JP2002519348A

JP2002519348A - ５−ｈｔ１ｆアゴニスト

Info

Publication number: JP2002519348A
Application number: JP2000557248A
Authority: JP
Inventors: サンドラ・アン・フィラ; ダニエル・ジェイムズ・コーク; ブライアン・マイケル・マシーズ; ビンセント・パトリック・ロッコ
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1998-06-30
Filing date: 1999-06-25
Publication date: 2002-07-02
Also published as: EP1089993B1; ATE252572T1; ES2209462T3; CA2336254A1; DE69912279D1; WO2000000487A1; EP1089993A1; US6358972B1; DE69912279T2; AU4831899A

Abstract

(57)【要約】本発明は、哺乳類における５−ＨＴ_１Ｆレセプターの活性化およびニューロンタンパク質の血管外遊出の阻害に有用な式(Ｉ)で示される化合物またはその医薬的酸付加塩に関する。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】偏頭痛の病態生理学の理論についてはGraham 及びWolff (Arch. Neurol. Psyc
hiatry, 39:737-63 (1938))の研究が1938年以来、主流である。彼らは、偏頭痛
の原因は頭蓋外の血管の拡張であると提案した。この考え方は麦角アルカロイド
及びスマトリプタン、脳血管関門を通過しない親水性５−ＨＴ₁アゴニストが、
頭部血管平滑筋を収縮させ、偏頭痛の処置に有効であるという知見によって支持
された。（Humphrey et al., Ann. NY Acad. Sci., 600:587-600 (1990))。Ｍos
kowitzによる最近の研究では、しかしながら、偏頭痛の発症は血管の直径の変化
と関係がないことが示された（Cephalalgia, 12:5-7, (1992))。

【０００２】Ｍoskowitzは、現在のところ未知の疼痛に関する誘因が、頭部組織内の血管系
を神経支配する三叉神経節を刺激し、その血管系に対して軸索からの血管作動性
神経ペプチドの放出を引き起こすことを提唱した。次いで、これらの放出された
神経ペプチドが一連の事象を活性化し、この結果が疼痛である。この神経原性炎
症は、５−ＨＴレセプターを含む機構により三叉神経核血管(trigeminovascular
)線維上に位置する５−ＨＴ_１Ｄサブタイプと密接に関係があると信じられるス
マトリプタン及び麦角アルカロイドでブロックされる(Ｎeurology，４３(付録３
)，Ｓ１６−Ｓ２０（１９９３）)。

【０００３】セロトニン(５−ＨＴ)は、少なくとも７つのレセプタークラスにより媒介され
る様々な生理学的活性を示し、このうち最も異質なものは、５−ＨＴ_１であるら
しい。５−ＨＴ_１Ｆと名付けられた、これらの５−ＨＴ_１レセプターサブタイプ
の１つを発現するヒト遺伝子が、Ｋao及び共同研究者らにより単離された(Ｐroc
. Ｎatl. Ａcad. Ｓci. ＵＳＡ，９０：４０８−４１２（１９９３）)。この５
−ＨＴ_１Ｆレセプターは、いずれ記載する、いずれのセロトニン作動性レセプタ
ーとも異なった薬理学的プロフィールを示す。このサブタイプにおけるスマトリ
プタンの高いアフィニティー、Ｋ_ｉ＝２３ｎＭは偏頭痛における５−ＨＴ_１Ｆレ
セプターの役割を示唆する。

【０００４】本発明は三叉神経節の刺激によるペプチド血管外遊出（extravasation）を阻
害し、それゆえ偏頭痛及び関連する障害の処置に有用な、新規５−ＨＴ_１Ｆアゴ
ニストに関する。

【０００５】本発明は式Ｉ：

【化５】［式中：Ａは窒素または炭素であり；Ｄは酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨまたはＣＨ＝Ｃであり；Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールまた
は置換へテロアリールであり；Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３は水素であるか、あるいはＲ^２とＲ^３はいっしょになって、それらが結合
している６員環とともに、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を
形成し；ただし、１）ＤがＮＨであり、かつＥが炭素である場合にのみ、Ａは窒素であってよく；２）ＤがＮＨであり、かつＡが炭素である場合にのみ、Ｅは窒素であってよく；３）Ｅが窒素である場合、Ｒ^１は置換分ではない］で示される化合物またはその医薬的酸付加塩に関する。

【０００６】本発明はまた、式Ｉの化合物またはその医薬的酸付加塩、および医薬的担体、
希釈剤、又は賦形剤を含有する医薬製剤にも関する

【０００７】さらに本発明は、哺乳類における５−ＨＴ_１Ｆレセプターを活性化する方法で
あって、その活性化を必要としている哺乳類に式Ｉで示される化合物またはその
医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む方法に関する。

【０００８】さらに本発明は、ニューロンタンパク質（neuronal protein）の血管外遊出を
阻害する方法であって、その阻害を必要としている哺乳類に式Ｉで示される化合
物またはその医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む方法に関する。

【０００９】本発明の１つの態様は、哺乳類におけるセロトニンの神経伝達の減少に関連し
た様々な障害を処置するために、５−ＨＴ_１Ｆレセプターの活性化を増大させる
方法である。これらの障害には、うつ病、偏頭痛、病的飢餓、月経前症候群もし
くは後期黄体期症候群、アルコール中毒症、タバコ乱用、パニック障害、不安、
全身疼痛、外傷後症候群、記憶喪失、老人性痴呆、社会的恐怖症、注意欠陥多動
障害、分裂行動障害、欲求制御障害、境界人格障害、強迫障害、慢性疲労症候群
、早漏、勃起困難、神経性食欲不振、睡眠障害、自閉症、無言症、抜毛癖、三叉
神経痛、歯痛、又は側頭下顎骨関節機能不全痛（temperomandibular joint dysf
unction pain）が含まれる。本発明の化合物はまた、偏頭痛の予防的処置にも有
用である。これらの方法はいずれも、式Ｉの化合物を使用する。

【００１０】５−ＨＴ_１Ｆレセプターの活性化のための式Ｉの化合物の使用、一般的な、又
は特に三叉神経節の刺激によるペプチド血管外遊出の防止のための式Ｉの化合物
の使用、及び先に記載した、いずれかの障害の処置のための式Ｉの化合物の使用
は全て、本発明の態様である。

【００１１】明細書中で用いられる一般的化学用語はその通常の意味を有する。例えば、用
語「６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環」はそれぞれ式：

【化６】で示される部分を表す。

【００１２】Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになって、それらが結合している６員環とともに、
６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環（それぞれインドリジニル、
キノリジニルまたは１−アザビシクロ[５．４．０]ウンデカニル環）を形成して
いる式Ｉの化合物は、そのビサイクリック環内に位置するキラル中心を有する。
このキラル中心は橋頭炭素環系（bridghead carbon ring system）に位置する。
さらに、Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになり、Ｇ−ＪがＣＨ_２−ＣＨである場合、
Ｇ−ＪのＣＨ基はさらなるキラル中心である。このような中心は「Ｒ」または「
Ｓ」と記される。本発明の適用のため、１Ｈ−インドール、ベンゾフラン、ベン
ゾチオフェン、インダゾール、および４−アザ−１Ｈ−インドール環まわりの置
換分をネーミングするための番号系およびＲ,ＲおよびＳ,Ｓエナンチオマーを以
下に記載する（ｎは０、１または２であり、Ａ、Ｄ、Ｅ、ＲおよびＲ^１は上に定
義されるとおりである）。

【化７】すべてのエナンチオマー（Ｓ,Ｒ；Ｒ,Ｓ；Ｓ,Ｓ；Ｒ,Ｒ）、ジアステレオマー、
およびその混合物は本発明の範囲内に含まれる。

【００１３】用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、シクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル
およびシクロブチルのような基が含まれる。用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」には、
Ｃ_１−Ｃ_４アルキルに関して列記される基が含まれ、また炭素原子５〜６個の直
線状、分岐状または環式の飽和炭化水素鎖を表す。このような基には、ペンチル
、ペント−２−イル、ペント−３−イル、ネオペンチル、シクロペンチル、ヘキ
シル、シクロヘキシルなどが含まれるがこれらに限定されない。

【００１４】用語「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが含まれる。

【００１５】用語「Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ」とは、酸素原子を介して結合しているＣ_１−Ｃ _６アルキル基を表す。用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」とは、酸素原子を介して結
合しているＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ」とは
、硫黄原子を介して結合しているＣ_１−Ｃ_４アルキル基を表す。用語「（Ｃ_１−
Ｃ_４アルキル）スルホニル」とは、スルホニル部分を介して結合しているＣ_１−
Ｃ_４アルキル基を表す。用語「Ｃ_１−Ｃ_４アシル」とはホルミル基、またはカル
ボニル部分を介して結合しているＣ_１−Ｃ_３アルキル基を表す。

【００１６】用語「置換フェニル」および「置換ナフチル」とは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキルチオ、ニトロ、シアノ、アミノ
、(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_２アミノ、ＮＨ−(Ｃ_１−Ｃ_４アシル）、ＮＨＣ(Ｏ)−
ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)−フェニル、ＮＨＣ(Ｏ)−置換フェニル、カルボキ
サミド、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、Ｃ_１−Ｃ_４ア
シル、ベンゾイルまたは（Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)スルホニルで一置換されている
か、あるいは、ハロ、ニトロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、トリフルオロメチル、およ
びＣ_１−Ｃ_４アルコキシから独立して選択される２〜３個の置換分で置換されて
いる、それぞれフェニル部分およびナフチル部分を表す。

【００１７】用語「ヘテロアリール」とは、窒素、酸素および硫黄から選択される１〜３個
のヘテロ原子を含む芳香族の５員環または６員環を意味するものとし、この環は
場合により、ベンゾ縮合（being benzofused）されていることもある。芳香族環
には、フリル、チエニル、ピリジニル、ピロリル、Ｎ−メチルピロリル、オキサ
ゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサ
ジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダ
ジニルなどが含まれる。ベンゾ縮合芳香族環には、イソキノリニル、ベンゾオキ
サゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニ
ル、インドリルなどが含まれる。

【００１８】用語「置換へテロアリール」とは、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、Ｓ(Ｏ) _ｎ −(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル）およびＳ(Ｏ)_ｎ−フェニル（ここにｎは０、１また
は２である）から独立して選択される３個までの置換分で置換されている、先の
段落で定義されている芳香族またはベンゾ縮合芳香族へテロ環を意味するものと
する。

