒的銨、季銨和胺的陽離子，但不限定於，包括銨、四甲 基銨、四乙基銨、甲胺（methylamine )、二甲胺 (dime thy 1 amine)、三甲胺、三乙胺、乙胺等 本發明所使用之術語「醫藥可接受前驅藥物 (pharmaceutically acceptable prodrugs)」代表本發 明化合物的前驅藥物，在安全的醫學判斷範圍内適於接觸 人類和動物的組織而不會產生不當的毒性、刺激、過敏性 反應等’並且具有相當的合理效益/風險比，且對於所預 期用途為有效的，以及本發明化合物的兩性離子 (zwitterionic)形式，如果可能的話。 本發明所用之術語「Ph」代表苯基。 本舍明所用之術語「前驅藥物（P r 〇 d r U g )」代表在 體内，如於血液中水解，會迅速轉變成為上述化學式之母 體化合物的化合物。本發明化合物之前驅藥物可為習知的 醋。一些常用作為前驅藥物之常見酯類為苯酯、脂族醋 (Cs-C24) ( aliphatic (C8-C24) ester )、驗氧曱醋 (acyloxymethyl ester)、胺基甲酸鹽類（carbamate) 及胺基酸酯。例如，含有0H基團之本發明化合物可在 它前驅藥物形式中在這位置被醯化。詳盡的討論見於T.

Higuchi 和 V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, Edward B. Roche, ed. , Bioreversib1e Carriers in Drug Design， American Pharmaceutical Association and 1084-8787-PF 39 200808780

Pergamon Press，1 987 以及 Judkins & ,办刀 ^而"/7/cWk於 26(23 ):435 卜4367，1 996，各文獻結合 於此為參考。 各術語「遠擇性抑制 nNOS ( selectively inhibits nNOS)」或「選擇性nN〇s抑制劑（selective inhibitor)」係指物質，如本發明之化合物，於體外試 驗，如本發明所述試驗中，相較於eNOS和/或lN0S同功 異構物该，會更有效抑制或結合於nN〇s同功異構物 (isoform)。選擇性抑制可以Ι(^、Κί值或抑制值百分 比之倒數表示，而該物質於nN〇s試驗中會比在eN〇s和/ 或刪試驗之中為低。較佳地，該&。或匕值為低於2 倍。更佳地，該IC5°或Ki值低於5倍。最佳地，該iC50 或L值低於1〇或甚至5〇倍。 本叙月所用之術語「溶劑合物」代表本 發明化合物’纟中，適當溶劑分子包含在晶格（crystal 1 ai:11 ce )中。適當溶劑在給藥時為生理上可接受。適當 溶劑貫例為乙醇、水等。當水為溶劑，該分子為水合物 (hydrate) 〇 本毛月所用之術語「螺烷基（spiroalkyl)」意指烯 基二游離基兩端結合至母體基團相同碳原子以形成螺環 基團。 本^月所用之術語「石黃醯基（丄）」意指—8(〇)2一 基圑。 本發明所用之術語「硫代烷雜環基（thioalkheterocyclyl)」

1084-8787-PF 40 200808780 代表以雜環基取代之硫代烷氧基。 本發明所用之術語「硫代烷氧基（thioalkoxy)」代 表^元基經由硫原子鍵結於母體分子基團。無取代硫代烧氧 基實例包括從1至6個碳之硫代烷氧基。 本發明所用之術語「硫醇（thiol)」代表—Sh基團。 本發明所用且為熟悉該項技藝者所熟知之「治療 (treatment )」為獲得有效或所要結果之方法，如臨床 結果。有效或所要結果可包括，但不限定於，減輕或改善 或多病徵或症狀、減缓疾病、異常或症狀程度、穩定 疾=、異常或症狀之狀態（即沒有變差）、避免該疾病、 異常或症狀之蔓延、延遲或延緩該疾病、異常或症狀之病 程、減輕或減緩該疾病、異常或症狀以及減輕（不管是部 分或全面）不管是可錢或不可制的。與假如未接受治 療而期望之存活比較，「、冶療（treatment )」亦可延長 存活。與無治療之程度或歷時長短比較，「緩和，減輕 (Palliating)」疾病、異常或症狀意指該疾病、異常或 症狀程度和/或非相要台戍矣 Μ要L床表欲減緩和/或病程歷 減緩或延長。令分-< 士 ^上 〜術^亦包括預防性治療（pr〇phylactic treatment) 〇 L貫施方式】 本發明特載具有抑制一氧化氮合 及3, 6-取代吲哚卟人此人 π稍i，5 其醫藥用⑨，且特J有二它們之醫藥或診斷組合物’及 例如中風、再灌注損Γ(Γ::治療… 、 r usi0n in jury )、神經退

1084-8787—PF 41 200808780 化（neurodegeneration)、腦外傷（headtrauma)、冠 狀動脈繞道手術（coronary artery bypass graft，CABG) 相關神經損傷、有或無預兆之偏頭痛、觸摸痛（aU〇dynia) 之偏頭痛（migraine headache)、慢性緊縮型頭痛（chr〇nic tension type headache，CTTH)、中風後中樞痛（central poststroke pain，CPSP )、及慢性疼痛（chronic pain ); 以及類鸦片誘導痛覺過敏（hyperalgesia )、類鴉片誘導 耐受性及禁斷（wi thdrawal )和化學依賴性或成瘾斷之預 防與減緩。本發明化合物實例如表2所示。

1084-8787-PF 42 200808780

1084-8787-PF 43 200808780

hn" HN Ο ό

137

、H

NH

,and HN 一

製備本發明化合物之方法 本發明化合物可用類似於熟悉該項技藝者已建立之 方法製備。舉例來說，本發明化合物可以模式1 -12所示 之反應步驟製備。

1084-8787-PF 44 200808780 化學式IV之化合物，其中 可以於標準烷基化條件下，使;^它處所定義， 請之化合物或其適當保::二 R1為上述所定義，除了 R1不為H, 广：、中 ?eaving group) ’例如氯、漠、硬 酸鹽、甲苯績酸鹽或三氟甲續酸鹽）。影響化现學匕甲= 1 了J化學式111之化合物院基化的條件包括··如將化 :式η之化合物與化學式ΙΠ之化合物加 劑、選擇性地適當鹼基存在（參閱模式丨）。 模式1

or 或者，製造化學式IV之化合物或其適當保護的衍生 物，其中R2及R3定義同化學式丨之化合物，且R1為 (dkx1，其中X1為 … r1a 、R1B、

1D 或

—K

其中R1A & R1B各獨立地為Η、選擇性取代Ch烷基、選擇 性取代C 3 - 8 %燒基、選擇性取代C 6 - 1。芳基、選擇性取代C ! ^ 烧芳基、C2-9雜環基或選擇性取代C!-4烷雜環基；R1C及 R1D各獨立地為H、〇H、c〇2rie或nrifr1G，其中RIE、r】f及 R1G各獨立地為Η，選擇性取代Ci-6烷基、選擇性取代c3^ 環烧基、選擇性取代C61。芳基、選擇性取代Ci-4烷芳基、 1084-8787-PF 45 200808780 C2-9雜環基或選擇性取代Cl_4烷雜環基，或者及r1D與 石反原子鍵結為 C二0，Z 為 NR1H，NC(0)R1H， nc(0)0R1h NC(0)NHR1h, NC(S)R1h, NC(S)NHR1h, NS(0)2R-5 〇5 s, SCO) 或S(0)2，其中Rih為H，選擇性取代Ci_6烷基、選擇性取 代Cm環烷基、選擇性取代。芳基、選擇性取代 烷芳基、Cm雜環基或選擇性取代Ci_4烷雜環基；ml為從 2至6之正數，nl為從1至4之整數；pi為從〇至2之整 數；ql為從0至5之整數；si為從〇至2之整數；以及 tl為從0至5之整數，且牽涉化學式v之化合物，其中 LG為適當離去基（leaving gr〇up)，例如氯、溴、碘或 磺酸鹽（如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟 學式Π之化合物，其中“上定義，在模式2== 準烷基化條件反應。或者，化學式V之化合物，其中LG 代表醛、酯或醯氯基團（acylcM〇ride gr〇up)與化學式 VI之化合物反應。當LG為醛基，可使用標準還原性胺化 條件，使用適當的還原劑，如NaBH4, NaBH(〇Ac)3, NaCN卯4 等溶於醇溶劑，如乙醇，以製備化學4 VII之化合物。還 原f生胺化可於單反應實施，或者可在原位使化學式V之化 口物人化于式VI之化合物混合而產生亞胺，接著依序以 適當的還卿原。當LG編1 氯基團，較佳為活性 醋，如五|L苯醋或輕基坡5白g蓝亞胺醋，使化學式V之化合 物與化學式χ1—Η之化合物或其適當保護的衍生物反應，再 使用適當的還原劑例如ΒΗ3將因而產生之醯胺還原得到化 學式VIII之化合物。化學式ν之化合物可用標準方法製

1084-8787-PF 46 200808780 備，如WO 00/38677所述

R3

1) acylation 2) reduction 化學式I V之化合物或其適當保護的衍生物，其中R2 :以及X3為

及R3如化學式I之化合物所定義；LG為適當離去基，例 如氯、溴、碘或磺酸鹽（如甲磺酸鹽、曱苯磺酸鹽或三氟 甲磺酸鹽）

r3A

—N

、R3B 其中 R3A，R3B，R3C，R3D, Z3, n3,抑及 q3 如上述 r1A, r1B， R ’ R ，Z，n 1，p 1及q 1定義，可依照模式3製備， 例如使化學式ιχ之化合物與草醯氯（〇xalyl chl〇Hde) 在適當的溶劑，如醚中作用，以製備化學式χ之化合物。 接著與胺Χ3-Η反應，再以還原劑例如UA1H4還原，依照 標準程序（Blairet· al·，Λ υ. 43:47〇1_471〇, 2000; Speeter and Anthony, j. Αιπ· Chem· s〇c^ 76:6208-621 0, 1 954)以製備化學式χι之化合物。 1084-8787-PF 47 200808780

使用文獻所述之標準方法（^1^36 116七3 1.，/,#巴^/· Chem. 42:4981-5001, 1999; Cooper etal., Bioorg. Med.

Chem. Lett. 1 1:1 233-1 236, 2001; Sternfeld et al., J. 如义 42:677-690，1 999)，化學式 XlVa，XlVb, XVa 或XVb之化合物或其適當保護之衍生物，其中x3為

其中R，R ，R，R，z，n3，p3及q3如它處所定義； X2為

R

2A

—N

R

2B

/Μ·'α—NS 2C R:

2D 或

-H

，q2 R- WR2D 其中 R2A，R2B，R2C，R2D，Z2，n2 β 〇 1Λ ^ W及q2如上述R' rib， R1C，R1D，Z1，nl，pi 及 ql 定義；2 ^及r3如上述mi所 定義；以及LG為適當離去基，例如备、 氣、〉臭、埃或三敦曱 磺酸鹽，可依照模式4製備，使胺γ3 u γττ + 妝Χ—Η或Χ2-Η分別與化 學式ΧΠ或Xllla或Xlllb之化合 物作用，豆中γ為搞 當離去基，例如氯、溴、埃或瑞自曼 ,_ λ 藥（如曱石蔷酸鹽戋甲笨 磺酸鹽）。Y基圑可使用標準技術 ，、夂凰本 製備。 ⑽適當的醇（即Υ = 〇Η) 1084-8787-PF 48 200808780 模式4

化學式XVIa及XVlb之化合物，其中X2為苯基或 芳基，X為離去基，例如氯、溴、碘或磺酸鹽（如曱磺酸 鹽、曱苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽）或硝基或N一保護胺基， 藉由化學式XVIa或xvib之化合物與適當的燒化劑 (alkylating agent) (r2 為 1) x2-(CH2)r2Y，其中於鹼 及溶劑存在下，γ為適當離去基，例如氯、溴、碘或確酸 鹽（如甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽）。在極性 溶劑，如DMS0或DMF中，適當鹼基實例包括鉀或氫氧化 鈉等（Organic Syntheses，Col. Vo 1 6，p 104)。化學式 XV Ilia及XV Illb之化合物，其中r2為1且χ2為苯基 或芳基，而X如上述定義，可在催化劑存在下，較佳為聚 石粦酸（polyphosphor ic acid，PPA )，於加熱條件下分別 從XVIIa及XVIIb以1，2-位移而製備，如Synthetic

Communications，27(12)，2033-2039 ( 1 997)所述。 1084-8787-PF 49 200808780 模式5

1.2-Shift

(XVIIIa) (XVIIIb) 化學式XXIVa或xXIVb之化合物，其中lg，z，〇, p， q，s，t及u如它處所定義，可由模式6所示，藉由類似 於先前所述的步驟而製備（參閱如C〇e et al.， TWt 37(34):6045〜6048，1 996 )。化學式 χΐχ 之化合物 可與一甲基甲iia月女二甲基縮酸（dimethylf〇rmamide dimethylacetal )及適當鹼，如吡咯烷（好rr〇1idine) 於適當溶劑加熱，如dmf，以得到化合物χχ。當LG為滷 素，如氯、溴、碘，化合物XX；[可藉由化學式χχ之化合 物以酸性甲醇處理，較佳為HC1於無水甲醇，接著硝基 還原而製得。適當還原條件包括在回流乙醇下，使用連二 亞硫酸鈉（sodium dithionite )。 1084-8787~pp 50 200808780 模式6 LG Η

(XIX)

Me2NCH(OMe)2 heat

H^CC XX 1. MeOH, H+, heat

1. (XXII) for Y=H N32SO4 2. NaBH(OAc)3

2. nitro reduction LGT^〇Me or 1. (XXII), coupling agent for Y=OH 2. reduction (XXI)

Η^ΑνΗ2〇ΜΘ 化學式XXI之化合物可以適當醛XX〗！（Y = H)或酮XXII 於標準還原胺化條件下處理而轉換成XXIIIa或XxIIIb (如參閱 Abde卜Majid et al. J. Org. Chem. 61: 3849-3862，1 996 )。或者，化學式 XXIIIa 或 xxnib 之 化合物可藉由使胺χχ丨與相對應之羧酸ΧΧΗ (γ = 〇Η)於熟 知該項技藝者所熟知之標準醯胺耦合條件下進行耦合，接 者以還原劑UA1H4如使醯胺鍵還原而製備。或者，γ二0Η 可藉由XXII (Y二0H)與氯甲酸（chl〇r〇f〇rma1：e)試劑反應 而轉換成適當的離去基，如混合的酐。於三級胺，如三乙 胺（triethyl⑽ine)存在下，在非質子溶劑中，如THF， 1〇84—8787—户厂 51 200808780 適當的氯甲酸包括乙基氯 XXIVb之化合物可莽 、。化學式XXIVa或 化而製備。較佳地劑中以適當㈣^ ^ . °亥條件於無水甲醇中使用ΗΠ。 或者’化學式XX丨V之化人 學式m之化合物”準心：可依照模式7製備。化 於払旱Si fe鍵形成條件下，以化學式

XXII (Y-0H) ，◦ "μ 夕、 之羧酉欠進行耦合，其中Ζ，〇，ρ， Q 彡匕處所定義。標準條件包括如在_τ存在下 使用溶於極性溶劑^ _白"DCI。或者，γ_可藉由 XXII (Y QH)與氯甲酸試劑反應而轉換成適當的離去基， 如此合的酐。於二級胺’如三乙胺（伽工㈣⑻）存 =下’在非質子溶劑中，如THF，適當的氯f酸包括乙基 氯甲酸等等。XXIV之ϋ胺鍵可用適當還原劑，如氫化銘鐘 (LM· 1 ithium aluminum hydride)，於適當的非質子溶 劑，如THF，在室溫下回流還原成化學式χχπ丨之化合 物。假如Ζ為ιΝ-保護氮，如N —CBz，該保護基可還原成相 對應之曱基。化合物χχν I丨可依照文獻所述之步驟氣乙 醯化（chloracetylate)而得到化學式χχνπΐ之化合物 (Sugasawa et. al. Chem. Pharm. Bull. Vol 33， 1827-1835，1 985)。較佳之氯乙醯化條件包括在路易氏 酸（Lewis acid )存在下，如三氯化硼（b〇r〇n trichloride)，使用 chloroacetonitrole，接著水解成 chloroketone XXVIII。化學式XXVIII之化合物可於適 當的驗基存在下使用還原劑達到還原及環化而轉換成化 1084-8787-PF 52 200808780 學式XXI Va之化合物。較佳條件為使用隨著冷卻溶於乙醇 之氫硼化納（sodium borohydride)。 模式7

化學式XXIX、XXX或XXXI之化合物，其中Z}、Z、pi 及dl、〇、P、q、r及s如它處所定義，可由化學式 XXVIII之化合物藉由類似於先前所述的步驟而製備，模 式 8 所示（參閱如 Coe et al.， Tett. Lett. 37(34) · 6045-6048，1 996 )。（參閱如 perregaard et al ·， J. Med. Chen. 35:481 3-4822, 1 992; Rowley et al., J. H 67?⑽· 44:1 603-1614， 2001 )。適當的酮與吲蜂 XX VIII於適當條件下反應將產生具雙鍵之相對應化合 物。依受質性質而定，適當條件包括於適當的鹼基存在 下，如吡咯烷或Κ0Η，於質子溶劑，如乙醇或曱醇，將酮 及XXV111加熱。依文質上保護基的存在而定，如當使用 酸性穩定保護基，酸性條件就可適用。適當酸性條件包 括在磷酸（H3P〇4)存在下，將吲哚化合物與酮於醋酸中加 熱。化學式XXIX、 XXX或XXXI2化合物之雙鍵可於適 1084-8787-PF 53 200808780 當溶劑，如乙醇、甲醇等，藉由Pd對碳催化加氫而還原 或在雷尼鎳（Raney nickel)存在下於水及適當共溶劑，如 曱醇或乙醇’以水合肼（hydrazinehydrate)進行還原。 确基及雙鍵兩者同時還原可藉由Pci對碳進行氫化而達 成。當只需要硝基還原而雙鍵不用，較佳的方法是在雷 尼錄（Raney nickel)存在下以肼進行還原。較佳地，反應 時間為為盡量減少以避免雙鍵過度還原。或者，以鉛抑 制絶碳酸鈣可用以選擇性還原硝基而不還原雙鍵。於此 情形’氫的來源可為氫氣或自氫轉移劑（transfer hydrogenation reagent)，如甲酸、甲酸銨或甲酸四烷 基銨（tetraalkylammonium formate)。 模式8 〇2Ν (XXVIII) Η Η

化學式XXVa或XXVb之化人你 ^ 化口物’其中Ri、r3如 化學式I所定義，可藉由於標準條杜 千像件下將化學式XXIVa或 XX I Vb之化合物個別或適當保譆朽 生物之硝基還原而製 備，如模式7。實施例中，標準還屌1 卡還原條件包括在極性溶劑， 如乙醇，於回流溫度使用。或者， 1匕予式XXVa或XXVb

1084-8787-PF 200808780 之化合物可藉由於乙醇或其他溶劑或組合溶劑下以適當 催化劑’如1巴一活性碳，分別使化學式XXHa sXXIVb氫 化而製備。 本發明化學S ΧΧΧΙΠ更多特殊之化合物，其中zl工 為烧基，可藉由使化學式XVIb之化合物，其中X為石肖基、 護胺基NBz基團）或滴素，與^烷基順丁烯二醯 亞胺（#~alkylmaleimide)如曱基順丁稀二醯亞胺，於 回流醋酸反應（模式9’參閱Mac〇r et.3?，25。9, 1 994)。· XXXII之酿胺鍵可於m以還原劑，如氫化銘链 (lithium aluminum hydride (LiAlHJ)，還原。 模式9 ^

XVIb

XXXII

XXXIII 化學式XXXV之特別化合物，其中x如先前定義，較 佳X為硝基，且R8和R9獨自地為Η或烷基，可依照模式 10製備。將吲哚XVIb與1，4-環己二酮單甲烯基_縮醇 (1，4-cyclohexadione mon⑽ethylene ketal )在回流甲 醇或乙醇條件下，於鹼存在下，如K〇H、Na〇H、吡咯烷等， 反應而得到化學式XXXII之化合物。該酮縮醇水解 Uydrodrolysis)得到化學式χχχπί之化合物可於酸性 條件完成。較佳條件包括於室溫丙酮中有1 〇% Hc 1容液。 化學式XXXIV之化合物可藉由以化學式nhr8r9之胺於標準 1084-8787-PF 55 200808780 退原胺化條件來製備。當R8或R9為H，化學式χχιν或 之化合物之胺功能的保護可藉由標準技術完成。適當保護 基包括胺基甲酸鹽類（carbamate)，如乙基、叔丁基（叔 丁氧羰基（Boc))等，當需要時以標準去保護技術可移除 »玄保護基。較佳保護基為叔丁氧羰基保護基。化學式 之化合物，其中R8或R9為H、烷基或N_保護，可藉由 於適當溶劑，如乙醇、曱醇等，α pd碳氫化而製備。在 化學式XXXV之化合物中，可能會出現順式（心5)及反式 (非對映異構物（diasteromer)之混合物。這些 非對映異構物可以管柱層析（c〇lumn chr⑽at〇graphy) 或HPLC分離。 模式10.

reflux XVIb

XXXII

NHR8R9 reductive 3min3tio 门

化學式XXXVI la或XXVI lb之化合物，其中R1、及 R3如本發明所定義’可藉由於回流乙醇下，以SnCh還原 該相對應之硝基，或以Pd-碳氫化以製備。其它頌基還原 1084-8787-PF 56 200808780 技術 模式 如使用水合肼及雷尼鎳為熟知11 該項技藝者所 熟知

R1 (XXXVIa)

R3 Η or 〇2N

R2 R1

SnCI2/Et〇H o厂 (XXXVIb)

H2N H

Pd/C R3 H or H2N

R2 (XXXVIla)- (XXXVIlb) 如模式12所示，化學式xxXVIIa或XXVIIb之化合 物亦可精由於適M氣水專同物存在下，如二苯酮亞胺 (benzophenone inline ) 、LiN(SiMe3)2、PhuSiNEh、

NaN(SiMe3)2 或銨酸鐘（lithium amide ) (Huang and

Buchwald，Zeii· 3(21 ):341 7-341 9, 2001 ),分別 將化學式XX VI a或XX VI b之化合物金屬催化胺化反應， 其中LG為氯、溴、蛾或三氟甲石黃酸鹽來製備（w〇lfe，et a 1 · 乂 Grg· Ueyz/. 65:1158-1174，2000)。適當金屬催 化劑之例包括如：將鈀催化劑配位至適當的配體 (1 igand )。或者，當金屬為銅鹽如Cu(II)醋酸，於適當 添加劑，如2，6 -二甲基0比咬（2，6 - 1 u t i d i n e )存在下，用 於鈀催化胺化之適當離去基可為全氟丁基磺酸 (nonaflate ) (Anderson， et al·， J. Org· Chem. 68:9563-9573， 2003)或硼酸（Antilla and Buchwald， 1084-8787-PF 57 200808780 3( 1 3):2077-2079，200 1 )。在鈀（0)或鈀 (11)催化劑存在下，較佳離去基為溴。適當的鈀催化劑 包括二-一亞节基丙酮二I巴（tris-dibenzylideneacetone dipalladium) (Pd2dba3)及醋酸！巴（palladium acetate) (PdOAc2)’較佳為Pd2dba3。適當的把配體變化多，可包括 如：XantPhos、BINAP、DPEphos、dppf、dppb、DPPP、（〇-二苯基）-PU-Bu)2、（o-二苯基）—p(Cy)2、P(t-Bu)3、P(Cy)3 及其它 （Huang and Buchwal d, Org· Lett. 3(21 ) : 341 7-341 9, 200 1 ).較佳配體為 P(t-Bu)3。Pd-催化之胺化於適當的溶劑中，如THF、二噁烷（di〇xane)、 曱本（toluene )、二甲苯（xyiene )、 DME等等中進行， 溫度介於室溫及回流溫度。 模式12 R3

R1 (XXXVIlIb)

LGXrC. 〇r H lg R1 (XXXVII la)

Amination R3

R1 (XXXVIlb)

H2XrC〜H h2N R1 (XXXVIla) 化學式XXXIXa或XXXIXb之化合物，其中R4A* r5a 各為如它處所定義，且Q為芳基（如苯基）、Ci烷芳基（如 奈甲基（naphthyl me thy 1 ))或烷基（如曱基），可由商 1084-8787-PF 58 200808780 業取得或可藉由使化學式XXXVIIIa或XXXVIIIb之化合 物的氰化合物與化學式XL之化合物的含硫醇化合物反應 而製備（模式13)。這轉化之其它實例敘述於文獻（請參 閱，Baati et al·，6:927-9，1 999; EP 262873 1988， Collins et al·， 乂#巴i 广 力己见 41:15， 1998)。 模式13

Q-SH XL

NH

xQ r4Acn (XXXVIIIa) HBr or R5A CN (XXXVIIIb) HBr (XXXIXa) or

(XXXIXb) 如模式14所示，化學式XLIa或XL lb之化合物，其 中R1，R2，R3，R4A或R5A如它處所定義，可藉由使化學式 XXXIXa或XXXIXb之化合物分別與化學式或 XXXV11 b之化合物反應而製備，其中q如上述所定義。化學 式XLIc之化合物可藉由使化學式xxxVIIai化合物與卜甲 基—3_确基 + 亞硝基胍 (1-methyl-3-nitro-l-nitrosoguanidine)反應而製備。 1084-8787-PF 59 200808780 模式14

R3 H2NN^ fV-R2 厂 R1 η2ν^ NH R4/As/Q (XXXVIla) NH II R5人S，Q (XXXIXa) (XXXiXb) R1 (XXXVIlb)

NH

XLIc 〇2N、K|人 在某些情況，上述化學成分可以修飾，舉例來說，使 用保濩基以免由於反應性基團產生副反應，反應性基團如 鍵結作為取代基。這可藉由習知之保護基達成，並敘述於 “Protective Groups in Organic Chemistry，” McOmie，

Ed., Plenum Press, 1 973 and in Greene and Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis，，， John Wiley & Sons, 3rd Edition，1 999。 本散明之化合物及本發明化合物製備時之中間體，可 使用習知技術從混反應混合物中分離及純化（假如需 要），包括萃取、層析、蒸餾及再結晶。 形成所要之化合物鹽類可藉由使用標準技術達成，如 中性化合物以於適當溶劑以酸處理，且將產生之鹽類藉由 過濾、萃取或其它適當之方法分離。 1084-8787-PF 60 200808780 形成本發明化合物夕、、六十丨 口物之，合劑合物取決於該化合物與溶 劑合物而有所不同。一私A w ^ ^ 般來祝，〉谷劑合物形成係藉由溶解 / p物於適田’奋剤’亚以冷卻或添加抗溶劑來分離溶劑 合物。該溶劑合物通常於室溫下乾燥或共沸。 製備本發明化合物光 尤子呉構物可猎由適當光學活 性起始物質於不引起诂你r . 为疋（racemization)之反應條件下 反應。另外，個別之鐘傻昱播从 # 像，、構物可猎由標準技術從外消旋 混合物中分離出來，棵進姑 . 木 ^羊技術如分步結晶（fractional crystall ization )或光學显構物古对 予々稱物阿效旎液相層析（ch i ra 1 HPLC)。 放射線標定之本發明化合物可藉由熟知該項技藝者 所熟知之標準方法製備。蛊你丨办％ ^ 表侑举例來祝，使用標準技術將氣 (t r i t i um )結合至束發明夕外入仏 ，# 不&明之化合物，如藉由使用氚氣及 催化劑使適當前趨物氫化成本發明化合物。另外，含有 放射性蛾（rad職tive i〇dine)之本發明化合物可從相 對應三烷基錫（trialkyltin)(適當為三甲基錫）衍生 物用標準碘化條件製備，如在像二甲基甲酿胺 (dimethylformamide )之適當溶劑中氯胺—丁 (chl〇ramine-T)存在下使用[⑴丨]鈉化碘。三烷基錫化 合物可彳&相對應非放射性鹵素（適當為碘）化合物，使用 標準鈀催化甲錫烷基化（stannylatl〇n)條件製備，如六 甲基錫（hexamethylditin)在四—（三苯基膦）鈀（〇) (tetrakisQriphenylphosphine) palladium (〇))存在 下的惰性溶劑，如二噁烷，加溫（較佳為5〇 —丨〇(rc )中製 1084-8787-PF 61 200808780 備。 醫藥用途 本發明特載本發明化合物 、、土 -伽、 5應用包括用在治瘩士 法、早獨或與其它醫藥活性 療方 人％ a . M幵用用於抑制NOS活性钿 合物中、診斷分析以及當作研究工*。 I、且 本發明之化合物具有助於抑 ^ ^ ^ P制N0S活性，因此對於户 =減少由於降低簡活性而減輕之疾病或症狀風險為^ :^這疾病與症狀包括合成或過度合成-氧化氮為致病 角色者。 因此，本發明特載-種方法，用以治療或降低由N0S 活性所引起之疾病或症狀或降低該疾病或症狀的風險，該 方法包括投予有效量之本發明化合物至有需要的細胞或 動物。這疾病或症狀包括，如有或無預兆之偏頭痛 (migraine headache)、神經病變性疼痛（neur〇pathic pain )、慢性緊縮型頭痛（chronic tensi〇n type headache)、慢性疼痛、急性脊髓損傷、糖尿病神經病變 (diabetic neuropathy )、糖尿病腎病變（diabetic nephropathy )、發炎疾病、中風、再灌注損傷（reperfusi〇n injury )、頭部外傷（head trauma )、心臟性休克 (cardiogenic shock)、冠狀動脈繞道手術（coronary artery bypass graft ， CABG )相關才申、經損傷、HCA 、 AIDS 相關痴呆症（dementia)、神經毒（neurotoxicity)、 帕金森氏症（Parkinson’ s disease )、阿茲海默症 (Alzheimer’ s disease )、肌萎縮侧索硬化症

1084-8787-PF 62 200808780 (Amyotrophic lateral sclerosis，ALS)、杭丁 頓氏舞 蹈症（Huntington’ s disease )、多發性硬化症（multiple sclerosis )、甲基安非他命誘導神經毒 (met amphetamine-induced neurotoxicity )、藥物成瘾、 嗎啡/類鴉片誘導耐受性（morphine/opioid-induced tolerance )、依賴性（dependence )、痛覺過敏 (hyperalgesia)或禁斷（withdrawal)、乙醇耐受性、 依賴性或禁斷、癲癇（epilepsy )、焦慮（anxiety)、 憂鬱（depression)、注意力不足過動障礙症（過動症） (Attention Deficit Hyperactivity Disorder 9 ADHD) ^ 中風後中枢痛（central post stroke pain，CPSP )及精 神症（psychosi s )。 以下敘述為連結NOS抑制及某些這些症狀之摘要與 基礎。 〃 偏頭痛

Asciano Sobrero於1847年首次發現少量硝化甘油 (N0釋放記）導致嚴重頭痛，由此推導引起偏頭痛的一氧 化氮學說（Olesen et al ·， Cephalagia 1 5 : 94^1 〇〇 1 995)。在臨床上用以治療偏頭痛的血清素5Η1^/ΐβ作用劑 (serotonergic 5HTid/ib agonist )，如舒馬曲普妇 (sumatriptan )，已知在偏頭痛發作期間，可抑制 1 issencephal ic 及 gyrencephal ic brain 擴散性皮質抑制 (spreading cortical depression)，造成大量 N〇 釋放。 事實上，當硝化甘油灌注於老鼠後，舒馬曲普坦會人為地 1084—8787—PF 63 200808780 增加皮貝 NO 水準（Read et al ·，及Γ5//7 7?“· 847 : 1-8 1999; 870 ( 1-2):44-53, 2000 )。在偏頭痛人類隨 機雙@ 床試驗，單一靜脈注射L-ng甲基精胺酸鹽酸（l—ng methylarginine hydrochloride，L-匪ΜΑ，NOS 抑制劑） 後，有67%反應率。該效果並不是歸因於單純血管收縮 (vasoconstriction)，因為中大腦動脈以穿顱都卜勒超 音波（transcranial doppler )監測速率中並無發現此效 果（Lassen et al·，349:401-402，1997)。在使 用NO淨化劑經基始維生素（hydroXyC〇baiamin)之開放 實驗初階段（pi lot study )，觀察到53%病患減少50%偏 頭痛發作頻率，且整體偏頭痛持續期減少（van der Kuy et al·，[印力以·a m(7):513-519，2002)。 服摸痛之偏頭；帛 臨床研究顯示75%病患於偏頭痛時會發展成異常的痛 覺（cutaneous allodynia)(過渡皮膚敏感性），於偏 頭痛期間它的發展對於曲坦（triptan) 用劑在 抗偏頭痛作用是不利的（Bursteinetal·，•如人 47:61 4-624， 2000; Burstein et al.， Brain, 1 2 3 : 0 3 -1 7 0 9，2 0 0 0 )。早期投予曲坦，如舒馬曲普坦， 可終止偏頭痛，晚期舒馬曲普坦介入則無法終止偏頭痛或 使已帶有觸摸痛之偏頭痛患者之過渡皮膚敏感性逆轉 (Burstein et al., Ann. Neurol. DOI:10.1〇〇2/ana.10785, 2003; Burstein and Jakubowski, Ann. Neurol., 55:27-36，2004)。周邊與中樞敏感化之發展與偏頭痛臨 1084-8787-pf 64 200808780 床表徵有關聯。偏頭痛患者，開始頭痛後陣陣作痛5-2 0 分鐘’其中異常的痛覺開始介於2〇_12〇分鐘（Burstein et al·，汾ai·/?，123:1 703-1 709，2000 )。在大鼠中，實驗性 誘¥知膜傷害性受器（meningeai n〇cicept〇r)之周邊敏 感化發生在施用炎湯（i 1 ammat〇ry soup (I.S·))至 硬膜（dura)的 5 —20 分鐘内（Levy and Strassman，乂 ， 538:483-493， 2002)，而三叉血管神經元 (trigeminovascular neuron)之中樞敏感發生在 LS. % 用後 20-120 分鐘内（Burstein ei: al.， J 舲吵力#79:964-982, 1 998)。早期或晚期投予抗 偏頭痛曲坦，如舒馬曲普坦，對於中樞敏感化發展有類似 效果，已於大鼠獲得證明（Burstein and Jakub〇wski，參 見前述）。因此，早期非晚期舒馬曲普坦抑制在中樞三叉 血管神經元所見到L S· _誘導自發性活性長期增加（偏頭 痛密度臨床相關性）。此外，在大鼠中，晚期舒馬曲普坦 介入無法防止眼眶皮膚對於機械刺激之j； · s·—誘導自發性 活丨生亦不以低對熱之閥值（具眼眶區域機械及溫度疼痛 患者之臨床相關性）。相對地，早期舒馬曲普坦抑制溫度 及機械過渡敏感兩者誘導之丨· s •。中樞敏感化發展後，晚 期舒馬曲普坦介入徹底改變硬膜接受區域之擴大反轉，並 增加對於硬膜凹處之敏感（由於過度彎曲造成陣陣作痛惡 化的臨床相關性），而早期介入會抑制它的發展。 先前對於偏頭痛化合物之研究，如舒馬曲普坦 etal.，价· /·户加尸廳⑶人7⑽：788 —792，1 993)、佐米 1084-8787-PF 65 200808780

Pain Br. 曲普坦（zolmitriptan ) (Goadsby et al 67:355-359, 1996), naratriptan (Goadsby et al J· Pharmacol. , 328:37-40， 1 997)、利札曲普坦 (rizatriptan ) (Cumberbatch et al. Fur τ

Pharmacol., 362:43-46， 1998)或 L-471-604 (Cumberbatch et al., Br. J. Pharmacol. 126:1478-1486 1 9 9 9 )係檢測其對於非敏感中樞三叉血管神經元（於正常 條件下）之影響’但未反映在其在偏頭痛病理上之影響。 雖曲普坦不論是早期或晚期給藥在終止偏頭痛之陣陣作 痛有效’但疋舒馬曲普坦之周邊作用無法在晚期介入經 過對於二叉血管神經元中枢敏感化之作用使觸摸痛之偏 頭痛解除。曲普坦限制顯示使用能使正發生之中樞敏感化 解除的藥物，如本發明之化合物，可能改善偏頭痛之治療。 已知系統性的硝化甘油使用4小時後，增加大鼠三叉 神經核末端（trigeminal nucleus caudalis) nNOS 水準 及c Fos免疫反應神經元（c —f〇s—丨腦un〇reac_^ve neuron )(神經活化標記），顯示N〇可能引介三叉神經 元中樞敏感化（Pardutz et a 1.， Neuroreport 1 1 ( 1 4): 307卜 30 75，2000)。此外，l-NAME 在持續（2 小 日π)電刺激上矢狀竇（SUperi〇r sinus)，可 減弱三叉神經元Fos表現（H〇skin et ai.