【００１９】本明細書中で用いられる用語「アミノ保護基」とは、化合物の他の官能基が反
応している間、アミノ官能基を保護（block or protect）するために一般に用い
られる置換分を表す。このようなアミノ保護基の例には、ホルミル基、トリチル
基、トリイソプロピルシリル基、フタルイミド基、アセチル基、トリクロロアセ
チル基、クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、ウレタン型
保護基、例えばベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（「ＦＭＯＣ」）など；および同様のアミノ保護基が含まれる。誘導体化アミ
ノ基が、分子の他の位置での以後の反応の条件に対して安定であり、分子の残り
の部分を乱すことなく適当な時点で除去できる限り、用いられるアミノ保護基の
種類は重要でない。上記用語によって表される基のさらなる例は、T.W. Greene,
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley and Sons, New York
, N.Y., 1991, Chapter 7（本明細書中では以後「Greene」と称する）に記載さ
れている。

【００２０】用語「医薬的」とは、本明細書中で形容詞として用いられる場合、患者に対し
実質的に無毒（non-toxic）で、かつ実質的に有害でない（non-deleterious）こ
とを意味する。

【００２１】「医薬製剤」とは、担体、溶媒、賦形剤および塩が製剤の活性成分（式Ｉの化
合物）に対して非反応性でなければならないことをさらに意味する。

【００２２】用語「酸付加塩」とは、式Ｉの化合物を無機の酸または有機の酸と反応させる
ことによって製造される式Ｉの化合物の塩を表す。医薬的酸付加塩の例示に関し
ては、例えば Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. S
ci., 66:1, 1977 を参照のこと。

【００２３】用語「有効量」とは、５−ＨＴ_１Ｆレセプターを活性化し、ならびに／あるい
はニューロンタンパク質の血管外遊出を阻害することができる式Ｉの化合物の量
を意味する。

【００２４】用語「適当な溶媒」とは、進行中の反応に対して不活性であり、反応物を十分
に溶解し、この中で所望の反応を行う媒体を提供する任意の溶媒または溶媒の混
合物を表す。

【００２５】以下の基は本発明の範囲内であると考えられる化合物を例示したものである：５−フェニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)ベンゾフラン；５−(４−フルオロフェニル)−３−(オクタヒドロインドリジン−７−イル)−２
−メチルベンゾチオフェン；５−(２−クロロフェニル)−２−クロロエテニル)−３−(１−エチルピペリジン
−４−イル)−２−エチル−１Ｈ−インドール；５−(３−メトキシフェニル)−３−(オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イ
ル)−１Ｈ−インダゾール；５−(３,４,５−トリフルオロフェニル)−３−(１−プロピルピペリジン−４−
イル)−２−プロピル−４−アザ−１Ｈ−インドール；５−(チエン−２−イル)−３−(１−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカン−４−
イル)−２−シクロプロピルベンゾフラン；５−(チエン−３−イル)−３−(１−イソプロピルピペリジン−４−イル)−２−
ｎ−ブチルベンゾチオフェン；５−(ベンズアミダゾール−２−イル)−３−(オクタヒドロインドリジン−７−
イル)−２−ｓ−ブチル−１Ｈ−インドール；５−(ナフト−１−イル)−３−(１−ｎ−ブチルピペリジン−４−イル)１Ｈ−イ
ンダゾール；５−(ピラジン−２−イル)−３−(オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−２−イル)
−２−ｔ−ブチル−４−アザ−１Ｈ−インドール；５−(オキサゾール−２−イル)−３−(１−ｓ−ブチルピペリジン−４−イル)−
２−シクロブチルベンゾフラン；５−(キノリン−４−イル)−３−(１−アザビシクロ[５.４.０]ウンデカン−４
−イル)ベンゾチオフェン；５−(イソチアゾール−５−イル)−３−(１−ｔ−ブチルピペリジン−４−イル)
１Ｈ−インドール；５−(ピリミジン−２−イル)−３−(オクタヒドロインドリジン−７−イル)１Ｈ
−インダゾール；５−(イソオキサゾール−４−イル)−３−(１−シクロプロピルピペリジン−４
−イル)４−アザ−１Ｈ−インドール；５−(ベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン
−２−イル)ベンゾフラン；５−(５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−シクロブチルピ
ペリジン−４−イル)ベンゾチオフェン；５−(５−メトキシベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−アザビシクロ[５
.４.０]ウンデカン−４−イル)１Ｈ−インドール；５−(ナフト−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)１Ｈ−インダ
ゾール；５−(５−フルオロナフト−２−イル)−３−(オクタヒドロインドリジン−７−
イル)４−アザ−１Ｈ−インドール；５−(７−メトキシナフト−１−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−２−メチルベンゾフラン；５−(３−クロロナフト−１−イル)−３−(１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロイ
ンドリジン−７−イル)−２−エチルベンゾチオフェン；５−(４−トリフルオロメチルナフト−２−イル)−３−(１−エチルピペリジン
−４−イル)−２−プロピル−１Ｈ−インドール；５−(３,５−ジフルオロ−４−メトキシフェニル)−３−(１,４,５,６,７,８,９
−ヘプタヒドロキノリジン−２−イル)−１Ｈ−インダゾール；５−(２−カルボキサミドナフト−１−イル)−３−(１−プロピルピペリジン−
４−イル)−２−シクロプロピル−４−アザ−１Ｈ−インドール；および５−(チアゾール−２−イル)−３−(１−アザビシクロ[５.４.０]ウンデク−３
−エン−４−イル)−２−イソプロピルベンゾフラン。

【００２６】すべてのエナンチオマー、すべてのジアステレオマーおよびそれらの混合物は
５−ＨＴ_１Ｆアゴニストとして有用であるが、単一のエナンチオマーおよび単一
のジアステレオマーが好ましい。さらに、本発明のすべての化合物は５−ＨＴ_１ _Ｆアゴニストとして有用であるが、特定のクラスが好ましい。以下の段落はこの
ような好ましいクラスを記載する。ａ）Ａは炭素である；ｂ）Ａは窒素であり、ＤはＮＨであり、Ｅは炭素である；ｃ）ＤはＮＨでありおよびＥは炭素である；ｄ）Ｄは硫黄である；ｅ）Ｄは酸素である；ｆ）ＤはＮＨであり、Ｅは窒素である；ｇ）Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨである；ｈ）Ｇ−ＪはＣＨ＝Ｃである；ｉ）Ｒ^１は水素である；ｊ）Ｒ^１はＣ_１−Ｃ_４アルキルである；ｋ）Ｒ^１はメチルである；ｌ）Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_４アルキルである；ｍ）Ｒ^２はメチルである；ｎ）Ｒ^２およびＲ^３はいっしょになって、それらが結合している６員環とともに
、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を形成する；ｏ）Ｒ^２およびＲ^３はいっしょになって、それらが結合している６員環とともに
、６：６縮合ビサイクリック環を形成する；ｐ）Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになって、それらが結合している６員環とともに
、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を形成する場合、この化合
物はＲ,ＲまたはＳ,Ｒ異性体である；ｑ）Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになって、それらが結合している６員環とともに
、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を形成する場合、この化合
物はＳ,ＳまたはＲ,Ｓ異性体である；ｒ）実施例セクションの化合物に見られる置換パターン；ｓ）実施例セクションの化合物；ｔ）この化合物は酸付加塩である；ｕ）この化合物は塩酸塩である；ｖ）この化合物は蓚酸塩である；ｗ）この化合物はフマル酸塩である。

【００２７】上記クラスを組み合わせてさらなる好ましいクラスを形成してもよいことが理
解されよう。

【００２８】本発明の化合物の投与によって処置される哺乳類はヒトであるのが好ましい。

【００２９】式Ｉの化合物は、触媒的ビアリール交差カップリング反応（catalytic biaryl
cross-coupling reaction）によって製造することができる。これらの交差カッ
プリング反応の総括に関しては、例えば Stanforth, S.P., "Catalytic Cross-c
oupling Reactions in Biaryl Synthesis", Tetrahedron, 54:263-303, 1998 を
参照のこと。一般的には、以下の反応式１（式中、Ｒ^４およびＲ^５はクロロ、ブ
ロモ、ＯＳＯ_２ＣＦ_３、Ｂ(ＯＨ)_２またはＳｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_３であり、
ただしＲ^４およびＲ^５の一方はクロロ、ブロモおよびＯＳＯ_２ＣＦ_３から選択さ
れなければならず、Ｒ^４またはＲ^５の一方はＢ(ＯＨ)_２およびＳｎ(Ｃ_１−Ｃ_４
アルキル)_３から選択されなけらばならず、Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２およびＲ
^３は上に定義されるとおりである）に記載の式ＩＩおよびＩＩＩの化合物から式
Ｉの化合物を製造することができる。

【００３０】反応式１

【化８】

【００３１】式Ｉの化合物は種々のアリール−アリールカップリング法によって製造するこ
とができる。このような方法の１つは Suzuki カップリングであり、すなわちア
リールハライドまたはトリフラートをアリールボロン酸とカップリングさせる。
Suzuki カップリングの総括に関しては、例えば Tetrahedron, 54:285-292, 199
8 を参照のこと。このようなカップリングは、テトラヒドロフランまたはトルエ
ンのような適当な溶媒中に、式ＩＩまたはＩＩＩのアリールボロン酸、式ＩＩま
たはＩＩＩのアリールクロライド、ブロミドまたはトリフラート、触媒量のパラ
ジウム（０）、および水性弱塩基を溶解あるいは懸濁することによって行う。典
型的な反応温度は室温から混合物の還流温度の範囲である。好ましくは、反応は
混合物の還流温度で行う。典型的な反応時間は１〜約４８時間の範囲であるが、
一般には反応は約１８時間後に実質的に完了する。

【００３２】一般にアリールハライドと比べて過剰モルのアリールボロン酸を用いる。この
過剰は典型的に約１．０１〜約１．６当量の範囲である。適当なパラジウム（０
）源には、パラジウム（０）ビス(ジベンジリジンアセトン)、テトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(０)、[ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
]ジクロロパラジウム（ＩＩ）、パラジウム（ＩＩ）アセテート／ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)フェロセンなどが含まれるがこれらに限定されない。一般に約５
〜１０モル％のパラジウムを用いる。適当な水性弱塩基には、ナトリウム、カリ
ウム、リチウム、マグネシウム、セシウムおよびカルシウムの炭酸塩および重炭
酸塩などが含まれるがこれらに限定されない。本発明のいくつかの化合物に関す
る具体的かつ好ましい反応条件および試薬については、以下の実施例１〜６およ
び１０〜２７を参照のこと。

【００３３】別法として、式Ｉの化合物は Stille カップリング、すなわちアリールクロラ
イド、ブロミドまたはトリフラートをアリールスタンナンとカップリングさせる
ことによって製造することができる。Stille カップリングの総括に関しては、
例えば Tetrahedron, 54:276-285, 1998 を参照のこと。典型的には、この反応
は、式ＩＩまたはＩＩＩのアリールトリフラート、式ＩＩまたはＩＩＩのアリー
ルスタンナン、パラジウム（０）源、およびリチウムクロライドを適当な溶媒、
例えば１,４−ジオキサンに溶解あるいは懸濁することによって行う。適当なパ
ラジウム（０）源には、Suzuki カップリングに関して上に記載のものが含まれ
る。典型的な反応温度は室温から混合物の還流温度の範囲である。好ましくは、
この反応は混合物の還流温度で行う。一般に、反応時間は１〜約４８時間の範囲
であるが、最も典型的には、反応は約１８時間後に実質的に完了する。

【００３４】一般に、アリールトリフラートと比べて過剰モルのアリールスタンナンを用い
る。この過剰は典型的に約１．０１〜約１．６当量の範囲である。さらに、約５
〜１０モル％のパラジウムを典型的に用いる。本発明のいくつかの化合物に関し
て具体的かつ好ましい反応条件および試薬については、以下の実施例７〜９を参
照のこと。

【００３５】本発明の化合物はアミン化合物であるから、これらは本来塩基性であり、した
がって任意多数の無機および有機の酸と反応し、医薬的酸付加塩を形成する。本
発明化合物の遊離のアミン化合物のいくつかは、典型的には、室温において油状
物であるから、取り扱いおよび投与を簡単にするため、遊離のアミン化合物をそ
の医薬的酸付加塩（これは通常、室温において固形物である）に変換するのが好
ましい。

【００３６】本発明の医薬的酸付加塩は、典型的には、式Ｉで示される化合物を等モルまた
は過剰量の酸と反応させることによって形成される。一般に、反応物をジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
酢酸エチル、ベンゼンなどの相互溶媒中で混合する。この塩は、通常、１時間〜
約１０日間のうちに溶液から沈澱し、ろ過または他の慣用の方法によって単離で
きる。

【００３７】酸付加塩の形成に一般に用いられる酸は、無機の酸、例えば塩酸、臭化水素酸
、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸など、および有機の酸、例えばｐ−トルエンスル
ホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、蓚酸、ｐ−ブロモフェニルスル
ホン酸、炭酸、琥珀酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、酢酸などである。

【００３８】Ａが炭素であり、ＤがＮＨであり、Ｅが窒素である式ＩＩで示される化合物（
インダゾール化合物）は、Ａが炭素であり、ＤがＮＨであり、Ｅが炭素である式
ＩＩの化合物（インドール化合物）から以下の反応式２（式中、Ｒ^６はアミノ、
ニトロ、クロロ、ブロモまたはヒドロキシであり、Ｇ、Ｊ、Ｒ^２およびＲ^３は上
に定義されるとおりである）に記載のように製造することができる。

【００３９】反応式２

【化９】

【００４０】式ＩＶで示される化合物は、約２〜２．５当量の過ヨウ素酸塩、典型的には水
中の過ヨウ素酸ナトリウムの溶液を、適当な溶媒、典型的にはメタノールと水の
混液に溶解した式ＩＩ（ａ）の化合物に加えることによって製造することができ
る。一般に、このメタノール／水の溶媒系における溶解を促進し、インドールＮ
Ｈを酸化から保護するため、式ＩＩ（ａ）の化合物の塩、例えば塩酸塩を用いる
か、あるいは反応中、酸、例えばメタンスルホン酸を反応混合物に加えて塩を形
成させる。この反応は０℃〜反応混合物の還流温度の範囲の温度で８時間〜２週
間行うこともあるが、通常は室温で行う。特定の場合、例えばＲ^６がニトロであ
る場合、過ヨウ素酸塩酸化工程の間に自然に脱ホルミル化が生じ得る。したがっ
て、上記反応において使用される式ＩＩ（ａ）のすべての化合物に関して、次の
段落に記載の化学が必要とされるわけではない。

【００４１】ホルミル基を除去するための分離工程が必要である場合、式ＩＶの化合物を、
低級アルカノールに溶解した過剰の適当な塩基、典型的にはメタノール中の水酸
化ナトリウムで処理することによって式Ｖの化合物を製造することができる。こ
の反応は室温〜混合物の還流温度の範囲の温度で１〜２４時間行うことができる
。典型的には、この反応は約４５℃で約２時間行う。

【００４２】式ＩＩ（ｂ）で示されるインダゾール化合物の製造では、式Ｖの化合物を、適
当な酸性溶媒に溶解し、約１当量の亜硝酸塩、典型的には水中の亜硝酸ナトリウ
ムで処理し、中間体ジアゾニウム塩を作成してもよい。典型的には約１５分〜１
時間のうちにこのジアゾニウム塩が形成された後、混合物を大過剰の二酸化硫黄
、典型的には飽和水溶液に加えることによってインダゾール生成物に変換するこ
とができる。亜硝酸塩の添加は−５０℃〜約室温の範囲の温度で行うことができ
るが、典型的には約０℃で行う。ジアゾニウム塩の二酸化硫黄溶液への逆添加は
、上に記載のように冷却して行うことができるが、通常は約３℃で行う。添加完
了後、この反応は、冷却して短時間、例えば約１５分〜１時間行ってよいが、次
いで室温にまであたため、さらに１２〜２４時間攪拌してもよい。

【００４３】インダゾール化合物（Ａは炭素であり、ＤはＮＨであり、Ｅは窒素である）以
外の式ＩＩの化合物は、当業者に既知の方法によって製造することができる。例
えば、ＡおよびＥが炭素であり、ＤがＮＨであり、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_６アルキルで
ある式ＩＩの化合物は、引用によりその教示内容が本明細書中に包含される米国
特許第５，７０８，００８号（'００８）中の教示にしたがって製造することが
できる。式ＩＩで示される、すべての他の非インダゾール化合物もまた、実質的
に、’００８中、ＤがＮＨであり、Ｒ^４がＣ_１−Ｃ_６アルキルである化合物に関
して記載されるように製造することができる。これらの合成を以下の反応式３（
式中、Ａ、Ｄ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^６は上に定義されるとおりである）で
説明する。

【００４４】反応式３

【化１０】

【００４５】適当な塩基の存在下、式ＶＩの化合物を式ＶＩＩの化合物と縮合させ、対応す
る式ＩＩ（ｃ）の化合物を得ることができる。式ＩＩ（ｃ）のインドール化合物
およびアザインドール化合物（ＤはＮＨである）に関しては、式ＶＩおよびＶＩ
Ｉの各化合物を、低級アルカノール、典型的にはメタノールまたはエタノール中
の適当な塩基（典型的には水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）の混合物に
加えることによって反応を行うことができる。式ＶＩの化合物と比較して約１〜
約５当量の式ＶＩＩの化合物を一般に用いる。約１．３〜２．３当量の範囲が好
ましい。この反応は典型的に約０．２５〜２４時間行う。

【００４６】式ＩＩ（Ｃ）のベンゾフランまたはベンゾチオフェン化合物（Ｄは酸素または
硫黄である）に関しては、まず、Ｒ^６がアミノまたは好ましくはニトロである式
ＶＩのベンゾフランまたはベンゾチオフェン化合物を、酢酸中、臭素と反応させ
ることによって反応を行うことができる。この反応は、典型的に、約５０℃で約
４時間行う。臭素化が実質的に完了した後、減圧下で揮発性物質を除去し、残留
物を塩基性条件下での抽出処理に付する。次いで、得られたジエチルエーテル中
の３−ブロモベンゾチオフェンまたは３−ブロモベンゾフランを、同溶媒中、−
７８℃において、アルキルリチウム、典型的にはｎ−ブチルリチウムで処理し、
金属ハロゲン交換を行う。この温度で約１時間攪拌した後、反応混合物を、式Ｖ
ＩＩの適当な化合物１当量で処理する。式ＶＩＩの化合物の添加が完了した後、
反応混合物を−７８℃でさらに３〜５時間攪拌する。Ｒ^１が水素である場合、反
応混合物をこの温度で維持し、ベンゾフラン環またはベンゾチオフェン環の第２
位に対するこのアニオンの平衡化を回避することが重要である。次いでこの反応
混合物を−２０℃にまで約５０分間かけてあたためる。次いで低級アルカノール
、典型的にはメタノールまたはエタノール中の過剰の適当な塩基、好ましくは水
酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを加え、反応物を０．２５〜２４時間還流
し、Ｒ^６がアミノまたはニトロである式ＩＩ（Ｃ）のベンゾフランまたはベンゾ
チオフェン化合物を得る。

【００４７】所望であれば、式ＩＩ（ｃ）の化合物を貴金属触媒に接触させて水素化し、対
応する式ＩＩ（ｄ）の化合物を得る。Ｒ^６がブロモである場合、触媒、例えば硫
化白金−炭素、酸化白金または硫化白金−炭素と酸化白金の混合触媒系を用いて
、還元時におけるブロモ置換分の水素化分解を防ぐことができる。水素化溶媒は
、低級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、テトラヒドロフラン
、またはテトラヒドロフランおよび酢酸エチルの混合溶媒系から構成され得る。
水素化は初期水素圧２０ｐ.ｓ.ｉ.〜８０ｐ.ｓ.ｉ.、好ましくは５０ｐ.ｓ.ｉ.
〜６０ｐ.ｓ.ｉ.、０℃〜６０℃、好ましくは室温〜４０℃で１時間〜３日間行
い得る。具体的な基質に応じて、反応を完了させるために、さらなる水素添加（
charge）が必要とされることもある。

【００４８】Ｒ^６がアミノまたはニトロである式ＩＩ（ｃ）の化合物を用いて水素化を行う
場合、分子の残りの部分を乱すことなく、より強力な水素化条件を用いることが
できる。例えば、実質的に有害な副作用を生じさせることなく白金またはパラジ
ウム−炭素のような触媒を利用することができる。したがって、Ｒ^６がアミノま
たはニトロである、すなわちベンゾフランおよびベンゾチオフェン化合物用の中
間体を用いることが必要とされる場合、このような手法は有利で好ましいかもし
れない。

【００４９】一般に、Ｒ^６がニトロである場合、周知の方法論により、反応式２および３に
概説される合成における都合のよい任意の時点でニトロ基をアミンに還元するこ
とができる。例えば、Larock, "Comprehensive Organic Transformations", pgs
. 412-415, VCH Publishers, New York, N.Y., 1989 を参照のこと。さらに式Ｉ
Ｉ（ｃ）の化合物においてＲ^６がニトロである場合、ニトロ基のみに関して、La
rock によって記載されている多くの方法を用いて、このニトロ基および二重結
合を、所望であれば、同時に水素化し、Ｒ^６がアミノである式ＩＩ（ｄ）の化合
物を得ることができる。さらに、ニトロ基の存在下、二重結合を選択的に還元す
る方法は当分野に既知であり、そのトランスフォーメーションの一例は以下の製
造例１８に見出すことができる。