Zeii. 266(3):1 73-6，1 999)。考量NOS抑制劑活性使急 性偏頭痛解除（Lassen et al.， Cephalalgia 18C1) ·_ 19 98)，本發明之化合物單獨或與其它抗傷 1084-8787-PF 66 200808780 害性感受的藥劑併用，代表了觸摸痛發展後，解除病患身 上之偏頭痛之絕佳候選醫藥。 ( Chronic Headache ^ CTTH) N〇有助於周邊及中樞神經系統感覺傳遞（Aiey et al., J. Neurosci. 1:7008-7014, 1998) (Meller and

Gebhart，52:1 27-1 36，1 993)。重大實驗證據指出 藉由延長從周邊神經侵害性衝動的輸入（nociceptive input )而產生之中樞敏感化，會增加中樞神經系統神經 元之刺激強度，且其係與N0S活化及N0合成增加所引起 或有關（Bendtsen， Cephalagia 20:486-508, 2000;

Woolf and Salter, 288:1 765-1 769，2000 )。根 據顯示，實驗性的灌注Ν0提供者（硝酸甘油）會誘發病 患頭痛。在雙盲研究中，患有慢性緊縮型頭痛病患接受 L-匪MA (N0S抑制劑）顯著頭痛強度有顯著降低 (Ashma and Bendtsen, J. Headache Pain 200 1；

Ashinaetal.，Z5/7cei 243(91 49):28 7-9，1 9 99hgK， 本發明之NOS抑制劑可於對於治療慢性緊縮型頭痛有用。 產性脊髓損傷、摱性或神經病變i疼痛（ gprd Injury，Chronic or Neur〇|jathic Pain) 在人類，皮内注射NO會引起疼痛（H〇lthusen and Arndt,斿 ZeW. 1 65:71-74，1 994),因此顯示 NO直接參與疼痛。再者，N0S抑制劑在正常條件下對於 侵害性傳遞具有小的效果或無效果（MeUer and Gebhai_t 52:1 27-1 36, 1 993)。NO牽涉周邊、脊髓及超脊髓層 1084-8787-PF 67 200808780 次侵害性資訊傳遞及調整 （Duarte et al·，心/r. /. Pharmacol. 21 7:225-227， 1 992; Haley et al·， 31:251-258， 1 9 92 )。中；f區神經系統機能 障礙或官能障礙可導致慢性疼痛徵狀之發展，已知為中樞 性疼痛（central pain )，包括自發性疼痛、痛覺過敏及 機械及冷觸摸痛（Pagni，〇/ /^7·/7，Churchi 11 Livingstone, Edinburgh, 1989, pp. 634-655; Tasker In: The Management of Pain, pp. 264-283, J. J. Bonica (Ed.), Lea and Febiger, Philadelphia, PA, 1 990; Casey, Pain and Central Nervous System Disease: The Central Pain Syndromes, pp. 1-11 K. L. Casey (Ed. ), Raven Press，New York，1991)。已有人證明於有脊髓損傷的大 鼠全身性投予（i.p· ) N0S抑制劑7-NI及-NAME會減緩 慢性類觸摸痛症狀（Hao and Xu，A//? 66:313-319， 1 996)。7-NI之效果並未與顯著鎮定效果有關，且能被 L知胺I ( NO别驅物）徹底改變。溫度痛覺過敏之維持被 認為於腰椎脊髓一氧化氮所引介，但可藉由像l—name之 一氧化氮合成酶抑制劑或可溶性鳥嘌呤核甘酸環化酶抑 制劑亞甲藍（soluble guanylate cyclase inhibit〇r methylene blue )脊椎腔内給藥而阻斷⑽ 5〇(l):7-10，1 992)。因此，本發明NOS抑制劑可能對 於治療慢性或神經病變性疼痛有用。 糖尿適NeuroDathv) 内源多胺代謝物精胺（agmatine)為精胺酸之代謝

1084-8787-PF 68 200808780 物，精胺為NOS抑制劑及N—甲基—D—天門冬胺酸通道抬抗 劑。精胺對於神經病變性疼痛之脊神經結紮（spinai 1 igation (SNL))模型及糖尿病腎病變之鏈脲佐菌素 (streptozotocin)模型有效（Karadag et al •，如 J烈（1)··88-90，2003)。因此，具有N0S抑制活性 之化。物’如化學式ί之化合物與N〇s抑制劑及關Μ拮 柷劑併用對於治療尿病神經病變及其它神經病變應有效。

( Inflammatory Diseases ^nH N_euroinf lammat ion') 一種有名的藥理工具，多聚醣 (lipopolysaccharide，LPS)進行靜脈注射時誘導很多 組織1¾ 乂且活化腦區的N F - /c B。它進行局部注射至紋狀體 (striatum )亦活化前發炎基因（pr〇-inflammat〇ry genes )(Stern et al. , J. Neuroimmunology^ 1 09:245-260. 20 00)。最近研究顯示^DA受體拮抗劑腿8〇1及腦選擇性 nNOS抑制劑7-NI兩者皆可減少腦區的肝-/c B活化，因此 顯示在麩胺酸（glutamate )及NO途徑於神經發炎有很清 边之角色（Glezer et al·， Neuro pharmacology 45(8):1120-1129，2003)。因此，本發明化合物給藥，單 獨或與NMDA受體拮抗劑併用應該對於治療神經發炎所引 起之疾病有效。 _中風及再灌注損傷（Stroke and ReDerfusion Injury) N 0在腦局部缺血之角色可為保護性或破壞性，取決於 缺血過程進程階段及產生NO的細胞區室（ce 11 u 1 ar 1084-8787-PF 69 200808780 compartment)而定（Dalkara et al·，於以刀 ^ 4:49，1 994)。，然而，由eN0S產生之Ν〇也同樣地界藉 由活化血管舒張劑（vasodilator)以改善血流至受影響 區域而為有盈的（Huang et al.， /·心尸巴反^㈣ 16:981，1996)’而由nNOS產生之NO導致初期邊 緣缺血區（ischemic penumbra)代謝惡化，因而產生大 i 後塞 et a\·，J· Cereb· Blood Flow Metab· 1 6:605，1 996)。由於局部缺血期間及之後的再灌注發生 的代謝異常會造成表現及釋放導致數種細胞激素 (cytokine)，使於在數種細胞型態（包括中樞神經系統） iNOS活化。N0可由iNOS產生至細胞毒性之水準，且增 加的iNOS水準造成邊緣缺血區（penumbra)組織損傷， 因而產生更大的梗塞（parnlent ier et ai.， 价 j Pharmacol. 1 27:546, 1 999) 〇 i_N0S 之抑制已顯示改善 大鼠腦部缺血損傷（j见/·户处5仏人268:R286，1995)。 據顯示，NMDA拮抗劑與nN〇S選擇性抑制劑（7 —N丨或 ARL1 7477 )併用給藥對於總體腦局部缺血具有綜效的神經 保護效果（Hicks et al·， Eur· J· PharmacoL 381:113-119，1 999 )。因此本發明之化合物，單獨或與 NMDA拮抗劑或具有nNOS/NMDA活性之化合物併用給藥對 於治療中風症狀或其它神經退化疾病是為有效。 1狀動脈縴道手術 artery bvpns graf1: ，_ CABG)導致併發症 腦傷及認知功能障礙（cognitive dysfuncti〇n)仍 1084-8787-PF 70 200808780 疋甩狀動脈繞道手術後病患之主要併發症（r 〇 c h e ΐ a 1 jy

Eng. J. Med. 335:1857-1864, 1996 ! Shaw et al., Q j #M· 58:59-68，1 986 )。手術後腦損傷為手術前腦微拴塞 (preoperative cerebral microembolism)所致局部缺 血之結果。在N M D A括抗劑立馬醋胺（r e m a c e m i d e )隨機 試驗中，病患顯示重大在學習能力上全面手術後改善且 降低缺失（Arrowsmith et al·，29:2357-2362 1998)。由於過量釋放麩胺酸及鈣離子湧入（caicium influx)引起之興奮性毒性（excitotoxicity)，預期神 經保護劑，如本發明化合物或NMDA拮抗劑單一或併用對 於改善冠狀動脈繞道手術後神經生理結果會有良好之效 果。 AIDS相關/痴呆症（Dement i a ) HIV-1感染可引發痴呆症。HIV-1殼蛋白gP-i2〇在低 p i coM水準會殺死初級皮質培養中神經元，且會吸收外部 麩胺酸及鈣（Dawson et al·，90(8):3256-3259, 1 993)。 這毒性可以給予本發明化合物單獨或其它治療藥劑，如 NMDA拮抗劑，併用而減弱。 用以本發明之任何組合的NMDA拮抗劑實例包括：阿 替力口奈(8口1：1231161)、匕03〇1101'〇(111、布地平(1：)11(1101110)、 conantokin G、德路色明（delucemine)、dexanabinol、 非氣酉日（felbamate)、氟非氣酉旨（fluorofelbamate)、 gacyclidine、甘胺酸、伊培沙宗（ipen〇xaz〇ne )、 kaitocephalin、 lanicemine、利可替奈（licostinel)、 1084-8787-PF 71 200808780 midafotel、 nii 1 nacipran、neramexane、鄰曱苯海明 (orphenadrine )、立馬醋胺（remacemide )、托吡酯 (topiramate ) 、（ R)- 胺基-5-氣-（膦醯基曱 基）-1Η-苯並咪嗤-2-丙酸、1-胺基環戊烧-幾:酸、[5-(胺 基甲基）-2-[[[(550-9-氯-2, 3, 6, 7-四氫-2, 3-氧代 -1H-，5Η-σ比唆並[1，2, 3-de]啥喔琳-5-基]乙Si基]胺基] 苯乳基]"乙酸、-胺基-2_(2 -鱗酸基乙基）-環己基丙酸、 -胺基-4-(膦醯基乙基）-苯乙酸、（（3E)-2-胺基-4-(膦 酸基甲基）-3-庚稀酸、3-[(1Ε)-2-竣基-2-苯乙烯 基]-4，6 -二氯-1H -。引峰-2 -魏酸、8 -氯-2,3 -二氫σ達嗓並 [4, 5-b]喹啉-1，4-二酮 5-氧化物鹽及 2-羥基-Ν，Ν，Ν-三甲基乙銨正離子、N，-[2-氣-5-（曱基硫代）苯基]-N-曱基-N-[3-(曱基硫代）苯基]-胍、Ν’-[2-氯-5-(甲基硫 代）苯基]-N-甲基一N-[ 3-[U)-甲基亞磺醯基]苯基]-脈、6_氣_2，3，4，9-四氮-9-曱基—2，3*~二氧代-1{{-茚並 [1，2 - b ] ϋ比嘻-9 -乙酸、7 -氯硫代犬尿口奎琳酸、 (3 61，43^，6151，83^)-十氮-6-(膊酉胜基甲基）-3~_異1?奎琳敌 酸、（-)-6,7-二氣-1,4-二氫-5-[3-(甲氧基曱基）—5 —(3-°比〇定基）-4-11-1，2,4-三0坐-4-基]-2,3〜喧喔琳二_、4,6-二氯-3 - [(E)-(2-氧代-卜苯基-3-亞吡咯烷基）甲基]— 1Η — 吲哚-2-羧酸、（2尤 450-re 1-5, 7-二氯—1，2, 3, 4-四氫 -4-[[(苯基胺基）羰基]胺基]-2-啥琳緩酸、 (3尤4 51)-厂61-3,4-二氫-3-[4-羥基-4〜（苯基曱基）—1 —哌 啶基-]-2H-卜苯並吡喃-4,7-二醇、2〜[(2,3-二氫-1H-茚 1084-8787-PF 72 200808780 -2 -基）胺基]-乙酿胺、1，4 -二氳-6-甲基-5-[(曱基胺基） 甲基]-7 一硝基-2, 3-喹喔琳二酮、[2-(8, 9-二氧代-2, 6-二 氮雜雙環[5.2.0]壬-1(7) -稀-2-基）乙基]-膦酸、 (2尤6)5〇-1，2,3,4,5,6-六氫-3-[(28)-2-甲氧基丙 基]- 6，11，11-二甲基—2，6_甲撲-3-本雜左辛-9-醇 ((2尤 650-1，2, 3, 4, 5, 6-hexahydr〇-3-[(2S)-2-methoxy pr〇pyl]-6, 11， ll-trimethyl-2, 6-methano-3-benzazoci n-9-ol) 、2-經基-5-[[(五氟苯基）曱基]胺基]-苯曱酸、 1-[2 -（4 -經基苯氧基）乙基]_4-[(4-甲基苯基）甲基]-4-派咬醇、l-[4-(1H -咪嗤-4 -基）-3- 丁稀基]-4-(苯甲基）-哌啶、2-甲基-6-（苯乙烯基）-吡啶、3-（膦醯基曱基）-L-苯丙胺酸及3, 6, 7-四氫-2, 3-二氧代-N-苯基-1H，5H-吡啶 並[1，2, 3-de]喹喔啉-5-乙醯胺或敘述於美國專利號 6, 071，966、 6, 034, 134 及 5,061， 703 者。 心臟性休克(Cardiogenic Shock ) 心臟性休克（cardiogenic shock，CS )為具急性心 肌梗塞（acute myocardial infarction)病患死亡主要 起因’而急性心肌梗塞與NO及發炎細胞激素增加水準是 一致的。南水準N0及過氧化亞頌酸鹽（per0Xynitrite) 有很多影響’包括直接抑制心肌收縮（my〇car(jiai contractabil ity )、抑制心肌粒腺體呼吸、改變葡萄糖 代11牛低卻本'—醇胺（catecholamine )反應性及引發 全身血管擴張。（Hochman， 1 07:2998, 2 0 0 3)。對11個持續休克病患臨床研究中，給予n〇s抑制

1084-8787-PF 73 200808780 劑L-NMMA導致排尿及血壓增高且72%以上存活率提高3〇 天（Cotter el: al.， Circulation 101:1258-1361, 2000 )。對30病患隨機試驗，報導顯示L — NAME使病患死 亡率從67%減少至27% (Cotter et al·，办厂.如•人 24( 1 4):1 287-95, 2003)。相同地，給予本發明化合物單 獨或其它治療藥劑併用對於治療心臟性休克是有用的。 焦慮及憂鬱 最近大鼠及小鼠強迫游泳試驗（Forced Swimming Test， FST)研究指出，NOS抑制劑對小鼠具有抗憂鬱活 性（Harkin et al. 372:207-21 3，1 999) 且它們的效果藉由血清素依賴型機制所傳達（Harkin et

al·，44(5):61 6-623，1 993)。7-NI 證明在大鼠十字迷宮試驗之焦慮活性（Yildiz e1: ai.， Pharmacology, Biochemistry and Behavior 65:1 99 - 202, 2000)’其中選擇性nN〇S抑制劑TRIM對於焦慮及憂鬱FST 模型及光暗隔間試驗（light-dark compartment test) 兩者是有效的（Volke et al.，如加 140U-2):141-7，20 03 )。給予受痛苦之個體本發明化合 物或與其它治療藥劑，如抗鬱劑併用，對於治療焦慮或憂 鬱是有用的。 —~~^~5___^_遇_動障礙症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder) 使用對環境刺激為非選擇性注意力（non - s e 1 e c t i v e attention，NSA )之自發性高血壓（Spontaneously 1084-8787-PF 74 200808780

Hypertensive，SHR )大鼠及拿玻里低興奮性（Napies Low-Excitability，NHE)大鼠作為注意力不足過動障礙 症（Attention-Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD) 動物模型（Aspide et al·， Beha v. Brain Res. 1 ): 2 3 - 3 3，1 9 9 8 )。這些基因動物顯示較正常動物之 養育情節（episodes oi rearing)增加，且有較短持續 期。單一注射10 mg/kg L-NAME造成養育情節持續增加。 相似地，使用更多神經選擇性7-NINA ，快速給藥（ί·ρ ) 後發現養育持續期增加，同時緩慢釋放單一釋放劑量或緩 慢多釋放劑量（DMS0 s· c.)會造成相反之結果。因此， 本發明化合物對於治療ADHD有用。 精神症（Psychosis) 苯環利定（Phencyclidine，PCP為非競爭性匪^通 道阻斷劑，該阻斷劑在人類哺乳動物身上產生行為副作 而行為與發現具精神病之患者—致。精神病兩種動物 杈型中，nNOS選擇性抑制劑AR_R17477會於聽覺反應驚 嚇（ac〇ustic response startle)之前脈衝抑制障2神 抗pcp-誘導快速移動（hyperl〇c⑽〇ti〇n)及pcp_誘發的 缺失（Johansson et al., Pharmacol. τ〇χ.〇〇ι_ 84(5):226-33, 1 999)。這些結果暗喻nN〇s參與精神病。 因此，給予本發明化合物至受痛苦之個體對於治療這 關疾病或異常是有用的。 (Head Trauma 腦外傷患者神經損傷機制中風相似，且與大量麵胺酸 75 1084— 200808780 釋文^成乂、奮性毋性弼離子湧入（ca 1 c i um i n f 1 ux )及粒 腺體/、$及發炎而產生氧化壓（oxidative stress)及游 土 有職{Drug & Market Development 1 9 98)。對動物處理一氧化氮合成酶抑制劑，如7_Ni及3_ /臭7肖基弓卜坐（3 — br〇m〇-7-nitroindazole)，顯示在試 驗性創傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI)有 文。神、、、工IV礙的作用（Mesenge et ·，/, 1 3 · 209-14，1 996)。給予本發明化合物至受痛苦之個體對 於治療腦外傷之神經損傷亦可能有用的。 盤^^AA-Uxpothermic Cardiac Arrest) 低溫心臟麻痒（Hypothermic Cardiac Arrest，HCA) 為用以保護免於心臟手術期間缺血性損傷（ischemic damage )’因為腦在血流中斷期間易受損傷。各種神經保 護劑已經使用為HCA期間之辅助劑（adjunct agent)， 且有人預期HCA期間一氧化氮減少會改善神經功能。此係 基於先前研究顯示麩胺酸興奮性毒性在HCA—誘導神經損 傷有其角色（Redmond et al·， /· 77^rac·

Surg. 1 07:776-87, 1 994; Redmond et al. , Ann. Thorac. 心a· 59:579-84，1 995 )，且NO調節麩胺酸興奮性毒 性（Dawson and Snyder， Λ Neurosci. 14：5147-59, 1 994)。於32條狗研究中，在18°c經歷2小時hCA中，， 神經性N0S抑制劑顯示能減少腦N0產生，顯著減少神 經兀損傷，相較於控制組，得到較佳的精神功能（Tseng et al·，j/7/7· 67:65 —71，ι999)。給予本 1084-8787-PF 76 200808780 發明化合物亦對於保護患者免於心臟手術期間缺血性損 傷有用。 神一丝毒性及神經退化疾病 （Neurotoxicity and Neurodegenerative Diseases) 粒腺體異常、麩胺酸引起興奮性毒性及游離基誘導氧 化損傷顯示與下列許多神經退化疾病之致病機理有關， 包括肌萎縮側索硬化症 （amyotrophic lateral sclerosis’ ALS)、帕金森氏症（Parkins on’ sdisease， PD)、阿茲海默症（Alzheimer’ s disease，AD)及杭丁頓 氏舞蹈症（Huntington，s disease，HD) (Schulz et al.， Mol. Cell. Biochem. 174(1-2):193-197, 1997; Beal,

如几如"ro人38:357-366，1 995)，而NO為這些機制之 主要調節物。舉例來說，Dawson等·， in PNAS 88( 1 4):6368-6371，1991 報告 NOS 抑制劑，如 7-NI 及 L-NAME 抑制 N-甲基-D-天門冬胺酸 (N_methyl-D-aspartate )及相關激活胺基酸引發之神經 毒性。 (a)帕金森氏症（s Disease) 在MPTP帕金森氏症之動物模型研究中，顯示no在 1-甲基-4-苯基—i，2,3,6-四氳吼啶 (1 methyl-4-phenyl-l，2，3，6-tetrahydropyridine ) (MPTP)神經毋性扮演重要角色（Matthews et al·， 〇/ 4: 114-121，1 997)。MPTP 經單 胺氧化酶Β( ΜΑ0-Β)轉換成1—曱基_4 —苯基吡啶離子（mpp+ ) 1084-8787-PF ΊΊ 200808780 且藉由多巴胺轉運體快速送入至多胺神經細胞之粒腺 體，接著nNOS活化，造成神經細胞死亡。缺乏nNOS基 因但有eNOS基因之突變小鼠，在注射MPP+至紋狀體 (striatum)後灰黑質區（substantia nigra)損傷減少。 在靈長類研究中，使用MPTP後，7-NI發揮完全神經保 護及帕金森氏症治療效果（Hantraye等·，心幻π如义 2:1017-1021，1 996)如同非專一抑制劑 L-NAME (T.S. Smith 等.Neuroreport 1994， 5， 2598-2600)。 (b) Η 兹诲默症（Aizheimer’s Disease，AD) 阿茲海默症致病與滲入活化的微神經膠細胞 (microglia)及星狀細胞（astrocyte)之/3 類殿粉蛋 白塊（冷-amyloid plaques )有關。將培養大鼠微神經膠 細胞暴露於 β 類澱粉，尤其是在 γ 干擾素 (gamma-interferon )存在下，微神經膠細胞有顯著一氧 化氮釋放 （Goodwin et al·， Brain Research 6 92( 1-2) :207-14，1 9 95)。皮質神經細胞培養中，以一氧 化氮合成酶抑制劑處理提供由於人類々類澱粉引發之毒 性的神經保護（Resink etal·，/如化 21:1010, 1 9 95)。與在引發神經退化疾病之興奮性毒性麩胺酸假說 一致’弱的NMDA拮抗劑金剛胺（amantad i ne )增加PD病 患預期壽命（life expectancy ) (Uitti et al •，如"〜乂叹了 4 6 ( 6) : 1 5 51 - 6，1 9 9 6 )。初期以血管性或阿茲海默症癡呆 之病患的女慰劑對照（p 1 a c e b〇—c〇n七r〇11 e d )研究中， NMDA拮抗劑美金剛胺（memantine)與改良老人病患得 1084-8787-PF 7 8 200808780 分之變化及行為評定量表臨床整體評估有關（Winblad an(i

Poritis, Int. jt Geriatr. Psychiatry 14:1 35-46, 1999)。 (c)肌萎縮側索硬化症（如iSWerosis) 肌萎縮側索硬化症為致命神經退化疾病，特徵為選擇 性運動神經元死亡。累積中的證據鮮示肌萎縮側索硬化症 病狀為透過麵胺酸轉運體,未將麩胺酸充份清除，以及脊髓 神運動神經元Ca2 + -可滲透的AMPA受體特殊分佈，造成顯 示麩胺酸誘導神經毒性。有人發現ALS病患脊髓皮質 (Sasaki et al., Acta Neuropatho1. (Berl) 1 01 (4): 3 51 - 7，2 0 0 1 )及神經膠質細胞（g 1 i a 1 c e 11 ) (Anneser et al., Exp. Neurol. 171(2):418-21, 2001) nNOS免疫反應增加，意謂NO為肌萎縮側索硬化症致 病重要因子。

Htt:蛋白突變引起之杭丁頓氏舞蹈病病狀與興奮性毒 性、氧化壓及細胞凋零（apoptosi s )有關，而以上所有 原因顯然過量N0為一原因（Petersonetal.，TKe仏ro/. 157:1-18，1 999 )。氧化損傷為能量代謝缺失主要結果之 一 ’並且存在於注射興奮毒素（excit〇t〇xin)及粒腺體 抑制劑之 HD 模型中（A. Petersen et. al.， 1 5 7 · 1 1 8，1 9 9 9)。這粒腺體異常與H D選擇性及漸進性神 經元喪失有關（Brown etal·，如；?. 41:646-653， 1 9 9 7)。N 0可直接抽害粒腺體σ乎吸鍊複合物 ιν 1084-8787—PF 7 9 200808780 (Calabrese et al. , Neurochem. Res. 25:1215-41， 2000)。紋狀體棘狀神經元（Striatal medium spiny neuron )似乎為產生HD運動神經元異常的主要目標。過 石粦酸化（Hyperphosphorylation)及這些神經元NMDA受 體活化似乎參與運動神經元異常產生。臨床顯示，NMM拮 抗劑金剛胺（amantadine)能改善HD舞蹈病樣的動作障 礙（choreiform dyskinesias) (Verhagen Metman et al.， 屙"rW叹y 59:694-699，2002)。由NMDA引介神經毒性 nNOS之角色，預期nNOS抑制劑，特別是nNOS/NMDA混 合或併用nNOS及NMDA活性藥物可用於減緩效果及進 展。舉例來說，大鼠7-硝基吲唑（7-nitr〇indaz〇le)前 處理能減輕由於立體定向注射丙二酸鹽（mal〇nate)引起 紋狀體損害，此損害導致類似杭丁頓氏舞蹈症之病狀 (Hobbs et. al., Ann. Rev. Pharm. Tox. 39:191-220, I 999 )。轉基因R6/1小鼠（表現人類突變此外顯子}、’ II 6 CAG重複之杬丁頓氏舞蹈症的動物模型）巾，11、19 及35週之小鼠，：[!週者顯示正常水準超氧化歧化酶 (―化 diSmUtaSe) (_)之月旨 f 過氧化（lipid ^心⑽）漸進增加，相似於野生型小鼠（wu WT);於19週，超過在WT |命a# 在WT小鼠所觀察到者並對應疾病進 展之早期階段；最後，35周低 —;在WT小鼠所觀察到者 (Perez-Sevriano et al D · ，Brain Res、 951:36-42 2002)。SOD活性增加歸因於 ， 、互補性神經保護機制，於3 5 週之降低水準對應失敗的保, 、5 保4機制。伴隨SOD水準，鈣

1084-8787-PF 80 200808780 Η 疋 依賴NGS水準在u週的小鼠 相同，但在19週顯著增加，並於3…1 者 百曰刀亚於心週，相對於WT對任〇 劇::^:咸：，表現水準19週相一 二’但35週相對於對照處顯著降低。_表 =者差異’疾病進展期間…白亦無。該疾病漸 表現型表現如測量體重減輕增加、腳扣緊行為及垂直 或水平移動與N0S活性及nN〇s表現之改變—致。最後， 奴予轉基因R6/2 HD λΙ、鼠及WT小鼠兩者nME μ 果：顯示於10 mg/kg齊丨量時，改善扣緊行為程度相似於 對照組，然高於500 mg/kg劑量則變差（Deckel et al.， 办㈣心.919 (1): 70-81，200 1 )。HD小鼠體重增加改 。於於1 0 mg/kg劑1亦為顯著，但相對於對照組，高劑 里L NAME則疋降低。這些結果顯示給予適當劑量抑 制劑，如本發明化合物對於治療HD是有益的。 (e)多發性硬化症此7(5/^/15，奶） 多發性硬化症為中柩神經系統發炎性髓鞘脫失疾 病，與細胞激素及其它發炎物質有關。很多研究顯示No及 它反應性衍生物過氧亞硝’酸（per0Xynitrite)參與MS之 致病（Acai: et al. /·心"以人 250 (5):588-92, 2003;

Calabrese et al., Neurochem. Res. 28(9):1321-8, 2003)。貫驗性自體免疫腦脊髓炎（eXperimentai

autoimmune encephalomyelitis, EAE)的 MS 模型，nNOS 水準在EAE大鼠脊髓皮質輕微增加，且以7-硝基吲唑處理 導致EAE癱瘓啟動顯著延緩（Shin， /, Vet. Sci· 1084-8787-PF 81 200808780 ^(3):195-9， 2001)。 气基女非他’識導許政秦Q Methamphetaniine-Induced Neurotoxicity) 甲基安非他命為神經毒性，藉由破壞體内神經纖維末 猶多巴胺。根據顯示’於體外（Sheng et al ·，如/?·见/· dcW· Sc』· 80 1 :174-1 86，1 996)及體内動物模型（Itzhak etal·，A^"rorep〇rill( 1 3):2943-6，2000 )，甲基安非 他命誘導神經毒性可藉由以NOS抑制劑處理減弱。相似 地，nNOS選擇性抑制劑AR-1 7477ARs.c給藥5mg/kg於 小执 了避免小咏細神經纖維絲蛋白（neurof i 1 ament protein) NF68甲基安非他命誘導損失且避免紋狀體多巴 胺及同香草酸（homovanil lie acid，HVA)之損失（Sanchez et al·，/· 见 85(2)··51 5-524，2003)。 給予本發明化合物單獨或與其它治療藥劑併用，如 匪DA拮抗劑’對於本發明所述之神經退化疾病任一預防或 冶療可此有用。再者’本發明化合物可以標準分析方法測 試以評估神經保護（請參考，#·人户及厂^·〇/· 268:R286， 1 995 )。 也學物依賴及藥瘾（如藥物、酒精、尼古丁依賴） 樂物誘發的回應及依賴過程關鍵步驟為調節間邊緣 區多巴月女神經元（mes〇l imbic dopaminergic neuron )多 巴胺釋放。慢性使用尼古丁（ cocaine )會改變控制多巴 胺突觸部（Synaptic ievei )關鍵蛋白之表現—多巴胺轉 運體（dopamine transporter，DAT)。 1084-8787-PF 82 200808780 (a) 可卡因成癮 動物確實地以靜脈自行注射刺激物，研究顯示多巴胺 (DA )對其強化刺激效果是很關鍵的。最近，含有no神 經元顯示與多巴胺一起分布於紋狀體及腹側蓋區 (ventral tegmental area)區域且N0可調節刺激物一引 起多巴胺釋放。給予多巴胺D1受體拮抗劑降低紋狀體 NADPH-黃遞酶（NADPH-diaphorase )(—種 N0S 活性標 誌物）染色程度，而D2拮抗劑會產生反效果。l-精安酸， N0S之受質，亦為DA釋放潛在調節劑。另外，在體内或 體外’多種N0-產生劑增加DA流出或抑制再吸收。 L-NAME已顯示會降低自行注射的量並能增加在連續可卡 因注射間交互反應時間，以顯著改變可卡因（cocaine ) 之增強刺激（Pudiak and Bozairth，化匕 22:703，1 996)。這指出NOS抑制可用於治療可卡因上癩。 (b) 嗎啡/類鶊片誘導财受性及禁斷症狀 有很多證據支持NMDA及N0途徑量者在動物成體或 幼兒類鴉片依賴性之角色。注射硫酸嗎啡（m〇rphine sulfate)之齧齒動物成體或初生以那曲酮（naitrex〇ne) 沈澱後產生行為禁斷。那曲酮開始實施後禁斷症狀可藉由 給予N0S抑制劑，如7-NI或L-NAME降低（ZhuandBarr， 户尸脆⑶/叹^ 1 50 (3):325 —336，2〇〇〇)。在相關研 究中，顯不較多nN〇s選擇性抑制劑7 — N j比起較少選擇 14化0物，會減輕更多嗎啡誘導症狀，包括咀嚼、分泌唾 液及生殖器效果（Vaupel et Μ·，八^口力叩力虹脱⑶7呢了 1084-8787-PF 83 200808780 βπ/· ) 118(4)··361-8， 1 995)。 (c)乙醇耐受性及依賴性 影響酒精依賴性之因子中，對於乙醇耐受性之效果是 重要之因子，因為它偏愛酒精飲料過量飲用（Lg and Ki ianmaa, Psychopharmacology (Berl. ) 94:479 - 483, 1 988)。在大鼠乙醇耐受性研究中，快速產生運動不協調 及體溫過低之大鼠’能藉由7 - NI i · c · v給藥，不改變大 腦乙醇濃度之下阻斷（Wazlawik and Morato，及ns//? TPes. 厶"//· 57(2):1 65-70, 2002)。在其它研究，以 l-NAME NOS 抑 M Wezvani et ·，Pharmacol· Biochem· Behav. 50:265-270，1 995)或 i.c.v·注射反義 nN0S(NaassUa et. al.， Pharmacol. Biochem. Behav. 67:629-36， 2000) 會減少這些動物乙醇消耗 。 給予本發明化合物單獨或與其它治療藥劑併用，如 NMDA拮抗劑，對於治療化學物依賴或藥瘾可能有用。 癲癇(Epi 1 epsv ) 7-NI與某些抗癲癇藥（antic〇nvuisant)(如卡巴氮 平（carbamazepine))共同給藥，顯示於大鼠中在不改 k方疋轉棒表現（roto-rod perf ormance )之濃度對於杏仁 核-引起發作（amygdala-kindled seizure)有加成保護 效果。（Borowicz et al·，办//邙41(9:112-8，2 0 0 0 )。 因此，N0S抑制劑，如本發明化合物，單獨或與其它治 療藥劑併用’如抗癲癇藥物（ant i ep i 1 ept i C agent )對 於治療癲癇或相似疾病可為有用。可與本發明化合物併 84

1084-8787-PF 200808780 用之抗瘤痛樂物’包括卡巴氮^平、加巴噴丁 (gabapent in )、拉莫三嗪（lamotr igine )、奥卡西平 (oxcarbazepine ) 、 phenyl〇in 、托口比酉旨(topiramate ) 或丙戊酸（valproate) 糖尿病神、經病變（Diabetic Nephropathy) 糖尿病大鼠以鏈脲佐菌素（s t r e p t ο z o t o c i η )處理 後，尿液中NO副產物之分泌在增加，增加的N0合成表 示與糖尿病腎小球過度濾過（diabetic glomerular hyperf i ltration )。神經元同功異構物nN〇S於腎臟亨利 氏環（Henle loop)及 mucula densa，使用 7-NI 抑制 該同功異構物會減少腎小球濾過，而不影響腎微動脈 (renal arteriole)血壓或腎血流（Sigmon et al ·，^7? ⑶/· 34( 2):95-1 00, 2000)。非選擇性 NOS 抑制 劑L-NAME及nNOS選擇性7-NI兩者使糖尿病動物腎濾過 正常化（Itoetal·，/· i 1 38(3):1 77-1 85 2001 )。因此，給予本發明化合物對於治療糖尿病神經病 變可能有用。 組合配方及其使用 除了上述配方外，一或多個本發明化合物可用與其它 治療藥劑合併使用。舉例來說，一或多個本發明化合物可 結合其它N0S抑制劑使用。用於此目的抑制劑包括，但不 限定於，下列文獻所述之那些··美國專利號6, 235, 747、 美國專利申請序號：09/1 27，158 、09/325,48(}、 〇9/403，177 、 09/802,086 、 09/826,132 、 09/740,385 、 1084-8787-PF 85 200808780 09/381，887 、 10/476,958 、 10/483,140 、 10/484,960 、 1 0/6 78, 369、1 0/81 9, 853、1 0/938, 89 卜國際專利公開號 WO 97/36871、WO 98/24766、WO 98/349 1 9、WO 99/1 0339、 W〇 99/11620 及 WO 99/62883 。 另一實施例，一或多個本發明化合物可結合抗心律不 整藥物（ant iarrhythmic agent)使用。抗心律不整藥物 包括，但不限定於，利多卡因（lidocaine)及mixiletine。 GABA-B拮抗劑、α -2-腎上腺素受體作用劑、縮膽囊 素拮抗劑、5ΗΤΐΒ/υ作用劑或CGRP拮抗劑亦可與本發明之 化合物併用。上腺素受體作用劑實例不限，包括可樂定 (clonidine )、洛非西定（lofexidine )及普萘洛爾 (propanolol )。縮膽囊素拮抗劑實例不限，包括 L-365, 260、CI-988、LY262691、S0509 或美國專利號 5, 618, 811所述者。可與本發明之化合物併用的5HTib/id 作用劑實例不限，包括雙氫麥角胺（（1]^7(^〇印〇饨11111^)、 依來曲普坦、夫羅曲普坦、諾拉曲普坦、利扎曲普坦、舒 馬曲普坦或佐米曲普坦。可與本發明之化合物併用的CGRp 拮抗劑實例不限，包括如國際專利公開號w〇97〇9〇46之奎 兮（quinine )類似物、國際專利公開號w〇〇1 32648、 WOO 1 32649、W0981 1 1 28、WO9809630、W09856779、WOOO 1 8764 之非肽拮抗劑、或其它拮抗劑，如SB_( + ) —273779或 BIBN-4096BS 。 P物質拮抗劑，亦為所知之ΝΚι受體拮抗劑，亦可與 一或多個本發明之化合物併用。用於此目的之抑制劑實例 86

1084-8787-PF 200808780 包括，但不限定，下列專利所述之化合物：美國專利號 3, 862, 1 14 4, 680, 283 5, 1 64, 372 5, 300, 648 5, 378, 803, 5, 422, 354, 5, 527, 81 1， 5, 561，113, 4, 472, 305、 5,1 02,667、 5,232,929、 5, 338, 845, 5, 411，971， 5, 451，586, 5, 541，195, 4, 481，139、 5, 1 62, 339、 5, 242, 944、 5, 340, 822, 5, 420, 297, 5, 525, 712, 5, 594, 022, 3, 912, 711、 4,839,465 > 5, 1 66, 1 36、 5, 31 0, 743, 5, 410, 019， 5, 446, 052， 5, 536, 737， 5, 5 76, 31 7， 5, 604, 247， 5, 624, 950 及 5, 635, 51 0 ;國際專利公開號 WO 90/05525，WO 91 /09844, WO 91/1 2266，WO 92/06079，WO 92/12151，WO 92/1 5585, WO 92/20661, WO 92/20676, WO 92/21 677, WO 92/22569, WO 93/00330, WO 93/00331, WO 93/01159, WO 93/01160, WO 93/01165， WO 93/01169， WO 93/01170， WO 93/06099, WO 93/10073， WO 93/14084， WO 93/19064， WO 93/21155, WO 94/04496， WO 94/08997， WO 94/29309， WO 95/11895, WO 95/14017, WO 97/19942, WO 97/24356, WO 97/38692, WO 98/021 58 及 WO 98/07694;歐洲專利公開號 284942, 327009， 333174， 336230， 360390， 394989， 428434, 429366， 443132， 446706， 484719， 499313， 512901， 512902， 514273， 514275， 515240， 520555， 522808, 528495， 532456 及 591040 。 可與本發明之化合物併用的抗抑鬱劑適當類別包 括，但不限定於，正腎上腺素再吸收抑制劑

1084—8787-PF 87 200808780 (norepinephrine re-uptake inhibitors )、選擇十生血 清素再吸收抑制劑（selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs))、選擇性去曱基腎上腺素/正腎上 腺 素 再 吸 收 抑 制 劑 （ selective noradrenaline/norepinephrine reuptake inhibitors (NARIs))、單胺氧化酶抑制劑（monoamine oxidase inhibitors (MAOs))、單胺氧化酶可逆抑制劑（reversible inhibitors of monoamine oxidase (RIMAs))、雙血清 素/正腎上腺素再吸收抑制劑 （dual ser〇tonin/noradrenaline re-uptake inhibitors (SNR I s))、腎上腺素受體拮抗劑（-adrenoreceptor antagonists )、去曱基腎上腺素及特殊血清素抗鬱劑 ( noradrenergic and specific serotonergic antidepressants (NaSSAs))及其它典型抗抑鬱劑。 正腎上腺素再吸收抑制劑實例包括，但不限定於，三 級胺三環及二級胺三環，如阿地唑余（adinazolam )、安 咪奈丁（amineptine)、阿莫沙平（amoxapine)、布替 林（butriptyline)、地美替林（demexiptiline)、去 曱基阿米替林（desmethylamitriptyline )、 desmethylclomipramine、地美替林（demexiptiline)、 地昔帕明（desipramine)、多塞平（d〇xepin)、度硫平 (dothiepin)、氟西辛（fluacizine)、米帕明 (imipramine)、氧米帕明（imipramine 〇xide)、伊普 °引 σ木（iprindole)、洛非帕明（lofepramine)、嗎普 1084-8787-PF 88 200808780 替林（maprotiline)、美利曲辛（melitracen)、美他 帕明（metapramine)、正氯利帕明（norclolipramine)、 正去曱替林（nortripty 1 ine )、諾昔替林（noxipt i 1 ine )、 奥匹哌醇（opipramol )、哌拉平（perlapine )、苯噻啶 (pizotyl ine，pizoti f en )、丙吡西平（pr〇pizepine )、 普羅替林（protripty 1 ine )、奎紐帕明（qUinupramine )、 噻奈普汀（tianeptine)、曲米帕明（trimipramine)、 氧 曲米帕 明 阿 米 替 林 (tri mi pram ineami ltriptyl inoxide )及其醫藥可接受鹽 類。 選擇性血清素再吸收抑制劑實例包括，但不限定於， 氯米帕明（clomipramine)、費蒙斯丁（fem〇xetine)、 氟西汀（fluoxetine)、氟伏沙明（fluv〇xamine)、帕 羅西汀（paroxetine)和舍曲啉（sertraline)及其醫藥 可接受鹽類。 去甲基腎上腺素/正腎上腺素再吸收抑制劑實例包 括，但不限疋於，托莫西汀（at〇m〇xetine )、安非他酉同 (bupropion)、瑞波西汀或托莫西汀（t⑽〇xetine)和 維洛沙嗪（viloxazine)及其醫藥可接受鹽類。 選擇性單胺氧化酶抑制劑實例包括，但不限定於，異 噁唑醯胼（is〇carboxazid)、苯乙胼（汕⑶“以此）、 反苯環丙胺（tranyicypromine)及司來吉蘭（selegi Un㈠ 及其醫藥可接受鹽類。其它與本發明之併用的單胺氧化酶 抑制劑實例包括氯吉林（clorgyline)、西莫沙_ 1084-8787-PE 89 200808780 (cimoxatone )、貝敦沙通（bef loxatone )、漠〉去羅明 (brofaromine)、巴嗪普令（bazinaprine)、BW-616U (勃 羅·韋爾康（Burroughs Wellcome) )、 BW-1370U87 (勃 羅·韋爾康）、CS-722 (RS-722)(三共（Sankyo) )、E-2011 (衛材（Ei sai ))、路銳蓬驗（harmi ne )、二氫|各騎蓬驗 (harmaline)、嗎氯貝胺（moclobemide)、藥物研製 3975 (PharmaProjects 3975 )(赫司特（Hoechst))、R0 41-1 049 (羅氏（Roche) )、RS-8359 (三共）、T-794 (田邊製藥）、 托洛沙酮（toloxatone)、K-Y 1 349 (Kalir and Youdim)、 LY-51641 (禮來（Lilly) )、LY-1 21 768 (禮來）、M&B 9303 (May & Baker)、MDL 72 3 94 (瑪瑞恩（Marion Merrell ))、 MDL 72392 (瑪瑞恩）、司樂瑞明（sercloremine)及 M0 1671 及其醫藥可接受鹽類。可用於本發明之適合可逆單胺氧化 酶A型抑制劑包括，如嗎氣貝胺及其醫藥可接受鹽類。 雙血 >月素/正月上腺素再吸收阻斷劑實例包括，但不 限定於，如度洛西汀（duloxetine )、米那普崙 % (milnacipran)、米氮平（mirtazapine)、奈法唑酉同 (nefazodone)或文拉法辛（venlafaxine)。 可用於本發明方法之其它抗抑鬱劑實例包括，但不限 疋於，阿地σ坐 1¾ ( adinazolam)、阿拉丙酉旨（aiaprociate)、 安咪奈丁（ amineptine )、阿米替林/氯二氮平組合 (amitriptyline/chlordiazepoxide combination)、阿 夫曰美17坐（atipamezole)、米氮平（azamianserin)、巴 嗪普令（bazinaprine)、苯呋拉林（befuraline)、二 1084-8787-PF 90 200808780 苯美崙（bifemelane)、比諾達林（Mn〇daline)、比培 那醇（bipenamol)、溴法羅明（br〇far⑽ine)、卡羅沙 酮（caroxazone)、西文氯胺（cericlamine)、氰帕明 (cianopramine)、西莫沙酮（cim〇xat〇ne)、西酞普蘭 (citalopram )、鼠美醇（cieniepr〇i )、氣伏沙明 (clovoxamine)、氮卓尼爾（dazepinil )、丹醇（deanol )、 地美替林（demexiptiline)、二苯西平（dibenzepin)、 二甲他林（dimetacrine)、度硫平（dothiepin)、屈 昔多巴（droxidopa)、乙非辛（enefexine)、艾司唑侖 (estazolam )、依托派酮（etoperidone )、酉分加賓 (fengabine )、非唑拉明（fez〇iamine )、氟曲辛 (fluotracen )、咪唑克生（idazoxan )、茚達品 (indalpine )、茚洛嗪(indeloxazine )、左丙替林 (levoproti 1 ine )、利托西汀（1 i toxetine )、美地沙 明（medifoxamine)、美曲叫卜朵（metralindole)、米安 色林（mianserin)、米那普林（minaprine)、孟替瑞林 (montirelin )、萘拉西坦（nebracetam )、奈福泮 (nefopam )、尼阿拉米 （n i a 1 am i de )、諾米芬新 (nomifensine )、去曱氟西汀（nor f 1 uoxet i ne )、奥替 瑞林（orotirelin)、奥沙氟生（oxaflozane)、匹那西 泮（pinazepam)、pirlindone、利坦色林（ritanserin)、 咯利普（rolipram)、司樂瑞明（sercloremine)、司普 替林（setiptiline)、西布曲明（sibutramine)、舒布 硫胺（sulbutiamine )、舒必利（sulpiride )、替尼沙 1084-8787-PF 91 200808780 嗪（ieniloxazine)、托扎琳酮（thozalinone)、 thymoliberin、替氟卡賓（tif iucarbine)、托芬那辛 (tofenacin )、托非索泮（t0f isopam )、托洛沙酮 (toloxatone )、維拉必利（veraHpride )、維啥淋 (viqualine)、本13比細胺（zimelidine)及 zometrapine 以及其醫藥可接受鹽類和聖約翰草（St· John，s wort herb)或 Hypencuin perforatum 或其萃取物。 另一實施例，類鴉片可與一或多個本發明之化合物併 用。用於此目的之類鴆片實例包括，但不限定於，阿華吩 坦尼（alfentanil)、美妥芬諾（butorphanol) 、丁基 原啡因 （buprenorphine )、右旋嗎拉密特 (dextromoramide)、地佐辛（dezocine)、右旋普帕西 芬（dextropropoxyphene)、可待因（codeine)、二氫 可待因 （dihydrocodeine ) 、狄芬諾西萊 (diphenoxylate)、愛托啡因（et〇rphine)、吩坦尼 (ientanyl)、氫可待因酮（hydrocodone)、氫嗎徘酉同 (hydromorphone)、酚派丙酮（ketobemidone)、洛口辰 丁胺（loperamide )、左旋嗎汎（ievorphanol )、左美 沙酮（levomethadone)、哌替啶（meperidine)、美普 他紛（meptazinol)、美沙酮（methadone)、嗎啡、嗎 啡-6-葡醣醛酸（morphine-6-glucuronide )、納布芬 (nalbuphine )、納洛酮（nal〇xone )、羥氫可待因酮 (oxycodone)、羥二氫嗎啡酮（oxymorph〇ne)、潘他唾 新（pentazocine )、配西汀（pethidine )、匹立屈密特 1084-8787-PF 92 200808780 (piritramide)、普帕西芬（pr〇p〇xylphene)、瑞芬太 尼（remifentanil)、磺吩坦尼（sulfentanyl)、痛辛 定（tilidine)及曲馬多（tramad〇1)。 另一實施例，消炎藥，如類固醇或非類固醇止痛消炎 藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs ， NSAIDs) 可用於與一或多個本發明之化合物組合。用於這目的之類 固醇止痛消炎藥實例包括，但不限定於，潑尼松龍 (prednisolone )及可體松。非類固醇止痛消炎藥實例 包括’但不限疋於’阿西美辛（acemetacin)、阿斯匹靈 (aspirin )、塞來考昔（celec〇xib )、德拉考昔 (deracoxib )、雙氯芬酸（diclofenac )、二氟尼柳 (diflunisal)、乙水揚胺（ethenzamide)、依托芬那 酯（etofenamate)、依托考昔（etoric〇xib)、菲諾洛 芬（fenoprofen)、氟滅酸（flufenami c acid)、氟比 洛芬（flurbiprofen)、氯那唑酸（i〇naz〇lac)、氯諾 昔康（lornoxicam )、布洛芬（ibuprof en )、美洒辛 (indomethacin )、伊索昔康（isoxicam )、凱布宗 (kebuzone )、酮洛芬（ketoprofen )、酮洛酸 (ketorolac )、萘普生（naproxen )、萘丁 美 _ (nabumetone)、尼氟滅酸（nifiumic acid)、舒林酸 (sulindac )、托美丁 （ tolmetin )、吡羅昔康 (piroxicam)、甲氯滅酸（meci〇fenamiCacid)、甲滅 酸（mefenamic acid)、美洛昔康（mei〇xicam)、米他 邁（metamizol)、莫非布宗（mofebutazone)、羥布宗 1084-8787-PF 93 200808780 (oxyphenbutazone )、中白拉考昔(parecoxib )、 phenidine、苯丁 °坐 ( phenylbutazone )、吼羅昔康 (piroxicam)、丙帕他莫（pr〇pacetamol)、異丙安替 比林（propyphenazone)、羅菲可西保（rofecoxib)、 水揚酸胺（salicylamide)、舒洛芬（suprofen) 、σ塞洛 芬酸（tiaprofenic acid)、替諾昔康（tenoxicam)、 伐地昔布（valdecoxib )、 4-（4-環己基-2 -甲基噁唑-5- 基 ）-2- 對 氟苯磺 醯 胺 (4-(4-cyclohexyl-2-methyloxazol-5-y1)-2-fluorobe nzenesulfonamide ) 、 N-[ 2-(環己氧基）-4-硝基苯]甲 基 石黃 酸 胺 (N-[2-(cyclohexyloxy)-4-nitrophenyljmethanesulfo namide) 、2-(3,4-二氟苯基）-4-(3-羥基-3-曱基丁氧 基）-5-[4-(曱磺醯基）苯基]—3(2h)- 噠嗪酮 (2-(3,4-difluorophenyl)~4-(3-hydroxy-3-methylbut oxy) 5-[4-(niethylsulf〇nyl)phenyl ]_3(2H)-pyridazin one)及2-(3,5-二氟苯基）-3-[4-(曱石黃醯基）苯基]—2 - 環 戊 稀 -1 - 酮 (2-(3, 5-difluorophenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phe nyl ]-2-cyclopenten~l-〇ne ) 。本發明化合物亦可與乙 酸基胺基苯（acetaminophen)併用。 任何上述組合可以用以治任一療適當疾病、異常或症 狀。本發明化合物及其它治療藥物之合併使用實例敘述如 下。 1084-8787-pf 94 200808780 龜nos抑斜舍_抱_呈·在&_；^羞、神經痣轡性瘃 in Chronic.

Heuropathic Pain") 神經損傷可導致不正常疼痛’即所知之神經病變性疼 痛。一些臨床症狀包括觸覺性觸摸痛（tactUeall〇dynia) (對於正常無關痛癢的刺激有侵害性反應）、痛覺過敏 (hyperalgesia)(對正常痛刺激有擴大疼痛強度反應）及 自發性疼痛（spontaneous pain)。大鼠脊神經結紮（SNL) 為神經病變性疼痛之動物模型，該疼痛產生自發性疼痛、 觸杈痛及痛覺過敏，而在人類病患有類似之臨床症狀（Kh and Chung, Pain 50:355-363, 1992; Seltzer, 7:211-219，1 995)。 神經病變性疼痛對於類鴉片治療特別不敏感 (Benedetti et al·，心如 YUM —211，1 998)，且被認 為以類鸦片止痛為難治的（MacFarlane et al.， Pharmacol. Ther. 75:1 -1 9, 1 997; Watson, Clin. J. pain 1U49-S55，2 000 )。劑量提高可克服減少的類鴉片效果， "ί一 X限於:¾加的副作用及耐受性。給予嗎啡活化No $系 統，而該系統限制該藥物之止痛作用（Machelska时ai.，

NeuroReport 8:2743-2747, 1 997; Wong et al., Br. J, Anaesth. 85:587, 2000； Xiangqi and Clark, Mol. Brain. 如义9m 102，200 1 )。然而，嗎啡及L-NAME合併全 身給藥能低於閾值劑量（subthreshold doses)，減弱機 械及冷觸摸痛，其為單獨投予其中任一藥物所沒有的效果 1084-8787-PF 95 200808780 (Ulugol et al., Neurosci. Res. Com. ： 143-1 53? 20 02)。L-NAME對於嗎啡止痛劑共同給藥之效果似乎為 nNOS所引介，在無nN0S突變小鼠中，L —nme喪失它使 馬啡止痛之能力（Clark and Xiangqi，#〇/·及ra/仏心^· 95:96-1 02，2001)。L-NAME 或 7-NI 與 // -、5 -或 /c -選 擇性類鸦片作用劑其中之一共同給藥，增強止痛作用已在 閃尾（tail-flick)或觸壓（paw pressure)模型中顯示 (Machelska et al·， J· Pharmacol. Exp· Ther. 282:977-984， 1997)。 雖然類鸦片為一種治療中度至嚴重疼痛的重要治療 法，但是除了常見副作用限制它們的利用，有些似是而非 的類鴉片誘導痛覺過敏可能實際上會使病患對於疼痛更 敏感’並且會使其疼痛加重（Angst and Ciark， Anesthesiology, 2006, 104(3), 570-587; Chu et. al. L Paln 2006，7( 1 )43-48)。耐受性發展及類鴉片誘導痛 覺過敏與大腦增加N0產生水準一致。對於類鵃片減少止 痛反應是由於N0-誘導上調痛覺過敏反應（Heinzen a"

Pollack， Brain Res· 2004， 1023， 175-184)。 因此，nN〇S抑制劑與類鵠片併用（如上述之組合） 可增強類鴆片在神經病變性疼痛之止痛，並抑制產生類鸦 片耐受性及類鴆片—誘導痛覺過敏。

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Chronic Headache or Migraine) 很多抗抑鬱劑用於治療神經病變性疼痛（McQuay et al.，A//? 68:21 7-227，1 996 )及偏頭痛（Tomkins etal.， d见/·如i 111:54-63，2001)且透過血清素或去曱基腎 上腺素系統作用。N0作為該系統之神經調節劑 (Garthwaite and Boulton, Annu. Rev. Physiol. 57:683， 1 995)。7-NI已顯示藉由菸鹼性乙醯膽鹼受體（nic〇tinic acetylcholine receptor )作用劑二甲基苯基哌嗪

(dimethylphenyl-piperazinium iodide，DMPP)經由 NA 轉運體而加強去甲基腎上腺素（noradrenaline ，ΝΑ)之 釋放（Kiss etal·，Zeii· 215:115-118， 1 996 )。抗抑鬱劑’如帕羅西、;丁（ paroxef丨ne ) 、σ塞奈普 汀（tianeptine)及米帕明（imipramine)局部給藥顯示 降低海馬（hippocampal ) N0 水準（Wegener etal·，万 此& 959:1 28-134，2003)。·可能是抗抑鬱劑能有效治 療疼痛及抑.之重要機制，；且nNOS抑制劑與抗抑鬱劑 併用，如上所述之組合，將產生較好治療。 兔潰素ΜΙιβ"!)/”作用劑或CGRP桔抗劑及N0S #卩制劑之组 ~~偏運痛使用 C Serotonin 5HTiB/iD/1F Agonist or r^RP Mtagonj^lanOOS Inhibitor Combinations in NO 供體之硝化甘油（Glycery 1 trini trate，GTN )給 藥誘導正常個體會誘發立即頭痛，並且在4_6小時潛伏期 内會‘致偏頭痛患者延遲偏頭痛發作（Iversen et aj.， 38 : 17-24，1 989)。偏頭痛發作患者，頸動脈之降 1084-8787-PF 97 200808780 妈素基因相關肽（Calcitonin Gene Related Peptide， CGRP )，潛在血管舒張劑，與偏頭痛發作及消除有關連 (Durham, Curr Op in Invest!g Drugs 5(7):731-5, 20 04)。對5HTib、5HTid及5HTif受體具有親和性之抗偏頭 痛藥舒馬曲普坦（Sumatriptan)，能減輕GTN-誘導立即 頭痛及類似的使大腦和腦外動脈（extracerebral arteries )收縮（lversen and 〇lesen， Cephalagia 1 3(Suppl 13) :186， 1 993)。抗偏頭痛藥利扎曲普坦 (r i z a t r i p "fc a η )亦能在偏頭疼痛痛減輕後，減少血漿[Q r p 水準et a\·，Neurol· Neurochir· ρο1· 37(5):1 01 3-23, 20 03)。因此，NO 及 CGRP 兩者都參予 偏頭動之起因。大腦皮質切片中，血清素5ΗΤΐβ/ιΐ)作用劑 已顯示能阻斷NMDA受體參與Ν0訊號（簡^ receptor-evoked NO signaling) (Strosznajder et al &抑l 9( 10):859，1 999 )。這些結果表示本發明 化合物及選擇性或非選擇性5ΗΤ1β/1β/1ρ作用劑或⑶叩^拮 抗劑併用合，如上述之組合對於治療偏頭痛有用。 醫藥組合物 +本發明化合物較佳調配成醫藥組合物，以適合體内給 ，之生物相容形式投予人類受試者。因此，本發明另 恶係提供醫藥組合物’包括本發明化合物與適當稀釋

載體之混合物。 A 本發明化合物 型及别驅藥物使用 可以游離鹼劑型、鹽類、溶劑化物劑 。所有劑型皆在本發明範圍π。根據^ 1084-8787-PF 98 200808780 發明之方法，本發明化合物或鹽、溶劑化物或其前驅藥 物，可由热悉4項技蟄者視所選擇之給藥途徑，以各種劑 型投予病患。本發明化合物投藥可藉由，如口服、胃腸外 (parenteral)給藥、頰黏膜（buccaU給藥、舌下黏膜 (Subl lngUal )給藥、鼻腔（nasal )給藥、直腸（） 給藥、貼片給藥、幫浦給藥或透皮給藥，並將該醫藥組合 物以此作調配。胃腸外給藥包括靜脈（intraven〇us)注 射、腹腔（intraperitoneal )注射、皮下（subcutane〇us) 注射、肌肉注射（intramuscular)、跨上皮注射、鼻腔 投藥、肺腔注射、蛛網膜下腔（intrathecal)注射、直 腸注射及局部給藥。胃腸外給藥可於選擇性期間内連續注 射。 本發明化合物可以口服給藥，如與惰性稀釋劑或可同 化食用載體一起’ 4包覆在硬或軟的明膠膠囊殼，或壓縮 成藥錠，或直接與飲食一起食用。對於口服治療給藥，本 發明之化合物可與賦形劑結合，並以可為消化藥錠、口腔 錠（buccal tablet)、喉片（troche)、膠囊、丹劑（eiixi^、 懸浮液、漿劑（syrup)、薄片劑等劑型使用。 本發明化合物亦可胃腸外給藥。本發明化合物之溶液 可以水混合適當界面活性劑（如羥丙基纖維素 (hydr〇xn)ropyicellul〇se))製備。分散劑亦可以將其 甘油、液態聚乙烯醇（p〇1yethyiene glyc〇i )、題卯或 其混合物於有或無酒精在油中製備。在日常儲存及使用： 件下，這些製備可包含防腐劑以避免微生物滋長。適當配 1084-8787-PF 99 200808780 方選擇與製備的傳統方法及成分敘述於如雷氏藥學大全 (Remington’s Pharmaceutical Sciences) (2003 -第 2〇版）及1 999年出版美國藥典（united States

Pharmacopeia):國家處方集（National Formulary) (USP 24 NF19)。 適合注射使用之醫藥劑型包括無菌水溶液或分散液 及無菌粉末，以用於即時製備無菌可注射之水溶液或分散 液的所有劑型必須經消毒且必須為某程度之液態狀，以 便可輕易經由針筒給藥。 鼻腔（nasal )給藥之組合物可方便調配成氣霧、滴 劑、凝膠或粉末。喷霧劑（Α_〇1 f〇rmulatic)n)通常 包括溶液或將活性物質懸浮在生理上可接受水溶液或非 水溶液之微懸浮液’且通常係裝於密封容器，為單一劑量 或多劑量的消毒形式，纟器可為卡£形式或可再填 霧裝置。或者’密封容器可為單—分配裝置（…卿一 dev1Ce ) ’如使用後去棄之單—劑量鼻用吸劑或裝有 閥的喷霧器。其中，包括嗜#卞丨 # 贺務蜊之劑型，將含有可為壓縮 氣體之推進劑，如有機推 — 、、、 劑型可採用幫浦喷霧器。 礼體 適用頰黏膜或舌下黏膜仏鏟+ Ζ 暝給樂之組合物包括片劑、口含 紅及叙劑，其中該活性成 ^ 楂、_ ^ 一载體一起調製，載體包括如 糖阿拉伯膠（acacia )、而主# ，乃廿、丄 西s耆膠（tragacanth)或明 膠及甘油。用以直腸給藥 乂月 劑基劑，如可可豆月Λ 可以方便地包含傳統栓 月曰（cocoa butter )，之栓劑 1084-8787~pp 100 200808780 C suppositories ) ° 本發明化合物可單獨或與如上# ^ ^ 述西樂可接受載體 ^ 口物，谷解性及化學特性、 給樂途控及標準藥物規範而定。 本發明化合物和/或包括本發 旦_ χ A明化合物之組合物的劑 :::二多因子而定’如化合物藥動性質、給藥模式、 :;;Γ= 建康及體重、症狀的本質及範圍、治療的 物在… ，同時發生之治療類型，以及該化合 物在被I療之動物的清除率。熟悉該向技藝者可基於上述 因子判斷適合劑量。本發明 、 3 、目ο 个知乃之化口物初期可投予適當劑 Ϊ，視臨床反應可做調整。一般來 人Μ曰 來 本發明化合物給予 人類母天劑：£於0 05 乃qnnn 旦），心”立 g間（以固態形式測 間，更…“ W圍為°·°5，°_ 更么為0· 5-50 mg/kg間。 本發明化合物可單獨使用或其它具 用，或與其它治療類 『玍条月丨併 …、孓（/、可犯或不能抑制N0S )合併以 治療、預防中風、神細、忘料从成念—、俗 * 制_ " m陡疼痛或偏頭痛或其它可由抑 制NOS f來好處之痂 、之疾病，和/或減少上述疾病之風險。合 ’ 二、*多種治療化合物之劑量可較單獨給藥之標 :劑!少。於此情形，併用化合物之劑量應可提供治療： 除上述治療用途外 析 # 卜本叙明化合物亦可用於診斷分 師遥分析及作為研究工具。 診斷分相 47，+ π 灸明化合物可用於辨識或偵測N〇s活

1〇84-8787-PF 101 200808780 :生對於沒樣的用途，化合物可加以放射線標定（如本發 月匕處所述）並與生物體的細胞群體接觸。細胞上存在放 射線標定可顯示j\f〇S活性。 在篩選分析中，本發明化合物可用於辨識其它抑制 N0S化合物，如第一代藥物。作為研究工具，本發明化合 物可用於酵素分析並研究N〇s活性位置。這樣資訊在如對 於診斷或監控疾病狀態或進展可能為有用的。在這樣分析 中’本發明化合物亦可加以放射線標定。 下列貝施例非限定本發明，而為本發明說明之用。 __Είΐζ·苄基-1-（2-（1-曱基咄咯烷一2其^ 5丨—-基）噻吩-2-羧某西胺基醢 X^J^.(2~benzy Ί -methylpyrrol id in-2-y H^thyi > zlH^_ndol15j13ja)thiophene-2--carboximidaniT de ) (6^ ^

1一苄基-5-硝基-1H-吲蜂（1-Benzyl-5-nitro-1H-indole) (2):化合物 1 (1· 0 g， 6· 167 mmol)依照

Coll· V〇l. 6，p 104所述條件處理。該粗產 物加入至煮沸己烷成泥漿狀，過濾並乾燥，得到化合物2。 H NMR (CDCI3) 8.61 (d, 1H, J = 2. 1 Hz), 8.09 (dd, 1084-8787-PF 102 200808780 1H? J = 2.2, 9.0 Hz), 7.37-7.27 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6. 74 (d, 1H, J - 3. 2 Hz), 5. 37 (s, 2H); ESI-MS (m/z, %): 253 (M+l， 100%)。 2-苄基-5-琐基-1H-口弓丨嘴（2-Benzyl-5-ni tro-ΙΗ-indole ) (3):化合物 2 之溶液（0· 5 g，1· 982 _〇1)如 1 997，(12)，2033-2039 所述以四磷 酸（polyphosphoric acid)處理。該粗產物藉由矽膠管 柱層析（EtOAc··己烷=1:4)純化得到化合物3 (173 mg， 34. 6°/〇); !H NMR (CDCh) 8. 50 (d, 1H, J - 2. 1 Hz), 8. 13 (brs, 1H), 8.05 (dd, 1H, J - 2.2, 9.0 Hz), 7.40-7.25 (2 x m，6H)，6.51 (d，1H，J 二 1.4 Hz)，4·17 (s，2H); ESI-MS (m/z，％): 253 (M+l，1〇〇°/0)。 2-下基-1_(2-（1-甲基11比洛烧- 2_基）乙基）-5-确基-1 H-口引♦ (2-Benzy1-1-(2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-5-nit ro- 1H-indole) (4):將化合物 3 (165 mg，0. 654 mmol)、 2-(2-氯乙基）-1-曱基σ比口各。定氯化氫 ( 2-(2-chloroethyl)-l-methylpyrrolidine hydrochloride) (132.4 mg，0.719 mmol)及碳酸鉀粉末 (271.2 mg，1.962 mmol)放置於經氬氣清洗之燒瓶中， 加入 DMF (5 mL，Aldrich sure seal™)。該混合物於油 浴熱加至65°C 20小時。該溶液冷卻至室溫並以水（丨〇 mL) 及乙酸乙酯（2 5 mL )稀釋。分離該層而水相部份以乙酸乙 酯（2 X 25 mL)萃取。合併有機萃取物，以鹽水χ 1()―) 清洗，並以硫酸鎂乾燥。過濾該樣本，濃縮，因而產生之 1084-8787-PF 103 200808780 粗產物用乾矽膠管柱層析以15-20 mL份量溶劑系統（2M NH3於甲醇：CH2C12二5:95)洗提，得到黃色固態物4 (152 mg，63.9%);沱 NMR (CDC13) 8.50 (d，1H，J = 2.2 Hz)， 8·〇7 (dd，1H，J = 2.2，9.0 Hz)，7.36-7.17 (m，6H)， 6. 44 (s, 1H), 4. 16 (d, 2H, J - 3. 0 Hz), 4. 10-3. 9 7 (m, 2H)，3· 06 (t，1H，J = 7. 1 Hz)，2· 21 (s，3H)，2· 15-2· 〇〇 (2 x m，2H)，1.97-1.55 (m，5H)，1.53-1.40 (m，1H); ESI-MS (m/z， ％): 364 (M+1， i〇〇%)。 N-（2-苄基-i — (2-（卜甲基吡咯烷一2基）乙基）-吲 嘴-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 (N-(2-Benzy卜1一(2-n-methylpyrrolidin-2-y1)ethyl )-lH_indol-5-yl) thiophene-2-carboximi damide ) (6) ·化合物4 (125 mg，〇 344 mm〇1)於經氬氣清洗之 燒瓶中溶解於無水乙醇（7 mL)。快速加入1〇wt%鈀活性 碳（36.2 mg，0.034 _〇1)且以真空幫浦抽取燒瓶内空 軋，並改以球内氫氣取代。兩次以上以抽取燒瓶内空氣， 亚以氫氣取代；該混合物於氫氣室溫下攪拌3小時後，於 2M ΝΗ3^Ψ#: CH.Cl, 全轉換成轉換成化合物5，無需分離即可使用。該混合物 以梦藻土墊過濾以去除不可溶物，該墊以無水乙醇（7以） 清洗並將胺5酒精溶液裝於具有磁攪拌棒之經氬清洗小瓶 中。噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽 (Th1〇phene-2-carboxlfflldothi〇ic acid 邮讣“ hydr〇1Qdlde) (127.5mg，Q.447 咖υ 加至瓶内，咳反 1084-8787-PF 104 200808780 應於ΑΓ室溫下攪拌48小時，當下該溶液以二乙醚（丨〇〇 ml ) 稀釋，導致非純白沈殿物形成，收集至燒結玻璃漏斗， 以乙醚清洗。該固體於水及乙酸乙酯進行分配 (partition)並添加3M氫氧化鈉水溶液以調整pH至 8-9。該混合物轉移至分液漏斗’收集有機層。該水溶液 層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗，以硫 酸鎂乾烯，過濾’濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析（nh3 於曱醇：CH2C12=5 : 95)純化得到灰棕色泡沫6 (75 mg, 49· 3%); 4 匪R (DMS0-J6)7.71(d，1H，J = 3.7Hz)，7·58 (d, 1H, J - 5.2 Hz), 7.35-7.20 (m, 6H), 7.09 (m, 1H), 6 · 9 2 (s，1H)，6 · 6 4 ( d，1H，J = 8 · 5 H z)，6 · 2 3 (b r s， 2H), 6.10 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.99 (t, 2H, J = 8.0 Hz), 2.90 (quintet, 1H, J = 4. 6 Hz), 2.10 (s, 3H), 2.05-1.97 (m, 2H)? 1.91-1.80 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.49-1.35 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %)： 443 (M+l, 70°/〇, 219 (100%)。 實施例 2、N-（1 -（2-(二乙胺基）乙基）-2-（4-（三氟甲氣 基） 节基）-1Η - σ弓丨蜂-5_基）嗟吩-魏基亞胺基醯胺 ( N~C1-i2-Cdiethvlamino)ethyl )-2-(4-(tri fluoro methoxv)benzvl)-1H-indol-5-yl)thiophene-2-carboxi

midamide) (11)製備 1〇84—8787—PF 105 200808780

5 -确基-1-（4-（三氣甲氧基）"^基）-1Η - ^引嗓 (5~Nitro-l-(4-(trifluoromethoxy)benzyl)-lH-ind〇l e) (7):新鮮壓碎氫氧化钟（0.692 g，12.332 mmol)裝 入具有磁授拌棒之經氬清洗小瓶中，二甲基亞楓 (dimethylsulfoxide，DMS0) (10 mL)及混合物大力攪拌 5 分鐘。加一份化合物1 (5〇〇 mg, 3. 083 mmol)，因而產 生之混合物於室溫下攪拌4 5分鐘，隨後短時間地冷卻至〇 °C 。逐滴加入1-(溴曱基）一4-(三氟甲氧基）苯 (l-(bromomethyl)~4~(trifluoromethoxy)benzene ) (1. 572 g, 6. 167 mmol)，混合物攪拌15分鐘，隨後以 H2〇稀釋。該溶液以二乙醚稀釋，轉移至分液漏斗，收集 有機層。該水溶液層進一步以二乙醚萃取；合併有機層以 1084-8787-PF 106 200808780 H2〇(二次）、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得 到^產物。該粗產物加入至煮沸己烧成泥浆I，，收集該 固匕、物於燒結玻璃漏斗，乾燥得到淡黃色固體化合物7 (0· 815 g，78. 6%) 。j NMR (dmso — a) s 5· 58 (s，2H)， 6·82 (d，1H，J = 3.4 Hz)，7.33 (s，4H)，7.71 (d，1H， J = 9. 1 Hz), 7.80 (d, 1H, J ^ 3.4 Hz)? 8.01 (dd, 1H, J = 9.0，2.2 Hz)，8.60 (d，1H，J = 2.2 Hz); APCI-MS (m/z，％): 337 (MH +，100%)。 5-硝基-2-(4-（三氟甲氧基）苄基吲哚 (5-Nitro-2-(4-(tri fluoromethoxy)benzy1hlH-indol

e) (8):化合物 7 (〇·8〇 g，2.379 mmol)如办以加以口 广〇題1 997，iV (12)，2033-2039 所述以四石粦 酸處理。該粗產物藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac :己烧二1 : 4) 純化得到黃色固體化合物8 (280 mg， 35°/〇) 。4 NMR (DMS0-A) 4. 17 (s，2H)，6· 47 (s，1H)，7. 28-7. 38 (m， 2H)，7.4卜7.50 (m，3H)，7.93 (dd，1H，J = 8·9，2.3 Hz), 8. 46 (d, 1H, J = 2. 2 Hz), 11. 78 (brs, 1H); APCI-MS (m/z, %): 337 (MH + , 100%) N，N-二乙基-2-(5-硝基-2-(4-(三氟甲氧基）苄 基 ）- 1H- ϋ弓丨 蜂 -1- 基 ） 乙 胺 (N，N-Di ethy1-2-（5-nitro-2-（4-（tri fluoromethoxy) benzyl )-lH-indol-l-yl )ethanamine ) (9) ··化合物 8 (77 mg， 0.229 mmol)、2-氯-N，N-二乙基乙胺氯化氫 (2-chloro-N, N-diethylethanamine hydrochloride ) 1084-8787-PF 107 200808780

U3.3mg，0.252 mmol)、碳酸鉀（95mg，〇·687 _〇1)及 無水二甲基甲醯胺（DMF，dimethy 1 f ormamide ) (5 mL)裴 入具有磁授拌棒之經氬清洗小瓶中，因而產生之溶液於油 冷熱加至6 5 C 2小時。該溶液冷卻至室溫後，以水及乙 酸乙酯稀釋，轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層 進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗（二次）， 以硫酸鎮乾燥，過濾，濃縮，得到粗固態物。該粗產物藉 由矽膠管柱層析（2M NH3於甲醇·· CH2CI2，2. 5:97. 5)純化 得到黃色固體化合物9 (79 mg， 79· 2 %) 。NMR (MSO-ώ) 〇· 77 (t，6H，J = 7. 1 Hz)，2. 39 (q，4H，J =7.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 4.19 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 4.31 (s，2H)，6.40 (s，1H)，7.33-7.41 (m，4H)，7.58 (d，1H，J = 9· 1 Hz)，7. 99 (dd，1H，J = 9· 0，2· 2 Hz)， 8· 48 (d，1H，J = 2· 3 Hz)。 N-( 1-（2-（二乙胺基）乙基）-2-(4-（三氟甲氧基）苄 基）-1Η-吲哚-5-基）嗟吩-2-羧基亞胺基酿胺 ( N-(l-(2-(di ethyl ami no)ethyl)-2-(4-(tri fluoro methoxy)benzy1)-lH-indol-5-yl) thiophene-2-carboxi midamide )(11):化合物 9 (75 mg ,0.172 mmol)於經 氬氣清洗之燒瓶中溶解於無水乙醇（5 mL)。快速加入 10wt%鈀活性碳（18.3 mg，0.0172 mmol)且以真空幫浦抽 取燒瓶内空氣，並改以球内氫氣取代。兩次以上以抽取燒 瓶内空氣，並以氫氣取代；該混合物於氫氣室溫下攪拌3 小時後，薄層層析（2M龍3於甲醇：CH2C12，2. 5:97. 5)顯

1〇84—8787—PF 108 200808780 示完全轉換成轉換成化合物10,無需分離即可使用。該混 合物以矽澡土墊過濾以去除不可溶物，該墊以無水乙醇 (5mL)清洗並將胺1〇酒精溶液裝於具有磁攪拌棒之經氬 清洗小瓶中。噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽 (Thiophene-2-carboximidothioic acid methyl ester hydroiocHde) (63.8 mg，0·224 mm〇1)加至瓶内，該反應 於Ar室溫下攪拌45小時。該溶液以二乙醚（1 〇 〇 m 1 )稀 釋，並於冰浴中冷卻。無沈澱物形成，因此溶劑蒸發。 該殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於甲醇：CH2CI2, 2. 5 · 9 7 · 5至5 : 9 5)純化得到淡黃色殘留物11 (4 7 m g， 53.0%). ]H NMR (MeOD) 0.98 (t, 6H, J = 7. 1 Hz), 2. 47-2. 56 (2 x 111，6H)，4· 13 (t，2H，J = 7. 1 Hz)，4· 24 (s，2H)，6· 24 (s，1H)，6. 84 (dd，1H，J = 8. 4，1. 6 Hz)， 7.09-7.13 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 3H), 7.56 (d，1H，J 二 5.2 Hz), 7.64 (d，1H，J = 3.7 Hz); ESI-MS (m/z，％): 515 (MH +，100%)。 實施例3、N-(1-(2-(1-甲基吡咯烷-2基）乙基）-2-（4-(三氟 甲氧基）节基）-1 Η-11弓丨朵-5-基）嗟吩-2-叛基亞胺基酿胺 (N-(l-(2-(l~methvlpyrrolidin^2-yl)ethyl)-2-(4-(trif1 uoromethoxy)benzvl)-1H-indol-5-y1)thiophene-2-carboxi midamide) (14)製備 1084-8787-PF 109 200808780

1 -（2 -（1-甲基11比洛烧-2基）乙基）-5-續基-2-（4 -（三 氟 曱 氧 基 (l-(2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-5-nitro-2-(4-（trifluoromethoxy)benzyl)-1H-indole) (12):化合 物 8 (75 mg，0· 223 mmol )、2-(2-氯乙基）-：[-甲基吡嘻 口定氣化氫（45.2 mg, 0.245 mmol)、碳酸鉀（92.4mg，0.669 mmol)及無水二甲基甲醯胺（5 mL)裝入具有磁攪拌棒之 經鼠β洗小瓶中’因而產生之溶液於油浴熱加至Μ2q 小時。該溶液冷卻至室溫後，以水及乙酸乙酯稀釋，轉 移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙 酉曰卒取，合併有機層以鹽水清洗（二次），以硫酸鎂乾燥， 過濾，濃縮，得到粗固態物。該粗產物藉由矽膠管 (2M NH3 於曱醇· rw Γ1 0 R Π7 ,, ^ 7ι " 运析 • CH2CI2，2.5.97.5)純化得到黃色 12 (1〇〇mg，定量）· 4 NMR (DMS0-A) 1·35-1·45( 1-58-1.64 (m, 3H), 1.72-1.88 (m, 1H), 1.97-2.0^

2H), 2.08 (S, 3H)> 2 86_2 95 (m? 1Ηχ 4 i5 ^ 1084-8787—PF 110 200808780 J = 7.7 Hz), 4.29 (s, 2H), 6.49 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.57 (d5 1H, J = 9. 1 Hz), 8.00 (dd, 1H, J =9· 1，2· 2 Hz), 8· 50 (d，1H, J = 2· 2 Hz); ESI-MS (m/z， %): 448 (MH +，100%)。 N-(l-（2-（1_甲基吼咯烷-2基）乙基）-2-（4-（三氟甲氧 基）苄基）-1Η_吲哚-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 (N-(1-(2-(1-Methy 1 pyrrolidin-2-yl)ethyl)~2-(4-(t ri fluoromethoxy)benzyl )-1H-indol-5-y1) thiophene-2 - carboximidamide) (14)··化合物 12(95mg，0.212mm〇l) 於乾燥經氬氣清洗之燒瓶中溶解於無水乙醇（1 〇 mL)。快 速加入10wt%鈀活性碳（22.6 mg，〇·〇212 _〇1)且以真空 幫浦抽取燒槪内空氣’並改以球内氫氣取代。兩次以上以 抽取燒瓶内空氣，並以氫氣取代；該混合物於氫氣室溫下 攪拌3小時後，於2M NH3於曱醇：CH2Cl2，5:95之溶劑系 統薄層層析顯示完全轉換成轉換成化合物13，無需分離即 可使用。該混合物以矽藻土墊過濾以去除不可溶物，該墊 以無水乙醇（5 mL)清洗並將胺13酒精溶液裝於具有磁攪 拌棒之經氬清洗小瓶中…塞吩_2一緩基亞胺基硫化酸甲醋 埃化氮鹽〇8.“g，0.276 _〇1)加至瓶内，該反應於 k室溫下_ 44小時。該溶液以二乙喊（m)稀釋， 並於冰浴中冷卻。無沈殿物形成，因此溶劑蒸發。該殘留 物於水及乙酸乙酯進行分配並 斗加1M虱虱化鈉水溶液以 調整pH至9 。該混合物轉移$八、為、昆1 平寻矛夕至刀液漏斗，收集有機層。 該水溶液層進一步以乙酸乙旨 曰卞取，合併有機層以鹽水清

1084-8787-PF 111 200808780

藉切膠管柱層析（2M NH3於曱醇：CH2C12, 2.5:97.5切 5:95)純化得到黃色固體化合物14(6〇叩，53 7 %)。 1h NMR mSO-d.) 1.36-48 (m, 2H), 1.53-1.60 (m, 3H), 1- 80-1.86 (m, 1H), 1.92-2.05 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2- 87-2.93 (m, 1H), 4.00 (t, 2H, J = 8. 〇 Hz), 4.19 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.23(brs, 2H), 6. 63-6. 67 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.31-7.41 (m, 4H), 7.58(d, 1H, J-5.3Hz), 7.71 (d, 1H, J - 3. 7 Hz); ESI-MS (ra/z, °/〇)： 527 (MH + , 100%). i施例 4、 N-(2 -（4-硝基笨）-卜（2-(哌啶-卜基）乙 基）-1Η-吲哚-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 —(N-(2-(4-nitropheny1)-l-(2-(uiperidin-1-y1)ethy1) "ΊΗ"ίηάο1-5-γ1)thiophene-2-carboximidamide ) (18) 製備

5-漠_2-(4 -确基苯）_1-（2 -（旅唆-1_基）乙基）-1Η_σ引嘴 (5-Bromo-2-(4-nitrophenyl)-l-(2-(piperidin-1-yl)eth

1084-8787-PF 112 200808780 yl)-lH-indole) (16):化合物 15(2· 0 g，6.306 mmol)、 2-（2- 氯乙基 ）-1-甲基旅。定氣化氫 (l-(2-chloroethy 1 )piperidine hydrochloride ) (1. 277 g，6.937 _〇1)及碳酸鉀粉末（2.615 g，18.918 mmol) 放置於經氬氣清洗之燒瓶中，加入DMF (30 mL，Aldrich sure seal™)。該混合物於油浴60°C攪拌18小時。該溶液 冷卻至室溫並以水（50 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋。分離 該層而水相部份以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取。合併有機 萃取物，以水、鹽水（二次）清洗，並以硫酸鎂乾燥。過濾 該樣本，濃縮，產生棕色油。該粗產物以乙酸乙酯及1M HC1 處理，導致黃色固體形成，收集至燒結玻璃漏斗，以冰水 清洗。該濕固態物以乙醇處理，濃縮去除最後微量水份。 該半純化固態物加入至煮沸乙醇/甲醇成泥漿狀，乾燥， 得到金黃固體化合物16 (1· 73 g，64. 1%); 4 NMR (MeOD) 8 · 4 2 (d，2 Η，J = 8 · 5 Η z)，7 · 8 8 - 7 · 8 0 (2 x m，3 Η )，7 · 5 8 (d，1H，J = 8.7 Hz), 7.43 (m，1H)，6.77 (s，1H)，4·72 (t, 2H, J - 8.0 Hz), 3.40 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 2. 90-2. 77 (m, 2H), 1.94-1.54 (2 xm, 5H), 1.47-1.25 (m， 1H); ESI-MS (m/z， ％): 428/430 (M+l， 100%)。 2-(4-硝基苯）-1 -（2-(哌啶-1-基）乙基）-lH-吲哚-5-胺 (2-(4-Nitrophenyl)-卜（2-(piperidin-1-yl)ethyl)-1H-i ndo卜5-amine) (17):化合物 16(0· 5 g，1.167 mmol)及 二 （>一 亞 下 基丙 S同） 二姜巴 (tris(dibenzy1ideneacetone)dipalladium) (0) (53.4 1084-8787-PF 113 200808780 mg， 0.058 mmol)裝入具有磁攪拌棒及冷凝器 (condenser )之經氬清洗小瓶中。加入無水四氫吱喃 (tetrahydrofuran) (15 mL)，開始攪拌。加入 1〇 三叔 丁基膦（Tri-z^ri-butylphosphine)己烧（〇 358 mL 0· 1167 mmol)及雙三甲基矽基胺基鋰（lithi· bis(trimethylsilyl) amide)溶液（3· 501 mL，3. 501 mmol， 1 · 0 M於THF) ’该混合物加熱回流2小時。該溶液冷卻 至室溫過夜，以水（15 mL)稀釋，添加3M氫氧化納水溶 液以调整pH至9 。加入乙酸乙醋’該混合物轉移至分液 漏斗’收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取； 合併有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過渡，濃縮， 該殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NIL·於甲醇·· CH2Cl2， 2. 5 :9 7. 5)純化二次，得到橘色固體1 7 (265 mg，62. 4% h 4 NMR (DMSO-A) 8.31 (d，2H，J = 8.9 Hz)，7·89 (d， 2H? J = 8.9 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.71 (d, 1H，J = 1.9 Hz)，6.63 (dd，1H，J = 2·0，8.5 Hz)，6S47 (s, 1H), 4.64 (brs, 2H), 4.22 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2. 43 (t, 2H, J - 6. 5 Hz), 2. 17 (m, 4H), 1. 3 0 (m, 6H); ESI-MS (m/z, %): 365 (M+l， 100%)。 N -（2-(4-頌基苯）-1-（2-(旅唆-1-基）乙基 哚 -5-基）噻吩 -2- 羧基亞胺基醯胺 (N-(2-(4-Nitropheny1)-l-(2-(piperidin-l-yl)ethyl )-lH-indol~5~y1)thiophene~2~carboximidamide) (18): 化合物17 (250 mg ,0.686 mmol)及無水乙醇（15 mL)置 1084-8787-PF 114 200808780 於具有磁攪拌棒之經氬清洗燒瓶中。噻吩-2-羧基亞胺基 硫化酸甲酯碘化氫鹽（254.3 mg，0.891 mmol)加入至該 瓿内，該反應於Ar室溫下攪拌48小時，於2M NH3於曱醇： CH2Cl2，5:95之溶劑系統（展開二次）薄層層析顯示未完 王消耗化合物1 7。加入冷凝器，該混合物加熱回流5小 時。添加額外的噻吩—2 —羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽 (0.2 eq)，於65t持續攪拌額外24小時。添加另一份 噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（〇· 2叫），回流 持繽攪拌額外18小時。該溶液冷卻至室溫後，該溶液以 二乙醚（150 ml)稀釋，導致非純白沈澱物形成，收集 至燒結玻璃漏斗，以乙醚清洗。該固體於水及乙酸乙酯進 行分配並添加3M氳氧化鈉水溶液以調整pH至9 —1〇。該 混合物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步 以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥，過濾，濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NH3m 曱醇· C Η 2 C12，2 · 5 : 9 7 · 5)純化得到橘黃固體18 (6 g m g 21. 2%); !H NMR (DMSO-^b) 8. 35 (d, 2H, J ^ 8. 7 Hz), 7 93 (d，2H，J 二 8·7 Hz)，7.73 (d，1H，J = 3·7 Hz)，7 6〇 (d，1H，J 二 5.3 Hz)，7.51 (d，1H，J = 8·6 Hz)，71〇 (m, 1H), 7. 07 (s, 1H), 6. 8 0 (d, 1H, J - 8. 5 Hz), 6. 66 (s, 1H), 6.32 (brs, 2H), 4.32 (t, 2H, j = 6. 5 Hz) 2.49 (m, 2H), 2.21 (m, 4H), 1.31 (m, 6H)； ESI-MS (m/z %) : 474 (M+l，100%)。 f施例 5、N-（卜（2-U-甲基吡咯烷-2 乙基）一2一（4一 1084-8787-PF 115 200808780 硝基笨）-1H-吲哚-5-基）噻吩_2_羧基亞胺基醯胺 (N-(l-(2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-2-(4~ni trophenyl)-lH-indol-5^yl)thi 〇phene~2-carbox i mi dam ide) (21)製備

5-溴-1 -（2-（1-甲基^比咯烷-2基）乙基）-2-(4-硝基苯） -ΙΗ-口引哚（5-Bromo-1-（2-（1-methylpyrrolidin-2-yl) ©1±71)-2-(4-1111：1'(^1^1^1)-111-111(1〇16)(19):化合物15 (2· 0 g，6. 3 06 mmol )、2-(2-氯乙基）-：[-曱基吡咯啶氣化 氫（ 1.277 g， 6.937 mmol)及碳酸鉀粉末（2.615 g， 18. 918 mmol)置於經氬氣清洗之燒瓶中，加入MF (30 inL，

Aldrich sure sealTM)。該混合物於油浴熱加至6(rc 18 小時。該溶液冷卻至室溫並以水（5 〇 mL)及乙酸乙酯（5 〇 mL) 稀釋。分離該層而水相部份以乙酸乙酯（2 χ 5〇 mL)萃取。 合併有機萃取物，以水、鹽水（二次）清洗；乙酸乙酯溶 液以1M氯化氫處理，導致黃色固態物形成，收集至燒結 玻璃漏斗，以冰水清洗。該濕固態物以乙醇處理，濃縮去 除最後微量水份。該半純化固態物從乙醇再結晶，得到金 黃固體化合物 19(1· 52 g，56.3%); jNMRUeOD) 8.42 1〇84-8787-ρρ 116 200808780 (d, 2H, J - 8.7 Hz), 7.85 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 7.39 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.47 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.07-2.90 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.31-2.15 (m, 1H), 2.04Ί.84 (m, 3H), 1.80-1.69 (m, 1H), 1. 51-1. 3 7 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 42 8/43 0 (M+l, 100%)。 1 -（2 -（1-甲基啦咯烷-2基）乙基）-2-（4-硝基 苯）-1H-吲蜂-5-胺（1-(2_(l-Methylpyrrolidin-2-yl) ethy1)-2-(4-nitrophenyl)-lH-indol-5-amine ) (20): 化合物 19 (0.5 g， 1.167 mmol)及三（二亞苄基丙酮） 二鈀（0) (53.4 mg，0.058 mmol)裝入具有磁攪拌棒及 冷凝器之經氬清洗小甑中。加入無水四氫吱喃 (tetrahydrofuran) (15 mL)，開始攪拌。加入 1〇 wt% 三叔 丁基膦（Tri-kri-butyl phosphine)己烷（0· 358 mL, 0.1167 mmol)及雙三曱基矽基胺基鋰（lithium bis(trimethylsilyl) amide)溶液（3.501 mL，3.501 nrnol，1·0 Μ於THF)，該混合物加熱回流2小時。該溶 液冷卻至室溫過夜，以水（15 niL)稀釋，添加3M氫氧 化鈉水溶液以調整pH至9。加入乙酸乙酯，該混合物轉 移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙 酯卒取，合併有機層以水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過 濾，浪鈿，该粗殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NHs於甲醇： ChCl2，5:95)純化二次得到暗紅色固體2〇 (1〇2呢， 1084-8787-PF 117 200808780 24. 0%); iOMR (DMS0-A) 8· 33 (d，2H，J = 8· 7 Ηζ)，7· 82 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.25 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 6.72 (d，1H，J = 1.8 Hz)，6.63 (m，1H)，6.49 (s，1H)，4.64 (brs，2H)，4.25-4.12 (m，2H)，2.88-2.78 (m，1H)，1.99 (s, 3H), 1.91 (q, 1H, J - 8.8 Hz), 1.84-1.72 (m, 2H), 1.64-1.55 (m, 1H), 1.52-1.35 (m, 3H), 1.30-1.16 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %): 365 (M+l, 100%). N-(l -（2-U-曱基批咯烷-2基）乙基）-2-（4-硝基 苯吲哚-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 -(1-(2-(l~Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-2-(4-ni