【００５０】Ｒ^６がアミノである場合、反応式２および３に概説される合成における都合の
よい任意の時点で、M.P. Doyle in J. Org. Chem., 42:2426, 1977 によって教
示される手法により、Sandmeyer 反応を介してこのアミノ基をブロモに変換する
ことができる。必要であれば、式ＩＩ（ｃ）の化合物を式ＩＩ（ｄ）の化合物に
変換した後、Sandmeyer 反応を行うのが好ましい。

【００５１】Ｒ^６がヒドロキシである場合、反応式２および３に概説される合成における都
合のよい任意の時点で、当分野に既知の標準的手法により、遊離のヒドロキシ基
はトリフルオロメタンスルホニル基（ＳＯ_２ＣＦ_３）を構築させうる。例えば、
Ｒ^６がヒドロキシである式ＩＩ（ｃ）の化合物を、適当な塩基の存在下、トリフ
ルオロメタンスルホニルクロライドまたはトリフルオロメタンスルホン酸無水物
と反応させ、Ｒ^６がＯＳＯ_２ＣＦ_３である式ＩＩ（ｃ）の化合物を得ることがで
きる。このような変換の詳細な説明に関しては以下の製造例１７を参照のこと。

【００５２】Ｒ^６がブロモまたはクロロである場合、反応式２および３に概説される合成に
おける都合のよい任意の時点で、このブロモ基またはクロロ基をボロン酸（Ｂ(
ＯＨ)_２）に変換することができる。例えば、この変換は、式ＩＩ（ｂ）の化合
物に対して上に記載の金属−ハロゲン交換を実行し、次いでボレート源、例えば
トリイソプロピルボレートを加えることによって行うことができる。このような
変換の詳細な説明に関しては以下の製造例３を参照のこと。

【００５３】さらに、Ｒ^６がブロモまたはクロロである場合、反応式２および３に概説され
る合成における都合のよい任意の時点で、周知の手法により、このブロモまたは
クロロ基をスタンナンに変換することができる。例えば、この変換は、式ＩＩ（
ｄ）のクロロまたはブロモ化合物を、適当な溶媒、例えば１,４−ジオキサン中
で、式：Ｓｎ_２(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_６で示される化合物と反応させ、Ｒ^６がＳ
ｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキル)_３である式ＩＩ（ｄ）の化合物を形成させることによっ
て行う。通常、ヘキサメチル二スズまたはヘキサブチル二スズを用いる。同様の
変換の詳細な説明に関しては以下の実施例７を参照のこと。

【００５４】上に記載のように製造されたＲ^６がクロロ、ブロモ、Ｓｎ(Ｃ_１−Ｃ_４アルキ
ル)_３、Ｂ(ＯＨ)_２またはＯＳＯ_２ＣＦ_３である式ＩＩ（ａ）、ＩＩ（ｂ）、Ｉ
Ｉ（ｃ）およびＩＩ（ｄ）の化合物は、反応式１のように利用することができる
。

【００５５】Ａが炭素であり、ＤがＮＨである式ＶＩの化合物（インドール化合物）は、引
用によりその教示内容が本明細書中に包含される米国特許第４，４４３，４５１
号に全般的に記載されている方法のような、当業者に周知の方法によって製造す
ることができる。これらのインドール化合物は一般に市販されているが、また R
obinson, The Fischer Indole Synthesis, Wiley, New York, 1983; Hamel, et
al., Journal of Organic Chemistry, 59:6372, 1994; and Russell, et al., O
rganic Preparations and Procedures International, 17:391, 1985 にはその
製造が記載されている。

【００５６】Ａが窒素であり、ＤがＮＨであり、Ｒ^１が水素であり、Ｒ^６がヒドロキシであ
る式ＶＩの化合物は、以下の製造例４〜８および１１に開示されている方法によ
って製造することができる。製造後、反応式３において上に記載の手法により、
得られた式ＶＩの化合物（５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール）を式
ＶＩＩの化合物と縮合させてもよい。縮合後、式ＩＩ（ｃ）またはＩＩ（ｄ）の
５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール化合物の５−ヒドロキシ基を（こ
のヒドロキシ基を置換に関して活性化した後（製造例１２を参照））適当なブロ
ミドイオン源、例えば三臭化リンによって置換することができる。製造後、５−
ブロモ−４−アザインドール化合物には、標準的アルキル化手法を介して、Ｒ^１位にＣ_１−Ｃ_６アルキル基を構築してもよいが、ただしインドールのＮＨは先の
Greene に記載のように保護する。例えば、５−ブロモ−４−アザ−１−トリイ
ソプロピルシリルインドールを水素化ナトリウム、水素化リチウムまたは水素化
カリウムのような塩基で処理し、４−アザインドール環系の第２位においてアニ
オンを生成させることができる。Ｃ_１−Ｃ_６アルキルのクロライド、ブロミドま
たはヨーダイドをこのアニオンの混合物に加えた後、保護基を除去し、Ｒ^１がＣ _１ −Ｃ_６アルキルである式ＩＩ（ｃ）、ＩＩ（ｄ）の化合物を得る。

【００５７】Ｄが酸素である（ベンゾフラン化合物）か、あるいは硫黄である（ベンゾチオ
フェン化合物）式ＶＩの化合物は、以下の反応式４（式中、Ｌは酸素または硫黄
であり、Ｒ^１およびＲ^６は上に定義されるとおりである）に記載されるような既
知の手法によって製造することができる。

【００５８】反応式４

【化１１】

【００５９】場合により対応するアセタール化合物として保護されている式ＶＩＩＩのα−
ハロ−アセトアルデヒド化合物を、標準的アルキル化条件下、適当に置換され、
市販されている、式ＩＸのフェノールまたはチオフェノール化合物と反応させて
、式Ｘの対応するエーテルまたはチオエーテル化合物を得ることができる。式Ｘ
の化合物を酸、典型的にはポリリン酸または硫酸の存在下で加熱することによっ
て、このエーテルまたはチオエーテル化合物を式ＶＩ（ｂ）のベンゾフランまた
はベンゾチオフェン化合物に変換することができる。式ＩＸまたはＸの化合物の
Ｒ^６がアミノである場合、Greene に記載の適当なアミノ保護基でこのアミノ基
を保護すべきである。保護基は、それが環化工程において加水分解されるように
選択してもよいか、あるいは所望ならば、Ｒ^６がアミノである保護されていない
式ＶＩ（ｂ）の化合物を、（必要であれば）別の脱保護工程において製造しても
よい。さらに、これらの式ＶＩ（ｂ）のアミノ化合物を、上に記載の Sandmeyer
反応によって対応するハロ化合物に変換してもよい。

【００６０】Ｒ^２およびＲ^３がいっしょになって、それらが結合している６員環とともに６
：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を形成している式ＶＩＩの化合
物は、Tet. Let., 24:3281, 1983, and J.C.S. Perk. I, 447, 1986 に見出せる
手法にしたがい、メチルビニルケトンおよび適当なアミノジアルキルアセタール
または−サイクリックアセタール化合物から製造することができる。これらのア
セタール化合物は一般に市販されているか、あるいは当分野に周知の方法によっ
て、その対応する市販の４−置換ブタノールまたは５−置換ペンタノール化合物
から合成できる。この化学を反応式５において説明する。式中、ｍは３、４また
は５であり、Ｒ^７およびＲ^８はＣ_１−Ｃ_４アルキルであるか、あるいはＲ^７およ
びＲ^８はそれらが結合している酸素原子といっしょになって５または６員サイク
リックアセタール化合物を形成し、ｎは０、１または２である。

【００６１】反応式５

【化１２】

【００６２】メチルビニルケトンと式ＸＩの化合物の付加生成物を酸処理することによって
式ＶＩＩ（ａ）の化合物を製造することができる。式ＸＩのジエチルアセタール
化合物（Ｒ^７およびＲ^８はエチルである）はこの反応の好ましい出発物質である
。この反応は、まず適当な溶媒、典型的には０℃のジエチルエーテル中に、式Ｘ
ＩＩＩの適当なアミノアセタール化合物を溶解し、次いで約１．７当量のメチル
ビニルケトンを加えることによって行う。典型的には、この反応物を０℃で約２
時間攪拌した後、塩酸水溶液を加えるか、あるいは塩酸水溶液で抽出することに
よって酸性化する。通常、有機層を除去した後、水層を約１００℃にまで１時間
加熱する。溶液のｐＨをアルカリ性に調節し、疎水性溶媒、例えば酢酸エチルま
たはジクロロメタンで抽出することによって、得られた式ＶＩＩ（ａ）の７−オ
クタヒドロインドリジノン、２−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジノンまたは４−
(１−アザビシクロ［５.４.０］ウンデカン）オンを反応混合物から単離するこ
とができる。

【００６３】反応式５に記載のように製造された式ＶＩＩ（ａ）の化合物はラセミ化合物で
あり、反応式１〜４に記載のように用いられると、本発明のラセミ化合物を生じ
る。式ＶＩＩ（ａ）の化合物を分割した後、反応式３に記載されるように使用す
ることによって、１つのエナンチオマー中で光学的に高められた本発明の化合物
を得ることができる。このタイプのエナンチオマー化合物を分割する方法は当分
野に周知である。例えば、キラルクロマトグラフィーを用いて分割できる。さら
に式ＶＩＩ（ａ）のラセミ化合物をキラル酸、例えば（＋）または（−）酒石酸
と反応させることによって、その対応する、塩のジアステレオマー混合物に変換
することができる。次いでこのジアステレオマー化合物を再結晶によって分離精
製することができる。分離後、この塩をそれぞれ、水性塩基、例えば水酸化ナト
リウムと反応させ、次いで混合物を一般的な有機溶媒で抽出することによって、
式ＶＩＩ（ａ）のキラルの遊離塩基化合物に変換して戻す（be converted back
）ことができる。本適用に記載の化学を行う間、式ＶＩＩ（ａ）の分割された化
合物の光学純度を維持し、光学的に純粋な本発明の化合物を得る。別法として、
都合がよい場合には、反応式１〜３に記載の合成の都合のよい任意の時点で記載
の分割技術を行うだけでよい。

【００６４】式ＶＩＩＩのα−ハロアルデヒドまたは対応するアセタール化合物は市販され
ているか、あるいは対応する酸または酸ハライドから当業者に周知の方法によっ
て製造することができる。この化学は Larock, "Comprehensive Organic Transf
ormations, "pages 378-379, VCH Publishers, New York, 1989 に総括されてい
る。式ＩＩＩ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩの化合物は当分野に既
知であり、市販されているまでではないにしても、当分野において一般的に用い
られる標準的手法、例えば本明細書中に記載の方法によって容易に合成すること
ができる。