N trophenyl)-lH-indol-5-yl) thiophene-2-carboximi dam ide) (21):化合物 20 (97 mg, 〇· 266 _ol)及無水 乙醇（1 0 mL)置於具有磁授拌棒之經氬清洗燒瓶中。n塞吩 -2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（98. 7呢，346 mmol)

加入至該瓶内，該反應物於Ar室溫下攪拌46小時，於2M NH3於甲醇：CH2C12, 5:95之溶劑系統（展開二次）薄層層 析顯不未完全消耗化合物20。加入冷凝器’該混合物加熱 回流5小時。添加額外的喧吩_2，基亞胺基硫化酸甲醋 鐵化氫鹽（〇.^)，於阶持續_額外24小時。添加 另一份噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸 T s日碘化虱鹽（0. 2 eq) 及乙醇（10 mL),回流持續攪拌額 、I Z小時。於2M NH3 於甲醇：關2, 5:95之溶劑系統（展 顯示未完全消耗化合物2。。添加額外的…== 基硫化酸曱酯碘化氫鹽（0 2 、 _ 久土亞月女 •2 eq)，该混合物加熱至回流6 1084-8787-PF 118 200808780 小^ ’隨後於室溫攪拌48小時。該混合物經燒結玻璃漏 斗過滤以去除不可溶物，濃縮該濾液，該殘留物用乾矽膠 官柱層析以30 ml份量之溶劑系統（2M NH3於甲醇：

CH2Cl2 = 5:95)洗提，得到橘色油 21 (35mg，27.8%); ^NMR (DMS0 —8· 36 (d，2H，J = 8· 6 Ηζ)，8· 18 (s，1H)，7· 86 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.75 (d，1H，J = 3.2 Hz)，7·61 (d，iH，J = 5.3Hz)，7.52(d，1H，J = 8.8Hz)，7.14-7·〇5 (2 x m，2H)，6.85-6.80 (m，1H)，6.69 (s，1H)，4·29 (m，2H)，2. 91-2. 84 (m，1H)，2. 08 and 2· 06 (2 x s，3H)， 2.03-1.93 (m，1H)，1.90-1.78 (m.，1H)，1·72-1·63 (m，

1H)，1.6卜 1.43 (m，3H)，1.37-1.20 (m，2H); ESI-MS (m/z，％) ·· 474 (M+l，100%)。 L^Ll^N-（1-（2-（二甲基胺基）乙基）-2-甲基- [基__)_童_±__-n_*__^__m_ 〔N-（ 1 -（2-（dimethylamino)ethy 1)- (25) 一5-y1)thiophene-2-carboximidamide )

N，N-二甲基-2 -（2-曱基_5-确基-1Η-σ弓丨碌-1〜基）乙胺

1084-8787-PF 119 200808780 (N, N-Dimethyl-2-(2-methyl-5~nitro-lH-indol~l-yl) ethanamine) (23):化合物 22 (〇· 3 g，i · 702 _ol)、 2-氣-N，N-二乙基乙胺氯化氳（〇·26 g， 1.873 mmol)及 K2CO3 (0· 7 g，5· 108 mmol)混合物於無水 dMF (3 mL)於 6 5-70 °C攪拌18小時。該反應物待至室溫，以水（25 mL) 及CH2Cl2(25mL)稀釋。分離CH2CI2層而水相部份以CH2CI2 (25 mL)萃取。合併有機萃取物，以鹽水（15 mL)清洗，並 以Na2S〇4乾燥。>谷劑蒸發，粗產物以石夕膠管柱層析（2 μ nh3 於甲醇· C Η 2 C12，3 : 9 7)純化，得到固體化合物2 3 (〇 3 8 g， 90%)。4 NMR (DMS0-A) δ 2· 18 (s，6H)，2 47 (s 3H) 2.51 (t, 2H, J - 7.2 Hz), 4.27 (t, 2H, J - 6.9 Hz), 6.50 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 9. 3 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 2.1，9.0 Hz), 8.42 (d,1H，j = 21 Hz);脱， (m/z，％) 248 (MH+，100)· 1-(2-(二甲基胺基）乙基）-2一甲基_1H—吲哚_5_胺 (l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-2-methyl-iH-indol-5- amine) (24):化合物 23 (0.35 g，1 415 μ〇ι)之無水 乙醇（3 mL)溶液以Pd-C(〜0·05 g)處理，充填氫氣。該 反應物於氫氣室溫下授拌過夜。該反應物以石夕薄土墊過 渡’賴（3Xl“L)清洗，乾燥，得到漿狀粗化合物 24 (0. 29 g，94%)。j NMR (DMS0-成）δ 2. 18 (s, 6H) 2 32 (s, 3H), 2.42 (t, 2H, J = 7. 2 Hz), 4. 〇3 (t 2H J = 7·2 Hz)，4.37 (s，2H), 5·δ8 (s, 1H)，6 42 ⑽，ih， J-2.1, 8.4 Hz), 6.56 (d.lH, J = 2. 1 Hz), 7. 〇〇 (d, 1084-8787-PF 120 200808780 1H，J = 8.7 Hz); ESI-MS (m/z, %) 218 (MH +，100)。 N-（1 -（2-(二甲基胺基）乙基）—2-甲基-1H-吲哚-5-基） 嗟吩 -2_羧 基亞胺 基醯胺 (N-(l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-2-methyl~lH-indol -5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (25):化合物 24 ( 0.275 g，1.266 mmol)之無水乙醇（5 mL)溶液於室溫以 噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（〇.72 g，2.532 mmol)處理，攪拌過夜（16小時）。該反應物以飽合NaHC〇3 溶液（25 mL)稀釋，產物以CH2CI2 (2 X 25 mL)萃取。合 併之CH2C12層以鹽水（15 mL)清洗，以Na2S〇4乾燥。 粗產物以矽膠管柱層析（2 Μ NH3於曱醇：CH2CI2，5 : 95)純 化，得到泡沫狀化合物25 (0· 32 g，78%)。INMR (DMSO-Α) δ 2.22 (s，6H)，2.39 (s，3H)，2.46-2.51 (m，2H，位 於 DMS0 峰附近），4.14 (t，2H，J = 6.9 Hz)，6.09 (s， 1H), 6.20 (brs, 2H)? 6.61 (dd, 1H, J - 1.2, 8.4 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J - 4.2 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7·57 (d，1H, J = 5.1 Hz)，7.70 (d，1H，

J = 3.3 Hz); ESI-MS (m/z，％) 327 (MH +，100); ESI-HRMS 計算 CuHS (MH + )，計算值：327· 1 637;觀察值： 327.1 653; HPLC 純度：面積 98%。 實施例 7、N-（2-甲基-1-（2 -（p比洛烧-1基）乙基）- ifl — o引 鳴 -5- 基） 嗟吩 -2- 羧 基亞胺 基星胺 (N-（2-methyl-1-（2-（pyrrolidin-l-yl)ethyl)-1星-ind ol-5-y1)thiophene-2-carboximidamide ) (28) 1084-8787-PF 121 200808780 o2n

r^N^\/cl HCl K2C03, DMF

Pd-C/H2 EtOH

2-甲基-5-确基-1-（2-（吡咯烷—i基）乙基）-ih-吲哚 (2-Methyl-5-nitro-l-(2-(pyrr〇iidin-l-yl)ethyl)-l H-indole) (26):化合物 22 (0· 3 g，1· 702 mmol)、卜（2- 氯乙基）°比口各。疋氣化氫（1 — (2_chi〇roethyl) pyrrolidine hydrochloride) (0.31 g，ι·873 _〇1)及匕(：〇3 (0.7 g， 5· 108 mmol)混合物於無水DMF (3 mL)於65-70 °C攪拌 18小時。該反應物待至室溫，以水（25以）及CH2(：h (25以） 稀釋。分離CHWh層而水相部份以邙工丨2 (25 mL)萃取。 合併有機萃取物，以鹽水（15 mL)清洗，並以Na2S〇4乾燥。 溶劑蒸發’粗產物以矽膠管柱層析（2 Μ NH3於曱醇：CH2C12, 3:97)純化’得到固體化合物化合物26(〇.46g，定量）。 H NMR (DMSO-^e) δ 1.56-1.68 (m, 4H), 2.44-2.48 (m, 7H), 2.70 (t, 2H, J . 6.9 Hz), 4.29 (t, 2H, J - 6.9

Hz)，6. 51 (s，1H)，7. 57 (d，1H，J = 9. 0 Hz)，7. 95 (dd， 1H, J - 2. 4, 9. 1 Hz), 8. 42 (d, 1H, J - 2. 1 Hz) ; ESI-MS (m/z, %) 274 (MH + , 1 00). 2一甲基—1一（2一（吡咯烷-1基）乙基）-1H-吲哚〜5-胺 1084-8787-PF 122 200808780 (2-Methyl-1 -（2-（pyrrolidin-1-yl)ethy1)-lH-ind〇l〜 5-amine) (27):化合物 26 (0.44 g，1.609 mmol)之無 水乙醇（5 mL)溶液以Pd-C (〜〇. 05 g)處理，充填氫氣。 該反應物於氫氣室溫下攪拌過夜。該反應物以矽藻土墊過 濾，以甲醇（3 X 10 mL)清洗，乾燥，得到漿狀粗化合物 27 (0· 39 g，定量）。j NMR (DMS0-Α) δ 1· 60-1. 70 (m，4H)， 2.32 (s，3H)，2.40-2.48 (m，4H)，2.60 (t，2H，J = 7·2

Hz), 4.06 (t, 2H, J - 7.2 Hz), 4.37 (s, 2H), 5.88 (s, 1H), 6.42 (dd, 1H, J - 2.1, 8.7 Hz), 6.56 (d, 1H, J -1.8 Hz), 7.00 (d, 1H, J = 8.4 Hz); ESI-MS (m/z, %) 244 (MH + , 100). N-（2-甲基-1_(2-（吡咯烷一基）乙基）_1H-吲哚—5 — 基） 噻吩 —2- 羧基亞胺基醯胺 (N_(2-Methy卜卜（2-(pyrrolidin-1-yl)ethyl)-lH-ind 〇卜5_yl)thiophene-2-carboximidamide) (28):化合物 27 (0.37 g，1.520 mmol)之無水乙醇（5 mL)溶液於室溫 以嘍吩-2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（〇· 86 g， 3.040 mmol)處理，攪拌過夜（16小時）。該反應物以 飽合NaHC〇3溶液（25mL)稀釋，產物以CH2Ch (2χ25^) 十取。併之CIi2Cl2層以鹽水（15 mL)清洗，以Na2S〇4 乾燥。粗產物以矽膠管柱層析（2 M NH3於曱醇：CH2Ch， 5 · 95)純化，彳于到泡沫狀化合物28 (〇· 43 g，8i%)。印n仙 (DMSO-^e) δ 1.64^1.76(,, 4H), 2. 39 (s, 3H), 2.46-2.58 (m, 4H), 2.66 (t, 2H, J . 7. 2 Hz), 4.16 (t, 2H, J = 1084-8787-PF 123 200808780 7.2 Hz), 6.09 (s, 1H), 6.20 (brs, 2H), 6.61 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 6.87 (d, 1H, J - 1.2 Hz), 7.08 (dd, 1H, J - 3.9, 4.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J - 8.7 Hz), 7.57 (d, 1H, J - 5.4 Hz), 7.70 (d, 1H, J = 3. 6 Hz); ESI-MS (m/z， ％) 253 (MH+， 100)， 177 (56); ESI-HRMS 計算 GUS (MH + )，計算值：353.1 794;觀察值：353.1 804; HPLC純度：面積97% 實施例 8、N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基吡咯烷-2基）乙 基）-1H-11?丨蜂-5-基）嗟吩-2-叛基亞胺基醯胺 (N-(2-methy 1-1-(2-(1-methylpyrro1idin-2-y1)ethy1 )-lH-indol-5~yl)thiophene-2-carboximidamide ) (32) 製備

2-甲基-1-(2-(甲基啦咯烷-2基）乙基）-5-硝基-1H - 吲哚（2-Methyl-1-(2-(1-methy 1 pyrrol idin-2-yl )ethyl ) -5-nitro-lH-indole) (29):化合物 22 (0.5 g，2.838 mmol) 、 2-(2-氯乙基）-1-曱基σ比略咬氯化氳 1084-8787-PF 124 200808780 ( 2-（2-chlor〇ethy 1)-l-methyl pyrrolidine hydrochloride) (〇·57 g，3· 121 mmol)及 K2C〇3 (1.17 g， 8· 514 _〇 1)混合物於無水DMF (3 mL)於65-70 °C攪:摔 18小時。該反應物待至室溫，以水（25 mL)及CH2CI2 (25 mL) 稀釋。分離CthCh層而水相部份以CH2CI2 (25 mL)萃取。 合併有機萃取物，以鹽水（15 mL)清洗，並以Na2S〇4乾燥。 溶劑蒸發，粗產物以矽膠管柱層析（2 M NHs於甲醇：CH2Cl2, 3:97)純化，得到化合物29 (0.53 g)及化合物 29及30 (〇· 2 g)混合物，產率 91%。4 NMR (DMS0-Α) δ 1· 42-1. 68 (m, 4H), 1.81-2.16 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2. 90-2. 96 (m, 1H), 4. 20 (t, 2H, J = 8.1Hz), 6.52 (s, 1H), 7.56 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.96 (dd, 1H, J =2. 4, 9. 0 Hz), 8. 43 (d, 1H, J - 2. 1 Hz); ESI-MS (m/z, °/〇) 288 (MH + , 1 0 0 ), 1 9 1 ( 35 ). 2-甲基-1 -（2-（1-甲基吡咯烷-2基）乙基）-1 H-吲哚 -5-胺（2-Methy卜1-(2-(l-methylpyrr〇lidin-2-yl)ethyl)-1H-indo卜 5-amine )(31):化合物 29 (0· 5 g，1. 739 mmol) 之無水乙醇（3 mL)溶液以Pd-C (〜0.05 g)處理，充填 氫氣。該反應物於氫氣室溫下攪拌過夜。該反應物以矽藻 土墊過濾，以曱醇（3 X 10 mL)清洗，乾燥，得到漿狀粗 化合物 31 (0· 34 g，77%) 。iNMR (DMS0-Α) δ 1. 40-1. 67 (m, 4H), 1.82-1.93 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H)? 2.18 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.97 (t, 2H，J = 7. 5 Hz)，4. 39 (s，2H)，5. 88 (s，1H)，6. 43 (dd， 1084-8787-PF 125 200808780 1H? J = 2.1, 8.4 Hz), 6.57 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.00 (d，1H，J = 8.7 Hz); ESI-MS (m/z，％) 258 (MH + , 28)， 161(100)。 N-(2-甲基-1-（2-（卜曱基吡咯烷-2基）乙基）-lH-吲 哚 -5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 (N_(2-methyl-l-(2-(l-methylpyrrolidin-2-yl)ethyl )-lH-indol-5-y1)thiophene-2-carboximidamide ) (32) 化合物31 (0.32 g，1.243 mmol)之無水乙醇（i〇 mL)溶 液於室溫以噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（〇. 7 g，2. 486 mmol)處理，攪拌4小時。該反應物以飽合

NaHCCh 溶液（25 mL)稀釋，產物以 CH2C12 (2 X 25 mL)萃 取。合併之CH2CI2層以鹽水（15 mL)清洗，以Na2S〇4 乾燥。溶劑蒸發，粗產物以矽膠管柱層析（2 Μ NHs於甲醇： CH2CI2，5:95)純化，得到泡沫狀化合物32 (0.45 g， 99%)。4 NMR (DMS0-Α) δ1·48-1·68 (m，4H)，1.87-1.98 (m，2H)，2.01-2.18 (m，2H)，2.22 (s，3H)，2.39 (s， 3H)? 2. 92-2. 98 (m, 1H), 4. 07 (t, 2H, J = 7. 8 Hz), 6.09 (s，1H)，6.19 (brs，2H)，6.62 (dd，1H，J = 1.5，8.5 Hz), 6.87 (s, 1H), 7.08 (dd, 1H, J - 3. 6? 4.9 Hz), 7.26 (d，1H，J = 8.4 Hz)，7.57 (d， 1H，J = 5·4 Hz), 7.70 (d，1H，J = 3.6 Hz); ESI-MS (m/z，％) 367 (mh +， 62)，1 84 ( 1 00)，1 26 (37); ESI-HRMS 計算 C2iH27N4S (MH + )， 計算值：367.1 950，觀察值：367.1 965; HPLC純度：面 積 96· 2% 。 1084-8787-PF 126 200808780 實施例9、N-（（1-(2-(1-甲基吡咯烷-2基）乙基）-1Η-吲哚 -5-基）甲基）噻吩-2-羧基亞胺基座胺 (N-((1-(2-(1-methylpyrrolidin-2~yl)ethvl)-lH-indol -5-yl)methyl)thiophene-2-carboximidamide ) (37)製備

(1 -（2-（1-甲基°比嘻烧-2基）乙基）-1Η-σ弓丨蜂-睛 (l-(2-(l-Methylpyrrolidin-2-y1)ethy1)-1Η-indole-5-carbonitri 1 e ) (34) ··化合物 33 (0. 5 g， 3· 51 7 mmol)、2-(2-氣乙基）-l -甲基吼咯啶氯化氫（〇· 712 g， 3.869 mmol)及碳酸鉀粉末（ 1.458 g，10.551 nmol)置於 經氬氣清洗之燒瓶中，加入DMF (15 niL，Aldrich sure s e a 1TM)。該混合物於油浴熱加至6 5 °C 4 8小時。該溶液冷 卻至室溫並以水（15 mL)及乙酸乙醋（25 niL)稀釋。分離該 層而水相部份以乙酸乙醋（2 X 2 5 mL)萃取。有機萃取物 合併，以鹽水（2 X 1 〇 mL)清洗，以硫酸鎂乾燥，因而產 生之粗產物用乾矽膠管柱層析以50 ml份量之溶劑系統 (2^1腿3於甲醇：（：112(：12，2.5:97.5至5:95)純化，得到 兩種淡黃油狀化合物34 (0.36 g，40.4%); 4 NMR (CDCh) 7.97 (s，1H)，7.45-7.37 (2 x m，2H)，7.23 (d，1H， 1084—8787—卩厂 127 200808780

J = 3.1 Hz), 6.58 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.28-4.11 (m, 2H), 3.10-3.04 (m? 1H), 2.28 (s, 3H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1. 9 9-1. 66 ( 2 x m, 4H), 1. 55-1. 43 (m, 1H)； ESNMS (m/z，254 (M+l，100%)及無色油狀重新排列之產物 35; ]H NMR (CDCls) 7.96 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.36 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 6.59 (d, 1H, J = 3.4 Hz), 4.60 (quintet, 1H), 2.81-2.64 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.07 (m, 4H), 2.00-1.92 (m, 1H), 1.85-1.72 (m, 1H); ESI-MS (m/z， ％): 254 (M+l， 100%)。 (l-(2-U-甲基吡咯烷一2基）乙基）- 1H-吲哚-5-基） 甲胺（（1 -（2-（1 -Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-lH-indol-5-yl)methanamine ) (36):四氫化鋰鋁（lithium aluminum hydride) (80·9 mg，2·131 mmol)及無水 醚（1 0 mL)裝入具有磁攪拌棒、冷凝器及滴液漏斗之經氬 清洗小瓶中，開始攪拌。化合物34 (36〇 mg，h 421 _〇1) 於無水一乙醚（1 0 mL)之溶液裝入滴液漏斗，逐滴加入 UA1H4懸浮液’該混合物於室溫攪拌30分鐘。該反應物 藉連續添加_U1 IM)、125ui 3M氫氧化納及3Q()ui -使之冷卻。過濾以去除不可 奋物後，濃縮該溶液，該殘留 物藉由矽膠管柱層析（2MWW ^ NH3於甲醇：CH2CI2，5··95 至 1 :9) 純化二次，得到淡咅色油 q β , Α

-a ^ 36 (149 mg, 40.7%); ]Η NMR (DMSO-i/e) 7 45 (s 1 n

U，1H)，7·3”·33 (2 x m，2H)，7.10 (d， 1H， J = 8· 2 Hz)， 6 π n , TT • (d，1H，j = 3· i Hz)，4. 15 (t, 2H, J = 7. 4 Hz), 3 7r r 〇π、 • ib (s, 2H), 2. 93-2. 87 (m, 1H),

1084-8787-PF 128 200808780 2-!5 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.00-1.93 (m, 2H), 1.88-1.79 (m，1H)，1.68-1.52 (m，3H)，1.44-1.35 (m， 1H); ESI-MS (m/z， ％): 258 (M+l， 100%)。 N—((卜（2-(1-甲基吡咯烷-2基）乙基）- 1H-吲哚-5-基）甲基）σ塞吩 -2-魏基亞胺基醯胺 (^-((1-(2-(1-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-lH-ind ol~5-y1)methy1) thiophene-2-carboximi damide ) (37): 化合物36 (1 24 mg, 0.482 mmol)及無水乙醇（lOmL)裝 入具有磁攪拌棒之經氬清洗小瓶中。噻吩_2_羧基亞胺基 硫化酸甲酯碘化氳鹽（178.5mg，〇·626_ο1)加入至該 瓶内’該反應物於Ar室溫下攪拌96小時。該溶液以二乙 醚（5 0 m 1 )稀釋，導致非純白沈澱物形成，收集至燒結 玻璃漏斗，以乙醚清洗。該固體於水及乙酸乙酯進行分配 並添加3M氫氧化鈉水溶液以調整pH至9。該混合物轉 移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙 酉曰卒取，合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾， 濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於曱醇：cH2Ch， 1 · 9)純化，知到淡黃殘留物37 (1〇〇 mg，56·⑽）；j n服 (DMSO^e) 7.60 (d, 1H, J = 3. 8 Hz), 7.51 (m, 2H), 7·39 7.34 (2 x m，2H)，7.16-7.13 (m，1H)，7.06 (dd, 1H，J = 3.8，5.1 Hz)，6.86-6.54 (brs，2H)，6.37 (d， 1H，J = 3.0 Hz)，4.38 (s，2H)，4.16 (t，2H，J 二 7·3 Hz)，2.94-2.87 (m，1H)，2.16 (s，3H)，2.11 —L92 (2 1084-8787-PF 129 200808780 x m, 3H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.69-1.55 (m, 3H),

39 40 1. 48-1. 3 6 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %): 367 (M+l, 10 0%) 〇 實施例 10、N -（1-（3-嗎啡琳基丙基）- 1H-口弓I嘴- 5-基）嗟 吩 -5- 羧基 亞胺基 醯胺二 氣化氫 (N-(l-(3-morpholinopropyl)-lH-indol-5-vl)thioche ne-2-carboximidamide dihydrochloride ) (40)製備 1-(3- 氣丙基 ）-5- 硝 基 -1H- 吲 哚 (1-（3-Chloropropyl)-5-nitro-lH-indole) (38):於含 氳化鈉（0.98g，24.5_〇1，60%於礦物油）之燒瓶（2neck， 250 mL)中加入無水DMF (30 mL)，於冰浴中冷卻。化合物 1 (1.0 g，617 mmol)於DMF (20 mL)之溶液加入至冰冷之 溶液’導致酒色浴液形成。攪拌這溶液，隨後平順地加入 1-氯-3-鐵代丙烧（1-chloro-3-iodopropane) (1.95mL， 3 eq)。該混合物從冰浴移除，攪拌2小時，以水（go mL) 及鹽水（2 0 mL)使之冷卻。黃色沈殿物緩慢形成，過濾收 集，以水清洗。該樣本以空氣乾燥過夜。該樣本從甲苯 (toluene)再結晶，得到固體化合物38 (1· 〇886 g， 74%) 。mp 74-76 〇C · 4-（3-(5-瑞基-1H-吲哚—卜基）丙基）嗎啡啉 (4-（3-（5-Nitro-IH-indol-1一yi)propyl)m〇rph〇line ) 1084-8787-PF 130 200808780 (39):於含攪拌棒之小反應瓶加入化合物38 (丨55 mg, 〇·649 mmol)、碘化鉀（ι·〇78 g，6.49 mmol)及碳酸鉀 (898· 0 mg，6· 49 mmol)。該瓶封口並以氬氣清洗。透過 隔膜加入無水乙腈（4 mL)，隨後加入嗎啡啉（〇. 57 mL，6. 54 mmol)。該瓶放置加熱槽，於81它攪拌68小時。該反應物 冷卻至室溫。非均勻反應物以二氣甲烷 (dichloromethane) (5 mL)稀釋並以矽藻土過濾。以額 外二氯甲烷（dichloromethane) (10 mL)及甲醇 1 (5 mL) 清洗矽藻土栓。該濾液於旋轉蒸發儀濃縮，並進一步於高 真空乾燥。該產物以矽膠管柱層析（2 Μ NH3於曱醇：CH2CI2, 5 : 9 5)純化’得到黃色油狀化合物3 9 ( 1 9 0 m g，1 〇 〇 %)。 4 im (CDCh) δ 8·59 (d，J = 2.1 Hz，1H)，8.11 (dd， J - 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 7.28 (d，J = 3·3 Hz，1H)，6.69 (d，J = 3.0 Hz, 1H)，4.30 (t, J = 6. 3 Hz, 2H), 3.75 (brs, 4H), 2.41 (brs, 4H), 2.27 (brs, 2H), 2.04 (brs, 2H); ESI-MS (m/z, %)； 290 (M+l, 100). N-（1-(3 -嗎#淋基丙基）-1Η-ϋ弓丨嗓-5-基）喔吩—5一叛

基亞胺基醯胺（N-(l_( 3-Morpholi nopropyl )-lH-ind〇 1 -5-y 1 )thiophene-2_carboximidamide ) (40):含化合物 39 (153 mg，0.529 mmol)之經氬氣清洗之圓底燒瓶加入ι〇% 鈀活性碳（56 mg, 〇· 〇53 mmol)及攪拌棒，隨後添加絕對 乙醇（1 0 mL)。該系統附有填滿氫氣之氣球。該氬氣以水 幫（water aspirator)移除，而以氫取代。該氣體移除兩 1084-8787-PF 131 200808780 次以上，並以氫取代，合計三次，並攪拌丨7· 5小時。TLC (2M關3於甲醇：CLCl2，5·· 95)顯示反應完全。該反應物 經5 um PTFE玻璃質過濾。該玻璃質以絕對乙醇（5 mL)清 洗。該濾液轉移至具有攪拌棒並經氬氣清洗之反應瓶。添 加固體甲基噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽 (Methyl thiophene-2-carbimidothioate hydroiodide) (226 mg，0· 793 mmol)，室溫下攪拌18小時。該反應以 TLC完成，以乙醚（40 mL)稀釋，過濾該反應物，收集該沈 澱物。該沈澱物以乙醚清洗。該沈澱物溶解於乙醇，於室 溫與D0WES-66樹酯（3.00g)攪拌。該混合物於室溫攪拌2 小時。過濾該反應物，濃縮濾液。該物質以矽膠管柱層析 (2 Μ NH3 於曱醇：CH2Ch，2. 5: 97· 5 至 5:95)純化， 得到棕色油狀化合物40 ( 122 mg)。1!!丽R (DMSO-a) δ 7 72 (d，J = 3 · 6 Η ζ，1Η)，7 · 5 8 (d，J = 3 · 6 Η ζ，1 η ) 7 41 (d，J 二 8· 7 Ηζ，1Η)，7· 29 (d，J 二 3. 0 Ηζ，1Η) 7 09 (t，J 二 4.5 Hz，1H)，6.97 (s，1H)，6.69 (d，j = 9 〇

Hz，1H)，6.32 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6·22 (brs，2H) 4.17 (t，J = 6.6 Hz，2H)，3.58 (t，J = 4·5 Hz，4H) 2.31 (m, 4H), 2.21 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90 (m? 2H)· ESI-MS (m/z，％): 369 (M+l); ESI-HRMS 計算 C2()H25N4〇s (ΜΓ): 369.1 743，觀察值：369. 1 754. 實施例 11、N-(l-(3-金剛烷胺基丙基 嗟 吩 -2- 叛基亞 膣-美醯 (N-( 1-(3-adamantanaminopropyl

1084-8787-PF 132 200808780 ophene-2-carboximidami He ) (42) 製備

42 1-N_(3-(5-硝基-1H-吲哚-1-基）丙基）金剛烷胺 (1-Ν-(3-（5-Nitro-lH-indol-1-y1)propy1)adamantana mine) (41 ):反應實施方式如化合物39所述。濃縮從矽 藻土過濾之濾液，得到淡棕色固態物。該產物以矽膠管柱 層析（2 Μ NH3於甲醇：CH2C12，5:95)純化，得到黏稠的 黃色油狀化合物 41 (221 mg, 96· 5%) 。4 NMR (CDCh) δ 8.59 (d, J - 2.1 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6. 67 (d，J = 3· 0 Hz, 1H), 4· 29 (t，J = 6. 9 Hz, 2H)，2.60 (t，J 二 6.6 Hz，2H)，2.00 (m，5H)，1.64 (m， 12H); ESI-MS (m/z， ％): 354 (M+l， 100)。 N-（1-(3-金剛烧胺基丙基）_1H-11弓I嗓-5-基）嗟吩-2-羧基亞胺基醯胺（N-(1-(3-Adamantanaminopropyl)-lH -indol-5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (42):反 應實施方式如化合物4 0所述。該物質以石夕膠管柱層析（2 Μ 腿3於甲醇：CH2CI2，2·5: 97·5至 5··95)純化，得到棕 色油狀化合物42 (235 mg) 4匪R (甲醇-心）δ 7· 71 (dd， J 二 1.2，3.9 Hz，1H)，7.67 (d，J 二 4·5 Hz，1H)，7·60 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J - 8.7 Hz, 1H), 7.26

1084-8787-PF 133 200808780 (d，J = 2.7 Hz，1H)，7.22 (d，J = 1·8 Ηζ，1Η)，7·14 (m，2H)，6·90 (dd，J = 1.8，8.7 Hz，1H)，6·45 (d，J =3.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 6. 9 Hz, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.04 (m, 5H), 1.70 (m, 12H); ESI-MS (m/z, %): 433 (M + l); ESI-HRMS 計算 (MH+): 433· 242，觀察值： 433. 2399. 實施例 12、N-(l-(3-（（1-乙基吡咯烷-2基）甲胺基）丙 基）-1Η-吲哚-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醢胺 (N-(l-(3-((l-ethylpyrrolidin-2-yl)methylamino)pr opy1)-1Η-indol-5-y1)thiophene-2-carboximidamide ) (44)製備

N -（（1-乙基°比咯烧-2基）甲基）-3-（5-硕基-1Η-ϋ引鳴 一 1- 基）丙-1-胺（Ν-（（1 一Ethylpyrrol idin-2 — yl )methy 1) -3-（5-ni tro-1H-indol-l-yl)propan-l-amine ) (43):反

應實施方式如化合物3 9所述。濃縮從石夕藻土過濾、之滤液， 得到棕色油。該粗產物以矽膠管柱層析（2 M NHs於甲醇： C Η 2 C12，2 · 5 : 9 7 · 5至5 : 9 5)純化’得到黃橘色油狀化 合物 43 (212 mg，99%)。 4 NMR (CDC13) δ 8. 59 (d，J =2.1 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 2.7, 9.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3. 3 Hz, 1H), 6.67 1084-8787-PF 134 200808780 (d，J = 3 Hz，1H)，4.30 (dt，J = 2.4，6.6 Hz，2H), 3.24 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.48 (m? 5H), 2.28 (m, 2H), 2.01 (m, 5H), 1.75 (m, 3H); ESI-MS (m/z, %): 331 (MH + , 100). N -（1 -（3-（（1 -乙基吼咯烷-2基）甲胺基）丙基）- 1H-吲 哚 -5-基）噻吩 -2-羧基亞胺基醯胺 (N-（1-(3-((1-Ethylpyrrolidin-2-yl)methyl amino)pr opy1)-1H-indol~5-yl)thiophene-2-carboximidamide ) (44):反應實施方式如化合物40所述。該物質以矽膠管 柱層析（2 Μ NH3於甲醇·· CH2CI2，2. 5·· 97· 5 至 5:95)純 化，得到棕色油狀化合物44 (170 mg) 。4 NMR (DMS0-A) δ 7. 72 (d，J = 3· 6 Hz，1H)，7. 58 (d，J = 3· 6 Hz，1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.27 (d，J 二 3.0 Hz, 1H), 7·09 (s，1H)，6.98 (s，1H)，6.69 (d，J = 9.0 Hz, 1H)， 6. 51 (J =6· 6 Hz, 1H)， 6. 32 (brs， 2H)， 4. 18 (t, J = 6. 6 Hz， 2H)， 4. 04 (m，1H)，3· 02 (m， 1H)， 2. 78 (m，2H)， 2. 38 (m ，3H)，2. 07 (m， 3H), 1.85 (m， 4H), 1. 60 (m， 4H); ESI-MS (m/z， %): 410 (MH +，100)· 實 施 例 13、 N-（卜 (3-（環丙基胺基） 丙基 .)-1H-吲鳴 -5- 基 ) 噻 吩 -1一 羧基亞 胺 基 Μ POOL 胺 ( N- (1 - -(3-(cycl〇Dr〇Dvlamino)oropy1)-lH-indoI-5 一y i )thioph6ne-2-carboximidamide) (46) M 備 1084-8787-PF 135 200808780

N-(3-(5-Nitro-lH-indol_l-yl)propyl)cyclopropanamine (N-(3-(5-Nitro-1H-indol-1 -y1)propy1)cyclopropana mine) (45):反應實施方式如化合物39所述。濃縮從矽 藻土過濾之濾液，得到淡黃固態物。該粗產物以矽膠管柱 層析（2 M NHs於甲醇：CbCl2，5:95)純化，得到黃色油 狀化合物 45 (144 mg，8 7%) 。 4 NMR (CDCh) δ 8. 5 9 (d， J = 2·1 Hz，1H)，8·11 (dd，J = 2_7，9.0 Hz，1H)，7.40 (d，J 二 9·0 Hz，1H)，7.28 (d，J = 3.3 Hz，1H)，6.68 (d, J - 3.0 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.73

(t，J 二 6. 9 Hz，2H)，2· 10 (m，3H)，0· 48 (m，3H) ; ESI-MS (m/z, %): 259 (M+l, 100). N-（1_(3 -（環丙基胺基）丙基）-1Η-σ引蜂-5-基）嘆吩 -2 - 叛 基亞胺 基酿胺 (Ν-(1-(3-(Cyclopropylamino)propyl)-lH-indol-5-yl )thiophene-2-carboximidamide) (46):反應實施方式如 化合物40所述。該物質以矽膠管柱層析（2 M NH3於甲醇·· CH2C12，2.5: 97.5至5:95)純化，得到棕色油狀化合 物 46 ( 1 73 mg) 。 NMR (甲醇-心）δ 7· 72 (d，J = 3· 6

Hz, 1H), 7.58 (d, J - 3.6 Hz, 1H)? 7.40 (d, J = 8.7

Hz, 1H), 7.29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 4.5

1084—8787-PF 136 200808780

Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.69 (d, J - 9.0 Hz, 1H), 6.32 (d, J - 3. 0 Hz, 1H), 6. 22 (brs, 2H), 4. 17 (t, J - 6. 6 Hz, 2H), 3.59 (t, J - 4.5 Hz, 4H), 2.32 (m, 4H), 2.22 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91 (m, 2H)； ESI-MS (m/z, °/〇) 339 (M+l); ESI-HRMS 計算 C — 4S (MH + ): 339.1 637, 觀察：339. 1 644. 實施例 14、N-（1-(3-(二甲胺）丙基）- 1H-吲哚-5-基）噻 吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-（1-（3-（dimethvlamino)propyl)-lH-indol-5-yl)th iophene-2-carboximidamide) (48)製備

N，N-二曱基-3 -（5-硝基-1H-吲哚-：l-基）丙-1 一胺（n， N-Dimethy1-3-(5-ni tro-lH-indol-l-y1)propan-1-am in e) (47):反應實施方式如化合物39所述。濃縮從矽藻土 過濾之濾液，得到淡黃固態物。該粗產物以矽膠管柱層析 (2 M NHa於甲醇·· CH2CI2，5··95)純化，得到黃色油狀化

合物 47 ( 1 52 mg，95%)。NMR (CDCh) δ 8· 59 (d，J =2.1 Hz，1H)，8.11 (dd，J = 2.7，9.0 Hz，1H)，7·42 (d，J = 9. 0 Hz，1H)，7· 29 (d，J = 3. 3 Hz，1H)，6. 68 (d，J = 3. 0 H z，1H)，4 · 2 8 (t，J = 6 · 9 H z，2 H)，2 · 2 4 (m, 8H), 2.03 (m, 2H); ESI-MS (m/z, %)； 248 (M+l, 137

1084-8787-PF 200808780 100). N-U-（3-(二甲胺）丙基）-1Η-吲哚-5-基）噻吩-2-羧 基亞胺基醯胺（N-U-(3-(Dimethylamino)propyl)-lH-indol_5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (48):反應 實施方式如化合物40所述。該物質以矽膠管柱層析（2 Μ ΝΗ3於甲醇：CH2CI2，2.5: 97.5至5:95)純化，得到棕 色固體化合物 48(48mg) 。WNMR (曱醇-A)37.63(dd， J = 1.8, 3.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.45 (d，J = 8.7 Hz，1H), 7.22 (d，J = 3.0 Hz，1H)，7.18 (d，J = 1·8 Hz，1H)，7.13 (t，J = 4·5 Hz，1H)，6.87 (dd，J 二 2.1，8.7 Hz, 1H)，6.41 (d，J = 3·3 Hz，1H)， 4.23 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.27 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.03 (in, 2H); ESI-MS 327 (M+l); ESI-HRMS 計算 C18H23N4S (MH + ): 327. 1 637,觀察值：327· 1 640. 實施例 15、N-(1 -（2-（1-甲基口比洛烧-2基）乙基）- 1H-口弓I鳴-5-基） 咬喃-2-羧基亞胺基醯胺（N-(l-(2-(liethylpyrrolidin-2-yl) ethyl)-lH-indol-5-yl)furan-2-carboximidamide ) (53)及 N-(l-(l-甲基氮雜環庚烷-4-基）-1Η-吲哚-5_基）呋喃-2-羧基 亞胺基醯胺（N-(1-(1-methylazepan-4-y 1)-1H-indol-5-y 1) furan-2-carboximidamide) (54)製備 1084-8787-PF 138 200808780

1 -（2-(1-甲基啦咯烷-2基）乙基）-5-硝基-1H〜 (1-(2-（ 1 -Methy lpyrrol idin-2-y 1 )ethy 1)-5-ni trosjj -indole) (49)及1 -（1-甲基氮雜環庚烷-4-基）--lH"^l^(l-(l-methylazepan-4-yl)-5-nitro-lH-in(j〇ie) (50):化合物 1 (1· 〇 g，6· 167 mmol)、2-（2-氯乙基 曱基σ比略。定氯化氫（1 · 249 g，6· 784 mmol)及碳酸_粉末 (2.557 g，18.501 mmol)置於經烘箱乾燥及氬氣清洗之 燒瓶中，加入 DMF DMF (20 mL，Aldrich sure sealTM)。 該混合物於油浴熱加至β 5 2 2小時。該溶液冷卻至室溫 並以水（20 mL)及乙酸乙酯（50 mL)稀釋。該混合物轉移至 分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯（2 X 50 mL)萃取；合併有機層以鹽水（2 X 10 mL)清洗，以 1084-8787-PF 139 200808780

硫酸鎂乾燥。該樣本過濾，濃縮，用乾矽膠管柱層析以50 ml份量之溶劑系統（2M NH3於甲醇：CH2C12，5:95)純化， 得到兩種黃色油狀化合物49 (0.829 g，49.2%);沱NMR (CDC13) 8. 58 (d, 1H, J - 2. 0 Hz), 8. 12 (dd, 1H, J =9. 1，2. 2 Hz)，7. 38-7· 35 (m，1H)，7. 27 (s，1H)，6. 69 (d，1H，J 二 3· 1 Hz)，4· 32-4· 14 (m，2H)，3. 15-3. 08 (m， 1H), 2.31 (s, 3H), 2.28-2.08 (m, 3H), 2.01-1.66 (2 x m, 4H), 1.59-1.47 (m? 1H); ESI-MS: 274 (M+l, 100%) 及黃色油狀重新排列之產物化合物50 ((K 259 g, 15.4%); 4 NMR (CDC10 8· 58 (d，1H，J = 2· 2 Ηζ)，8· 11 (dd，1H, J = 9. 3，2. 2 Hz)，7· 43-7· 38 (2 x m，2H)，6. 69 (d，1H， J 二 3.3 Hz), 4· 64 (quintet，1H，J = 7.2 Hz)，2.85 - 2.69 (m，4H)，2.48 (s, 3H)，2.28-2.13 (2 x m, 4H), 2.06-1.92 (m，1H)，1.87-1.77 (m，1H); ESI-MS (m/z， %)： 274 (M+l, 100%). N-（l-(2-(1-甲基吡咯烷一2基）乙基）-1H-吲哚-5-基） 11 夫 喃 --2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-(l—(2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-lH-indo 1-5-yl)furan-2-carboximidamide ) (53):化合物 49 U03.6 mg，0·379 mmol)於乾燥經氬清洗小瓶中溶於無水 乙醇（5 mL)。快速加入10wt%鈀活性碳（4〇. 3呢，〇· 0379 mmo 1)且以真空幫浦抽取燒瓶内空氣，並改以球内氫氣 取代。兩次以上以抽取燒瓶内空氣，並以氫氣取代；該 此合物於氫氣室溫下攪拌3小時後，於NH3於甲醇： 1084-8787-PF 140 200808780 12 ’ 5 · 9 5之溶劑系統薄層層析顯示完全轉換成轉換 成化合物51，無需分離即可使用。該混合物以矽藻土墊 過濾以去除不可溶物，該墊以無水乙醇（5 mL)清洗並將 月女51 /酉精溶液裝於具有磁攪拌棒之經氬清洗小瓶中。加 入下基呋喃―2—亞胺基甲硫醇酯溴化氫鹽（Benzyl furan-2-carbimidothioate hydrobromide ) (168.5 mg 〇· 565 _〇i)至瓶内，該反應於Ar室溫下攪拌a小時。 溶劑蒸發’該殘留物於水及乙酸乙酯進行分配並添加1M 氫氧化鈉水溶液以調整pH至8-9 。該混合物轉移至分液 漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取； 合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎭乾燥，過濾，濃縮，該 粗產物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於曱醇：CH2C12，5:95) 純化得到無色殘留物53 ( 1 25 mg，98%);咜NMR (DMS0-A) 7·^ (s? 1H), 7.37 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.31 (d, 1H, J - 3.0 Hz), 7.07 (d, 1H, J - 3.2 Hz), 6.97 (s, 1H), 6.69(d, 1H, J = 8.3Hz), 6. 60-6. 57 (m, 1H), 6.31 Cd, 1H, J = 3.2 Hz), 6.01 (brs, 2H), 4.14 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2. 96-2. 90 (m? 1H), 2.19(s, 3H), 2.10-1.98, (m，3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1. 71-1. 66 (m, 3H), 1.63-1.53 (in, 1H); ESI-MS (m/z, %): 337 (M+l, 100%). N -（1 -（1-甲基氮雜環庚烧-4-基）- lH-°引味-5-基）σ夫 喃 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (Ν-（1-（1-Methylazepan-4-y1)-lH-indol-5-y1)furan-2-carboximidamide ) (54):化合物 50 (103.6 mg， 1084-8787-PF 141 200808780 79 mmol)於乾燥經氬清洗小瓶中溶於無水乙醇 )决速加入 1 0wt%鈀活性碳（40· 3 mg，〇· 0379 mmol ) 且以真空幫浦抽取燒瓶内空氣，並改以球内氫氣取代。 兩二以上以抽取燒瓶内空氣，並以氫氣取代；該混合物 ;氫氣至’皿下授拌3小時後，於—關3於甲醇：CH2C12, 5 · 95之,合劑系統薄層層析顯示完全轉換成轉換成化合物 52 ’無需分離即可使用。言亥⑧合物以石夕藻土塾過滤以去 除不可溶物’該墊以無水乙醇（5 mL)清洗並將$ 52酒精 /谷液裝於具有磁攪拌棒之經氬清洗小瓶中。加入节基呋 喃-2-亞胺基甲硫醇酯溴化氫鹽（169.5呢，〇.569 _〇1) 至瓶内，該反應於Ar室溫下攪拌96小時。溶劑蒸發，該 殘留物於水及乙酸乙酯進行分配並添加1M氫氧化鈉水溶 液以調整pH至8-9 。該混合物轉移至分液漏斗，收集有 機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該粗產物藉由矽 膠管柱層析（2M NH3於甲醇：CH2Ch，5:95)純化得到淡 黃色固體 54 (87 mg，68. 2%);沱匪R (DMSO-A) 7. 77 (s 1H), 7. 42-7. 39 (2 X m, 2H), 7. 08 (d, 1H, J = 3. 1 Hz), 6.96 (s，1H)，6.68 (d，iH，J = 8.6 Hz)，6·6卜6.58 (m， 1H)，6.32 (d，1H，J = 3.2 Hz)，6·02 (brs，2H)，4 57 (quintet, 1H, J - 4.8 Hz), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-1.99, (m, 4H), 1.87-1.64 (m, 2H)； ESI-MS (m/z, %)： 337 (M+l, 100%). 實施例16、一及 (-）-55取備 1084—8787—PF 142 200808780

化合物（ + )-55及（-)-55製備：鏡像異構物分離以 對掌HPLC達成。 分析管柱：Chiralpak AD-Η 洗和：液·· 100% 乙猜（Acetonitrile) (〇 -乙〜 (Diethylamine )) 流速：300 ml/min 等梯度（isocra1：ic) 波長：300nm 化合物（ + )- 55: 第一個洗提出之異構物，Rt min., Ή NMR (DMSO-^) 7.78 (s, 1H), 7.43-7.40 (2 x 2H)，7.10 (brs’ 1H), 7.03 (s，1H), 6 71 (d，限 J = 8.4 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.33 (d) 1H, J = 3 1 Hz) 6.40-6.20 (brs，1H), 4.59(五重峰，1H，j = 4.8Hz)， 2·73 —2. 55 (m，4H)，2· 32 (S，3H)，4H)， 1H.65U，2H);ESI-MS(m/z，％):337 (mh，_， 337· 2039;觀察：337· 2022. 化合物（-）-55:第二個洗提出 mins, NMR (DMSO-^e) 7. 80 (s ⑷雙電荷，画）；ESI-_S計算uh遍（mh + ): 之異構物，R t二14. 6 1H), 7. 44-7. 40 (2

X 1084-87 87-PF 143 200808780 m, 2H), 7.12 (brs, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.73 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.61 (s, 1H), 6.34 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 4.59(五重峰，1H, J = 4.8Hz), 2.74-2· 56(m，4H)，2.33 (s，3H)，2· 18-1. 92 (m，4H)，1. 87- 1. 65 (m，2H); ESI-MS (m/z，％)·· 337 (M + l，80°/〇)， 169 (M+雙電荷的，100%); ESI-HRMS 計算 CsoUO (MH + ): 337_ 2036;觀察：

N-（1-（2-（1-甲基吡咯烷-2基）乙基）一1H-吲哚_5-基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 337. 2022. 實施例 17、N-（卜（2-（1-甲基吡咯烷-2基）乙基）-1Η-吲 哚 -5- 基） 噻吩 -2- 羧基亞 胺基醯胺 (N-(1-(2-(1-methylpyrrolidin-2-vl)ethyl)-1H-indo 1-5-y1)thi〇Dhene-2-carboximidamide ) (56)製備 (N-U-(2-(l-Methylpyrrolidin-2-yl)ethyl)-lH-indo 卜5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (56):化合物 49 ( 1 03.6 mg，0.379 mmol)於乾燥經氬清洗小瓶中溶於 無水乙醇（5 mL)。快速加入1 〇以％鈀活性碳（4〇· 3 mg， 0· 03 79 mmol)且以真空幫浦抽取燒瓶内空氣，並改以球 内氫氣取代。兩次以上以抽取燒瓶内空氣，並以氫氣取 代；該混合物於氫氣室溫下攪拌3小時後，於2MNH3於曱 醇· CH2C12，1 · 9)之洛劑系統薄層層析顯示完全轉換成轉 1084-8787-PF 144 200808780 換成化合物51，無需分離即可使用。該混合物以矽藻土墊 過濾以去除不可溶物，該墊以無水乙醇Ο—)清洗並將 胺51、酒精溶液裝於具有磁授拌棒之經氮清洗小瓶中。噻 吩-2_羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（i6i2 _，〇·565 匪〇1)加至瓶内，該反應物於Ar室溫下攪拌9〇小時。溶 劑蒸發’該殘留物於水及乙酸乙醋進行分配並添力“ 氧化納水溶液以調整pH至8-9。該混合物轉移至 斗，收集有機層。該水溶液層進一步以 , ®义乙_萃 分液漏 取； 合 併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過歲產物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於甲 ’讀板醇：CH2Cl 濃縮， 3 · 2 5 : 9 6 · 7 5至 5 : 9 5)純化，得到淡黃、、击、/田 5 6 23. 5% ); ]H NMR (DMSO-^e) 7· 71 (d，1H 7.60-7.55 (m，1H), 7·37 (d，ih，J 二 8.7 jjz) (3〇 mg， 3*7 Hz), ?.32(d，S，1H)，ho.〇 Hz) (brs，2H)，4· 14 (t，2H，J = 7· 5 Hz) 〇 ’ .96、2· 9fw 1H)，2· 19 (s，3H)，2· 1卜1· 95 (m，3H)，i 93 1H), 1.71-1.55 (m, 3H), 1.48-1.40 (m ·?5 (m， iH); EST (m/z, %): 353 (M+l, 80%).

1H，J 二 3. 0 Hz), 7· 10-7. 07 (m，1H)，6· 98(d，1H，J = 8.5 Hz), 6.32 (d，1H，J 24

MS 實施例 18、（ + )-57 及（二

1084-8787-PF 145 200808780

化合物（ + )-57及（-)-57製備：鏡像異構物分離以 對掌HPLC達成。 分析管柱：Chiracel 0D-Η 20 X 25〇_ 洗提液：8% Ethanol/92% Hexane (0.1% Diethylamine) 流速： 5. 6 mL/min 等梯度 波長：230nm (+ ) - 57:第一個洗提出之異構物，Rt = 28. 6 mins, ]H NMR (DMSO-^e) 7.72 (d, iH? J = 3. 2 Hz), 7.59 (d, 1H, J - 4. 6 Hz), 7.38 (d, 1H, J = 8. 6 Hz), 7.32 (d, 1H，J = 3.0 Hz)，7.11 〜7.08 (m，1H)，6.99 (s，1H)，6·71 (dd，1H，J = 8.4，1.3 Hz)，6.32 (d，1H，J = 3.0 Hz)， 6·40-6·20 (brs，2H)，414 (t，2H，j 二 7·4 Hz)， 2.99-2.90 (m，1H)，2.21 (s，3H)，2.14-2.01 (m，3H)， 1.96-1.85 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 1H); ESI-MS (m/z，％): 353 (M+1，5〇%)，m (M+雙電 荷，100%); ESI-HMS 計算 C2gH25N4S (MH + ): 353. 1 8〇7;觀 1084-8787-PF 146 200808780 察：353.1794. (-)- 57·•第二個洗提出之里 構物，Rt = 30. 3 rains， 4 NMR (DMS0-A) 7·73 (d ’ H, J - 3. 4 Hz), 7. 60 (d, 1H，J = 5. 2 Hz)，7· 39 (d i n n，J = 8. 6 Hz)，7· 33 (d， 1H，J 二 3.0 Hz)，7.12-7.09 (m 1ιτλ 、m，邝），7· 01 (s，1H)，6. 72 (m，1H)，6·33 (d，1H，J q “ ύ· υ Hz), 6. 45-6. 20 (brs, 2H), 4.15(t, 2H, J = 7.4H7^ q a ttz)，3· 〇2〜2. 92 (m，1H)，2· 23 (s, 3H), 2· 17-2. 03 (m， qu\ 5 1. 98-1. 86 (m, 1H)? 1.74-1.60 (m, 3H), 1.54-1.42 (,, 1H); ESI_MS (m/z, 仏 353 (M+1，5W，177 (M +雙電荷，麵）；ES卜腦s 計算 C2HS (ΜΓ): 353.18Q5;觀察：353 1 794· 實旌1例19、~~環庚烷-4-基）-1Η-吲哚 n )~亞胺基醯胺 (-KhUiethyhzeP^MzizxUrlH-indo 卜 5-vl)thi〇Dh ene—2-carboximidamide)

〇，N

N_

HN

58 n

N

(1~(1-Methy1azepan-4-y1)-1H~ i ndo1-5-y1)th i ophene- 2-carboximidamide (58):化合物 50 ( 1 03· 6 mg，0· 379 mmo 1)於乾燥經氬清洗小瓶中溶於無水乙醇（5 mL)。快 速加入10wt%鈀活性碳（40.3 mg，0.0379 mmol) 且以真 空幫浦抽取燒舰内空氣，並改以球内氳氣取代。兩次以 上以抽取燒瓶内空氣，並以氫氣取代；該混合物於氫氣 1084-8787-PF 147 200808780 至/凰下攪拌3小時後，於2M NH3於曱醇：ClhCh，5:95之 〆合J系統薄層層析顯示完全轉換成轉換成化合物52，無 需分離即可#用。& m Λ 用 该化合物以矽藻土墊過濾以去除不可 冷物4墊以無水乙醇（5 raL)清洗並將胺52酒精溶液 衣於，、有磁攪拌棒之經氬清洗小瓶中。噻吩I —羧基亞胺 基硫化酸甲酯碘化氫鹽（216.2 mg，0.758 _〇1)加至瓶 内，該反應於Ar室溫下搜拌96小時。溶劑蒸發，該殘留 物於水及乙酸乙酯進行分配並添加1M氫氧化鈉水溶液以 調整pH至8-9 。該混合物轉移至分液漏斗，收集有機 層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽 水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該粗產物藉由矽膠 官柱層析（2M NH3 於甲醇：ch2C12，3.25:96.75 至 5:95) 純化得到淡黃非純白色殘留物58 (7〇 mg，52. 4%) ; 4 NMR (DMSO —A) 7. 71 (d, 1H, J - 2. 8 Hz), 7. 58 (d, 1H, J - 4.4 Hz), 7. 43-7. 39 (2 x m, 2H), 7. 10-7. 07 (m, 1H), 6.97 (d5 1H, J = LI Hz)? 6,69-6.66 (m? 1H), 6.33 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.25 (brs, 2H), 4.58 (m, 1H), 2.73-2.55 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.15-1.94 (m5 4H), 1.84-1.65 (m, 3H); ESI-MS (m/z, °/〇): 353 (M+l? 100%). i^!L20、1-（1-（2-Π-甲基吡咯烷-2基）乙基）- 1H-吲哚-5-羞）-3-4基脈（1-(1-(2-(1-methvlpyrrolidin-2-vl)ethyl) JJ-indo卜5-yl)-3-nitroguanidine) (59)製備 108 4- 8 7 87-PF 148 200808780

02N

49

甲基咄咯烷-2基）乙基）-1H-吲哚-5 一 基）-3 —确基脈（1〜（卜（2-(卜 Methylpyrrolidin-2-yl) ethyl)-1H-ind〇1〜5 —yl) —3 —nitr〇guanidine)(59)化合 物49m〇mg’ 〇 732 _q1)於乾燥經氬清洗小瓶中溶於 無水乙醇（7 mL)。快速加入10wt%鈀活性碳（77· 9 mg， 0· 0732 mmol)且以真空幫浦抽取燒瓶内空氣，並改以球 内U取代4次以上以抽取燒瓶内空氣，並以氮氣取 代A百物於氫氣室溫下攪拌3小時後，於2M NH3於 " ’ $ · 9 5之溶劑系統薄層層析顯示完全轉換成 轉換成化合物51，無需分離即可使用。該混合物以矽藻 土塾過濾以去除不可溶物，該墊以無水乙醇（7 mL)清洗 並將胺51酒精溶液裝於具有磁攪拌棒及冷凝器之經氬清 洗小瓶中。Ha (7此）及！—甲基—3—石肖基—卜硝基胍 (1 methyl 3-nitro-l-nitrosoguanidine ) (118 mg， 0.805 mmol； McKay, A. F. , Λ Am. Chem. Soc. 7j[ 1 968-1 970，1949)加至瓶内，該反應物加熱至回流2小 時’隨後冷卻至室溫並於Ar室溫下攪拌7天；同時，乙 醇蒸發，形成之紅色膠於水及乙酸乙酯進行分配。該混合 物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以 乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾 燥，過濾，濃縮，該殘留物以二乙醚研碎，藉由矽膠管柱 1084-8787-PF 149 200808780 層析（甲醇：CihCl2，1 : 4)純化，得到米色的固體化合物 59 (52 mg, 21.5%); 'H NMR (DMS0~^6) 9.69 (brs, 1H), 8.00 (brs, 2H), 7.50-7.44 (2 x m, 3H), 7.01 (dd, 1H, J 二 9.4，1.9 Hz)，6.46 (d，1H，J 二 3.0 Hz)，4.19 (t, 2H，J = 7.4 Hz), 2.96-2.90 (m，1H)，2.18 (s, 3H)， 2.11-1.98 (m, 3H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 3H), 1.50-1.37 (m, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 331 (M + l, 100%); ESI-HRMS 計算 CiUOz (MH + ): 33 1.1 890;觀察： 331. 1 877. 實施例 21、N-(l-(2-(l -甲基口底唆-2-基）乙基）-1Η -11弓丨喘 -5-基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-（ 1-（2-（1-methylpiperidin-2-vl)ethvl)-lH-indol -5-yl )thiophene-2-carboximidamide ) (62)製備

1-（2-(1-甲基哌啶-2-基）乙基）_5-硝基-1H-吲哚 (1-(2-(1-Methylpiperidin-2-yl)ethyl)-5-nitro-lH-indole) (60):化合物 1 (400 mg，2· 50 mmol)、2-(2-氯 乙 基 ）-1_ 甲 基 σ底 σ定 氣 化 氫 1084-8787-PF 150 200808780 ( 2-(2-chloroethyl)-1-methylpiperidine hydrochloride) (537 mg，2·7ΐ_〇1)及碳酸鉀（L〇g， 7· 41 mmol)於DMF (7. 5 mL)之懸浮液加熱60 °C過夜。 冷卻後，該混合物倒入H2〇 (50 mL)中，隨後以CihCl2 (100 mL)萃取。分離有機層，以鹽水清洗，濃縮，得到黃棕 色固體，於石夕膠進行急驟層析（f 1 ash chromatography ) (2M Nib於甲醇：CH2C12，5:95)，得到黃色油狀化合物 60 (450 mg，62· 5%) 4 丽R (DMS0-Α) δ 8· 57 (d，J = 2· 2 Hz，1H)，8_ 03 (dd，J =2· 4，9· 0 Hz, 1H), 7. 70 (m, 2H), 6.75 (d，J = 3.1 Hz, 1H), 4.28 (t，2H，J 二7.3 Hz )， 2.77-2.73 (m，1H)，2.14 (s，3H)，1.92-1.84 (m，4H )， 1. 6 7-1. 35 (m, 6H )； ESI-MS (m/z, %)： 288 (M + l, 10 0%). 1 -（2-U-甲基哌啶—2_基）乙基）-lH-吲哚-5-胺 (1-(2-(l-Methylpiperidin-2-y1)ethy1)-1H-indol-5-amine) (61):化合物 60 (400mg，1 · 4 mmol)於曱醇（1 0 mL)溶液加至有雷尼鎳（Raney nickel)(於H2O，50 mg成 漿狀）圓底燒瓶中。該懸浮液以水合肼（hydrazi ne hydrate) (435|aL，14· 0 mmol)處理，並加熱回流 10 分 鐘’隨後以矽藻土墊過濾。該墊以曱醇（丨〇 mL)清洗。濃 縮該濾液，得到黑棕色殘留物，進行急驟矽膠層析（NH3 於甲醇：ChCh，5··95)，得到黏的油狀化合物61 ( 260 mg， 72. 2%) 。 4 匪R (DMS0-A) δ 7· 14 (d，J = 3. 0 Hz，1H)， 7.09 (d，J = 8.4 Hz，1H)，6.67 (d，J = 1·8 Hz，1H)， 6.52 (dd，J 二 1·8，8.7 Hz，1H)，6.09 (d，J 二 1·8 Hz， 1084-8787-PF 151 200808780 1H), 4.45 (brs, 2H), 4.04 (t, J - 7. 2 Hz, 2H ), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.02-1.17 (m, l〇H)； ESI-MS (m/z， ％): 258 (M+l). N-U-（2-（1-甲基哌啶-2-基）乙基）-lH_吲哚-5-基） 嗟 吩 -2- 叛 基亞胺 基酿胺 (N-(1-(2-（1-Methylpiperidin-2-y1)ethy1)-1H-indol -5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (62):化合物 (235 mg，〇·91 mmol)於 EtOH(10 mL)之溶液以 σ塞吩-2- 魏 基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（52〇 mg，1.83 mmol)處 理’於至溫攪拌過夜。氬氣從該混合物泡化2 〇分鐘，隨 後濃縮得到呈褐色的油。該殘留物以有1〇% Me〇H之CH2C12 (50 mL)及飽合碳酸氫納（s〇dium bicarbonate) (20 mL) 進行分配。該水溶液層以額外CHsCh (50 mL)萃取。合 併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到 棕色殘留物’進行進行急驟矽膠層析（Me〇H: CH2C12，5:95 至2M NH3於MeOH: CH2CI2，1 :9)，得到黃色固體化合物62 (154 mg, 46.1%) 'H NMR (DMSO-^/e) δ 7.71 (d, J - 2. 9 Hz, 1H), 7. 58 (d, J - 5. 1 Hz, 1H), 7. 37-7. 30 (m, 2H), 7.10-7.08 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.70 (dd, J = 1.5, 6. 9 Hz，1H)，6· 31 (d，J = 3. 0 Hz，1H)，6· 25 (brs，2H)， 4.15 (t, J - 7.5 Hz, 2H ), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2. 0 5-1. 15 (m, 1 OH) ; ESI-MS (m/z, %) : 36 7 (M+l, 50)，184 (M + 2，l〇〇); ESI-HRMS 計算 C21H27N4S (MH+): 367. 1 966，觀察：367· 1937. 1084-8787-PF 152 200808780 這化合物62 (121 mg, 〇·33 _〇1)藉由溶解於iQ%

Me0H/CH2Cl2 (10 mL)溶液，冷卻至 0 °C ，並以 1 mL μ HC1於E12〇溶液處理，轉化成一氣化氫鹽。該溶液擾掉 2 0分鐘’隨後濃縮得到黃;f宗色油。於咼真空乾燥過夜，得 到黃色固體。產率：120 mg。HPLC分析指出產品純度 >99% 。 實施例22、 N-(l-(啥咏環-3-基）-1H-p引鳴-5-基）嗔哈 zAz_Μ：_&__Φ__胺 基醯_胺 (Ν-（1-（quinuclidin-3-vl)_1Η-indo卜5-y1)thi〇Dhene -2-carboximidamide ) Γ71)製備

64 65 66

OMe OMe 67

4-演〜2-（2, 2-二甲氧基乙基）-1-硝基苯 (4 Bromo 2〜（2,2-dimethoxyethyl)-l-nitrobenzene) (66) ·於具磁攪拌棒及冷凝器之經氬清洗小瓶中，化合物 64 (500 mg, 2.315 mmol) (Olsen et al·，美國專利號

4’287’2Q1) 溶於無水二甲基甲醯胺 1084-8787-PF 153 200808780 (dimethylformamide) (10 mL)。二甲基曱醜胺二甲基縮 m ( Dimethylformamide dimethylacetal ) (828 mg, 6. 945 mmol)及吡咯烷（165 mg，2.315 mmol)加至瓶中，該混合 物加熱11 0°C 90分鐘。冷卻至室溫，該反應混合物以二 乙及水稀釋’轉移至分液漏斗，收集有機層。有機層以 水清洗（二次），合併水溶液層進一步以二乙醚萃取（二 次）。合併有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到 暗紅色油65，無需純化即可使用。該粗烯胺（enamine) 溶於無水甲醇，以三甲基氣矽曱烷 (chlorotrimethylsilane) (3 當量）處理，並回流 20 小時。該反應物減壓濃縮，該殘留物以飽合碳酸氫鈉溶液 及乙酸乙酯進行分配。該混合物轉移至分液漏斗，收集有 機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以 鹽水清洗’以硫酸鎮乾燥’過濾，濃縮，該殘留物藉由石夕 膠管柱層析（EtOAc:己烷，1 : 9)純化，得到淡棕色固體 66 (330 mg, 49.2%). 'H NMR (CDCh) 3.20 (d, 2H, J = 5.2 Hz), 3.35 (s, 6H), 4.55 (t, 1H, J - 5.2 Hz), 7.51 (dd, 1H5 J - 8.5, 2.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 1.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 8.6 Hz); ESI-MS (m/z, %): 312/314 (M+Na+， 90%), 198/200 (100%)； ESI-HRMS 計算

Ci〇Hi2N〇4NaBr (M + Na+),計算：31 1.9841;觀察： 311. 9826. 4-溴-2-(2,2-二甲氧基乙基）苯胺 (4-Bromo-2-(2,2-dimethoxyethyl)aniline) (67):於 1084-8787-PF 154 200808780 具磁攪拌棒及冷凝器之經氬清洗小瓶中，化合物6 6 ( 7 5 mS，〇· 25 9 _〇1)溶於無水乙醇（1 〇 mL)。二亞硫石黃酸納 (sodium dithionite) (158·8 mg, 0.776 _〇1)及碳酸 鈉（130.6 mg，1.554 mmol)加至瓶中，該混合物加熱回流 24小時。冷卻至室溫後’該反應物藉添加h2〇 (1〇 mL)冷 部’減壓移除乙醇。因而產生之水溶液層轉移至分液漏 斗’以乙酸乙酯萃取（三次）。合併有機層以鹽水清洗， 以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析 (甲醇· C Η 2 C12， 2 : 9 8)純化，得到掠色油6 7 (3 2 m g， 47.5%). NMR (CDCh) 2.83 (d, 2H, J = 5. 3 Hz), 3.38 (s，6H)，4.48 (t，1H，J = 5.3 Hz)，6.61 (d，1H，J 二 8. 2 Hz), 7. 13 (d, 1H, J = 2. 2 Hz), 7. 15-7. 17 (m, 1H); ESI-MS (m/z，％): 1 98/200 (M + -2Me0，100%)· N -（4-溴-2-(2, 2-二甲氧基乙基）苯基）—喹啉環_3一胺 ( N-(4-Bromo~2-(2,2-dimethoxyethyl)pheny1) - quinuclidin-3 - amine) (68):於氬氣中，無水硫酸鈉 (874 mg，6.150 mmol)存在下，室溫下，化合物 67 (160 mg，0.615 mmol)及啥琳環—3-i同（quinuclidin-3-one) (115.5 mg，0923 mmol)於醋酸（5 mL)攪拌 30 分鐘。隨 後加入三乙醯氧基硼氫化鈉 （Sodium triacetoxyborohydride) (391 mg，1.845 mmol)，該混 合物於室溫攪拌24小時。於2M NHs於曱醇：CH2C12，5:95 之溶劑系統薄層層析顯示未完全消耗化合物6 7，因此添加 弟二份喧琳環-3 -酮（3 8 · 4 m g，〇. 3 0 7 m m ο 1 )，該混合 1084-8787-PF 155 200808780 物攪拌另外的20分鐘。以乙酸乙酯：己烷混合物稀釋 後，該反應物以飽合碳酸氫鈉使之冷卻。該混合物轉移至 分液漏斗，分離有機層。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮， 該殘留物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於甲醇：CH2Cl2 2· 5:97. 5 to 5:95)純化，得到無色殘留物68 ( 1 37 mg， 6 0. 3%). 1H NMR (DMS〇-1.25- 1.39 (m, 1H) 1.53-1.80 (2 x m，3H)，1.86-1.94 (m，1H)，2.64-2.77 (m, 4H), 2. 80 (d, 2H, J = 5. 2 Hz), 3. 14-3. 24 (m, 1H), 3.27 and 3.29 (2 x s, 6H), 3.34-3.40 (m, 1H), 4.54 (t, 1H, J - 5.2 Hz), 5.04 (d, 1H, J - 5.8 Hz), 6.43 (d, 1H, J - 8. 3 Hz), 7. 13-7. 15 (m, 1H), 7. 17 (s, 1H)； ESI-MS (m/z, %): 369/371 (MH+, 100%). 3 -（5-溴 -1H-吲哚 -1-基） 喹啉環 (3_(5-Bromo_lH-indo卜1—yl)quinuclidine) (69):於 乾燥經氬清洗小瓶中，化合物68 (137 m§，〇·371 mmol) 溶於無水1M HC1 /甲醇（1 0 mL)，回流1小時，減壓濃 縮，得到非白色固體化合物69之HC1鹽（129 mg，1 00%). ]H NMR (MeOD) 1.89-2.00 (m, 2H), 2.10-2.20 (m, 1H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.39-2.44 (m, 1H), 3.43-3.53 (m, 3H)，3.64-3.77 (m，1H)，3.86-3.93 (m，1H)，4.00-4.09 (m, 1H), 5. 17-5. 22 (m, 1H), 6. 58 (d, 1H, J- 3.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J - 8.5, 1.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J - 8.8

Hz)，7.70 (d，1H，J 二 3·5 Hz)，7·73 (d，1H，J 二1·8 Hz); ESI-MS (m/z, %)： 305/307 (MH+, 100%).

1084-8787-PF 156 200808780 卜（喹琳環-3-基）—1H吲哚—5—胺 (l-(Quinuclidin-3-yl)-lH-indol-5-amine) (70).化 合物69 (95 mg，0.311 mmol)、三（二亞苄基丙酮）二把 (0) (28. 5 mg，0· 0 31 _〇1)及無水四氫呋喃（1〇 裝 入具有磁授摔棒及冷/旋裔之經氬清洗小瓶中。加入三叔丁 基膦（10 wt% 於己烧，125.9 mg，〇·062 _〇1)溶液，相 繼逐滴加入1Μ雙三甲基矽基胺基鋰（0.993 ml，〇.993 mmol)之四氫呋喃溶液，該混合物回流一段時間45分鐘。 該混合物冷卻至室溫，然後至0 t，以1M HC1 U〇 使之冷卻’攪拌1 5分鐘。該溶液以乙酸乙酯稀釋並添加 NH·以調整pH至9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有 機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以 水、鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉 由矽膠管柱層析（2M NIL·於甲醇·· cthCh，5:95)純化，得 到黃色殘留物 70 (60 mg，79· 9%)· 4 NMR (DMS0-心） 1.22-1.47 (m，2H)，1.57-1.70 (m，1H)，1.73-1.90 (2 x m，2H)，2·66 —2.84 (2 x m，3H), 2.97 —3·04 (m，1H)， 3.09-3.20 (m, 2H), 4.41-4.54 (2 x m, 3H), 6.17 (d, 1H，J = 3. 1 Hz)，6. 51 (dd，1H，J = 8. 8，2. 0 Hz), 6· 68 (d，1H，J = 2.0 Hz)，7.12 (d，1H，J = 8.7 Hz)，7.50 (d, 1H, J = 3.2 Hz); ESI-MS (m/z, %)： 242 (MH + , 100%). N -（1-(啥琳環-3-基）-1H-,味-5-基）嗟吩—2 —竣基 亞胺基酿胺（N_(l-(Quinuclidin*~3-yl)-1H-indol-5-yl) thiophene-2-carboximidamide ) (71 ):化合物 7〇 (6〇 1084-8787-PF 157 200808780 mg’ 0.249 _丨）裝人具有㈣拌棒之經氬清洗小瓶中。 無水乙醇（5㈤及嗟吩—2_羧基亞胺基硫化酸甲㈣化氣 鹽(:2“g，0.435 -〇1)加至瓶内’該反應物於红室溫 下攪拌」8小時1時該溶劑蒸發，該殘留物於水及乙酸 乙酯進行分配並添加1M氫氧化鈉水溶液以調整邱至 9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層 進-T以乙酸乙醋萃取；合併有機層以鹽水清洗，以硫酸 鎮乾燥’過濾’濃縮，該殘留物藉切膠管柱層析（2M. 於曱醇CIi2Cl2’ 5:95 to 7.5:92.5)、純化，第二次則於石夕 膠（曱醇：CH2C12，1:9 至 2 Μ 迎3 於甲醇：CH2Cl2，1:9) 純化，付到黃色固體 71 (30 mg，34. 4%). j NMR (DMSO-A) 1.27-1.53 (2 x m’ 2H)，1.60-1.69 (m, 1H)，1.79-1.96 (2 x m, 2H), 2.69-2.87 (m, 3H), 3.03-3.13 (m, 1H), 3.19-3.30 (m, 1H), 3.34-3.44 (m, 1H), 4.57-4.68 (m, 1H)，6.28 (brs，2H), 6.39 (d，1H, J = 3·ΐ Hz)，6.70 (dd，1H，J = 8.4，1.6 Hz)，7.00 (d，1H，J = 1.2 Hz), 7.09 (dd，1H，J = 4.9，3_9 Hz)，7.39 (d, 1H，J = 8.6

Hz), 7.59 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.67 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.5 Hz)； ESI-MS (m/z, %) : 351 (M+l，60%)，176 (M + + 雙電荷，loo%); ESI-HRMS 計 算 CzoUS (MH+): 35 1.1 637，觀察·· 35 1.1 639. 實施例 23、N_(1-(吼咬-3 -基）-1H-1蜂-5-基）嗟吩-2-羧基亞胺基醯胺（N-(l-(pyridin-3-vl )-lH-indol-5_y 1 ) thiophene-2-carboxiinidamide ) r 74)製備

1084—8787_PF 158 200808780

5- 琐 基 _1-( β比淀 -3- 基 ）-1Η- 11引 鳴 (5-Ni tro-l-(pyridin-3-yl)-1Η-indole ) (72):化合物 1 (195 mg，1.20 mmol)、3-澳°比°定（3-Br〇mopyridine) (98pL，1.00 mmol )、峨化亞銅（copper iodide) (9.5mg， 〇· 05 mmol)及 K3P〇4 ( 40 0 mg，2. 10 mmol)於曱苯（6 mL) 之懸浮液以 N, N，-二甲基乙二胺 （N， -dimethylethylenediamine ) (21.5 uL, 0.20 mmol) 處理，隨後加熱110 °C過夜。TLC分析指出大部分起始 叫I嗓及3-溴啦啶，以及新的更具極性的點。該反應混合物 以額外碘化亞銅（（9.51^，〇.〇5匪〇1)及1『-二甲基乙 二胺（21. 5 pL，〇· 20 mmol)處理。該混合物加熱n〇它7 小時。冷卻後’該混合物倒入H2〇 (2〇 mL)中，隨後以CH2CI2 (100 mL)萃取。分離有機層，以鹽水清洗，濃縮，得到黃 色固體’於石夕膠進行急驟層析（CH2CI2對MeOH: CH2CI2,

5·95) ’付到頁色固體化合物72 (195 mg，67· 9%) NMR (DMS0 — A) δ 8.90 (d，J = 2.4 Hz，1H), 8.70-8.69 (m， 2H)，8.16-8.07 (m，2H)，7·99 (d，j = 3·2 Hz，1H)， 7· 71 —7· 65 (m，2H)，7· 05 (d，J : 3· 3 Hz); ESI-MS (m/z， %)： 240 (M-fl, loo%).

1084-8787-PF 159 200808780 1-（吡啶_3〜基）-1H-吲哚-5-胺 (1 (Pyridin-3-yl)-lu-ind〇l-5-amine) (73):化合物 72 (350mg，1.46匪〇1)於甲醇（1〇 mL)溶液加至有雷尼鎳 (Raney nickel)(於H2〇，50 mg成漿狀）圓底燒瓶中。該 懸浮液加熱回流1 0分鐘，隨後以以石夕藻土墊過濾。該墊 以甲醇（20 mL)清洗。濃縮該濾液，殘留物進行矽膠層析 (CH2Ch對MeOH·· CH2C12，5:95)，得到黏的油狀化合物 73 (300 mg，98· 4%)。4 NMR (DMS0-Α) δ 8· 81 (d，J 二 2.6 Hz, 1H), 8.53-8.51 (m, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.56-7.54 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 6.77 (d，J = 1.9 Hz，1H)，6.59 (dd，J = 2.1，6.7 Hz, 1H) 6.47 (d，J = 3·4 Hz，1H)，4.72 (brs，2H); ESI-MS (m/z， %): 210 (M+l, 100%). N-（1-〇比啶_3-基）-1H_吲哚-5-基）噻吩—2-缓基亞 胺基醯胺（N-U-(Pyridin-3-yl)-lH-indo卜5-yl)thi〇Phene -2-carboximidamide) (74):化合物 73 (275 mg，1 μ mmol)於15 mL EtOH之溶液以噻吩—2 —羧基亞胺基硫化酸 曱酯碘化氩鹽（750 mg，2. 63 mmol )處理，於室溫搜掉過 夜。氬氣從該混合物泡化20分鐘，隨後以CH2Ch (5〇 稀釋，以飽合碳酸氫納（20 mL)處理。分離有機声，且水 溶液層以額外CH2C12(50 mL)萃取。合併有機層以以硫酸 鎂乾燥，濃縮，得到黃色固體，進行進行急驟矽膠層析（5 %

MeOH/CH2Cl2 對 5%2MNH3 於 Me〇H/CH2Cl2)，得到非白 色殘留物化合物74 (210 mg，50%)。HPLC分析指出產品 1084-8787-PF 160 200808780 純度 > 98% 。 4 NMR (DMS0-A) δ 8· 85 (d，J = 2. 5 Hz， 1H)，8.58 (d，J = 4.0 Hz，1H)，8.08-8.05 (m，1H)， 7.75-7.53 (m，5H)，7· 12-7· 09 (m，2H)，6.78 (dd，J = 1.5，7.0 Hz，1H)，6.67 (d，J = 3.1 Hz，1H)，6.35(brs， 2H); ESI-MS (m/z， ％): 319 (M+l， 100%); ESI-HRMS 計 算 CuHS (MH+): 319.1011，觀察：319.1015· 這化合物74 (170 mg，0.53 mmol)藉由溶解於i〇% MeOH/CIhCMlO mL)溶液，冷卻至 〇 °C，並以 1M HC1 於 Et2〇溶液（2 mL)處理，轉化成二氯化氳鹽。該溶液攪拌20 分鐘，隨後濃縮，於高真空乾燥過夜，得到黃色固體。產 率：120 mg。HPLC分析指出產品純度>98%。 實施例 24、 N-(l-(6 -胺基p比咬-3 -基）-1Η-ρ引嗓-5 -基） 嗟吩 - 2- 羧 基亞胺 基醢胺 (N-(l-(6-aminopyridin-3-vl)-1Η-indol-5-y1)thi〇ph ene-2-car box i midamide ) (77)製備

5-(5-確基-1H-吲哚-1-基）0比唆-2-胺 (5-（5-Nitro-1H-indol-l-yl)pyridin-2-amine ) (75): 1084-8787-PF 161 200808780 化合物 1 (195 mg， 1 · 20 mmol)、s 、、自 ll . )b属吡啶-2-胺 (5~bromopyridin-2-amine ) (173 mg i 〇n n、 ^ i. uu mmol)、蛾 化亞銅（9. 5mg，〇· 05 mmol)及 K3PO4 (4〇〇 9，Λ 1 .