【００６５】反応式１〜５の反応を行うのに最適な時間は、慣用的なクロマトグラフィー技
術、例えば薄層クロマトグラフィーおよび高性能液体クロマトグラフィーにより
反応の進行をモニターすることによって決定することができる。さらに、反応式
１〜５の反応は不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは特に窒素下で行うのが通常
好ましい。用いられる溶媒が進行中の反応に対して不活性であり、所望の反応を
行うのに十分に反応物を溶解する限り、溶媒の選択は一般に重要ではない。本発
明の中間体化合物は、次の反応で使用する前に精製するのが好ましい。中間体お
よび最終生成物は、その生成過程において反応溶液から結晶化する場合、その時
点で精製され得る。このような場合、この沈澱をろ過によって集め、適当な溶媒
で洗浄してもよい。特定の不純物は、水性酸または塩基による抽出、次いで抽出
、蒸発またはデカンテーションによる溶媒の除去によって有機反応混合物から除
去することができる。所望であれば、一般的技術、例えば再結晶または、シリカ
ゲルまたはアルミナのような固形支持体でのクロマトグラフィーによって中間体
および式Ｉの最終生成物をさらに精製することができる。

【００６６】以下に製造例および実施例を挙げ、本発明の実施をさらに説明するが、これら
はいかなる意味においても本発明の範囲を限定するためのものと解釈されるべき
ではない。当業者には、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、種々の修
飾を施すことができることが理解されよう。以下の製造例および実施例において
用いられる用語および略語は、特に記載しない限り、その通常の意味を有する。
例えば、「℃」、「Ｎ」、「mmol」、「ｇ」、「ｍｇ」、「ｍＬ」、「Ｍ」およ
びＭＳ（ＦＤ）はそれぞれ、摂氏の度、規定または規定度、ミリモル、グラム、
ミリグラム、ミリリットル、モル濃度、高性能液体クロマトグラフィーおよびフ
ィールドディソープション質量分析法を表す。

【００６７】製造例製造例１５−ブロモ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１−トリイソプロピルシ
リルインドールテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中の水素化カリウム（１．６ｇ、１４．３mm
ol、鉱油中３５％）の１０℃のスラリーに、ニートの５−ブロモ−３−(１−メ
チル−４−ピペリジニル）インドール（２．８ｇ、９．５mmol）を３０分かけて
少しずつ加えた。得られた反応混合物を０℃で１時間攪拌した。トリイソプロピ
ルシリルトリフルオロメタンスルホナート（３．１ｍＬ、１１．４mmol）を２０
分間かけて滴加すると、わずかな発熱が観察された。０℃で２時間攪拌した後、
反応物を氷片でクエンチし、次いで水およびメチレンクロライドで希釈した。層
を分離し、水層をメチレンクロライドで抽出した。有機抽出物をまとめ、ブライ
ンで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、無色透明の油状物７．
４ｇを得た。クロマトグラフィー（フロリジル、メチレンクロライド：ヘキサン
５０：５０、次いで１００％メチレンクロライド、次いでメチレンクロライド
：メタノール９５：５）によって精製し、標題化合物３．６ｇ（８４．１％）
を得た。ＭＳ（ＦＤ）４４８、４５０（Ｍ^＋）。

【００６８】製造例２５−ホルミル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０℃の無水のテトラヒドロフラン８０ｍＬ中の水素化カリウム（鉱油中の２０
％懸濁液、４．３０ｇ、２１．５０mmol）のスラリーに、無水のテトラヒドロフ
ラン８０ｍＬ中の５−ブロモ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール（６．０ｇ、２０．５mmol）をゆっくり滴加した。０℃で３０分間攪
拌した後、混合物を−７８℃にまで冷却し、tert−ブチルリチウム（ペンタン中
の１．７Ｍ溶液、４５．０mmol、２６．５ｍＬ）を滴加した。１５分後、無水の
テトラヒドロフラン１０ｍＬ中の無水のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０．
７mmol、２．４ｍＬ）の溶液を滴加した。攪拌した混合物を室温にまであたため
、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出
し、エーテル抽出物を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ
過し、減圧下で濃縮し、シリカゲル（フラッシュ）クロマトグラフィー（ジクロ
ロメタン：メタノール９．５：０．５）によって精製し、標題生成物２．２６
ｇ（４５％）を油状固形物として得た。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ＝２４２（Ｍ^＋)
。元素分析（Ｃ_１５Ｈ_１８Ｎ_２Ｏ.１／２Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，７１．６９
；Ｈ，７．２１；Ｎ，１１．１４。実測値：Ｃ，７１．３８；Ｈ，６．８７；Ｎ
，１１．０６。

【００６９】製造例３３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸０℃の無水のテトラヒドロフラン７ｍＬ中の水素化カリウム（鉱油中の２０％
懸濁液、０．７２ｇ、３．５８mmol）のスラリーに、無水のテトラヒドロフラン
７ｍＬ中の５−ブロモ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インド
ール（１．０ｇ、３．４１mmol）をゆっくり滴加した。０℃で３０分間攪拌した
後、この混合物を−７８℃にまで冷却し、tert−ブチルリチウム（ペンタン中１
．７Ｍ、７．５１mmol、４．４２ｍＬ）を滴加した。１５分後、無水のテトラヒ
ドロフラン２ｍＬ中のトリイソプロピルボレート（６．８２mmol、２．０当量、
１．５７ｍＬ）の溶液を滴加した。攪拌した混合物を室温にまであたため、５Ｎ
塩酸水溶液でクエンチした。水相をジエチルエーテルで抽出し、エーテル抽出物
を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮
して、粗製の白色固形物を得、これをヘキサンで処理し、３０分間超音波処理し
、ろ過し、乾燥して、標題化合物０．２５２ｇ（２９％）を非晶白色物質として
得た。これをさらに精製することなしに用いた。

【００７０】製造例４２−オキソ−５−ニトロ−６−メチル−１,２−ジヒドロピリジン２−アミノ−５−ニトロ−６−メチルピリジン（４０．２４ｇ、２６０mmol）
の懸濁液に、濃硫酸（４８ｍＬ）を加えた。均質の溶液を０℃に冷却し、水１２
０ｍＬに溶解した硝酸ナトリウム（２６．９７ｇ、３９０mmol）を加えた。反応
混合物を４時間かけて室温にまであたためた後、０℃に冷却した。得られた象牙
色の沈澱を収集し、冷水で洗浄し、減圧下、４０℃で一晩乾燥し、標題化合物３
９．０５ｇ（９７％）を得た。元素分析（Ｃ_６Ｈ_６Ｎ_２Ｏ_３として)：計算値：
Ｃ，４６．７６；Ｈ，３．９２；Ｎ，１８．１８。実測値：Ｃ，４６．４９；Ｈ
，３．９４；Ｎ，１７．９９。

【００７１】製造例５２−クロロ−５−ニトロ−６−メチルピリジン２−オキソ−５−ニトロ−６−メチル−１,２−ジヒドロピリジン（３８．９
５ｇ、２５３mmol）、オキシ塩化リン（１２．３ｍＬ、１３０mmol）および五塩
化リン（２７．９ｇ、１３４mmol）の混合物を１１０℃で２時間加熱し、この時
点でさらなる五塩化リンおよびオキシ塩化リン（それぞれ９．９ｇおよび４．８
ｍＬ）を反応混合物に加えた。この反応物を１時間攪拌した後、氷−水（６００
ｍＬ）に注いだ。茶色の固形物をろ過し、冷水で洗浄し、標題化合物４０．８８
ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ)：１７３（Ｍ＋)。

【００７２】製造例６２−メトキシ−５−ニトロ−６−メチルピリジン金属ナトリウム（８．６８ｇ、３７８mmol）を、あらかじめ０℃に冷却してお
いたメタノール３５０ｍＬに加えた。このナトリウムが完全に溶解した後、固形
の２−クロロ−５−ニトロ−６−メチルピリジン（４０．７８ｇ、２３６mmol）
をゆっくり加えた。反応混合物を還流温度で一晩加熱し、次いで氷−水に注いだ
。生成物をろ過し、減圧下で一晩乾燥し、標題化合物２９．３９ｇを得た。（７
３％）。

【００７３】製造例７２−メトキシ−５−ニトロ−６−(２−ジメチルアミノエテン−１−イル）ピリ
ジンＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３００ｍＬに溶解した２−メトキシ−５−ニト
ロ−６−メチルピリジン（２９．３９ｇ、１７５mmol）にジメチルホルムアミド
ジメチルアセタール（１２０ｍＬ、８９６mmol）およびトリエチルアミン（１ｍ
Ｌ）を加えた。鮮紅色の反応混合物を１２０℃で２時間加熱した後、減圧下で濃
縮し、標題化合物３８．９０ｇを赤色固形物として得た。これをさらに精製する
ことなしに製造例１３で用いた。

【００７４】製造例８５−メトキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール２−メトキシ−５−ニトロ−６−(２−ジメチルアミノエテン−１−イル）ピ
リジン（３８．７８ｇ、１７４mmol）をエタノール１．２Ｌに溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素（５．０ｇ）を入れた。この混合物を、水素圧４０ｐ.ｓ.ｉ.下
、室温で４時間水素化した。セライトを通してろ過し、シリカゲルクロマトグラ
フィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付した後、物質を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶し、標題化合物１９．６２ｇを得た。（７６％）。ＭＳ（ｍ／ｅ)
：１４９（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_８Ｈ_８Ｎ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，６４．８５
；Ｈ，５．４４；Ｎ，１８．９１。実測値：Ｃ，６４．７２；Ｈ，５．３３；Ｎ
，１８．７６。

【００７５】製造例９５−メトキシ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イ
ル）インドールメタノール３５０ｍＬ中の５−メトキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（７．
０ｇ、４７mmol）および水酸化カリウム（９．２ｇ、１６５mmol）の混合物に、
１−メチル−４−ピペリドン（９．８６ｍＬ、８０mmol）を一度に加えた。この
反応物を還流温度で一晩加熱し、室温に冷却した。得られた沈澱を収集し、ろ液
を最小容量に濃縮した。二次的に生成した結晶を集め、冷メタノールで洗浄し、
最初の生成物と合わせて標題化合物９．０ｇ（７９％）を得た。ＭＳ(ｍ／ｅ)：
２４３（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，６９．１
１；Ｈ，７．０４；Ｎ，１７．２７。実測値：Ｃ，６９．２２；Ｈ，７．１３；
Ｎ，１７．４７。