111 gi 0 mm〇丄 J 於甲苯（6 mL)之懸浮液以N，Ν’ -二甲基乙二胺（21.5 #， 0· 20 mmol)處理，隨後加熱11 0 °C過夜。Τι Γ八1 t , κ 分析指出大 部分起始叫I D朵及5->臭吼唆-2-胺’以及新的更具極性的點。 該反應混合物以額外蛾化亞銅（（9.5mg，〇·〇5_〇1)及 Ν，Ν ——曱基乙一胺（21.5pL，0.20随〇1)處理。該混 合物加熱11 0°C 7小時。冷卻後，該混合物倒入jj2〇 (2〇 mL) 中’隨後以ChCh (100 mL)萃取。分離有機層，以鹽水 清洗，濃縮，得到黃色固體，於矽膠進行急驟層析（CH2Cl2 對 MeOH·· CH2C12，5:95)，得到所要之化合物 75 (11〇 mg， 36. 1%). 4 NMR (DMS0-A) δ 8· 65 (d，J = 2· 2 Hz，1H)， 8.10 (d，J = 2.7 Hz，1H)，8·05 (dd，J = 2.7，6.9 Hz， 1H), 7.76 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.60 (dd, J - 2. 9, 6.0

Hz，1H), 7·47 (d, J 二 9.2 Hz, 1H)，6.94 (d，J 二 3·2

Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 255 (M+l, 100%). 1 -（6_胺基σ比咬-3_基）-1H-, 嗓-5-胺 (1-（6-Aminopyridin-3-y1)-lH-indol-5-amine ) (76): 化合物 75 (200mg，0.79 mmol)於甲醇（10 mL)溶液加至 有雷尼錄（Raney nickel)(於H2O，50 mg成漿狀）圓底燒 瓶中。該懸浮液加熱回流1 〇分鐘，隨後以以石夕藻土墊過 濾、。該墊以甲醇（2 0 mL)清洗。濃縮該遽液，殘留物進 1084-8787-PF 162 200808780 行矽膠層析（CH2CI2對MeOH·· CH2C12，1 : 9)，得到非白色 固體化合物 76 (140 mg，79. 1%)。· 4 匪R (DMS0-A) δ 8·〇1 (d，J = 2.7 Ηζ，1Η)，7.51 (dd，J = 2·9，6·1 Hz, 1Η)，7.27 (d，J = 3.0 Ηζ，1Η)，7·04 (d，J = 8.6 Ηζ， 1H), 6.73 (d, J = 2. 1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.56 (s, 1H)，6.55 (dd，J = 2·1，6·8 Hz，1H )，6.33 (d，J = 3· 0 Hz, 1H), 6.10 (brs, 2H), 4.61 (brs, 2H); ESI-MS (m/z, %)： 225 (M+l, 100%). N -（1-(6 -胺基11比唆-3 -基）-1 Η_ϋ引嘴-5 -基）嗟吩-2- 叛基亞胺基醯胺（N-(l-(6-Aminopyridin-3-y 1)-lH-indol - 5-y 1 ) thiophene-2-car box i midamide ) (77):化合物 76 (120 mg，〇· 53 mmol)於 EtOH (5 mL)之溶液以甲基噻吩—2一 魏基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（183 mg，〇·64 _〇1)處 理’室溫下攪拌過夜。氬氣從該混合物泡化20分鐘，隨 後以CH2CI2 (50 mL)稀釋，以飽合碳酸氫鈉（2〇 mL)處理。 分離有機層，且水溶液層以額外CHAU (5〇 mL)萃取。合 併有機層以以硫酸鎂乾燥，濃縮，得到黃色固體，進行急 驟矽膠層析（MeDH· ru m 、UH· CH2Cl2，5:95 至 2M NH3 於 MeOH: •) 传到頁色固體化合物 77 (86 mg， 48· 9%) 。HPLC 分姑扣 1 ’ 析才曰出產品純度>99°/❹。1HNMR(DMSOj6) δ 8· 06 (d，J 二 2 R w △ 5 Hz，1H)，7· 72 (d，J = 3· 4 Hz，1H)， 7.60-7.50 (m 7 ’ ’ · 42 (d，J = 3· 0 Hz，1H)，7· 11-7. 〇6 (m， 2H)， 6 71 Γη t • U，J 1· 9 Hz，1H)，6. 61 (d，J 二 8 8

Hz，1H)，6. 53 (d T = 〇 n 、 ’ 3.0，1H)，6.30 (brs，2Ή)，6.16

1〇84-8787-PF 163 200808780 (brs, 2H); ESI-MS (m/z, %): 334 (M+l, 100%)； ESI-HRMS 計算 CuHuNsS (ΜΓ): 334.1 1 20，觀察：334.1 1 35. 這化合物77 (65 mg， 0·20 mmol)藉由溶解於i〇%

Me0H/CH2Cl2 (10 mL)溶液，冷卻至 0 °C，並以 1M HC1 於 EhO溶液（2 mL)處理，轉化成二氯化氫鹽。該溶液攪拌2〇 分鐘，隨後濃縮，於高真空乾燥過夜，得到黃色固體。產 率：70 mg。HPLC分析指出產品純度>99% 。 實施例 25、N-（1-Π-甲某哌啶-4-基）-1H-吲哚-5-篡）嶁 吩 —2- 護 基亞胺_基醯胺 (N-(l-（1-methylpiperidin-4-yl)-lH-indol-5-yl)thi ophene-2-carboximidamide) (82)製備

N -（4- 溴苯基 ）-1-曱基哌啶-4- 胺 (N-（4-Bromopheny1)-1-methylpiperidin-4-amine ) (78): 4-溴苯胺（4-bromo aniline) (1.0 g，5.813 mmol ) 於具攪拌棒之乾燥經氬氣清洗之燒瓶中溶於無水二氯乙 烧（dichloroethane ) (30 mL) 。 1-甲基旅咬-4- 0¾ 1084-8787-PF 164 200808780 (l-methylpiperidin-4-one) (671 ul, 5.813 mmol)> 醋酸（ 329 ul， 5· 813 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉 (sodium triacetoxyborohydride) ( 1.848 g, 8. 719 mmol) 加至瓶中，該混合物於室溫攪拌22小時，隨後加熱至55 C 4小時。冷卻至室溫後，該混合物轉移至分液漏斗， 添加1M氫氧化納以調整PH至1〇。收集有機層，該水溶液 層進一步以二氯乙烷萃取。合併有機層以鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該粗產物藉由石夕膠管柱層析 (methanol : CH2C12，5:95 then 2M NHs於曱醇：CH2C12，1 : 9) 純化，得到非白色固體78 (1· 0 g，63. 9%). 4 NMR (CDC10 1.40-1.58 (m, 2H), 1.98-2.22 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.73-2.89 (in, 2H), 3.15-3.32 (m, 1H), 3.45-3.58 (m, 1H)，6.47 (d，2H，J = 8.8 Hz)，7.23 (d，2H，J = 8.8

Hz); ESI-MS (m/z, %): 269/271 (MH+, 100%). 1-（5-溴-2-(1-甲基哌啶-4-基胺基）苯基）-2-氣乙酮 (1-（5-Bromo-2-（1-methylpiperidin-4-ylamino)pheny 1)-2-chloroethanone ) (79):於乾燥經氬氣清洗燒瓶 中’攪拌三氣化硼（boron trichloride) (1M solution 於 CH2CI2 之溶液，3.34 mL，3.34 mmol)於無水 CH2C12 (5 mL)之溶液，冰浴中冷卻，逐滴加入化合物 78 ( 0. 7 5 g， 2· 786 mmol)於無水CH2CI2 (5 mL)之溶液。逐滴加入氯 乙腈（Chloroacetoni ti le ) (0· 351 mL，5· 572 mmol )， 該混合物加熱回流6小時。冷卻至室溫後，緩慢加入冰冷 1M HC1 (5 mL)，反應物回流20分鐘。冷卻後，分離有 1084—8787—PF 165 200808780 機層，該酸性水溶液層進一步以CH2C 12萃取（二次）。合 併有機層以鹽水清洗，濃縮，得到鮮黃色固體之化合物79 之氯化氫鹽（583 mg， 54.7%). NMR (DMSO-^) 1.61-1.74 (in, 2H), 1. 90-2. 25 (2 x m, 3H), 2.75, 2.80 (2xs，3H)，2.96-3.16(m，2H)，3.40-3.53 (m，lH)， 3.66-3.80 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.97 (d, 1H, J = 9. 1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 9.1 Hz), 7.97 (s, 1H), 8.57 (d, 1H, J - 7.4 Hz), 10.35 (brs, 1H); ESI-MS (m/z, %): 345/347/349 (MH +，100%). 5-溴-1 -（1-甲基哌啶-4一基）-iu-吲哚 (5-Bromo-l-(1-methy 1 piperidin-4-yl)-lH-indole ) (80):冰冷之化合物79 ( 583 mg，1526匪〇1)於95%乙 醇（25 mL)的溶液加入氫氧化鈉（ 1.526 mL，1.526 mmol)，相繼加入氳石朋化納（s〇(num b〇r〇hydride) (28· 9 mg, 〇. 763 mmol)，該混合物欲冰冷中攪拌45分鐘。該 反應物以冰冷ihO (25 mL)使之冷卻，以CH2Ch稀釋，轉 移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以CH2C12 萃取二次；合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮 至殘留物。該殘留物溶於無水二噁烷（di〇xane) (25 mL)，並加熱至回流3小時。冷卻至室溫後，該反應物以 冰冷㈣酸氯鉀（potassiumcarb〇nate)處理，以Μα 稀釋’轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進—井 以CH2Cl2萃取二次；合併有機層以水（二次）、_水生/ 以硫㈣乾燥，減嶋，該殘留物藉由靖：:析

1084-8787-PF 166 200808780 (2M NH3 於曱醇：CH2CI2 2·5··97·5 to 5:95)純化，得到

非白色固體化合物 80 (265 mg， 59·3%)· 4 NMR (DMSO-^e) 1· 83-1· 93 (m，2H)，1· 95-2· 04 (m，2H)，2· 13 (dt，2Η，J = 11.5，2·2 Ηζ)，2·23 (s，3Η)，2·89 (d， 2Η, J - 11.4 Hz), 4.28-4.35 (m, 1H), 6.44 (d, 1H, J =3.1 Hz)，7.22 (dd，1H，J = 8.7，1.8 Hz)，7.5卜7.56 (m, 2H), 7.72 (d, 1H, J = 1.9 Hz); ESI-MS (m/z, %)： 293/295 (MH + , 100%)· 1-（1-甲基哌啶-基）- 1H-吲哚-5-胺 (1-(1-Methylpiperidin-4-y1)-lH-indol-5-amine ) (81):化合物 80 (265 mg，0.904 mmol)、三（二亞苄基 丙酮）二I巴（〇) (82.7 mg，0.0904 mmol)及無水四氳σ夫喃 (20 mL)裝入具有磁攪拌棒及冷凝器之經氬清洗小瓶中。 加入三叔丁基膦（1 〇 wt%於己：)：完，365. 7 mg，538 ul， 0 · 1 8 0 8 mmo 1)溶液，相繼逐滴加入1 μ雙三曱基矽基胺 基經（2.71 ml，2.710 mmol)之四氫呋喃溶液，該混合物 回流一段時間45分鐘。該混合物冷卻至室溫，然後至〇 C ’以1M HC1 (1〇 mL)使之冷卻，攪拌分鐘。該溶液 以乙酸乙酯稀釋並添加NH4〇h以調整pH至9。該混合物 轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液層進一步以乙酸 乙酯卒取，合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾， 濃縮’該殘留物藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac ••甲醇：ΕΪ3Ν， 8.1.1)純化’得到淡黃色固體8ΐ (ι〇2呢，49. 2%). 4 NMR (DMSQ—⑹：l 8Q —I 98 (m，4H)，2. 11 (dt，2H，P 11· 2,

1084-8787-PF 167 200808780 3.5 Hz)，2.23 (s，3H)，2.88 (d，2H，J = 11·6 Hz)， 4.08-4.19 (m，1H)，4.46 (brs，2H)，6·13 (d，1H，J = 3.0 Hz)，6.51 (dd，1H，J 二 8.8，2.1 Hz)，6.67 (d，1H， J = 2.0 Hz)，7.18 (d，1H，J = 8.6 Hz)，7.24 (d，1H， J = 3. 1 Hz); EI-MS (m/z, %): 229 (M + , 100%). N-（1-（1-曱基痕唆-4 -基）-1Η_α引嗓-5-基）嗟吩-2-叛基亞胺基醯胺（N-(l-(1 -Methylpiperidin-4-y 1 )-1Η- indo卜5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (82):化合 物81 (100 mg，0.436 _〇1)裝入具有磁攪拌棒之經氬 清洗小瓶中。無水乙醇（7 mL)及噻吩_2_羧基亞胺基硫化

酸曱酯碘化氩鹽 （217. 6 _ n 7rq , Λ L ·ϋ mg，υ·763 _〇1)加入至該瓶 内，該反應物於Ar室溫下墙她9Q丨0士 ^ 士丄 广復拌23小時，同時該溶劑蒸發， 該殘留物於水及乙酸乙酯i隹广、， Q曰進仃分配並添加1M氫氧化鈉水 溶液以調整pH至9。該溫八t # 必此合物轉移至分液漏斗，收集有 機層。該水溶液層進一步以 少以乙酸乙酯萃取；合併有機層以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾择，、a ^ ^ 祀烁，過濾，濃縮，該殘留物藉由欲 膠管柱層析（2M NHU於甲醇·Γ 9 化’得到黃色固體化合物 R 9 , Q Q r .

奶，82 (83 mg，56· 2%)·NMR (DMSO-A) 1. 85-2. 05 rm n U，4H)，2.10-2.19 (m，2H)，2 24 (s, 3H), 2. 90 (d, 2H, J , n , n ,, 1.4 Hz), 4. 20-4. 32 (m, 6. 25 (br s, 2H), 6. 35 (η i u τ ’ U，1H，J = 3· 0 Hz)，6· 69 (dd 1H, 1 = 9.8, 1.4Hz), β QRr λ ， b.98 (s，1H)，7.07-7.10 (m，iH) 7.41 (d，1H，J = 3. 1 Hz) 7 π。 z)，7· 45 (d，1H，J = 8· 7 Hz) 7· 59 (d，1H, J = 5. 1 n HZX 7·71 (d, 1H, J . 3.1 Hz)；

1084-8787-PF 168 200808780 ESI-MS (m/z，％): 339 (MH +，100%); ESI-HRMS 計算 C19H23N4S (MH + )·· 339.1 637，觀察：339.1 647. 實施例 26、N-(l -（8-甲基-8-氮雜雙環[3.2. 11辛烧-3-基）-1Η-吲哚-5-基）噻吩-2-羧基亞胺基醢胺 (N-(l-(8-methyl-8-azabicvclo[3.2. 11octan-3-y1)~1 H-indol-5-vl)thiophene-2-carboximidamide) (86)製

N-（4-溴-2-（2, 2-二甲氧基乙基）苯基）-8-甲基-8-氮 雜雙環 [3·2·1] 辛烷-3-胺 (N-(4-Bromo-2-(2,2-dimethoxyethy1)pheny1)-8~meth yl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine) (83):於氬氣 中，無水硫酸鈉（1. 230 g, 8. 6 60 mmol)存在下，室溫下， 粗化合物 67 (225.4 mg，0.866 mmol )及 8 -曱基-8-氮雜 雙 環 [3.2.1] 辛 烷 -3- 酮 (8-methyl-8-azabicyclo[3. 2. 1]octan-3-one ) (241. 1 mg，1.732 mmol)於醋酸 （10 mL)攪拌30分鐘。隨後 加入三乙St氧基硼氫化納（550.6 mg，2.598 mmol )， 該 1084-8787-PF 169 200808780 混合物於室溫授拌24小時。以δ:1乙嶋:己烧混合物 稀釋後，該反應物以飽合碳酸氫錢之冷卻。該混合物轉 私至刀液漏斗刀離有機層。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓 浪縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析（2Μ ΝΗ3於甲醇丨： 5:95%)純化，得到淡黃色殘留物83(12〇即，361%)，内 向（endo) /外向（exo)立體異構物為（stere〇i s〇mer ) 5 ·· i 或1:5混合物。1HNMR (主要異構體-DMS〇 —乂）156 —17〇 (m，2H)，1.87-1.99 (m，4H)，2.04-2.09 (m，2H)，2.21 (s, 3H), 2. 79 (d, 2H, J = 5.3Hz), 3.03-3.17 (m, 2H), 3.28 (s，6H), 3.40-3.49 (m，1H)，4.54 (t，1H，J 二 5 3 Hz)，4.98(s，1H)，6.36 (d，1H，J = 9.3 Hz)，7.11 — 7 21 (m，2H)，ESI-MS (m/z，％): 383/385 (MH +，100%) 5-溴-1-（8-甲基-8-氮雜雙環[3. 2· 1；]辛烷〜3 — 基）-1Η-吲哚（5-Bromo-卜（8-methy卜8-azabicyclo[3. 2. ^ octan-3-yl)-lH-indole) (84):於乾燥經氬清洗小瓶 中，化合物 83 (118 mg, 0.308 mmol)溶於無水 iM HCl/ 曱醇（1 0 mL)，回流1小時，減壓濃縮，得到有光澤的枚 色固體84 (125 mg，100%)，内向/外向立體異構物為已1 或1:5混合物。1HNMR (主要異構體-—〗 • 丄· y b (m，2H)，2· 15-2· 26 (m，2H)，2· 31-2· 40 (m，2H) 2 66 (d，3Η，J = 4.9Hz)，2.76-2·93(πι，2Η)，3.87-3 96 ( 2H)，4.99-5.11 (Hi，1H)，6.49 (d，1H，j = 3 4 Hz)’ 7 · 2 4 - 7 · 3 4 (m，1H)，7 · 4 9 (d，1H，J = 8 · 8 H z) 7 7 6 (己 1H，J = 1.6Hz)，7.79(d，1H，J = 2.9Hz);ESI-MS(m/2 1084-8787-PF 17 0 200808780 %): 319/321 (MH + , 100%). 1 -（8-甲基-8-氮雜雙環[3.2. 1]辛烷--3-基）一1 "弓1 蜂-5-胺（1 -（8-Methyl-8-azabicyclo[3· 2· l]octan—3 yl) -ΙΗ-indol-5-amine ) (85):化合物 84 (73 mg，〇· 228? mmol)、三（二亞苄基丙酮）二鈀（〇) (20.9 mg， 〇·0229 mmol)及無水四氳呋喃（i〇mL)裝入具有磁攪拌棒及冷凝 裔之經氬清洗小瓶中。加入三叔丁基膦（1 〇 wt%於己 烧，92.5 mg，0.0457 mmol)溶液，相繼逐滴加入1M雙 三甲基矽基胺基鋰（0.686 ml，0.686 mmol)之四氫呋喃 溶液’該混合物回流一段時間9〇分鐘。該混合物冷卻至 室溫，然後至0 °C，以1M HC1 (10 mL)使之冷卻 1 5分鐘。該溶液以乙酸乙酯稀釋並添加NH4〇h以調整邱 至9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水溶液 層進-步以乙酸乙酉旨萃取；合併有機層以水、鹽水清洗， 以硫龍乾m濃縮得到粗產物。該粗胺與從相同 反應之地二粗胺合併，該殘留物藉由 (EtOAc··甲醇：Et3N，8:1 / S 柱層析 即’ 37.6%)内向/外向立體異構物為5:1 “·卜八（2 _ (主要異構體侧，物。 2-00-2.09 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.1 7-3 32 Γ H4-54 6(ii^ ^ J —ηζ), e.n(d；1H) ；；23Η)； ΗΖ" 6·49^ 1Η' J = 2.1ΗΖ), ,65(d ；；· =1.9 Ηζ)，7.05 (d, 1Η, Js8 7Hz) ，，

= 3.2ΗΖ):256 ⑽、 1084-8787-PF 171 200808780 卜（1〜（8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基）-111- 弓I % 5〜基）噻吩-2 一羧基亞胺基醯胺 (N (1 (8-Methyl-8-azabicyclo[3·2·l]octan-3-yl)-l H ind〇l 5-yl)thiophene-2_carboximidamide) (86):化 e物85 (52 mg，〇·2〇3β _〇1)裝入具有磁攪拌棒之經氬 清洗小瓶中。無水乙醇（5 mL)及噻吩-2-羧基亞胺基硫化 酸甲酯碘化氫鹽（87· 1呢，〇· 3056 mmol)加至瓶内，該 反應物於Ar室溫下攪拌23小時，同時該溶劑蒸發，殘留 物藉由石夕膠管柱層析（甲醇：CH2Cl2， 1:9切2M NH3於曱 醇CH2C12，5:95)純化，得到淡黃色殘留物86 (77 mg， 1〇〇%)· 4 NMR (主要異構體-Me〇D) 1. 81-1. 89 (m, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 2.23-2.31 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.69-2.79 (m, 2H), 3.49-3.59 (m, 2H), 4.51-4.61 (m, 1H), 6.58 (d, 1H, J - 3.3 Hz), 7.13 (dd, 1H, J - 8.7, 1.9 Hz), 7.31-7.34 (m, 1H), 7.54-7.57 (m, 2H), 7.61 (d, 1H, J - 3.5 Hz), 7.94-7.97 Cm, 2H); ESI-MS (m/z, %): 365 (MH + , 15%)，183 (M + + 雙電荷，100%); ESI-HRMS 計算 C2HS (MH + ): 365.1 794，觀察：365.1784. i^L^!L27、 N-(卜（四氫-2H-吡喃-4-基）_1H-噻吩-2-羧

基 亞_^^_m_I (N-（l-(tetrahydro-2H-pyran-4-y1)-1Η-indol-5-y1)t hiophene-2-carboximidamide ) (90)製備 1084-8787-PF 172 200808780

N-(4-溴-2-(2, 2-二曱氧基乙基）苯基）四氫-2H-"比喃 -4-胺 （N-(4-Bromo-2-(2, 2-dimethoxyethy 1 )pheny 1) tetrahydro - 2H-pyran-4 - amine ) (87):於氬氣中，無水 硫酸鈉（1.638 g，11.530 mmol)存在下，室溫下，化合 物 67 ( 300 mg, 1.153 mmol)及二氫-2H-吼喃-4(31〇-酮（dihydr〇-2H-pyran-4(3H)-one) (231 mg，2.306 mmol) 於醋酸（1 0 mL)攪拌3 0分鐘。隨後加入三乙醯氧基硼氯 化鈉（733 mg，3· 459 mmol )，該混合物於室溫攪拌1 9小 時。以8 :1乙酸乙酯：己烷混合物稀釋後，該反應物以飽 合碳酸氫鈉使之冷卻。該混合物轉移至分液漏斗，分離有 機層。有機層以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，該殘留物藉由石夕 膠管柱層析（EtOAc:己烷，1:4接著2M關3於甲醇· CthC 12，3 : 7接著1 00%曱醇），得到淡黃色油87 (1 68 mg 42.3%). ]H NMR (DMSO-^e) 1.34-1.47 (m, 2H), 1.86 (d 2H，J = 12.3 Hz)，2.75 (d，2H，J = 5·3 Hz)，3.27 (s 6Η)，3·35-3·49(2χΐϋ，3Η)，3·77-3·91(2χιη，2Η) 4.52 (t, 1H，J = 5.3 Hz)，4.89 (d，1H，J = 7·β jjz)

6.60 (d，1H，J = 9.4 Hz)，7.10-7.20 (m，2H); ESI-MS (m/z，％): 344/346 (MH +， 5%)， 280/282 (環化產物 1084-8787-PF 173 200808780 100%). 5-溴-1-（四氫-2Η- ϋ比味-4-基）-1H- 引嗓 (5-Bromo-1-(tetrahydro-2H-pyran-4-y1)-1H-indole) (88 ):於乾燥經氬清洗小瓶中，化合物 87 ( 1 68 mg， 0.488 mmol)於無水1MHC1/甲醇（lOmL)，回流1小時， 減壓濃縮，得到淡棕色固體化合物88 (145 mg，100%). 4 匪R (DMS0-A) 1· 77-2. 06 (m，4H)，3. 57 (dt，2H，J 二 11.4, 2.1 Hz), 3.99 (dd, 2H, J = 11.2, 4.0 Hz), 4. 5 9-4. 6 9 (m, 1H), 6. 46 (d, 1H, J = 3. 2 Hz), 7. 23 (dd, 1H，J = 8· 9，2. 1 Hz), 7· 5 7-7· 6 0 (m，2H), 7. 73 (d，1H, J - 1.8 Hz). ESI-MS (m/z, °/〇): 280/282 (MH + , 100%). 1-（四氫-2H-吡喃-4-基）-1H-吲哚-5-胺 (1 -（Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-lH-indol-5-amine ) (89):化合物 88 (140 mg，0.500 mmol)、三（二亞节基 丙酮）二I巴（0) (45.7 mg，0.050 mmol)及無水四氫咬喃 (1 5mL)裝入具有磁攪拌棒及冷凝器之經氬清洗小瓶中。加 入三叔丁基膦（10 wt% 於己烷，202.3 mg, 0.100 mmQi) 溶液，相繼逐滴加入1Μ雙三甲基矽基胺基鋰（1. 5 〇 〇 m j， 1· 500 mmol )之四氳呋喃溶液，該混合物回流一段時間45 分鐘。該混合物冷卻至室溫，然後至〇。<3，以iM HC1 (1 〇 mL)使之冷卻’授拌1 5分鐘。該溶液以乙酸乙酯稀釋並添 加NH4〇H以調整pH至9。該混合物轉移至分液漏斗，收 集有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機 層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉 1084-8787-PF 174 200808780 由矽膠管柱層析（EtOAc:己烷，7: 3)純化，得到淡棕色固 體化合物 89 ( 96 mg， 88.8%)· 4 NMR (DMSO-A) 1.80-1.99 (m, 4H), 3.53 (dt, 2H, J = 11.4, 2.9 Hz), 3.95-3.99 (m, 2H), 4.39-4.50 (m, 1H), 4.55 (brs, 2H) 6-14 (d, 1H, J - 4.1 Hz), 6.52 (dd, 1H, J - 8.8, 2.1 Hz)，6.68 (d，1H, J = 1_9 Hz)，7.23 (d，1H, “ 8·6 H z)，7 · 2 7 (d，1H，J = 3 · 2 H z); E SI - M S (m / z，％): 21 7 (MH.，1〇〇〇/0)· N-（1-(四氳-2H-吡喃-4-基）_1H-噻吩-2-羧基亞胺基 醯胺（N-(l-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)_lH-ind〇i〜5 -yl)thi〇phene-2-carboximidamide) (90):化合物 gg (95 mg，0.439 mmol)裝入具有磁攪拌棒之經氬清洗小航 中。無水乙醇（5 m L)及嗟吩-2 -叛基亞胺基硫化酸甲酉旨岭 化氫鹽（21 9.2mg，0.7 69 mmol)加至瓶内，該反應物於 Ar室溫下攪拌21小時，同時該溶劑蒸發，該殘留物於水 及乙酸乙醋進行分配並添加氫氧化鈉水溶液以調整 PH至9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水 溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗， 以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析 (曱醇：CH2C12，5:95至7.5: 92.5)純化，得到淡黃色 殘留物 90 (45 mg， 31.5%). 4 NMR (DMS0 - A) ^82-2.11 („,5 4H), 3.57 (t， 2H， J = 11·〇 Hz)， 3.92一4.07 (m，2H)，4.50 —4.68 (m，1H)，6.33(brs，2H)， 6.37 (d，1H，J = 2.5 Hz)，6.71 (d，1H，J = 8.2 Hz)， 1084-8787-PF 175 200808780 7.00 (s, 1H), 7.09-7.11 (ra, 1H), 7.45 (d, 1H, J - 2.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J - 8.6 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.7 Hz); ESI-MS (m/z, %): 326 (ΜΓ，100%);ESI-HRMS 計算 Ci8H2〇N3〇S(MH + ):326.1 321， 觀察：326. 1 332. 實施例 28、N-（1-(2-（二甲胺基）乙基）- 1H-g引蜂-5-基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醢胺 (N-(l-(2-(dimethylamino)ethyl)-lH-indol-5-yl)thi ophene-2-carboximidamide) (93)製備

N，N-二f基-2-(5-硝基-1H-吲哚-1-基）乙胺 (N，N-Dimethyl-2-(5-nitro-1H-indol-1-yl)ethanamin e) (91):化合物 1 (500 mg，3. 08 mmol )，（N，N-二 曱基月女基）乙基藏i氯化氫（（N，n-dimethyamino)ethyl

chloride hydrochloride) (577 mg, 4.00 mmol)及碳酸 鉀（1.28 g，9·26 mmol)於 DMF (5 mL)之懸浮液於 80 °C 攪拌3小時。該反應物轉移至分液漏斗，以冷水及乙酸 乙酯稀釋。該水溶液層以乙酸乙酯萃取二次以上，該合併 有機層以鹽水清洗’以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留 物進行急驟矽膠層析（〇 —1〇% 2M腿3於Me〇H/ CHAU ，

1084-8787-PF 176 200808780 得到黃色固體化合物91 (521 mg，73%)。4 nmr (CDC13) δ 8·59 (d，J 二 2·1 Hz, 1H)，8.12 (dd，J 二 2.4，9·3 Hz，1H)，7.37 (d，J = 9·0 Hz，1H)，7·32 (d，J 二 3.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.6

Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.29(s, 6H); ESI-MS (m/z, %): 234 (M+l). 1-（2-（二甲基胺基）乙基）-in- ϋ引哚一5-胺 (1-(2-(Dimethylamino)ethy1)-lH-indol-5-amine ) (92):化合物 91 (250 mg，1.07 mmol)於乾燥甲醇（i〇 mL) 懸浮液以Ra-Ni (〜0·05 g)處理，隨後以水合肼（0.33 mL， 1 0 · 7 mmo 1)處理，因而產生之混合物回流2〇分鐘。暗綠 色反應物冷卻至室溫，隨後以以石夕藻土墊過濾。該墊以 曱醇（2 X 1 0 m L)清洗。該合併甲醇層蒸發，該粗產物以 管柱層析（2 Μ關3於MeOH: CH2CI2，5:95)純化，得到 黃色油狀化合物 92(119 mg，55%)。4 NMR (CDCh) δ 7· 16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 3. 0 Hz, 1H), 6.92 (d，J 二 2.1 Hz，1H)，6.67 (dd，J 二 2.1，8·7 Hz，1H)， 6.30 (d，J = 3.0 Hz，1H)，4.17 (t，J = 7·2 Hz，2H)， 2.68 (t，J = 7.5 Hz，2H)，2.29 (s，6H); ESI-MS (m/z， %): 204 (M+l). N-（1-(2-（二曱胺基）乙基）-1H-吲哚-5-基）噻吩-2〜 叛基亞胺基醯胺（N-(l-(2-(Dimethylamino)ethyl)-1H〜 indol-5-y1)thiophene-2-carboximidamide ) (93): 化 合物 92 (0.1 04 g，0.512 mmol)於絕對乙醇（3 mL)之 1084-8787-PF 177 200808780 溶液於室溫以甲基噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氳 鹽（0.290 g，1.02 mmol)處理，因而產生之混合物攪拌3 小日守。该反應物以飽和碳酸氫鈉（5 mL)水溶液稀釋，隨 後以二氯曱烷（dichloromethane) (30 mL)稀釋，轉移 至分液漏斗。該水溶液層以二氯甲烷（2 χ 3〇 mL)萃取二 次以上。合併有機層以鹽水清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑 蒸發’該粗產物以管柱層析（2 Μ氨水之曱醇溶液：二氯曱 烷，5:95)純化。產物於高真空乾燥。HPLC顯示10%不 純。適用較少極性溶劑條件第二次管柱層析純化（氨水 之甲醇溶液：二氯曱烷，0:100-2· 5: 97. 5)純化，得到黃 色油狀純產物 93 (35 mg，22%)。 NMR (CDCh) δ 7. 43 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.33 (d, J - 8. 7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.72 (t, J - 7.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 6H); ES-MS (m/z, %): 313 (M+l); ESI-HRMS 計算 CuHS (ΜΓ): 313. 1481， 觀察：31 3. 1 467. f施例 29、N-(l-(2-（哌啶-1-基）乙基）-1H-吲哚-5-基） 嗟 吩 -2- 羧基 亞胺基 醯 胺 .( N-(l-(2-(piDeridin-1-vl) ethyl)~1Η-indol -5-y1)th iophene-2-carboximidamide) (96) i 備 1084-8787-PF 178 200808780 HCl

5-硝'基-1-（2 -（旅唆-1-基）乙基）- 1H-0弓I味（94): 化合物1 ( 500 mg，3· 08 mmol )、1-(2 -氯乙基）-卜甲基 派唆氯化氳（l-(2-chloroethy1)piperidine hydrochloride) (737 mg，4·00_〇1)及碳酸鉀（1.28 g， 9. 26 mmol)於DMF(5 mL)懸浮液於80°C攪拌3小時。該 反應物轉移至分液漏斗，以冷水及乙酸乙酯稀釋。該水溶 液層以乙酸乙醋卒取二次以上’該合併有機層以鹽水清 洗，以UO4乾燥，過濾、，濃縮，該殘留物進行系驟石夕膠 層析（0-10% 2Μ關3於MeOH/ CH2CI2)，得到黃色固體

化合物 94 (417 mg，50%) 4 NMR (CDCh) δ 8.58 (d，J =2.1 Hz, 1H)，8·11 (dd，J = 2.4，9 Hz，iH) 7 38 (d J = 9.3 Hz，1H)，7.32 (d，J = 3.3 Hz，1H)，6 (d J = 3.3 Hz，1H)，4.27 (t，J = 6·6 Hz，2H)，2 70 (t J - 7.2 Hz, 2H), 2.43 (in, 4H), 1.58 (mj 4H)· ESI~-MS (m/z, %)： 274 (M+l). 1 -（2-（派咬-1-基）乙基）-弓丨嗓_5—胺 1084-8787-PF 179 200808780 (l-(2-(Piperidin-l-yl)ethyl)-lH-indol—5-amine) (95):化合物 94 (250 mg，0.915 mmol)於乾燥甲醇（1()mL) 懸浮液以Ra-Ni (〜0· 05 g)處理，隨後以水合肼（〇· 33 mL， 1 0 · 7 mmo 1)處理，因而產生之混合物回流2 〇分鐘。暗綠 色反應物冷卻至室溫，隨後以矽藻土墊過濾。該塾以甲醇 (2 X 10 inL)清洗。該合併甲醇層蒸發，該粗產物以管柱 層析（2 Μ關3於MeOH: CH2Ch，5:95)純化，得到黃色油 狀化合物 95 (215 mg, 97%). 4 NMR (CDCh) δ 7.16 (d， J = 8.7 Hz，1H)，7.05 (d，J = 3.0 Hz，1H)，6.92 (d， J = 2. 1 Hz, 1H), 6. 67 (dd, J = 2. 1, 8. 7 Hz, 1H), 6. 29 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.18 (t, J - 7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.5Hz, 2H), 2.45(m, 4H), 1.59(m? 4H)； ESI-MS (m/z， ％): 244 (M+l)· N-哌啶-：l-基）乙基）-1H-吲哚-5一基）噻吩 -2-叛基亞胺基酿胺（N-(l-(2-(piperidin-l-yl)ethyl) -1H-indol-5-yl)thiophene-2-carboximidamide ) (96): 化合物95 (0.200 mg，0.822 mmol)於絕對乙醇（3 mL)之 溶液於室溫以曱基噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫 鹽（0.350 g，1.23 mmol )處理，因而產生之混合物攪拌 3小時。該反應物以飽和碳酸氫鈉（5 mL)水溶液稀釋，隨 後以二氯曱烧（dichloromethane) (30 mL)稀釋，轉移 至分液漏斗。該水溶液層以二氯曱烷（2 X 30 mL)萃取二 次以上。合併有機層以鹽水清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑 蒸發，該粗產物以管柱層析（2M氨水之甲醇溶液：二氯甲 1084-8787-PF 180 200808780 烷，5:95)純化，得到黃色油狀化合物 96(i30mg，45°/〇). ^ NMR (CDCls) δ 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H)，7.34 (d，J = 8.7 Hz, 1H)，7·21 (d，J = 1.2 Hz, 1H)，7.14 (d，J = 3.0 Hz, 1H)，7.08 (t, J 二 4.2 Hz， 1H)，6. 67 (dd，J = l· 8，8. 7 Hz，1H)，6· 42 (d，J 二 3· 0

Hz，1H)，4.24 (t，J = 7·5 Hz，2H)，2·73 (ΐ，J 二 7.5

Hz, 2H), 2.47 (m, 4H), 1.61 (m, 4H); ESI-MS (m/z, %): 353 (M+l); ESI-HRMS 計算 OHS (MH + ): 353.1 794, 觀察：353. 1 796. 實施例 30、 （S)-N-(1-((1-甲基吡咯烷-2基）甲 基）-1H-,噪-5-基）嗟吩-2-叛基亞胺基酿胺 ((S)-N-(1-((1-methylpyrrolidin-2-y1)methy1)-1H~i ndo 1-5-yl) thiophene-2-carboxi midamide) (104)製備

(S)-苄基-2_(4_溴苯基胺甲醯基）吼咯烷-：l-羧酸 ((S)-Benzy1-2-(4-bromophenylcarbamoyl) pyrrolidine-1 -carboxy 1 ate ) (99):化合物 98 ( 1 · Og，4. 01 2 mmol)

1084-8787-PF 181 200808780 及三乙胺（triethylamine) (0.56 mL，4.012 mmol)溶 解於無水四氫呋喃（2〇 mL)，該溶液冷卻至〇 〇c。逐滴加 入氯曱酸乙酯（Ethyl chloroformate) ( 0.384 mL，4.012 mmol)超過ι〇分鐘，因而產生之溶液於〇。〇攪拌3〇分 鐘。這溶液加入化合物97 (〇·69〇 g，4.〇12 _〇1)於無 水四氫呋喃（5 mL)溶液超過1 〇分鐘。〇艺1小時後，該 混合物許允緩慢加溫至室溫，於室温下攪拌45小時，同 時該混合物以乙酸乙酯稀釋，以矽藻土墊過濾。濃縮該有 機層’粗產物經由石夕膠管柱層析（EtQAc ••己烧，i:4 to 1:1)純化，得到白色固體化合物99 ( 1. 56 g，96. 5%)為 一白色固體· 4 NMR (CDCh) 1.81-2.08 (m， 3H)， 2.43-2.63 (m，1H)，3.37-3.62 (m，2H)，4·39-4·57 (br， 1H), 5.10-5.32 (brs, 2H), 7.18-7.50 (m, 9H), 9.29 (brs, 1H). ESI-MS (m/z, %): 425/427 (MNa+, 100%), 403/405 m\ 10%). (S) - 4-溴-N -（（1-甲基啦咯烷-2基）甲基）苯胺 ((S)-4-Bromo-N-((1-methyl pyrrolidin-2-yl)methy 1) aniline) (100):四氫化鋰鋁（〇. 263 g，6. 943 mmol )及 無水四氫吱喃（1 〇 mL)裝入具有磁攪拌棒、冷凝器及滴液 漏斗之經氬清洗小瓶中，該混合物冷卻至〇它。化合物9 9 (〇·70 g，1.736 mmol)於無水四氫呋喃（15 mL)之溶液 裝入滴液漏斗，逐滴加入該冷溶液超過2 〇分鐘。因而產 生之混合物於室溫攪拌超過9〇分鐘，隨後加熱回流45分 鐘。冷卻至室溫後，隨後至〇 t，該反應物以添加硫酸 1084-8787-PF 182 200808780 納十水（sodium sulfate decahydrate)(約 4.0 g)使之 冷卻。加入水（5 mL)及乙酸乙酯（5 0 mL)，該混合物攪拌 過夜，轉移至分液漏斗（以少量水及乙酸乙酯清洗），分 離有機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機 層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉 由矽膠管柱層析（MeOH: CH2C12，3:97 to 1:9)純化，得 到淡黃色油狀化合物 1 00 (308 mg， 66· 〇%) 4 NMR (DMSO-^e) 1.48-1.67 (2 x m, 3H), 1.83-1.95 (m, 1H), 2. 14 (q, 1H, J = 8. 6 Hz), 2. 28 (s, 3H), 2. 32-2. 38 (m, 1H), 2. 81-2. 89 (m, 1H), 2. 93-2. 99 (m, 1H), 3.10-3.17 (m, 1H), 5. 54-5. 66 (m, 1H), 6. 55 (d, 2H, J = 8. 9 Hz), 7.17 (d, 2H, J - 8.9 Hz); ESI-MS (m/z, %): 269/271 (MH +，100%)· (s)-l -（5-溴-2 -（（1-甲基啦咯烷-2基）甲胺基）苯 基）-2-氣乙_((8)-1-（5-61'〇111〇-2-（（1-11161;1171071：1*〇11(1111-2-；71) methylamino)phenyl)-2-chloroethanone) (101):於經 氬清洗小瓶中，放置於冰浴中冷卻之經攪拌的三氯化硼 (borontrichloride) (1.56 mL, 1.56 mmol，1M 於 CH2C12 之溶液）於無水二氯乙烷（15 mL)之溶液逐滴加入化合物 100 (0.30 g，1.115 _〇1)於無水二氯乙烷（5 mL)之溶液。 逐滴加入氯乙腈（Chloroacetonitile) (0.141niL，2.229 mmo 1) ’該混合物加熱回流2〇小時。冷卻至室溫後，緩慢 加入冰冷1Μ HC1 (5 mL)，該反應物回流20分鐘。冷卻 後’分離有機層。該酸性水溶液層進一步以二氯甲烷萃取 1084-8787-PF 183 200808780 二次；合併有機層以鹽水清洗，濃縮，得到粗鮮黃色殘留 物化合物1〇1 ( 352 11^，82.6%)之氯化氫鹽。111題1^ (DMS0-A) 1.49-1.60 (m, 1H), 1.60^1.77 (m. 1H), 1.82-1.93 (m，1H)，2.02-2.20 (m，2H)，2.28 (s, 3H) 2.97-3.10 (m, 1H), 3.12-3.22 (m? ιΗ), 3.62-3.84 (m, 1H)，3.99-4.11 (m，1H)，5.09 (s，2H)，6.82 (d，1H， J = 9.0 Hz)，7·52 (dd，1H,卜 9·〇, 2·3 hz)，7·91 (d， 1H, J = 2.3 Hz), 10.35 (brs, 1H)； ESI-MS (m/z, %): 345/347/349 (MH + , 100%). (S)-5-溴_1-（（卜甲基啦咯烷一2基）甲基）_1H 一吲哚 ((S)-5-Bromo-卜（（卜methylpyrrolidin—2-yl)methyl) - lH-ind〇le)(l〇2)··冰冷之化合物 1〇1(4〇2mg，1〇52 襲〇1)於95%乙醇（20 mL)的溶液加入a氫氧化鈉 (1.052 mL，1.052 mmol )，相繼加入氫硼化鈉（！ 9. 9 mg， 〇. 526 ramol)，該混合物欲冰冷中攪拌45分鐘。該反應物 以冰冷H2〇 (5 mL)使之冷卻，以二氯甲烷稀釋，轉移至 分液漏斗，分離有機層。該水溶液層進一步以二氯曱烷萃 取二次，合併有機層以鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，濃縮至 殘留物。該殘留物溶於無水二噁烷（2〇 mL)，並加熱至回 流2· 5小時。冷卻至室溫後，該反應物以冰冷2n碳酸氫 钾（potassium carbonate)處理，以二氯曱烧稀釋，轉 移至分液漏斗’分離有機層。該水溶液層進一步以二氣曱 燒卒取二次；合併有機層以水（二次）、鹽水清洗，以硫 酸鎂乾燥，減壓濃縮，該殘留物藉由矽膠管柱層析1 1084-8787-PF 184 200808780 (MeOH:CH2Cl2，3:97)純化，得到黃色油狀化合物 102 (110 mg, 35.7%) ]H NMR (DMSO-^e) 1 · 42-1 · 50 (m，1 Η)， 1.5 0-1.60 (m, 2H), 1.62-1.71 (m, 1H), 2.09-2.14 (m, 1H)，2.17 (s，3H)，2.50-2.57 (m，1H)，2.90-2.96 (m， 1H), 4.05 (dd, 1H, J - 14.1, 6.3 Hz), 4.23 (dd, 1H, J = 14. 0，5. 1 Hz)，6· 41 (d，1H，J 二 3. 0 Hz)，7· 22 (dd， 1H, J = 8.9, 1.9 Hz), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 2.0 Hz); ESI-MS (m/z, °/〇): 293/295 (MH + , 100°/〇). (S)-l-（（1-甲基啦咯烷-2基））甲基）-1H-吲哚-5-胺 ((S)-l-((1-Methylpyrrolidin-2-yl)methyl)-lH-indo 1 -5-amine) (103):化合物 l〇2(106mg，0·362ιτπιιο1)、 三（二亞苄基丙酮）二鈀（0) (33.1 mg，0.0362 mmol)及 無水四氫呋喃（1 〇 mL)裝入具有磁攪拌棒及冷凝器之經 氬清洗小瓶中。A加入三叔丁基膦（1〇 wt%於己烷，146. 3 mg，222 ul，0.0723 mmol)溶液，相繼逐滴加入1M雙 三甲基矽基胺基鋰（ 1.084 ml，1.084 mmol)之四氫呋喃 溶液，該混合物回流一段時間9〇分鐘。該混合物冷卻至 室溫，然後至0 °C，以1M HC1 (10 mL)使之冷卻，攪拌 1 0分鐘。該溶液以乙酸乙酯稀釋並添加5M NH4〇h以調整 pH至9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有機層。該水 溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以鹽水清洗， 以硫酸錤乾燥，過濾，濃縮，該殘留物籍由矽膠管柱層析 (MeOH· CH2CI2，1:9)純化，得到淡黃色固體化合物 (67 mg, 80.8%)^HNMR(DMS0^6) 1. 40^1. 7〇 (2 x 4H) 1084-8787-PF 185 200808780