【００７６】製造例１０５−メトキシ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル）インドール５−メトキシ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−
イル）インドール（９．００ｇ、３７mmol）をエタノール／テトラヒドロフラン
／メタノール（１０：１０：１）１９０ｍＬに溶解した。１０％パラジウム−炭
素（２．２ｇ）を加え、反応混合物を、Ｐａｒｒシェイカー中、４０ｐ.ｓ.ｉ.
で９６時間水素化した。セライトを通してこの混合物をろ過し、触媒をエタノー
ルで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（５〜１０％２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタン）に付し、標題化
合物８．７９ｇ（９７％）を得た。ＭＳ(ｍ／ｅ)：２４５（Ｍ＋)。元素分析（
Ｃ_１４Ｈ_１９Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ，６８．５４；Ｈ，７．８１；Ｎ，１
７．１３。実測値：Ｃ，６８．４０；Ｈ，７．５２；Ｎ，１６．９０。

【００７７】製造例１１５−ヒドロキシ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル）インドール酢酸中３０％臭化水素酸３０ｍＬ中の５−メトキシ−３−(１−メチルピペリ
ジン−４−イル）インドール（２．３０ｇ、９．４mmol）の溶液を密封した試験
管中、１０５℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温にまで冷却し、減圧下で
濃縮した。残留物を水に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを約１３に
調節した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（２０％２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタンで溶出）に付した
。減圧下で濃縮した後、残留物をメタノールに溶解し、Dowex（登録商標）５０
Ｘ８−２００イオン交換樹脂（２５ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した。混合物を
ろ過し、樹脂を水およびメタノールで洗浄した。Dowex（登録商標）樹脂をメタ
ノール中の２Ｍアンモニア１００ｍＬ中で一晩攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下
で濃縮し、標題化合物１．８４ｇ（８５％）を得、これをさらに精製することな
しに製造例１７で用いた。元素分析（Ｃ_１３Ｎ_１７Ｎ_３Ｏとして)：計算値：Ｃ
，６７．５３；Ｈ，７．３６；Ｎ，１８．１８。実測値：Ｃ，６７．２４；Ｈ，
７．３７；Ｎ，１８．３８。

【００７８】製造例１２５−トリフラート−３−(１−メチルピペリジン−４−イル）インドールピリジン（８０ｍＬ）中の、０℃に冷却した５−ヒドロキシ−３−(１−メチ
ルピペリジン−４−イル）インドール（９００ｍｇ、３．８９mmol）の溶液に、
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７１ｍＬ、１０．１３mmol）を加え
た。この反応物を室温にまであたため、４時間後に減圧下で濃縮した。残留物を
クロロホルム／イソプロピルアルコール（３：１）と重炭酸ナトリウム飽和水溶
液に分配し、クロロホルム／イソプロピルアルコール（３：１）で抽出し、ブラ
インで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲ
ルクロマトグラフィー（２０％２Ｍアンモニア−メタノール／ジクロロメタン
で溶出）に付し、標題化合物１．１２ｇ（７９％）を得た。ｍｐ＝１７１〜１７
４℃。ＭＳ(ｍ／ｅ)：３６３（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１６Ｆ_３Ｎ_３Ｏ_３Ｓ
・０．２５Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，４５．７１；Ｈ，４．５２；Ｎ，１１
．４２。実測値：Ｃ，４５．６３；Ｈ，４．４５；Ｎ，１１．２０。

【００７９】製造例１３５−ニトロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトリエチルシラン（４．７ｍＬ、２９．５mmol）を、トリフルオロ酢酸（５０
ｍＬ）中の５−ニトロ−３−(１−メチル−４−テトラヒドロピリジニル）イン
ドール（７．６ｇ、２９．５mmol）の０℃溶液に滴加した。得られた溶液を０℃
で２．５時間攪拌した後、室温にあたためた。反応混合物を減圧下で濃縮した。
残留物をメチレンクロライドに溶解し、氷浴で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１１０ｍＬ）を加えた。不均一な混合物を１時間攪拌し、得られた沈澱を
ろ過し、水で洗浄した。減圧下で乾燥し、標題化合物５．０ｇ（６５．３％）を
得た。ｍｐ２００℃〜２０２℃。元素分析（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２として)：
計算値：Ｃ，６４．８５；Ｈ，６．６１；Ｎ，１６．２０。実測値：Ｃ，６４．
７２；Ｈ，６．４８；Ｎ，１６．１１。

【００８０】製造例１４４−(２−アミノ−５−ニトロベンゾイル)−１−メチルピペリジン水（１００ｍＬ）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１．８ｇ、８．５mmol）の
溶液を、メタノール（５０ｍＬ）中の５−ニトロ−３−(１−メチル−４−ピペ
リジニル）インドール（１．０ｇ、３．９mmol）およびメタンスルホン酸（２６
０μＬ、４．０mmol）の溶液に滴加した。この溶液を室温で２時間攪拌した後、
さらなるメタ過ヨウ素酸ナトリウム（８３０ｍｇ、３．９mmol）を加えた。得ら
れた溶液を室温で１３日間攪拌した。反応混合物を１０％重炭酸ナトリウム水溶
液（３００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を１０％重
炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。水性洗浄物をメチレンクロライドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥
した有機抽出物をろ過し、まとめ、減圧下で濃縮して黄色固形物９００ｍｇを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、メチレンクロライド次いでメ
チレンクロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：４：０．５）に
よって精製し、標題化合物６８５ｍｇ（６７．２％）を得た。ｍｐ１３１℃〜
１３２℃。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_３として)：計算値：Ｃ，５９．３０
；Ｈ，６．５１；Ｎ，１５．９６。実測値：Ｃ，５９．０１；Ｈ，６．４７；Ｎ
，１５．７９。

【００８１】製造例１５５−ニトロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール９．６Ｎ塩酸水溶液（１０ｍＬ）中の４−(２−アミノ−５−ニトロベンゾイ
ル)−１−メチルピペリジン（５７０ｍｇ、２．２mmol）の−５℃の溶液に、水
（３ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１６４ｍｇ、２．４mmol）の溶液を滴加した
。得られたジアゾニウム塩溶液を−５℃で１０分間攪拌した後、１２Ｎ塩酸水溶
液（６ｍＬ）中の塩化第一スズ二水和物（１．９５ｇ、８．６mmol）の−５℃溶
液に滴加した。得られた溶液を−３℃で２時間攪拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液（１９０ｍＬ）で塩基性化し、酢酸エチルおよびメチレンクロライドで完全
に抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮して茶色残留物４２０ｍｇを得た。放射状クロマトグラフィー（シリカゲル
、２０００ミクロンローター、メチレンクロライド：メタノール：水酸化アンモ
ニウム、１００：１０：１）によって精製し、標題化合物１７７ｍｇ（３１．４
％）を得た。生成物を塩酸塩として結晶化した。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_１７ＣｌＮ _４Ｏ_２として)：計算値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，５．７７；Ｎ，１８．８８。実
測値：Ｃ，５２．３９；Ｈ，５．９６；Ｎ，１８．７７。

【００８２】製造例１６５−アミノ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール５−ニトロ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インダゾール（
２８７ｍｇ、１．１mmol）、５Ｎ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）およ
びメタノール（１５ｍＬ）の混合物をあたため、均質の溶液にした。パラジウム
（８６ｍｇ、５％−炭素）を溶液に加え、得られた混合物を水素ガス雰囲気下で
２４時間攪拌した。パラジウム触媒をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物
をメチレンクロライドおよび５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中でスラリー化した後
、クロロホルム／イソプロパノール（３：１）で抽出した。有機抽出物を硫酸ナ
トリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、淡茶色泡沫２６１ｍｇを得た。放
射状クロマトグラフィー（シリカゲル、２０００ミクロンローター、メチレンク
ロライド：メタノール：水酸化アンモニウム、１００：１０：１）によって精製
し、茶色油状物２２３ｍｇ（８７．８％）を得た。生成物を二塩酸塩として結晶
化した。元素分析（Ｃ_１３Ｈ_２０Ｃｌ_２Ｎ_４として)：計算値：Ｃ，５１．４９
；Ｈ，６．６５；Ｎ，１８．４８。実測値：Ｃ，５１．４４；Ｈ，６．７６；Ｎ
，１８．４７。

【００８３】製造例１７５−ブロモ−３−(１−メチル−１,２,３,６−テトラヒドロピリジン−４−イル
)−１Ｈ−インドールメタノール（３００ｍＬ）中の水酸化カリウム５６．１１ｇｍ（３０６mmol）
の溶液に、１−メチル−４−ピペリドン３８ｍＬ（３０６mMol）、次いで５−ブ
ロモ−１Ｈ−インドール３０．０ｇｍ（１５３mMol）を加えた。反応混合物を混
合物の還流温度で１８時間攪拌した。次いで反応混合物を室温にまで冷却し、水
１．５Ｌで希釈した。得られた白色固形物をろ過し、水およびジエチルエーテル
で連続洗浄し、次いで減圧下で乾燥し、標題化合物４４．６ｇｍを得た。（１０
０％）。

【００８４】製造例１８５−ブロモ−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールテトラヒドロフラン１．９５Ｌ中の５−ブロモ−３−(１−メチル−１,２,３,
６−テトラヒドロ−４−ピリジニル)−１Ｈ−インドール（４４．６ｇ、１５３m
mol）の溶液に酸化白金９．０ｇｍを加えた。反応混合物を、室温で２４時間、
初期水素圧６０ｐ.ｓ.ｉ.で水素化した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で
濃縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶し、標題化合物３２．６ｇｍ（７
３．７％）を白色固形物として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３（Ｍ^＋)。元素分
析（Ｃ_１４Ｈ_１７Ｎ_２Ｂｒとして)：計算値：Ｃ，５７．３２；Ｈ，５．９６；
Ｎ，９．６９。実測値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．８４；Ｎ，９．５５。

【００８５】製造例１９７−オクタヒドロインドリジノン０℃のジエチルエーテル中の４,４−ジエトキシブチルアミン（２４．８ｇ、
１５４mmol）の溶液にメチルビニルケトン（１８．０ｇ、２５６mmol）を滴加し
、１時間攪拌した。この反応物を室温にまであたため、２時間攪拌した。この反
応物を２Ｎ塩酸３５０ｍＬに注ぎ、層を分離した。水層をスチーム浴で１時間加
熱し、次いで４０℃で１８時間攪拌した。この反応物を水酸化ナトリウム溶液で
塩基性にし、次いでメチレンクロライドで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮してオレンジ色油状物２０ｇを得た。この油状物を減圧下、７４〜
８４℃／５mmHgで蒸留し、ラセミ生成物６．６８ｇを得た。（３１％）。ＭＳ（
ＦＤ)(ｍ／ｅ)：１３９。^１Ｈ−ＮＭＲ。