2.08-2.20 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.89-2.99 (m, 1H), 3.89 (dd, 1H, J = 14.1, 6.9 Hz), 4.12 (dd, 1H, J -14.2, 5.1 Hz), 4.46 (brs, 2H), 6.10 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.51 (dd, 1H, J = 8.7, 2.0 Hz), 6.66 (d, 1H, J 二 2.0 Hz), 7.12-7.15 (m， 2H); ESI-MS (m/z， ％): 230 (MH + , 100%). (S)-N_( 1 -（（ 1-甲基。比略烧-2基）甲基）-1H-吲碌-5- 基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 ((S)-N-（1-（（l-Methylpyrrolidin-2-y1)methy1)-1H-i ndo卜5-yl)thiophene-2-carboximidamide) (104):化合 物 1〇3 (65 mg，0· 283 mmol)裝入具有磁攪拌棒之經氬 清洗小瓶中。無水乙醇（7 mL)及噻吩-2-羧基亞胺基硫化 酸甲酯蛾化氳鹽（121. 2 mg， 〇. 425 mmol) 力口入至該瓶 内，該反應物於Ar室溫下攪拌I?小時，同時該溶劑蒸發， 該殘留物於水及乙酸乙酯進行分配並添加1M氫氧化鈉水 溶液以調整pH至9。該混合物轉移至分液漏斗，收集有 機層。該水溶液層進一步以乙酸乙酯萃取；合併有機層以 鹽水清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，該殘留物藉^矽 膠官柱層析（MeOH·· CH2C12，1:9接著2M關3於Me〇fj: CH2Ch，5:95至1:9)純化，得到黃色固體化合物ι〇4 (30 mg5 31.3 %) NMR (DMS0^6) i.47-1.76 (m, 4H), 2· 16 (q，1H，J = 8· 5 Hz)，2· 25 (s, 3H)，2· 5 0 —2· 5 9 (m， 1H), 2.92-3.02 (m5 1H), 3.97 (dd, 1H, J - 14.1, 7.! Hz), 4.23 (dd’ 1H’ J 二 14.0，4·δ Hz)，6·23 (brs，2H乂 1084-8787—PF 186 200808780 6.31 (d，1H，J = 3.0 Hz)，6.69 (d，1H，J = 8.3 Hz)， 6.98 (s, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.31 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.39 (d, 1H, J - 8.6 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.7 Hz); ESI-MS (m/z, °/〇): 339 (MH +，100%) ; ESI-HRMS 計算 CuHS (MH + ) : 339.1 637, 觀察：339. 1 653. 實施例 31、N-[3-（ 1 -甲基-1，2，3，6-四氮-口比唆基）-1H-口引 哚 -6 基） 噻吩 -2- 羧基亞胺基醯胺 (Ν-[3-（1-methyl-1，2, 3, 6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-lH-in do1-6-y1]-thiophene-2-carboxamidine ) (107)及 N-[3-(1-甲基-哌啶-4-基）-1Η-吲哚-6基）噻吩-2-羧基亞胺基醯胺 (N-[3-(l-methyl-piperidin-4-yl)-lH-indol-6-yl]-thiophe ne-2-carboxamidine) (108)製備

3-(1-甲基-1，2，3，6-四氫比唆-4-基）-6 -硝基-1H-口引蜂（3-(l-Methyl-l，2, 3, 6-tetrahydro-pyridin-4-yl) -6-nitro-lH-indole) (106)··化合物 105(0.5g，3.083 mmol) 於乾燥 EtOH (5 mL) 之溶液於室溫以σ比洛烧 1084-8787-PF 187 200808780 (0.77 mL, 9. 250 mmol)、於甲基一4- 口底 σ定酮 (#-methyl-4-piperidone) (0.75 mL，6.167 _〇1)處 理。因而產生之溶液回流2天。該反應物至室溫，進一步 冷卻至0。(：，濾除該固體。該固體以乙醇（2 X 5 mL)清 洗，乾燥，得到固體化合物106 (0· 567 g，72%) 。 220 〇C 分解；4 NMR (DMS0-A) δ 2· 28 (s，3H)，2· 50-2. 58 (m， 4H), 3.00-3.05 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89 (dd，1H，J = 2.1，9·0 Hz)，7·97 (d，1H，J 二 9·〇 Hz)，8· 31 (d，1H，J = 2· 1 Hz)，11· 88 (brs，1H); ESI-MS (m/z, %)： 258 (MH + , 100). N-[3-（1-甲基_1，2, 3, 6-四氫-吡啶-4-基）-lH-吲哚-6基） 嗟吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-[3-(l-Methyl-1，2, 3, 6-tetrahydro-pyridin-4-yl)-1H-in dol-6-yl]-thiophene-2-carboxamidine)(107)&N-[3-(l-^ 基-11 辰咬-4-基）-1Η-吲哚-6基）嗟吩-2-羧基亞胺基醯胺 (N [3 (1-methyl~piperidin-4-y1)~lH~indol~6-y1]-thi〇phe ne-2-carboxamidine) (108):化合物 l〇6 (0.15 g，0.582 mmol )於乾燥MeOH (5 mL)之溶液於室溫以Ra —Ni (〜〇. 05 g) 及水合肼（〇· 18 mL，5· 829 mmol)處理，因而產生之混合 物回流3小時。該反應物至室溫，以矽藻土墊濾除該固 體，以 Me〇H: CH2C12 (1 : 1，2 X 1〇 mL)清洗。蒸發該合 併有機層’粗產物經由矽膠管柱層析（2 μ關3於Me〇H: CH2C12，1:9)純化，得到游離胺（anime)。 上述胺於乾燥EtOH (10 mL)之溶液於室溫以嘍吩 1084-8787-PF 188 200808780 -2-羧基亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（0.33 g， 1.165 mmo 1)處理，攪拌24小時。該溶劑蒸發，產物以乙醚（1 〇〇 mL)沉殿。該固體溶解於飽合NaHC〇3溶液：cH2Ch (4〇 mL， 1 : 1)。分離該有機層，該水溶液層以CH2Cl2 (2 χ 20 mL) 卒取。該合併CihCh層以鹽水（i5mL)清洗，以（Na2S〇4)乾 你。該溶劑蒸發，粗產物藉由矽膠管柱層析NH3於Me〇H: ChCh，5:95 to 1:9)純化，得到化合物 1 07 (0 085 g， 50%，超過兩個步驟）及1〇8 (〇·〇4 g，2〇%，超過兩個步 驟）。化合物 107:泡沫；j NMR (DMS0-A) δ 2· 28 (s，3H)， 2.50-2.57 (m, 4H), 3.00-3.04 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.59 (dd, 1H, J = 1.2, 8.4 Hz), 6.82 (s，1H)，7.09 (dd，1H，J = 3.6，4.9 Hz)，7.24 (d，1H， J = 2. 1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 5. 1 Hz), 7.70-7.73 (m, 2H), 10.85 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 337 (MH + , 100). 化合物 108:泡沫；4 NMR (DMSO-A) δ 1.62-1.75 (m， 2H), 1.90-1.94 (in, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 2.85-2.89 (m, 2H), 6.31 (brs, 1H), 6.53 (dd, 1H, J = 1.2, 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.94 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J = 3.6, 4.9 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.59 (d, 1H, J - 4.2 Hz), 7. 72 (d, 1H, J - 3. 6 Hz), 10.53 (brs, 1H); ESI-MS (m/z, %): 339 (MH + , l〇〇). 實施例_32、N-( 3-(1-氮雜雙環[2,2.21辛-2_婦- 3- 基）-1H-吲哚-6-_基）嗟吩-2-魏基亞胺基醯胺 1084-8787-PF 189 200808780 (N-(3~(l-azabicyclo[2.2.2]oct-2-en~3-yl)-lH-indo 1-6-y 1 ) th i ophen e - 2 - car box i midamide ) (111)製備

3-（6-硝基-1H-吲哚-3-基）-卜氮雜雙環[2· 2· 2]辛 -2-稀（3-(6-Nitro-1H-indol-3-yl)-l-azabicyclo[2· 2· 2] oct-2-ene) (109):化合物 105 (1· 〇 g，6. 167 mmol) 於甲醇：H2〇(20inL，1:1)之溶液於室溫以K0H(1.73g， 30· 835 mmol)處理，隨後以 3—喹啉環酮氯化氫 (3-quinuclidone hydrochloride) (1.99g, 1 2.334 mmol) 處理’因而產生之暗棕色混合物回流3 6小時。該反應物 至室溫’過濾’以甲醇·· H2〇 (3 X 5 mL，1 :1)清洗，隨後 以曱醇（5 mL)清洗。該黃色固體真空乾燥，得到化合物 109 (1.4 g，84%). mp 274-276 °C; 4 匪R (DMS0-A) 5 1.46-1.58 (m, 2H), 1.68-1.76 (m, 2H), 2.52-2.58 (m? 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 1H), 6.89 (d, 1H, J - 1.2 Hz), 7.91-7.97 (m, 3H), 8.32 (d, 1H, J -1.2 Hz), 11.98 (s5 1H). ESI-MS (m/z, %): 270 (MH+, 100). 1084-8787-PF 190 200808780 3 -（1-氮雜雙環[2_2·2]辛-2-烯-3-基）-1 Η-吲哚-6-胺（3-(卜Azabicyclo[2·2· 2]oct-2-en-3-yl)-1Η-indol -6-amine) (110):化合物 109 (0·4 g，1485 匪〇1)於 乾燥（10 mL)之溶液於室溫以Ra —Ni (〜〇 〇5 g)及水合肼 (0.46 inL, 1.029 mmol)處理。因而產生之混合物放置於 預熱油浴’回流2分鐘（直到黃色消失）。該反應物至室溫， 以矽藻土墊濾除該固體，以甲醇（3 X 1 〇 mL)清洗。該 合併甲醇層蒸發，經由矽膠管柱層析（2M NH3於MeOH: CH2CI2，1 : 9)純化，得到泡沫狀化合物丨丨〇 (〇· 35 g，定 量）mp 65-67 °C; 4 NMR (DMSO-A) (5 1· 42-1. 54 (m，2H)， 1.62-1.74 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2H)? 2.86-2.94 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 6.41 (dd, 1H, J = 2.1，8.4 Hz)，6.53 (d，1H，J 二 1.8 Hz)，6.69 (s， 1H), 7.16 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 8.4

Hz)，10.57 (s，1H); ESI-MS (m/z，％): 240 (MH +，100)· N-（3-(1-氮雜雙環[2· 2· 2]辛-2-烯-3-基）-lH-吲蜂 _6-基）噻吩 -2-羧基亞胺基醯胺 (N-（3-(卜Azabicyclo[2.2.2]oct-2_en-3-yl)-1H-indo 卜6-yl)thiophene-2-carboximidamide) (111):化合物 110 (0.33 g，1.378 mmol)於乾燥乙醇（15 mL)之溶液 於室溫以σ塞吩-2 -魏基亞胺基硫化酸曱酯破化氫鹽（〇. 7 § g，2· 757 mmol)處理，因而產生之棕色混合物攪拌過夜 (1 6h)。溶劑蒸發，粗產物以飽合NaHCCh溶液（25 mL)稀釋， 產物以CH2Ch (2 X 25 mL)萃取。合併CH2CI2層以鹽水 1084-8787-PF 191 200808780 (2 0 mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以石夕膠 管柱層析（2M NHs於MeOH: CthCh，1 :9)純化，得到固 體化合物 111 (0.42 g，81%) mp 1 48-1 50 〇C; 4 NMR (DMSO-A) 6 1.44-1.56 (m，2H)，1.66-1.78 (m，2H)， 2.52-2.58 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.61 (dd, 1H? J = 1.8, 8.7 Hz), 6.78 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J - 4. 2 Hz), 7.39 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.59 (d，1H，J 二 4.8 Hz)， 7.63 (d，1H，J = 8.4 Hz)，7.72 (d，1H，J = 3.3 Hz)， l〇. 97 (s, 1H); ESI-MS (m/z %): 349 (MH+, 95), 1 61 ( 1 00); ESI-HRMS 計算 GoUSUr)，計算：349. 1481;觀察： 349.1494. 實施例 33、N-(3-(喹啉環-3-基）-1Η-吲哚-6--基）噻吩 二2-羧 基亞胺 基醯胺 (N-(3-(quinuclidin-3-yl )-lH-^indol-6-y 1 )thiophene ^2-carboximidaipide) (112)製備

N-(3-(啥琳環-3-基）-111-1¾丨蜂-6 -基）嗟吩-2 -叛基亞 胺基醢胺（N-(3-(Quinuclidin-3-yl)-lH-indol-6-yl) thiophene-2-carboximidamide ) ( 11 2) ··化合物 1 09 (0 · 4 g，1.485 mmol)於乾燥乙醇（10 mL)以 Pd-C (〜0.05 g)

1084-8787-PF 192 200808780 處理，以氫氣清洗，於氫氣（球壓）下室溫攪扮小時。 該反應物以矽藻土墊過濾，以乙醇（3 χ 5 mL)清洗。該 合併乙醇層於室溫以嗟吩-2 -緩基亞胺基硫化酸曱酯碰化 風鹽（0.84 g，2.970 mmol)處理，攪拌過夜（1 4 h)。溶劑 蒸發’粗產物以飽合NaHC〇3溶液（25 mL)稀釋，產物以 CH2CI2 (2 χ 25 mL)卒取。合併 CH2CI2 層以鹽水（20 mL) 清洗，以（NadCh)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以矽膠管柱層 析（2M NHs於MeOH : CH2CI2，1 : 9)純化，得到固體化合物 112 (0.4 g，77%) mp 144-146 °C;印 NMR (DMS0-A) 5 1.20-1. 28 (m, 1H), 1.56-1.74 (m, 3H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.79-2.92 (m, 3H), 3.09-3.34 (m, 4H), 6.30 (s, 2H), 6.53(d, 1H, J = 8.4Hz), 6. 79 (s, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.38 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.72 (d, 1H, J - 3.0 Hz), 10.61 (s, 1H); ESI-MS (in/z, %): 351 (MH+, 38), 1 76 ( 1 00 ); ESI-HRMS 計算 CwHS (MH + )，計算·· 351.1 637;觀察：351. 1 637. 實施例 34、 #-（3-Π-甲基吡咯烷-3基）-1H-吲哚-6-基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 ( #-(3-(1-methyl pyrrolidin-3^yl)-lH-indol-6-yl) thiophene-2 - carboxi midamide ) (117)製備 1084-8787-PF 193 200808780

#-(1Η - 吲 哚 -6 - yl) 苯 甲醯胺 (於（1H-Indol-6-yl)benzamide ) (114):化合物 ng

(2.0 g，15.133 mmol)於乾燥 THF (30 mL)之溶液以 Et3N (6·32 mL，45.399 mmol)處理，隨後於〇以苯醯氯 (benzoyl chloride) (1.84 mL，1 5.889 mmol)處理。 該反應物至室溫超過3 0分鐘一段時間，攪拌1小時。該 反應物以水（25 mL)稀釋，產物以乙酸乙酯（2 X 30 mL)萃 取。合併之乙酸乙酯層以鹽水（2〇 mL)清洗，以（Na2S〇4) 乾燥，溶劑蒸發，得到粗產物。該粗產物以乙酸乙酯（25 mL) 稀釋’隨後以己烷（1 50 mL)稀釋，過濾沉澱物，得到固體 化合物 114 (3. 55 g，99%) HNMR (CDC13) δ 6.53 (t，1H， J - 2. 4 Hz), 6. 95 (dd, 1H, J = 2. 1, 8. 4 Hz), 7.21 (t, 1H, J = 2.7Hz), 7.48-7.60 (m, 4H), 7. 88-7. 92 (m, 3H), 8.27 (brs，2H); ESI-MS (m/z，％): 259 (M + Na，80)，237 1084-8787-PF 194 200808780 (MH +，100). 於（3-（1-甲基-2, 5-二氧吡咯烷-3基）-1Η-吲哚-6-基） 苯甲醯胺（#-(3-（1 -Methyl-2, 5-dioxopyrrolidin-3-yl) - 1H-indol-6-yl)benzamide)(115):化合物 114 (3· 5 g， 14· 813 mmol )及 Λ"-曱基馬來酸亞胺（#-methylmaleimide) (4· 07 g，37.033 mmol)於冰醋酸（glacial acetic acid)

(1 00 mL)回流56小時。該反應物至室溫，醋酸蒸發。該 粗固體化於乙酸乙酯（100 mL)，以飽合NaHCOs溶液（3 X 20 mL)、鹽水（20 mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑蒸發，粗 產物以石夕膠管柱層析（EtOAc: Hexanes，1:3 to 1:1)純 化，得到泡沫狀化合物 115 (2· 32 g，45%) 。4丽R (DMS0-A) δ 2.80 (dd，1H，J = 5_1，18.0 Hz)，2_92 (s， 3H), 3.23 (dd, 1H, J = 9.3, 18.0 Hz), 4.34 (dd, 1H, J - 5.1, 9.3 Hz), 7.26-7.36 (m, 2H), 7.45-7.60 (m, 4H), 7.95-7.98 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 11.02 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 370 (M + Na, 1 00), 348 (ΜΓ，58). 苄基-3-（1-甲基吡咯烷一3基）-iH-吲哚-6-胺 (#-Benzyh3-(l-methylpyrrolidin-3-yl)-lH_indol-6 -amine) (11 6):化合物 115 (2. 28 g，6. 563 _〇 1)於 乾燥 THF (30 mL)之溶液於 0 °C 以 LiAlH4 (2· 49 g，6 5· 636 匪〇1)處理超過45分鐘一段時間。該反應物至室溫，攪 拌4 8小時。該反應物以硫酸納十水（§ · q g)使之冷卻，隨 後於0 °C小心添加水（9 mL)，於室溫攪拌3〇分鐘。該反 1084-8787-PF 195 200808780 應物以乙酸乙酯（5 0 m L)稀釋，過濾、，以乙酸乙g旨（2 X 5 0 mL)清洗。該合併乙酸乙酯層蒸發，粗產物藉由石夕 膠管柱層析（2M NHs in MeOH: CH2C12，5:95 to 1:9)純 化，得到泡沫狀固體化合物116 (0.44 g，22%). 4 NMR (DMSO-^/e) δ 1. 76-1. 87 (m, 1Η), 2.11-2.23(m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.36 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.42-2.48 (m, 1H), 2. 64-2. 71 (m, 1H), 2. 90 (t, 1H, J = 8. 1 Hz), 3. 3 7-3. 45 (m，1H)，4.26 (d，2H，J = 5·7 Hz)，5.88 (t，1H，J 二 6.0 Hz), 6.34 (d? 1H? J = 0.9 Hz), 6.45 (dd, 1H, J 1.8, 8.4 Hz), 6.72 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.17-7.38 (m, 6H), 10. 11 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 306 (MH\ l〇〇)； ESI-HRMS 計算 C2〇H24N3 (MH+),計算·· 306.1 964，觀察·· 306. 1 967. N-（3-（1-甲基吡咯烷一3基）-1H一吲哚_6一基）噻吩一2一 羧基亞胺基醯胺（#-(3-(l-Methylpyrrolidin-3-yl)-lH -indol-6-yl) thiophene-2-carboximidamide) (117): 化合物116 (0.42 g，1.375 mmol)於絕對乙醇（5 mL)之 溶液於室溫以20% Pd(OH)2 -碳（〇·5 g)處理，然後以氫氣 清洗，於氫氣（球壓）下攪拌48小時。該反應物矽藻土 墊過濾’以乙醇（2 X 5 mL)清洗。該合併之乙醇層於室溫 以噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（〇. 78 g， 2· 750 mmol)處理，攪拌48小時。該反應物以飽合NaHCOs (30 mL)溶液鹼化，產物以ch2C12 (2 X 25 mL)萃取。該 合併之CH2CI2層以鹽水（is mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。 1084-8787-PF 196 200808780 溶劑蒸發，粗產物以石夕膠管柱層析（2 Μ Ν Η 3於 M e 0 Η : CH2CI2，1:9)純化，得到固體化合物 1 1 7 ( 0.285 g，64%)· mp 89-91 〇C; 4 丽R (DMSO-A) δ 1.86-1.95 (m，1H)， 2.18-2.27 (m，1H)，2.45-2.59 (m，2H)，2.68-2.76 (m， 1H)，2.96 (t，1H，J = 8.1 Hz)，3.45-3.56 (m，1H)，6.29 (brs，2H)，6.54 (dd，1H，J = 1.2，8.1 Hz)，6·78 (s， 1H), 6.99 (d, 1H, J - 1.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 4.2

Hz), 7.49 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 4.8

Hz), 7.71 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 10.51 (s, 1H); ESI-MS

(m/z，％) 325 (MH +，38), 282 (31 )，1 63 ( 1 0 0 ); ESI-HRMS 計算 CuHS (MH + )，計算：325.1481;觀察：325.1 495. 實施例 35、N-(3-（4-（甲胺基）環己基）-1H-吲哚-6基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-(3-(4-(methylamino)cyclohexyl)-lH_indol-6-yl) thiophene-2-carboximidamide ) (123)製備 1084-8787-PF 197 200808780

105

KOH, MeOH Reflux

NBoc

122

XNH

6-硝基-3-(1,4-二氧雜螺[4. 5]癸-7-烯-8-基）-1 H-口引蜂（6-Nitro-3-（1，4-dioxaspiro[4· 5]dec-7-en-8-yl) -1H-indole) (118) ··化合物 105 (2· 0 g，1 2. 334 mmol) 於乾燥MeOH (30 mL)之溶液於室溫以Κ0Η (1· 68 g)處理。 攪拌1 0分鐘後，加入1，4-環己二酮乙二醇單縮酮（1, 4-cyclohexanedione monoethy1ene acetal ) (4.8 g， 30. 835 mmol)，因而產生之溶液回流24小時。該反應物 至室溫，溶劑蒸發。粗產物以水（1 50 mL)稀釋，過濾沉 殿物，以水（2 X 1 5 mL)清洗。該固體以甲醇（1 5 raL)處理， 過濾，以甲醇（2 X 10 mL)清洗。該固體真空乾燥，得到 黃色固體化合物 118 (3.41 g，92%). mp 259-261 °C; 4 NMR (CDCla) δ 1.84 (t, 2H, J = 6. 0 Hz), 2.42-2.61 (m, 1084-8787-PF 198 200808780 4H)，3.93 (s，4H)，6·08 (brs，1H)，7.84-7.96 (m，3H)， 8· 31 (s，1H)，11· 87 (s，1H); ESI-MS (m/z，％) 323 (M + Na， 1 00), 301 (MH+, 92). 4-（6_硝基-1H吲哚_3-基）環己-3-烯酮 (4-（6-Nitro-ΙΗ-indol-3-yl)cyclohex-3 -enone ) (119) ··化合物 118 (3. 9 g, 1 2. 986 mmol)於丙酮 (acetone) (50 mL)之溶液於室溫以 l〇 %HC1 (50 mL)水 溶液處理，攪拌過夜（14h)。溶劑蒸發，粗產物以l〇% NH4〇H (100 mL)水溶液鹼化。濾除該固體，以1〇% NH4〇h溶液 (20 mL)、水（2 X 15 mL)清洗，真空乾燥，得到固體化合 物 119 (2. 81 g，85%) 。mpl 75-1 77 °C; 4 匪R (DMS0-A) δ 2.58 (t, 2H, J - 6.9 Hz), 2.90 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3. 04-3. 10 (m, 2H), 6. 24 (t, 1H, J - 3. 9 Hz), 7.90-8.01 (m, 3H), 8.33 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 11.95 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 279 (M+Na, 100), 257 (MH+, 33). 甲基-4-（6-硝基-1H吲哚-3-基）環己-3-烯胺 (^-Methy1-4-(6-nitro-lH-indol-3-y1)cyclohex-3-en amine) (120):Asolutionof 化合物 119(0.5g，1.951 111111〇1)於1，2-二氯乙烷（1，2-(11。111〇1'〇61±31^)(1〇111乙） 之溶液於室溫以 AcOH (0.11 mL，1.951 mmol)、甲胺鹽 酸（methylamine hydrochloride) (〇· 13 g，1· 951 mmol), NaBH(0AC)3 (0. 62 g，2. 926 mmol)處理，攪拌過夜（16 h)。 該反應物以2 N NaOH (25 mL)鹼化，該產物以乙酸乙酯 (2 X 25 mL)萃取。該合併之乙酸乙酯層以鹽水（15 mL) 1084-8787-PF 199 200808780 清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以石夕膠管柱層 析（2M Nth於MeOH : CH2CI2，1 : 9)純化，得到固體化合物 120 (0.47 g, 89%). mp 1 70-1 72 °C; ]H NMR (DMSO-^e) δ 1.37-1.50 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.43-2.64 (m, 4H), 6.14 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H),

7.86-7.96 (m, 2H), 8.30 (d, 1H, J = 2. 1 Hz); ESI-MS (m/z，％)·· 272 (MH+，100)，241 (43). 叔丁基甲基（4-（6-硝基-1H吲哚-3-基）環己-3-烯 基）氣基甲酸（tert-Butyl methyl(4-（6-nitro- 1H-indol -3-yl)cyclohex-3-enyl)carbamate) (121):化合物 120 (0.45 g，1.658 _〇1)於乾燥 1，4-二噁烷（1，4- dioxane ) (10 mL)之溶液於室溫以 Et3N (0· 46 mL，3. 317 mmol)處 理，隨後以（Boc)2〇 (〇·38 g，1.741 mmo 1) 處理，因而 產生之溶液攪拌過夜（1 6 h)。溶劑蒸發，粗產物以矽膠 管柱層析（EtOAc:己烷，1 :1)純化，得到固體化合物 121 (0.44 g, 71%). mp 229-23 1 °C; NMR (DMSO-c/e) δ 1.41 (s, 9H), 1.78-1.90 (m, 2H), 2.22-2.42 (m, 2H)? 2.56-2.62 (m, 2H), 2.73 (s, 3H)? 4.08-4.16 (m, 1H), 6.18 (brs，1H)，7.83 (s，1H)，7.88-7.98 (m，2H)，8·31 (d, 1H, J - 2. 1 Hz), 11.87 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 394 (M + Na，57)，372 (MH+，12)，316 (87)，272 (54)，241 (100), 163 (64). 叔丁基曱基（4-(6-(噻吩-2-羧基亞胺醯胺基）-1H-吲 蜂-3-基）環己基）氨基甲酸 （tert-Butyl 1084-8787-PF 200 200808780 methyl (4-(6-(thiophene-2-carboximidami do)-1H-indo 1-3-y1)cyclohexy1)carbamate ) (122):化合物 121 (0.2 g，0.538 mmol)於 2M NH3 在 MeOH (5 mL)之溶液 以Pd-C (0· 02 g)處理，用氫氣沖洗。該反應物於氫氣（球 壓）下室溫攪#過夜（1 6 h)。該溶液以矽藻土墊過濾，以 曱醇（2 X 1 5 mL )清洗。溶劑蒸發，得到泡末狀粗胺（〇. 1 8 g， 98%)。 上述粗胺於乾燥（5 mL)之溶液於室溫以噻吩—2 -羧基 亞胺基硫化酸曱酯碘化氫鹽（0·30 g， 1〇76龍〇1)處 理’授拌24小時。該溶劑蒸發，粗產物以飽合NaHC〇3 ( mL)溶液稀釋，產物以ch2C12 (2 X 20 mL)萃取。該合併 之CH2C12層以鹽水（15 mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。該溶劑 条舍’粗產物藉由矽膠管柱層析（2M NH3於MeOH: CH2CI2, 5:95)純化，得到固體化合物122 (〇· 185 g，76%)，非

鏡像異構物（hastereomer)之比例為1 :2 。4 NMR (DMS0-A) δ 1.39，1.41 (2s，9H)，1.52-1.84 (m，6H)， 2.06-2.19 (m, 2H), 2.62, 2.72 (2s, 3H), 3.25-3.29 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 6.35 (brs, 2H), 6.55 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 6.80, 6.82 (2s, 1H), 6.94-7.14 (m? 2H),

U5 (t，1H，J : ι〇·2 Hz), 7.60 (d，1H，J = 5·ι Hz), 7. 72 (d，1H，J 二 3· 6 Hz)，10· 52, 10· 57 (2s，1H); ESI—MS (m/z，❶/◦): 453 (MH +，i〇〇). N (3(4 -〔曱胺基）環己基）一 1丑一。引嗓一6基）嗟吩 一 2一 羧 基亞胺 基醯胺 1084-8787-PF 201 200808780 (N~(3-(4~(methylamino)cyclohexyl)-lH-indol-6-yl) thiophene-2-carboxi midamide) (123)之二氣化氫鹽： 化合物 1 22 ( 0.1 55 g，0.342 mmol)於室溫以 IN HC1 溶 液（20 mL)處理，因而產生之溶液回流2小時。該反應物 至至溫’過濾’乾燥’以水（2 X 5 m L)清洗。該溶劑蒸發， 粗產物從乙醇/乙醚再結晶，得到固體化合物123 (0. 1 2 g， 83%) ’非鏡像異構物之比例為1:2。 4 NMR (DMS0-A) δ 1.53-1.65 (m, 2H), 1.76-2.20 (m, 6H), 2.54, 2.55 (2s, 3H)，2·70-2·86 (m，1H)，3.02-3.20 (m，1H)，7.00 (d， 1H, J = 8.1 Hz), 7.25-7.43 (m, 3H)5 7.76 (d, 1H, J =8.4 Hz), 8.17 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 9.10-9.20 (m, 2H), 9.69 (s, 1H), 1 1.22, 1 1.26 (2s, 1H), 11.49 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 353 (MH + , 1 2), 322 ( 1 00), 1 1 9 (38); ESI-HRMS 計算 CzgHS (MH+ 游離鹼），計算·· 353. 1 806;觀察：353. 1 794. 實施例 36、 N-(3-（4-（甲胺基）環己-1-烯基）-1H-吲哚 -6-基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N-(3-(4-(methvlamino)cvclohex-l-enyl)-lH-indol-6-y 1) thiophe ne~ 2-car boxi midamide ) (125)製備 1084-8787-PF 202 200808780 \ NBoc

125 叔丁基甲基（4-(6-(噻吩-2-羧基亞胺醯胺基）-1Η-吲 哚-3-基）環己-3-烯基）氨基甲酸（tert-Butyl methyl(4-(6~(thiophene-2-carboximidamido)~lH-indo 1-3-y 1 ) cyclohex-3-enyl ) carbamate ) (124):化合物 121 (0.2 g，0.538 mmol)於乾燥 MeOH (3 mL)之溶液以 水合肼（0· 16 mL，5· 384 mmol)、Ra —Ni (〜〇· 〇2 g)處理， 因而產生之溶液於預熱油浴中回流2分鐘。該反應物至室 溫’以碎藻土墊濾除該固體’以Me〇H: eH2(:l2 x 15 1 ·· 1)清洗。溶劑瘵發，粗產物經由矽膠管柱層析（2 M NHs i n

MeOH: CH2CI2，5:95)純化，得到固體游離胺（〇. 18 g， 98%) 。4 NMR (DMS0-A) 5 1.41 (s，9H)，172 —184 (m，2H)，2.16-2.34 (m，2H)，2.54 —2.59 (m，2H)，2.72 (s, 3H), 4.00-4.16 (m, 1H), 4.82 (s> 2H), 6.03 (brs, 1H), 6.40 (dd, 1H, J = 1.8, 8.5 Hz), 6. 53 (d, 1H, J :1.8 Hz)，7.01 (d，1H, J = 2.1 Hz), 7·44 (d, 1H，j -8.4 Hz)，10.46 (s，1H); ESI-MS (m/z，364 (M + Na， 1084-8787-PF 203 200808780 11)， 342 (MH +， 6)， 286 ( 1 00 )， 211 (32)· 上述游離胺（0.17 g，0.497 mmol)於乾燥（5 ‘）之溶 液於至溫以π塞吩-2 -魏基亞胺基硫化酸曱醋埃化氫鹽 (0 · 2 8 g，〇 · 9 9 5 _ ο 1)處理’授掉2 4小時。該溶劑蒸發， 粗產物以飽和NaHC〇3溶液（20 mL)稀釋，產物以CH2CI2 (2 X 20 niL)萃取。該合併CH2CI2層以鹽水（2〇社）清洗，以 (Na2S〇4)乾燥。該溶劑蒸發，粗產物藉由石夕膠管柱層析（μ NIL·於MeOH: CH2CI2，5 : 95)純化，得到固體化合物124 (〇. 17 g, 70%) !H NMR (DMSO-^e) 5 1·42 (s， 9H)， 1.74-1.90 (m，2H)，2·18-2,40 (m，2H)，2.52-2.60 (m， 2H)，2.73 (s，3H)，4·05-4·20 (m, 1H)，6.11 (s，1H)， 6· 31 (s，2H)，6· 60 (d，1H，J = 8. 1 Hz)，6· 82 (s，1H)， 7.09 (dd, 1H, J = 3.9, 4.9 Hz), 7.23 (d, 1H, J = 2. 1 Hz), 7.59(d, 1H, J^5.4Hz)? 7. 69-7. 74 (m, 2H), 10.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 451 (MH + , l〇〇). N-（3-（4-（甲胺基）環己-l-烯基）— 1H一吲嘴—6 —基） 嗟吩-2-缓基亞胺基醯胺 (N-(3-(4-(Methy lamino)cyclohex~l^enyl )-lH-in(i〇i~ 6-yl)thiophene-2-carboximidamide ) (125)·:化人物 124 (0.14 g，0.310 _〇1)於 CH2C12 (5 niL)之溶液於 〇 0C以40% ΊΤΑ於CH2CI2 (5 mL)處理，因而產生之溶液於 同樣溫度攪拌3小時。該溶劑蒸發，粗產物以飽和丨〇% •冷 NLOH溶液（25 mL)稀釋，濾除沈澱固體。粗產物乾燥， 以矽膠管柱層析（2 Μ NH3於MeOH·· CH2C12，1 : 9)純化 1084-8787-PF 204 200808780 得到固體化合物 125 (0· 095 g，88%) ^ NMR (DMSO-A) 5 1.36-1.48 Cm, 1H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.38-2.64 (m, 4H), 6.07 (brs, 1H), 6.30 (brs, 2H), 6.58 (dd, 1H, J - 1.2, 8.4 Hz), 6.81 (s, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 4.2 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.59

(d, 1H, J - 5. 1 Hz), 7. 6 8-7. 72 (m, 2H), 10. 79 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %) 351 (MH+, 100), 119(91); ESI-HRMS 計算 GUS (MH+);計算：35 1.1 637;觀察：351.1 638. 實施例 37、 N-(3-(4-(甲胺基）環己基）-1Η-吲哚-6基） 噻吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 (N~(3-(4~(methylamino)cvclohexvl)-lH-indol-6-yl) thiophene-2 - car box i mi dam ide ) (129)製備

Pd-C / H2 2 M NH3 in MeOH

，甲基-4-（6-硝基-1H吲哚-3_基）環己-3-烯胺 (#-Methyl-4-(6-nitro-ΙΗ-indol-3-yl)cyclohex_3-en amine) (126):化合物 119 (0· 5 g, 1 · 951 mmol)於 1， 2-二氯乙烷（10 mL)之溶液於室溫以 AcOH (0.11 mL， 1084-8787-PF 205 200808780

1.951 ππηοΐ)、乙胺鹽酸（ethylamine hydrochloride) (0.159g，1.951mm〇l)、NaBH(0AC)3(0.62g，2.926 mmol) 處理，攪拌過夜（16 h)。該反應物以2N NaOH (25 mL)鹼 化，產物以乙酸乙酯（2 x 25 mL)萃取。該合併之乙酸乙 酯層以鹽水（15 mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑蒸發， 粗產物以矽膠管柱層析（2M NH3於 MeOH: CH2Cl2, 1:9) 純化’得到半固體化合物 126 (0· 55 g，99%). 4 NMR (DMS0-Α) δ 1·〇7 (ΐ，3H，J = 7·2 Hz)，1.47-1.58 (m， 1Η), 1.99-2. 08 (m, 2H), 2.42-2.59 (m, 3H), 2.67-2.73 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 1H), 6.14 (brs, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.86-7.97 (m, 2H), 8.31 (d, 1H, J - 2.1 Hz); ESI-MS (in/z, %)： 286 (MH + , 1 00 ), 241 (33). 叔丁基甲基（4-(6-硝基-1H吲哚-3-基）環己-3-烯 基） 氨 基甲酸 （ tert - Butyl methyl(4-(6-nitro-1H-indol-3-yl)cyclohex_3-enyl)c arbamate) (127):化合物 126 (0.53 g，1.857 mmol)於 乾燥1，4-二噁烷（i〇 mL)之溶液於室溫以EtsN (0.51 mL， 3.714 mmol)處理，隨後以（b〇c)2〇 (0· 42 g，1.950 mmol) 處理’因而產生之溶液攪拌過夜（1 6 h)。溶劑蒸發，粗產 物以矽膠管柱層析（EtOAc : Hexanes, 1 : 1)純化，得到固 體化合物 127 (0.6 g, 84%)· mp 208-21 0 °C; NMR (DMSO-A) δ 1·〇9 (t，3H，J = 6.9 Hz)，1.42 (s，9H)， 1.80-1.96 (m5 2H), 2.26-2.40 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H)，3· 12-3. 20 (m，2H)，4· 00-4. 10 (m, 1H)，6. 17 (brs， 1084-8787-PF 206 200808780 1H)，7.82 (s，1H)，7.90-7.97 (m，2H)，8.31 (d，1H， J 二 1. 8 Hz)，11. 87 (s，1H); ESI-MS (m/z，％): 408 (M + Na， 88)， 330 (100)， 328 (39)， 286 (73). 叔丁基甲基（4-(6-(噻吩-2-羧基亞胺醯胺基）-1H-吲 蜂-3-基）環己基）氨基甲酸 （tert - Butyl methyl(4-(6-(thiophene-2~carboximi damido)-1 Η-indo l-3-yl)cyclohexyl)carbamate ) (128)：化合物 127 (0.2 g，0.518 mmol)於 2 M NH3 在 MeOH (5 mL)之溶液 以Pd-C (0· 02 g)處理，用氳氣沖洗。該反應物於氫氣（球 壓）下室溫攪拌過夜（1 6 h )。該溶液以矽藻土墊過濾，以 曱醇（2 X 1 5 mL)清洗。溶劑蒸發，得到泡末狀粗胺（〇. ；[ 8 g， 97%)。 上述粗胺於乾燥乙醇（5 mL)之溶液於室溫以噻吩-2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（〇3〇 g，L076 _〇1) 處理，攪拌24小時。該溶劑蒸發，粗產物以飽合NaHC〇3 洛液（25 mL)稀釋，產物以ch2C12 (2 X 20 mL)萃取。該 合併之cihch層以鹽水（15 mL)清洗，以（Na2S〇〇乾燥。 該溶劑蒸發’粗產物藉由矽膠管柱層析（2MNH3於Me〇H: CH2C12， 5:95)純化，得到固體化合物128(〇.16g， 66%)，非鏡像異構物之比例為丨：丨。1 (dMs〇 —心）§ 1·〇〇，1·08 (2t，3Η，J : 6.9 Ηζ)，1·38-1.59 (m，11Η)， 1.70 1.87 (m，4Η)，2·07 (d，1Η，J = 11·1 Ηζ)，2.17 IH, J = 10.8 Hz), 2.66-2.76 (m, 1H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.70-3.80 1H), 6. 34 (brs, 2H), 6.55 (d,

1084—8787—PF 207 200808780 1H, J = 8. 4 Hz), 6.81 (d, 1H, J - 6. 6 Hz), 6.9 3, 7.14 (2s，1H)，7.09 (t，1H，J 二 4.2 Hz)，7.44 (dd，1H，J -8.4, 11.5 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.72 (d, 1H，J = 3.3 Hz)，10.52，10.56 (2s，1H); ESI-MS (m/z， %): 467 (MH + , 100). N-(3-(4-（甲胺基）環己基）— ih-吲哚-6基）噻吩 一2一 羧 基亞胺 基醯胺 (N-(3-(4-(methylamino)cyclohexyl)-1Η-indol-6-y 1 ) thiophene-2-carboximidamide) (129)之二氣化氫鹽： 化合物 128 (0.115 g，0.246 mmol)於室溫以 IN HC1 溶 液（20 mL)處理，因而產生之溶液回流2小時。該反應物 至室温，過濾，乾燥，以水（2 X 5 mL)清洗。該溶劑蒸發， 粗產物從乙醇/乙醚再結晶，得到固體化合物1 29 ( 0. 08 g， 74%)，非鏡像異構物之比例為1 : 1。 j NMR (DMS0-A) δ 1.23-1.29 (m，3Η)，1·52-1·66 (m，2Η)，1.80-1.92 (m， 4H), 2.00-2.20 (m, 2H), 2.79-3.24 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J - 8.1 Hz), 7.25-7.43 (m, 3H), 7.76 (t, 1H, J -7.5 Hz), 8.17 (d, 2H, J = 4. 2 Hz), 8.70 (s? 1H), 8.91 (s, 1H), 9.01 (s, 1H)? 9.68 (s, 1H), 11.21, 11.27 (2s, 1H), 11.47 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %)： 367 (MH + , 12)，322 (100)，119 (38); ESI-HRMS 計算 r C2HS (MH+ for free base),計算·· 367.1 968;觀察·· 367.1 950. 實施例__38_j__二[3-(4-(乙胺基）環己-1-嬌基）-1Η-吲哚 ζΛζ__^__)_遙 吩 -2- 羧 基亞脍 基醯胺 1084—8787—PF 208 200808780 (--(3-(4-(ethylamino)cycloheX"l-eny1)-lH-indol-6 -y 1 )thiophene-2-carboximidamide ) (132)製備

叔丁基曱基4-(6-胺基-1H-吲哚-3-基）環己-3-烯基 (乙基） 氨 基甲酸 （tert-Butyl 4-(6-amino-lH-indol-3-y1)cyclohex~3-eny1(ethyl)ca rbamate) (130):化合物 127 (0· 2 g，〇· 518 mmol)於 乾燥MeOH (3 mL)之溶液於室溫以Ra-Ni (0· 02 g)處理， 隨後以水合肼（〇· 1 6 mL，5· 1 88 mmo 1 )處理。該反應物放 置於預熱油浴，回流2分鐘。該反應物至室溫，以矽藻土 墊濾除該固體，以甲醇（2 X 15 mL)清洗。溶劑蒸發，粗 產物以矽膠管柱層析（2M關3於MeOH: CH2Ch，2.5:97.5) 純化’得到泡沫狀化合物130. 4 NMR (DMS0-A) 5 1· 08 (t，3H，J = 6·9 Hz)，1.41 (s，9H)，1.72-1.89 (m，2H)， 2.18-2.60 (m, 4H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.01 (brs, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.02 (brs, 1H), 6.39 (dd, 1H, J = 1.5, 8.5 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 1084-8787—PF 209 200808780 2.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J - 8.4 Hz), 10.44 (s, 1H); ESI-MS (m/z， ％): 378 (M+Na, 8)， 356 (MH+， 4)， 300 (100). 叔丁基甲基（4 -（6-（嗟吩-2-叛基亞胺醯胺基）-1H - ϋ弓丨 嗓—3-基）環己-3-稀基）氨基甲酸（tert-Butyl ethy 1 (4-(6-(thi ophene-2-carboximidamido)~lH~indo1 -3-y 1 ) cyclohex-3-enyl) carbamate ) (131) ··上述化合 物130於乾燥EtOH (5 mL)之溶液於室溫以噻吩-2-羧基 亞胺基硫化酸甲酯碘化氫鹽（0.29 g， 1.037 mmol)處 理，攪拌24小時。溶劑蒸發，粗產物以飽和NaHCCh溶液 (20 mL)稀釋，產物以 CH2CI2 (2x20mL)萃取。合併 CH2CI2 層以鹽水（15 mL)清洗，以（NaAO4)乾燥。溶劑蒸發，粗 產物以矽膠管柱層析（2MNH3於MeOH: CH2C12，5:95)純 化，得到黃色固體化合物131 (0· 18 g，75%，超過兩個步 驟）.mp 110-112 °C; 4 NMR (DMS0-A) 5 1.09 (t，3H， J = 6· 6 Hz)5 1,42 (s5 9H)， 1,82-1.93 (m? 2H)， 2. 22-2. 64 (m, 4H), 3. 12-3. 18 (m, 2H), 4. 06 (brs, 1H), 6· 10 (s，1H)，6. 32 (s，2H)，6. 60 (d，1H，J = 8. 4 Hz)， 6.82 (s，1H)，7.09 (t，1H，J = 4.5 Hz), 7·23 (s，1H)， 7.59 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.68-7.73 (m, 2H), 10.84 (s, 1H); ESI-MS (m/z, °/〇) 465 (MH + , 100). N-(3-(4-(乙胺基）環己-1-烯基）-lH-吲哚-6-基） 嗟 吩 -2- 叛 基亞胺 基醢胺 (N-(3-(4-(Ethylamino)cyclohex-l~enyl)-lH-indol-6 1084-8787-PF 210 200808780 -yl)thiophene-2-carboximidamide) (132):化合物 131 (0.08g，0.172 mmol)之溶液於 〇 °c 以 20% TFA 於 CH2CI2 (1 0 inL)處理，於同樣溫度繼續攪拌2小時。溶劑蒸發， 粗產物以10% NH4〇H (1〇〇 mL)水溶液稀釋，產物以CH2CI2 (2 X 20 mL)萃取。合併CH2Cl2層以鹽水（15 mL) and dried (NazSCh)清洗，以（N^SO4)乾燥。溶劑蒸發，粗產 物以矽膠管柱層析（2M關3於MeOH: CH2CI2，1:9)純化， 得到固體化合物132 (0.055g，89%)。化合物以Biotage 逆向管柱層析（CHsCN: pH 10.6緩衝液，20:80至55:45) 純化，得到純產物。mp 95-97。(：； 4 NMR (DMSO-洲）5 1· 04 (t, 3H, 1 = 1.2 Hz), 1.38-1.49 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H)，2.40-2.48 (m，2H)，2.56-2.80 (m，4H)，6.07 (s， 1H)，6.30 (s，2H)，6.59 (d，1H，J = 8.4 Hz)，6.81 (s， 1H), 7.09 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7. 5 9 (d, 1H, J> 5. 1 Hz), 7. 6 8-7. 72 (m, 2H), 10. 8 0 (s，1H); ESI-MS (m/z，％) 365 (MH +，7)，1 60 ( 50 )，119 (100); ESI-HRMS 計算 C2iH25N4S (Mr)，計算：365.1 794; 觀察：365. 1 801. 實施例 39、N-(3_((ls，4s)-4-(丙胺基）環己基）-1H-吲 哚 -6 基） 噻吩 -2- 羧基亞胺基醯胺 (N-(3-（（ls，4s)-4-（propylamino)cyclohexvl)-lH-ind ol-6-y1)thiophene-2-carboximidamide ) (137) 及 N -（3 -（（lr, 4r) - 4_(丙胺基）環己基）-1H-吲哚_6基）噻 吩 -2- 羧 基亞胺 基醯胺 1084-8787-PF 211 200808780 (N-(3-((lr,4r)-4-(propylami no)cyclohexyl)-lH-ind ol-6-y 1) th i ophene-2-^ car box i midamide ) (138)製備

Pd-C / H2 2 M NH3 in MeOH

4-(6-硝基-1H吲哚-3-基）丙環己-3-烯胺 (4-（6-Nitro-lH-indol-3-yl)-N-propylcyclohex-3-en amine) (1 33):化合物 11 9 (0. 75 g，2· 926 mmol )於 乾燥1，2-二氯乙烷（20 mL)之溶液於室溫以AcOH (0.16 111乙，2.926 111111〇1)、77-丙胺（/7-01'〇?7131111116)(〇.24 8，2.926 mmol )、NaBH(OAc) 3 (0.93 g，4.390 mmol)處理，攪拌 過夜（16 h)。該反應物以2 N NaOH (25 mL)鹼化，產物以 乙酸乙酯（3 X 50 mL)萃取。該合併之乙酸乙酯層以鹽水 (20 mL)清洗，以（NaACh)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以矽 1084—8787—PF 212 200808780 膠管柱層析（2 Μ NH3於MeOH: CH2C!2，1:9)純化，得到 棕色半固體化合物 133 (0.58 g，66%). INMRCDMSO-A) δ 0.89 (t, 3Η, /= 7.2 Hz), 1.37-1.51 (m, 4H), 1.91-2.00 (m, 2H), 2.44-2.57 (m, 4H), 2.68-2.76 (m, 1H)，6.14 (s，1H)，7.80 (s，1H)，7.86-7.97 (m，2H)， 8. 30 (d, 1H, /= 2. 1 Hz), 11. 82 (brs, 1H) ; ESI-MS (m/z, %) 300 (MH + , 100). 叔丁基4-(6-硝基-1H吲哚-3-基）環己-3-烯基（丙 基）氨基甲酸（tert-Butyl 4-（6-nitro- 1H-indol-3-y 1) cy clohex-3-enyl (propyl ) carbamate )(134):化合物 133 (〇·56 g，1·870 mmol)於乾燥 1，4-二噁烷（20 mL)之 溶液於室溫以Et3N (0.52 mL，3.741 mmol)處理，隨後 以（Boc)2〇 (0.42 g， 1·964 mmol)處理，因而產生之溶 液攪拌過夜（1 6 h)。溶劑蒸發，粗產物以矽膠管柱層析 (EtQAc:己烷，1:1)純化，得到固體化合物i34(〇.67g 90%)· mp 214-216 0C;匪R (DMS0-A) δ 0·84 (t，3H， / = 7.2 Ηζ)， 1.41 (s, 9Η)， 1.47-1.54 (m, 2Η), I. 76-2.01 (m, 2H), 2.25-2.64 (m, 4H), 3.06 (t? 2H, J = 6.9 Hz), 3.89-4.06 (m, 1H)? 6.17 (brs, 1H), 7.82 (d，1H，/ 二 2.7 Hz)，7.89 (dd，1H，/ 二 2.4，9.0 Hz)， 7·96 (d，1H，/= 9.0 Hz)，8.31 (d，1H，/= 2.1 Hz)， II. 86 (s，1H); ESI-MS (m/z，％) 422 (M + Na，23)，359 (100), 352 (48). 叔丁基丙基（（Is，4s)- 4-（6-(嗟吩-2 -叛基亞胺酿胺 1084 — 87 87 — PF1 213 200808780 基）-1H-吲蜂-3-基）環己基）氨基甲酸（tert - Butyl propyl ((ls，4s)-4-(6-(thiophene-2-carboximidamido) ~lH-indol-3-yl) cyclohexyl )carbamate) (135)及叔 丁基丙基（（lr，4r)-4-(6-(噻吩-2-羧基亞胺醯胺基）-1H-11弓丨嗓~3-基）環己基）氨基甲酸（tert - butyl propy1((lr，4r)-4-(6-(thiophene-2-carboximidamido) - 1H-indol-3-yl)cyclohexyl)carbamate) (136):化合物 W4 (0.2 g，0.50 0 mmol)於 2 M NH3 在 MeOH (5 mL)之 溶液以Pd-C (0· 02 g)處理，用氫氣沖洗。該反應物於氳 氣下（球壓）室溫擾拌過夜（14 h )。。該溶液以石夕藻土塾 過濾、’以曱醇：CH2CI2，（2 X 15 mL，1 :1)清洗。溶劑蒸 發’得到非鏡像異構物混合物之粗胺。 上述粗胺於乾燥乙醇（10mL)之溶液於室溫以噻吩 —2-羧基亞胺基硫化酸甲酯碘化氳鹽（〇.28 g，〇. 995 _〇1) 處理，攪拌過夜（16 h)。該溶劑蒸發，粗產物以飽合NaHC〇3 (20 mL)溶液稀釋，產物以CH2Cl2 (2 χ 萃取。該 合併之ClhCl2層以鹽水（2〇 mL)清洗，以⑶心卯4)乾燥。該 溶劑蒸發，粗產物藉由矽膠管柱層析（2MNH3M Me〇H: dCl2，5:95)純化，得到部分可分離非鏡像異構物混合 物之化合物135及136(〇.19g，79%超過兩個步驟）。 較快異構物（Faster iS0mer) (135): 〇 〇5 g，固體，即 1 27-1 29 °C； ^ NMR (DMS0^6) δ 〇. 78 (t, 3H, / = 7. 2 1.37 (s, 9H), 1.41-1.43 (m, 4H), 1.71^1. 87 (m,

4H)，2.12-2.22 (m，2H)，2.96 (t，2H，/ = 7.5 1084-8787-PF 214 200808780 3. 20-3. 28 (m, 1H), 3. 62-3. 72 (m, 1H), 6. 56 (brs, 1H), 6.59 (d, 1H, /= 8.1 Hz), 6.86 (s, 1H), 7.12 (t, 1H, /= 4.2 Hz), 7.17 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, /= 8.4 Hz), 7.64 (d, 1H，/= 4.8 Hz)，7.75 (d，1H，3.3 Hz), 10.61 (s，1H); ESI-MS (m/z，％) 481 (MH + , 100);較 慢異構物（Slower isomer ) (136): 0· 04 g，固體，mp 78-80 °C; ]H NMR (DMSO-^e) δ 0.85 (t, 3H, / = 7. 5 Hz), 1.41 (s, 9H)? 1.46-1.59 (m, 4H), 1.70-1.76 (m, 4H), 2.06 (d, 2H, J= 12.0 Hz), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.05 (brs, 2H), 3.62-3.78 (m, 1H), 6.32 (brs, 2H), 6.54 (dd, 1H, J= 0.9, 8.2 Hz), 6.79 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, ，二 1.5 Hz)，7.09 (t，1H，4.5 Hz)，7.46 (d，1H， ，二 8.4 Hz)，7.59 (d，1H，/= 5.1 Hz)，7·72 (d，1H， ，二 3.3 Hz)，10.51 (s，1H); ESI-MS (m/z，％) 481 (MH +， 100). N-（3-（（ls，4s)-4-(丙胺基）環己基）-1H-吲哚-6基） 嘆 吩 -2- 叛 基亞胺 基酿胺 (N-(3-((Is，4s)-4-(propyl ami no)cyclohexyl)-lH- ind ol-6-yl)thiophene-2-carboximidamide) (137)之二氣 化氫鹽：化合物135 (0.033 g，0.068 mmol)於室溫以 1 N HC1溶液（20 mL)處理，因而產生之溶液回流2小時。 該反應物至室溫，過濾，以水（2 X 5 niL)清洗。該溶劑蒸 發，粗產物從乙醇/乙醚再結晶，得到固體化合物 137 ( 0.027 g, 87%). ]H NMR (DMSO-^e) δ 0.93 (t, 3H, /- 1084-8787-PF 215 200808780 7. 5 Hz), 1. 67-1. 75 (m, 2H), 1. 80-1. 92 (m, 6H)， 2.00-2.08 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 1H), 3.22-3.26 (m, 1H), 7.00 (d, 1H, 8.1 Hz), 7.37-7.43 (m, 3H), 7. 74 (d, 1H, / - 8.4 Hz), 8.15 (s, 2H), 8. 70 (s, 1H), 8.83(brs, 2H), 9. 68 (s, 1H), 11.26 (s, 1H)，11.45 (s, 1H); EI-MS (m/z, 0/〇) 380 (M + , free base, 100)，267 (47)，1 58 ( 52); El-HRMS 計算 C22H28N4S (M +，游離鹼），計算：380.203469;觀察·· 380.203595. 1^-（3-((11'，41')-4-（丙胺基）環己基）—10一吲哚—6基） 嗟吩 _2_羧 基亞胺 基醯胺 (N-(3-((lr,4r)-4~(Propylamino)cyclohexyl )-1 Η-ind ol-6-yl)thiophene-2-carboximidamide) (138):化合物 136 (0· 03 g，0· 062 mmol)於 〇 °C 以 25% TFA 於 CH2CI2 (5 mL)處理，因而產生之溶液於相同溫度攪拌2小時。 該溶劑蒸發，粗產物以2N NaOH溶液（20 mL)稀釋，產 物以CH2CI2 (2 X 20 mL)萃取。該合併之cfhCh層以鹽 水（10 mL)清洗，以（NadO4)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以 矽膠管柱層析（2M NH3於MeOH: CH2C12，5:95)純化，得到 固體化合物 1 38 (0.021 g，91%)· iNMfKDMSO-i/Oso·^ (t，3H，J 二 7· 5 Hz)，1. 12-1. 24 (m，3H), 1· 33-1· 54 (m 5Η), 1.96-2.10 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 2H), 2.62-2.72 (m, 1H), 6.26 (s, 2H), 6.52 (dd, 1H, J = 1.8, 8.2 Hz)

6.77 (s，1H)，6.91 (d，1H，J = 1·5 Hz)，7.09 (dd，iH J = 3.9，4.9 Hz)，7.45 (d，1H，J = 8.1 Hz)，7.58 Q 1084-8787-PF 216 200808780 1H，J = 5.1 Ηζ)，7·71 (d, 1H，J = 3.6 Hz)，10.47 (s, 1H); ESI-MS (m/z, %): 381 (MH + , 74), 322 ( 1 00), 1 91 (35)，119 (44); ESI-HRMS 計算 CuHS (MH + ),計算： 381. 21 07;觀察：381. 2 1 05. 實施例40、 N-(3-(4-(異丙胺基）環己-1-烯基）-1Η-吲 蜂 -6 基） 嗟吩 -2- 叛基亞胺基醯胺 (N-(3-(4-（ isopropyl ami no)cvclohex-l-enyl)-lH-ind o 1 -6-yl ) thiophene-2-car box i midamide ) (142)製備

N-異丙基-4_(6-硝基-1H吲哚-3-基）環己—3 —烯胺 (N-Isopropyl-4-(6-nitr〇-1H-indol-3〜yl)cyci〇hex-3 -enamine) (139):化合物 119 (0· 75 g，2· 926 mmol)於

1，2-二氯乙烷（20 mL)之溶液於室溫以Ac〇H (〇·ΐβ mL 2· 92 6 mmol )、異丙胺（isopropyl amine) (〇.25mL，2 926 _ol)、NaBH(0Ac)3 (0·93 g，4_390 mmol)處理，授掉過 夜（1 6 h)。該反應物以2 N NaOH (25 mL)鹼化，該產物以 乙酸乙酯（3 X 50 iiiL)萃取。該合併之乙酸乙醋層以蹄水 1084-8787-PF 217 200808780 (20 raL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶劑蒸發，粗產物以矽 膠管柱層析（2 Μ NH3於MeOH: CH2Cl2，1:9)純化，得到 半固體化合物 139 (0· 636 g，73%). 4 NMR (DMS0-A) δ 0. 9 9 (d, 6H, J - 6. 0 Hz), 1. 36-1. 47 (m, 1H), 1. 8 9-1. 9 7 (m， 2H), 2. 45-2. 56 (m, 2H), 2. 81-2. 89 (m, 1H)， 2. 91-2.99 (m, 1H), 3.16 (brs, 1H), 6.14 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H, J - 2.1, 9.0 Hz), 7.95 (d, 1H, J - 9.0 Hz), 8.30 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 11.83 (brs, 1H); ESI-MS (m/z, %) 300 (MH+，100)，241 (35)· 叔丁基異丙基 （4-(6-硝基-1H吲哚-3-基）環己-3-稀基）氣基甲酸（tert-Butyl isopropy 1(4-（6-nitro-lH-indol-3-yl)cyclohex-3-enyl)carbamate) (140):化 合物 139 (0.615 g，2,054 mmol)於乾燥 1，4-二°惡烧 (20 mL)之溶液於室溫以 Et3N (0· 57 mL，4. 108 mmol)處 理，隨後以（Boc)2〇 (〇· 47 g，2· 157 _〇1)處理，因而 產生之溶液攪拌4天。溶劑蒸發，粗產物以矽膠管柱層析 (EtOAc:己烷，1:1)純化，得到具微量之二—b〇c保護化 合物固體的化合物140 ( 0.55 g，67%)。 叔丁基異丙基（4-(6-(嘆吩-2 -叛基亞胺酿胺基）-1H-叫1蜂-3-基）環己-3-稀基）氨基甲酸（tert-Butyl i sopropy1(4-(6-(thiophene-2-carboximidamido)-lH-i ndol -3-y 1 ) cyclohex-3-eny 1 ) carbamate ) (141):化合 物 140 (0.34 g，0.851 mmol)於 2M NHs 在 MeOH (15 mL) 之溶液以Pd-C (〇· 05 g)處理，用氫氣沖洗。該反應物 1〇84—8787—PF 218 200808780 於氳氣（球壓）下室溫攪拌過夜u6 h)。該溶液以矽藻土 墊過濾’以甲醇（2 X 1 5 mL)清洗。溶劑蒸發，得到泡末 狀粗胺。 上述粗胺於乾燥乙醇（1 5 mL)之溶液於室溫以噻吩 -魏基亞胺基硫化酸甲酯碘化氩鹽（〇. 48 g，丨· 7〇2 _〇1) 處理，授拌24小時。該溶劑蒸發，粗產物以飽合NaHC〇3溶 液（25 mL)稀釋，產物以CH2Cl2 (2 x 2〇 mL)萃取。該合 併之CHAh層以鹽水（15 mL)清洗，以（Na2S〇4)乾燥。溶 劑蒸發’粗產物以矽膠管柱層析（2M腿3 in MeOH: CH2Cl2, 5:95)純化，得到固體化合物141(〇.22§，55%)，包括 非鏡像異構物混合物之微量di-Boc保護化合物。 N—(3 一（4_(異丙胺基）環己-1-烯基）-1Η-吲哚-6基） 嗟吩-2-羧基亞胺基醯胺（n-(3-(4-(Isopropylamino) cyclohex-l-enyl)-lH-indol-6-yl)thiophene-2-carbox imidamide) (142):化合物 141 (0.2g，0.416 mmol)於

室溫以1N HC1溶液（2〇 mL)處理，因而產生之溶液回流2 小時。該反應物至室溫，過濾，乾燥，以水（2 X 5 mL)清 洗。該溶劑蒸發，得到泡沫狀化合物丨42 (〇. 1 3 g，69%) 之二氯化氫。該產物進一步以逆向管柱層析（CH3CN: pH 1〇·6 Buffer，1··4 to 1:1)純化，得到化合物 142 ，非 鏡像異構物之比例為2·· 3。 4 NMR (DMS0-Α) δ 0· 91-1. 00 (m，6H)，1.05-1.23 (m, 2H), 1 · 44-1 · 70 (m，4H)， 1.81-2.00 (m, 3H), 2.62-2.72 (m, 1H), 2.78-2.95 (m, 2H), 6.26 (s, 2H), 6.52 (d, 1H, J = 8. 1 Hz), 6.77 (s, 1084-8787-PF 219 200808780 1H)，6.93 (d，1H，J 二 12.9 Hz)，7.09 (ΐ，1H，J = 4.5

Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.58 (d, 1H, J 5. l Hz), 7.71 (d, 1H, J ^ 3.0 Hz), 10.47 (s, 1H); ESI^MS (m/z，％) 381 (MH +，46)，339 (36 )，322 ( 1 00 )，119 (56); ESI-HRMS 計算 C2HS (ΜΓ)，計算：38121〇7;觀察： 381.2105. NOS 體外抑制分析（/刀 Inhibiti〇n Assays」 本發明化合物已發現顯示會選擇性抑制N〇S之神經 元同功異構物（nNOS )。熟習該項技術者可以如實施例j 8 或下列實施例所述之方法，以檢驗化合物在抑制nN〇s優 先於iNOS和/或eNOS的療效。 _11: nNOS (人類）、eNOS (人類）及 iNOS (人類） 酵素分析

使用桿狀病毒感染之Sf9細胞（ALEXIS)生產重組人類 誘導型NOS (iNOS)、人類内皮細胞結構型NOS (eNOS)或 人類神經細胞結構型NOS (nNOS)。於放射性定量法中，以 測量[3H]L-精胺酸（arginine )轉換成[3H]L-瓜胺酸 (citrul 1 ine )來決定N0合成酶活性。量測iNOS，10 L 酵素加入至 100 L 之 ρΗ = 7· 4，包含 ImM CaCl2、ImM EDTA、

1 mM 二疏蘇糖醇（di thi othrei to 1 )、1 M FMN、1 M FAD、 10 M 四氫生喋呤（tetrahydrobiopterin)、120 M NADPH、 iOO nM CaM 的 100 mM HEPES。量測 eNOS 或 nNOS，10 L 酵素加入 100L 之 ρΗ:7·4，包含 2.4mMCaCl2、lmMMgCl2、 img/ini BSA、ImM EDTA、1 mM 二硫蘇糖醇、1 L FMN、1 L 1084-8787-PF 220 200808780 FAD、10

四虱生哚呤、ImM NADPH mM HEPES 。

為測量酵素抑制，將1 5 L測試物質之溶液添加至酵 素分析溶液’接著於室溫預溫1 5分鐘。該反應起始於添 加含0.25Ci之[H]精胺酸/mL的L-精胺酸20L及24 ML-精胺酸。每穴反應混合物總體積為150 L。該反應於37°C 進行45分鐘。該反應藉由添加含1〇〇 fflM HEPES、3 mM EGTA、3 mM EDTA，pH = 5· 5之冰冷緩衝液2〇 L而終止。 [H]L-瓜胺酸以DOWEX (離子交換樹脂D〇WEX 50WX8-400 SIGMA)分離，並藉由離心機以12,〇〇〇 g旋轉1〇分鐘移 除D0WEX。70 L上清液加至1〇〇 L液態閃爍液 (scintillation fluid)，將樣本於液態閃爍計算器 (liquidscintillation counter) ( 1 45 0 M i crobeta

Wa 11 ac)计數。NOS比活性係表示在測气 甘碉忒 >谷液中回收的活 性及在含有240 mM抑制劑L-NMMA之對日/7接丄丄 對妝樣本中所觀察到 活性間的差異。所有分析至少實施二 —、击化I * 董禝。標準差為10% 或更低。本發明化合物實驗結果如表 π d所不。這結果再次 顯不本發明化合物對nNOS之選擇性抑制。 1084-8787-PF 221 200808780 表 3.本發明之化合物選擇性抑制人類 實施例. 化合物 編號 結構 人類 nNOS (μΜ) 人類 eNOS (μΜ) 人類 iNOS (μΜ) e/n 比率 1 6 HN 0.19 7.9 41.57 2 11 ocf3 / 0 0.8 4.5 17 5.62 3 14 ^Vocv^3 NH 0.31 1.52 93 4.90 4 18 XX^^N〇2 s 0 0.41 19 46.34 5 21 1.28 13.2 52 10.31 6 25 (\SOCV 0.82 3.18 3.88 222

1084-8787-PF 200808780 7 28 0 0.20 1.49 7.41 8 32 0.14 2.87 20.2 9 37 HN <iV〇Q 、nA 73 91 未測 1.24 10 40 0.66 6 9.09 11 42 NH l^AN/ 0.36 3.15 8.67 12 44 / 厂NH 0.13 6.33 未測 47.95 223

1084-8787-PF 200808780 13 46 NH 0.26 8.72 32.53 14 48 0.47 12.4 25.88 15 53 cv^ HN 0.25 13.9 54.94 15 54 ύ 1 0.43 38.5 49 88.70 16 (+>55 ^Xrs HN (+)-isomer / \ r 0.40 24.5 10 60.49 16 (-)-55 ^Vs〇〇 HN (，)-isomer j \ r 0.56 28.5 46 50.08 17 56 <Vt)3 HN 0.07 4.49 63.23 224

1084-8787-PF 200808780 18 (+>57 <\νΗΧ)3 HN (+)-isomer | 0.06 3.37 22 55.79 18 (->57 HN (-)-isomer 、0 0.02 1.92 1.7 83.84 19 58 0 1 0.12 11.5 7.6 93.49 20 59 HN 1.44 8.65 _生 6.00 21 62 NH 0.09 6.4 68.01 22 71 <Vl^3 NH ώ 0.36 12.1 29 32.79 23 74 6 0.38 2.57 6.74 24 77 々N nh2 0.55 3.08 5.54 225

1084-8787-PF 200808780 25 82 NH Φ 1 0.41 15.8 15 38.07 26 86 NH ft 0.76 18.9 11.0 24.70 27 90 NH ό 1.04 9.72 9.34 28 93 7 /N~ 0.17 3.70 21.3 29 96 o 0.17 9.2 53.80 30 104 (V VN\ 0.11 3.35 30.2 31 107 NH i^V\ 1.1 29 12 26.36 226

1084-8787-PF 200808780 31 108 0 0.71 17 9.3 23.94 32 111 1.53 46.2 30.19 33 112 s χΧΥ> 的认H 1.13 31.4 0.4 27.78 34 117 pr 0.2 7.09 35.45 35 123 、NH 0.32 9.47 28.96 36 125 XNH 0.45 21.0 46.4 37 129 NHEt J 0.26 14.9 4.2 57.08 227

1084—8787—PF 200808780 38 132 NHEt 0 0.73 17.4 1.93 23.83 39 137 o NH 0.20 5.54 8.26 27.02 39 138 0 0.72 11.40 15.83 40 142 0.29 6.99 23.6 复施例19:類神經變性疼痛模型之預兆之療效（Efficacv jn Models Predictive of Neuropathic-like Pain States) 化合物10 7對於治療神經病變性疼痛之療效係使用各 種方法誘發標準動物模型之抗痛覺過敏及抗觸摸痛活性預 兆來實施評估。 損傷誘導類神經病變性疼痛之Chung氏模型及 神經病變性疼痛之Chung氏脊神經結紮（spinal nerve 1 igat i on (SNL))模型分析之實驗設計如圖1所示。神經結 紮損傷係依照 Kim 及 Chung (Kim and Chung，尸 1084-8787-PF 228 200808780 5 0:355-3 6 3，1 992)所述方式實施。該技術產生神經病變性 觸痛（neuropathic dysesthesias)之徵兆，包括觸覺性 觸摸痛（tactile allodynia )、熱覺過敏（thermal hyperalgesia)及受影響之足爪緊繃（guarding of the affected paw)。將大鼠以鹵乙烷（halothane)麻醉，並 切取L4至S2區域一侧椎旁肌肉使脊椎骨暴露。切除脊椎 横突，使L5及L6脊神經暴露，並小心分離，以4 —〇醫用絲 線分別緊緊結紮於背根神經節（DRG)末端。確認體内狀況 穩定性後，將傷口縫合並使動物回到各自的籠子。以同樣 方式準備，但不將L5/ L6脊神經結之紮之大鼠當為對照組 (sham-operated)。任何表現運動缺失的大鼠被施以安樂 死。在手術後的恢復期之後’大鼠對於疼痛及正常非疼痛 之刺激顯示敏感性。 依據公開的步驟，腹腔注射標準劑量（1〇或6〇 mg/kg) 後，顯示nNOS選擇性化合物1〇7具有冑楚的抗痛覺過敏作用 (參閱圖2 )。 其它實施例 雖然本發明已來昭目i去 匕/…、目刖考慮到的較佳實施例加以說 明，但是應瞭解本發明不限於這此 <二巳揭路的貫施例，任何 見、習此項技藝者，在不脫離本 明之精神和範圍内，仍可 作些许的更動與潤飾，因此本 Φ ^ ^ ^ X月之保蠖乾圍當視後附之 申巧專利靶圍所界定者為準。 本發明所述之所有公開資 了寻利及專利φ诗索之入 口P内谷結合於此為參考，i ” 王 巧/亏-乾圍相同於其各別之公開資

1084-8787-PF 229 200808780 料、專利或專利巾請案特別或個別所指 之術語與所結合之參考文獻不 :。本申請案 準。 以本發明所定義為 其它貫施例請見申請專利範圍。 【圖示簡單說明】 圖1顯示神經病變性疼痛之Chung氏脊神經結紮 (spinal nerve ligation (SNL))模型分析（觸覺性觸 摸痛及熱覺過敏）之實驗設計流程圖。 圖2顯示大鼠L5/L6脊神經結紮（Chung氏神經病變 性疼痛模型）後，以1〇及6〇 mg/kg化合物1〇7腹腔注射 (i. P.)給藥對回復熱覺過敏之效果。 【主要元件符號說明】 益 1084—8787_PF 230

Claims (1)

1. 200808780 申請專利範圍： 1· 一，具化學式（1)之化合物：

   -R2 或其醫藥上可接受之鹽類或前趨藥 R1 (I), 物，其中 R為H、選擇性取代Ci e烷基、選擇性取代Ci_4烷芳基、 選擇性取代Ch烷雜環基或選擇性取代匕_9雜環基； R及R各獨立地為H、Ha卜選擇性取代Ci e烷基、 選擇性取代Ce-H芳基、選擇性取代Ci_6烷芳基、選擇性取 代Cm雜環基或選擇性取代Ci 4烧雜環基； R4 為 H、R4Ac(NH)NH(CH2)r4 或 R4ANHC(S)NH(CH〇r4, 其中r4為從0至2之整數，R4A為選擇性取代G-6烷基、 選擇性取代C6_1Q芳基、選擇性取代烷芳基、選擇性取 代C2-9雜環基、選擇性取代C!-4烷雜環基、選擇性取代 Ci-6硫代烷氧基、選擇性取代Cl_4硫代烷芳基、選擇性取 代芳醯基（aryl 〇yl)、選擇性取代Ch硫代烷雜環基或選 擇性取代胺基；以及 R5 為 H、R5AC(NH)NH(CH2)r5 或 R5ANHC(S)NH(CH2)r5，其 中r5為從0至2之整數，R5A為選擇性取代烷基、選 擇性取代Cno芳基、選擇性取代G-4烷芳基、選擇性取代 C2-9雜環基、選擇性取代烷雜環基、選擇性取代C!-6 硫代烷氧基、選擇性取代C!-4硫代烷芳基、選擇性取代芳 醯基（ary 1 oy 1 )、選擇性取代Ci-4硫代烧雜環基或選擇性 取代胺基；其中 1084-8787-PF 231 200808780 當 基 及κ5之一而非兩者為H，當R4為H則R1為η，以及 R為Η則R3為η。 2·如申請專利範圍第1項所述之化合物，其巾 R,為Η、選擇性取代Cl_6烷基、選擇性取：。―9雜環 及Ϊ?3 各獨立地為Η、選擇性取代Ci4燒芳基、選擇 芳基或選擇性取代C2-9雜環基；〜或R4AC(NH)NH(CH2)r4，其中r4為從〇至1之 整數，去 為選擇性取代C2-9雜環基或選擇性取代胺基；以 及 性取代 為 R為Η或R“c(NH)NH(CH2)r5，其中i為從〇至i之整 數，r5a兔、西 ’建擇性取代C2-9雜環基或選擇性取代胺基。 •士申晴專利範圍第1項所述之化合物，其中 R為Η、選擇性取代Ci 6烷基、選擇性取代ο—9雜環 基， 及R各自獨立地為Η、選擇性取代Cl-6烷芳基、選 擇性取代C6-1°芳基或選擇性取代C2-9雜環基；以及 R及R各獨立地為Η或下列基團

   •如申凊專利範圍第2項所述之化合物，其中 R為Η、選擇性取代Cl_6烷基、選擇性取代Ch雜環基’ 及R各自獨立地為Η、選擇性取代ει_6烷芳基、選擇性 1084 — 8787 — PF1 232 200808780 取代C6 1。芳基或選擇性取代雜環基；γ R4及R5各獨立地為Η或下列基團 及

   ΝΗ 其中，X = 0或 5.如申請專利範 圍第1項所述之化合物 其中 Η，R5為Η，以及^為

   R3 為 其中， 6.如申請專利範圍第5項所述之化 £ S 可為選擇性取代烧雜環基、選擇性取代其中亦 取代烷基’其中…及RH各自獨立地為擇衣基或經卿 族群：Η、Ch貌基、Ch環貌基自下列所奴成之 (alkCycl〇alkyl)，其中環烷基為個土 $及烷環烷基 1 -1 0個碳原子。 Α原子’雄基為 基 7.如申請專利範圍第5項所述之化合 選擇性取代芳基或擇性 α ，其中匕為烷 Γ Ί 之化合物，其中R1為 Η，R4為Η，且R5為

   其中，或S 9.如申請專利範圍第8項 ^ ^ . 、攻之化合物，其中ί?3可 為遠擇性取代雜環基或選擇性取代環烷基。 10·如申請專利範圍第〗 兀土 〇3 ^ 貝所述之化合物，其中V或 K 為 1084—8787—PF 233 200808780 (脚q ， 0 Πρ或s ，其中Z為NR6且〇為0至3之整 數，ρ為1至2之整數，q為0至2之整數，r為0至1 之整數，s為1至3之整數，u為0至1之整數，以及t 為5至7之整數，且其中R1或R3取代基包括至 6個碳一 碳雙鍵或0至1碳一氮雙鍵。 11.如申請專利範圍第1項所述之化合物為具下列化 學式= 1084-8787-PF 234 200808780

   1084-8787-PF 235 200808780

   或其鏡像異構物（enantiomer)。 1 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化 合物選擇性抑制神經一氧化氮合成酶（neuronal nitric oxide synthase，nN0S)的效果大於抑制内皮一氧化氮合 1084-8787-PF 236 200808780

   al nitric oxide 誘導型一氧化氮合成酶（土 oxide synthase ， eNOS)或 (inducible nitric oxide synthase ， iNOS) 〇 13·如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中該化 eNOS 及 iNOS 。 合物選擇性抑制nNOS的效果大於 14. 一種醫藥組合物，包括如申請專利範圍第丨項所 述之化合物及醫藥上可接受賦形劑。 15·種治療或預防在哺乳動物身上由一氧化氮合成 酶（N0S )作用引起之症狀，其中該方法包括給予該哺乳 動物一有效1之申請專利範圍第丨項所述之化合物。 16.如申請專利範圍第9項所述之方法，其中該哺乳 動物為人類。 1 7 ·如申請專利範圍第1 5項所述之方法，其中該症狀 為偏頭痛、觸摸痛（allodynia )之偏頭痛（migraine headache)、神經病變性疼痛（neur〇pathicpain)、中 風後中樞痛（central post stroke pain，CPSP )、慢性 緊縮型頭痛（chronic tension type headache)、慢性 疼痛、急性脊髓損傷、糖尿病腎病變（d i a b e ΐ i c nephropathy )、發炎疾病、中風、再灌注損傷（ in jury )、腦外傷（head trauma)、心臟性休克（cardiogenic shock)、甩狀動脈繞道手術（coronary artery bypass graf t ’ CABG )相關神經損傷、HCA、AIDS相關痴呆症 (dementia)、神經毒（neurotoxicity)、帕金森氏症 (Parkinson s disease)、阿兹海默症（Alzheimer’ s 1084-8787-PF 237 200808780 disease ) 、ALS、杭 丁頓氏舞蹈症（Huntingt〇n，s disease )夕舍性硬化症（multiple sclerosis)、甲 基安非他命誘導神經毒（metamphetamine_induced neurotoxicity )、藥物成癮、嗎啡/類鸦片誘導耐受性 (morphine/opi〇id-~induced tolerance )、依賴性 (dependence )、痛覺過敏（hyperalgesia )或禁斷 (withdrawal )、乙醇耐受性、依賴性或禁斷、癲癇 (epilepsy)、焦慮（anxiety)、憂鬱（depressi〇n)、 注意力不足過動障礙症（過動症）（AUenti〇n Deficit Hyperactivity DiS0rder，ADHD)、精神症（psych〇sis)。 18·如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該症狀 為中風、再灌注損傷、神經退化、腦外傷、CABG、有或 無預兆偏頭痛、觸摸痛之偏頭痛、慢性緊縮型頭痛、神經 病變性疼痛、中風後中樞痛、嗎啡/類鴉片誘導痛覺過敏 或慢性疼痛。 19. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該化合 物為1，5取代°弓卜木且该症狀為中風後中樞痛（◦ p $ p )。 20. 如申請專利範圍第15項所述之方法，更包括給予 該哺乳動物一類鴉片（〇pi〇id)。 21·如申請專利範圍第20項所述之方法，其中該類鴉 片為阿華吩坦尼（alfentanil )、美妥芬諾 (bUt〇rphanol)、丁基原啡因（bupren〇rphine)、右旋 嗎 $ 密特（deXtromoramide)、地佐辛（dez〇cine)、右 鉍音帕西分（dextropropoxyphene)、可待因（codeine)、 1084-8787-PF 238 200808780 二IL可待因（dihydrocodeine )、狄芬諾西萊 (diphenoxylate)、愛托啡因（etorphine)、吩坦尼 (ientanyl)、氫可待因g同（hydrocodone)、氫嗎口非酮 (hydromorphone)、酉分派丙酮（ketobemidone)、洛派 丁胺（loperamide)、左旋嗎汎（ievorphan〇i )、左美沙 嗣（levomethadone )、派替咬（meperidine)、美普他酉分 (meptazinol)、美沙酮（methadone )、嗎啡（morphine )、 嗎啡-6 -葡酷酸酸（morphine-6-glucuronide)、納布芬 (nalbuphine )、納洛酮（nai〇x〇ne )、經氳可待因酮 (oxycodone)、經二氳嗎啡酮（OXymorph〇ne)、潘他嗤 新（pentazocine)、配西汀（pethidine)、匹立屈密特 (piritramide ) 、 propoxylphene 、瑞芬太尼 (remifentanil)、石黃吩坦尼（suifentanyi)、痛辛定 (tilidine)及曲馬多（tramadol)。 22·如申請專利範圍第15項所述之方法，更包括給予 该哺乳動物一抗抑鬱劑、抗癲癇用藥（antiepi leptics )、 非類固醇止痛消炎藥（N〇n-steroidal anti-inflammatory drug’ NSAID)、抗心律不整藥（antiarrhythmics)、GABA-B 拮抗劑、a -2 -腎上腺素受體作用劑（aipha— 2-adrenergi c receptor agonist ) 、N-甲基-D-天冬胺酸拮抗劑 (N-methyl-D-aspartate antagonist)、縮膽囊素 B 拮 抗劑（cholecystokinin B antagonist)。 2 3 ·如申請專利範圍第1 5項所述之方法，更包括給予 口亥哺乳動物血清素5HTib/id作用劑（serotonin 5HTib/id 1084-8787-PF 239 200808780 agonist) 〇 24·如申請專利範圍第23項所述之方法，其中該血清 素5HTib/id作用劑依來曲普坦（e 1 etr i ptan )、夫羅曲普 坦（frovatriptan)、諾拉曲普坦（naratriptan)、利 礼曲普坦（r i zatr i ptan )、舒馬曲普坦（sumatr i ptan )、 donitriptan 或佐米曲普坦（z〇lmitriptan)。 25·如申請專利範圍第is項所述之方法，更步包括給 予該哺乳動物Ρ物質拮抗劑（Substance P ant agon i st， NK1 )、消炎化合物、二氫吡啶敏感L-型鈣通道拮抗劑 ( DHP-sensitive L-type calcium channel antagonist) 、ω-海蝸牛毒敏感n -型鈣通道拮抗劑 (omega cοηotoxin~sθπsitiv6 N~typ6 calcium channel antagonist ) 、P/Q型鈣通道拮抗劑、腺苷激酶拮抗劑 (adenosine kinase antagonist)、腺苷受體 Αι 拮抗劑、 腺苷受體Ah拮抗劑、腺苷受體As拮抗劑、腺苷脫氨酶抑 制劑(adenosine deaminase inhibitor)、腺核苷運輸 和P 制劑(adenosine nucleoside transport inhibitor)、 香草精類VR1受體拮抗劑（vanilloid VR1 receptor agonist)、大麻驗 CB1/CB2 作用劑（cannabinoid CB1/CB2 agonist ) 、AMPA 受體拮抗劑（AMPA receptor antagonist)、紅藻氨酸受體拮抗劑（kainate receptor antagonist )、納通道阻斷劑（sodium channel blocker)、 於驗性乙醯膽驗受體作用劑（nicotinic acetyl chol ine receptor agonist，nAChRs)、卸通道 Katp 鉀通道、 κν1 4 1084-8787-PF 240 200808780 鉀通道、Ca2+-活化鉀通道、SK鉀通道、bk鉀通道、IK鉀 通道或KCNQ2/3鉀通道開放劑（〇I)ening叫⑽七）、蕈毒 鹼MS拮抗劑（muscarinic们耐聯⑷）、葦毒鹼 用劑、蕈毒驗M2/M3局部作用劑/枯抗劑 作 虱化劑。 1084-8787-PF 241