【００８６】製造例２０ラセミ７−オクタヒドロインドリジノンの分割工程１：７−オクタヒドロインドリジノンの（＋)−ジトルオイル酒石酸塩の製
造（＋)−ジトルオイル酒石酸一水和物（１９．７ｇ、４９mmol）をあたたかい
メタノール１００ｍＬに溶解し、メタノール２５ｍＬ中のラセミ７−オクタヒド
ロインドリジノン（６．８６ｇ、４９mmol）を加えた。この反応物を十分に混合
し、室温で約１８時間静置した。沈澱が形成されなかったので煮沸して物質を濃
縮し、酢酸エチルを加えた。固形物が形成され始めた時点で、反応物を室温に冷
却すると、沈澱が形成された。この物質をろ過によって収集した。フィルターケ
ーキをメタノール／アセトニトリルから２回再結晶し、生成物７．８７ｇを得た
。これはジアステレオマーの約２：１混合物であった（３１％）。元素分析（Ｃ _８Ｈ_１３ＮＯ・Ｃ_２０Ｈ_１８Ｏ_８として)：理論値：Ｃ，６３．９９；Ｈ，５．
９５；Ｎ，２．６７。実測値：Ｃ，６３．９２；Ｈ，５．９８；Ｎ，２．５５。
ＯＲ（ＤＭＳＯ，Ｃ＝１．０)（α）：５８９ｎｍ７２．６°；３６５ｎｍ
３９３．４°。

【００８７】工程２：キラル７−オクタヒドロインドリジノン遊離アミンの製造工程１で得られた７−オクタヒドロインドリジノンの（＋)−ジトルオイル酒
石酸塩（７．４２ｇ、１４mmol）をメチレンクロライド／０．５Ｍ水酸化ナトリ
ウム溶液に懸濁し、固形物が見えなくなるまで攪拌した。層を分離し、水層をメ
チレンクロライドで抽出した。有機抽出物をまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥し、
濃縮して淡黄色油状物２．００ｇを得た。（１００％）。ＭＳ（ＦＤ）（ｍ／ｅ
）：１３９。

【００８８】製造例２１２−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジノン工程１：２−(３−シアノプロピル)−１,３−ジオキソランの製造窒素引入口、磁気スターラーおよび油浴を備え、火炎乾燥されたフラスコ中に
、ジメチルスルホキシド７０ｍＬ中の２−(３−クロロプロピル)−１,３−ジオ
キソラン（２５．４ｇ、１６９mmol）を溶解した。ジメチルスルホキシド１００
ｍＬ中のシアン化ナトリウム（９．１ｇ、１８６mmol）を加え、混合物を８０℃
にまで１８時間加熱した。この反応物を室温に冷却した後、氷水に注ぎ、１時間
攪拌した。この混合物をジエチルエーテルで十分に抽出し、各抽出ごと、生成物
の存在に関して、水層をＴＬＣによって試験した。このエーテルをブラインで洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、無色の油状物を得た。この油
状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン５０／５０）に
よって精製し、生成物１９．２ｇを得た。（８０．７％）。元素分析（Ｃ_７Ｈ_１ _１ＮＯ_２として)：理論値：Ｃ，５９．３３；Ｈ，７．６３；Ｎ，９．８７。実
測値：Ｃ，５９．５６；Ｈ，７．８５；Ｎ，９．９２。ＭＳ（ＦＤ＋）（ｍ／ｅ
）：１４２。

【００８９】工程２：２−(４−アミノブチル)−１,３−ジオキソランの製造無水のアンモニアおよびエタノール中の２−(３−シアノプロピル)−１,３−
ジオキソラン１４．５ｇｍ（１０．３mmol）の溶液に５％ルテニウム−酸化アル
ミニウムを加えた。反応混合物を、室温で３２時間、初期水素圧１００ｐ.ｓ.ｉ
.で水素化した。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、生成物１２．０ｇｍ（８０．５
％）を得た。ＭＳ（ＦＤ＋）（ｍ／ｅ）：１４６。

【００９０】工程３：２−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジノンの製造２−(４−アミノブチル)−１,３−ジオキソラン（２．４５ｇ、１６．９mmol
）およびメチルビニルケトン（２．４ｍＬ、２８．７mmol）を、製造例Ｉの手法
によって生成物に変換し、１００ｍｇを得た。（３．８５％）。ＭＳ（ＦＤ＋）
（ｍ／ｅ）：１５３。

【００９１】製造例２２３−(１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロインドリジン−７−イル)−５−ニトロ
−１Ｈ−インドールメタノール性水酸化カリウム（メタノール５０ｍＬ中の１０％水酸化カリウム
）中の５−ニトロ−１Ｈ−インドール（４．４８ｇ、２７．６mmol）および７−
オクタヒドロインドリジノン（５．０ｇ、３５．９mmol）の混合物を３．５時間
加熱還流した。この反応物を水で希釈し、沈澱をろ過によって収集した。フィル
ターケーキを高温のジエチルエーテルでトリチュレートし、ろ過した。このフィ
ルターケーキをメタノールから再結晶し、乾燥して標題化合物２．９９ｇを得た
。（３８．５％）。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_３Ｏ_２として)：理論値：Ｃ，６
７．８３；Ｈ，６．０５；Ｎ，１４．８３。実測値：Ｃ，６８．０７；Ｈ，６．
２７；Ｎ，１４．８２。ＭＳ（ＦＤ）（ｍ／ｅ）：２８３。

【００９２】製造例２３３−(オクタヒドロインドリジン−７−イル)−５−アミノ−１Ｈ−インドール３−(１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロインドリジン−７−イル)−５−ニト
ロ−１Ｈ−インドール（２．２１ｇ、６．９０mmol）をエタノール９５ｍＬおよ
びテトラヒドロフラン５０ｍＬに溶解した。５％パラジウム−炭素（５５０ｍｇ
）を加え、混合物を、初期圧６０ｐｓｉの水素雰囲気下に、室温で２４時間置い
た。この反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、紫色泡沫１．５１ｇ（
８５％）を得た。

【００９３】製造例２４３−(１,２,３,４,５,８−ヘキサヒドロインドリジン−７−イル)−５−クロロ
−１Ｈ−インドール５−クロロ−１Ｈ−インドール（１．００ｇ、６．６３mmol）および７−オク
タヒドロインドリジノン（１．３９ｇ、９．９５mmol）を、製造例１７の手法に
よって生成物に変換し、５９５ｍｇを得た。（３３．１％）。元素分析（Ｃ_１６Ｈ_１７Ｎ_２Ｃｌとして)：計算値：Ｃ，７０．４５；Ｈ，６．２８；Ｎ，１０．
２７。実測値：Ｃ，７０．６０；Ｈ，６．４６；Ｎ，１０．２８。ＭＳ（ＦＤ）（ｍ／ｅ）：２７２。

【００９４】製造例２５３−ブロモ−５−クロロベンゾチオフェン窒素雰囲気下、酢酸１．０ｍＬ中の５−クロロベンゾチオフェン０．３０ｇｍ
（１．７７mMol）の溶液に、酢酸１．０ｍＬ中の臭素０．３１ｇｍ（１．９５mM
ol）の溶液を加えた。この反応物を５０℃にまで４時間加熱し、この時点で揮発
性物質を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタンと重炭酸ナトリウム水溶液
に分配した。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物０．３３５ｇｍ（７６％）を
黄褐色固形物として得た。ｍ.ｐ.＝８５〜８６℃ ＭＳ（ＦＤ）：ｍ／ｅ＝２４９（Ｍ＋２)。

【００９５】実施例実施例１５−(４−フルオロフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−ア
ザ−１Ｈ−インドールＯ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．４１２mmol
）、４−フルオロフェニルボロン酸（８７ｍｇ、０．６１９mmol）、テトラキス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８ｍｇ、０．０４１mmol）、
２Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液４ｍＬおよびテトラヒドロフラン３０ｍＬを丸底フ
ラスコに入れた。この混合物を加熱還流（約７５℃）し、約１８時間攪拌した。
この反応物をクロロホルム：イソプロピルアルコール（３：１）に注ぎ、１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液およびブラインでそれぞれ３回抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル
、０〜１０％メタノール／ジクロロメタン）に付し、標題化合物８７．９ｍｇ
を得た。（７９％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３０９．６（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２０ＦＮ_３として)：計算値：Ｃ，７３．７９；Ｈ，６．４
７；Ｎ，１３．５９。実測値：Ｃ，７３．６９；Ｈ，６．７３；Ｎ，１３．４０
。

【００９６】実施例２５−(チエン−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−アザ−
１Ｈ−インドール塩基とブライン間においてクロロホルム：イソプロパノール（３：１）で洗浄
することおよびクロマトグラフィー用の溶媒系が０〜５％メタノール／ジクロ
ロメタンであることを除いて、実施例１の手法により、Ｏ−トリフルオロメタン
スルホニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−ア
ザ−１Ｈ−インドール（１５８ｍｇ、０．４３５mmol）および２−チオフェンボ
ロン酸（８３ｍｇ、０．６５３mmol）を標題化合物８６ｍｇに変換した。（６７
％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２９７．２（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１９ＳＮ_３として)：計算値：Ｃ，６８．６９；Ｈ，６．４
０；Ｎ，１４．１４。実測値：Ｃ，６９．０２；Ｈ，６．４９；Ｎ，１４．２３
。

【００９７】実施例３５−(チエン−３−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−アザ−
１Ｈ−インドールクロマトグラフィー用の溶媒系が０〜１０％メタノール／ジクロロメタンで
あることを除いて、実施例２の手法により、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル
−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−
インドール（１９５ｍｇ、０．５３６mmol）および３−チオフェンボロン酸（１
０３ｍｇ、０．８０５mmol）を標題化合物１１４ｍｇに変換した。（７１％）。
ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ２９８．０（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１９ＳＮ_３として)：計算値：Ｃ，６８．６５；Ｈ，６．４
４；Ｎ，１４．１３。実測値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．７０；Ｎ，１３．９８
。

【００９８】実施例４５−(ナフト−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−アザ−
１Ｈ−インドール実施例３の手法により、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチ
ルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（１
６４ｍｇ、０．４５０mmol）および２−ナフチルボロン酸（１２４ｍｇ、０．７
２０mmol）を標題化合物１４１ｍｇに変換した。（９１％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／
ｅ３４１．８（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３として)：計算値：Ｃ，８
０．９４；Ｈ，６．７４；Ｎ，１２．３２。実測値：Ｃ，８８．１１；Ｈ，６．
８７；Ｎ，１２．２７。

【００９９】実施例５５−(４−フルオロナフト−１−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−４−アザ−１Ｈ−インドール実施例３の手法により、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチ
ルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（１
６０ｍｇ、０．４４１mmol）および４−フルオロナフト−１−イルボロン酸（１
３４ｍｇ、０．７１mmol）を標題化合物１３４ｍｇに変換した。（８５％）。Ｍ
Ｓ（ＦＤ）ｍ／ｅ３５９．８（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２２ＦＮ_３として)
：計算値：Ｃ，７６．８８；Ｈ，６．１３；Ｎ，１１．７０。実測値：Ｃ，７７
．１５；Ｈ，６．２１；Ｎ，１１．６２。

【０１００】実施例６５−(３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル)−３−(１−メチルピペリジン
−４−イル)−４−アザ−１Ｈ−インドール実施例３の手法により、Ｏ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチ
ルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（１
６０ｍｇ、０．４４１mmol）および３,５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル
ボロン酸（１８３ｍｇ、０．７１mmol）を標題化合物１７１ｍｇに変換した。（
９１％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ４２７．６（Ｍ＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_１９Ｆ_６Ｎ_３として)：計算値：Ｃ，５９．０２；Ｈ，４．
４５；Ｎ，９．８４。実測値：Ｃ，５９．３１；Ｈ，４．６９；Ｎ，９．８３。

【０１０１】実施例７５−(キノリン−４−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−アザ
−１Ｈ−インドールＯ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（２３９ｍｇ、０．６５８mmol
）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６ｍｇ、０．
０６５mmol）、乾燥塩化リチウム（１６７ｍｇ、３．９５mmol）、４−クロロキ
ノリン（１０８ｍｇ、０．６５８mmol）、ヘキサメチル二スズ（２１５ｍｇ、０
．６５８mmol）および１,４−ジオキサン１５ｍＬをフラスコに入れ、加熱還流
（約１０５℃）した。この反応物を約１８時間攪拌した後、８Ｍカリウムフルオ
ライド水溶液５０ｍＬを加えた。この溶液をクロロホルム：イソプロパノール（
３：１）およびブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で
濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メ
タノール：ジクロロメタン）によって精製し、標題化合物１０３ｍｇを得た。（
４６％）。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３４３．２（Ｍ＋Ｈ)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_４として)：計算値：Ｃ，７７．１６；Ｈ，６．４８
；Ｎ，１６．３６。実測値：Ｃ，７６．９８；Ｈ，６．５５；Ｎ，１６．２９。

【０１０２】実施例８５−(ベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−４−アザ−１Ｈ−インドールクロマトグラフィー後に保護された生成物と脱保護された生成物の混合物が存
在していることを除き、実施例７の手法により、Ｏ−トリフルオロメタンスルホ
ニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−５−ヒドロキシ−４−アザ−１
Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．４１３mmol）および１−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−２−クロロベンゾイミダゾール（１０４ｍｇ、０．４１３mmol）を標
題化合物に変換した。したがって、この混合物８０ｍｇをジクロロメタン２０ｍ
Ｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍＬを加えた。混合物を２時間攪拌し、次いで
水に取った。この反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬとクロロホルム：
イソプロパノール（３：１）３ｍＬに分配し、５１．２ｍｇを得た。（３７％）
。ＭＳ（ＦＤ）ｍ／ｅ３３１．８（Ｍ＋)。

【０１０３】実施例９５−(ピリド−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−４−アザ−
１Ｈ−インドールＯ−トリフルオロメタンスルホニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−５−ヒドロキシ−４−アザ−１Ｈ−インドール（１５０ｍｇ、０．４１３mmol
）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（９．２ｍｇ、０．０４１mmol）、１,１'−ビス（
ジフェニルホスフィノ）フェロセン（４５ｍｇ、０，０８３）、塩化リチウム（
１０５ｍｇ、２．４８mmol）および１,４−ジオキサン１５ｍＬを混合し、５分
間攪拌した。２−トリブチルスタンニルピリジン（１９７μＬ、０．５３７mmol
）を加え、混合物を加熱還流（約１０５℃）し、約１８時間攪拌した。８Ｍカリ
ウムフルオライド水溶液５０ｍＬを加え、この溶液をクロロホルム：イソプロパ
ノール（３：１）およびブラインで抽出し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％メタノール：ジクロロメタン
）によって精製し、標題化合物３１．１ｍｇを得た。（２６％）。ＭＳ（ＦＤ）
ｍ／ｅ２９３．１（Ｍ＋)。

【０１０４】実施例１０５−フェニル−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドールトルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−(１−メチルピペリジン−４−イ
ル)−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール（０．６００ｇ、１．３４mmo
l）、フェニルボロン酸（０．１７１ｇ、１．４０mmol）、テトラキス（トリフ
ェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０７７ｇ、０．０６７mmol）および
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合物を、一晩加熱還流した。この溶液
を室温にまで冷却し、酢酸エチルおよびブラインで希釈し、有機相を分離し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（フラ
ッシュ）クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：水性水酸化アンモ
ニウム４．５：０．５：０．２）によって精製し、５−フェニル−３−(１−メ
チルピペリジン−４−イル)−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール（２
２％）０．１２８ｇを油状物として得、これをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解
し、室温で３時間攪拌しながら、テトラブチルアンモニウムフルオライド（テト
ラヒドロフラン中の１Ｍ溶液、４ｍＬ）で処理することによって脱シリル化した
。この混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物をシリカゲル（フラッシュ）ク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン、次いでジクロロメタン：メタノール：水性
水酸化アンモニウム４．５：０．５：０．１５００ｍＬで溶出）によって精製
し、標題化合物（０．０４５ｇ）を非晶白色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／
ｅ＝２８９（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２２Ｎ_２として)：計算値：Ｃ，８２．
７２；Ｈ，７．６４；Ｎ，９．６５。実測値：Ｃ，８２．１９；Ｈ，７．３７；
Ｎ，９．７５。

【０１０５】実施例１１５−(４−クロロフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−イ
ンドール実施例１０の手法により、トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−(１−
メチルピペリジン−４−イル）−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール（
０．５００ｇ、１．１１mmol）、４−クロロフェニルボロン酸（０．１８３ｇ、
１．１７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．０６４ｇ、０．０５６mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出
発し、５−(４−クロロフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１
−(トリイソプロピルシリル)−インドール０．２００ｇ（４０％）を白色固形物
として得、これをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍＬ）で処理することによって
脱シリル化し、標題化合物（０．１１２ｇ、８３％）を非晶固形物として得た。
ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３２５（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２１Ｎ_２Ｃｌ・１／２Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，７１．
９５；Ｈ，６．６４；Ｎ，８．３９。実測値：Ｃ，７２．０９；Ｈ，６．６８；
Ｎ，８．４８。

【０１０６】実施例１２５−(４−メトキシフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール実施例１０の手法により、トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−(１−
メチルピペリジン−４−イル)−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール（
０．６００ｇ、１．３４mmol）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．２１３ｇ
、１．４０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（
０．０７７ｇ、０．０６７mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で
出発し、５−(４−メトキシフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール０．１５０ｇ（２４％）を固形物
として得、これをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、４ｍＬ）で処理することによって
脱シリル化し、標題化合物（０．０５０ｇ、４５％）を非晶固形物として得た。
ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３２０（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ・１／８Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，７８．１
７；Ｈ，７．５７；Ｎ，８．６８。実測値：Ｃ，７８．１３；Ｈ，７．９２；Ｈ
，８．４３。

【０１０７】実施例１３５−(ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール実施例１０の手法により、トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−(１−
メチルピペリジン−４−イル)−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール（
０．７００ｇ、１．５６mmol）、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（０．
３３６ｇ、１．８７mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．０９０ｇ、０．０７８mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３
ｍＬ）で出発し、５−(２−ベンゾ［ｂ］チエニル)−３−(１−メチルピペリジ
ン−４−イル)−１−(トリイソプロピルシリル)−インドール０．１６０ｇ（２
％）を固形物として得、これをテトラヒドロフラン１ｍＬに溶解し、テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、７ｍＬ）で処理する
ことによって脱シリル化し、標題化合物（０．０４８ｇ、４３％）を非晶固形物
として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４６（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_２Ｓ・１／４Ｈ_２Ｏとして)：計算値：Ｃ，７５．２
８；Ｈ，６．４６；Ｎ，７．９８。実測値：Ｃ，７５．１１；Ｈ，６．８４；Ｎ
，７．９１。

【０１０８】実施例１４５−(ピリド−３−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−イン
ドールテトラヒドロフラン７ｍＬ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール−５−ボロン酸（０．２００ｇ、０．７８mmol）、３−ブロモピリ
ジン（０．１１７ｇ、０．７４mmol）、ジクロロメタンとの１,１'−[ビス（ジ
フェニルホスフィノ）フェロセン]−ジクロロパラジウム（ＩＩ）複合体（Ｐｄ
（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２）（０．０３ｇ、０．３７mmol）および２Ｍ
炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）の混合物を、一晩、攪拌しながら加熱還流した
。この混合物を室温にまで冷却し、酢酸エチルおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液で希釈し、有機相を分離し、ブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し
、減圧下で濃縮し、シリカゲル（フラッシュ）クロマトグラフィー（溶媒濃度勾
配：１００％ジクロロメタン−２５：２ジクロロメタン：メタノール／水性水
酸化アンモニウム）によって精製し、標題化合物０．１１４ｇ（５３％）を非晶
ピンク色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２９１（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_１９Ｈ_２１Ｎ_３として）：計算値：Ｃ，７８．３２；Ｈ，７．２６
；Ｎ，１４．４２。実測値：Ｃ，７８．３９；Ｈ，７．３９；Ｎ，１４．３６。

【０１０９】実施例１５５−(チアゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．２００ｇ、０．
７８mmol）、２−ブロモチアゾール（０．０７７ｇ、０．７４mmol）、Ｐｄ（ｄ
ｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０１８ｇ、０．０２２mmol）および２Ｍ炭
酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物０．０７８ｇ（３５％）を
非晶黄褐色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝２９７（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_１７Ｈ_１９Ｎ_３Ｓ・１／２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６７．６
３；Ｈ，６．５１；Ｎ，１３．９１。実測値：Ｃ，６７．９１；Ｈ，６．５４；
Ｎ，１３．３７。

【０１１０】実施例１６５−(キノリン−３−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−イ
ンドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン７ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．２００ｇ、０．
７８mmol）、３−ブロモキノリン（０．１５４ｇ、０．７４mmol）、Ｐｄ（ｄｐ
ｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０３ｇ、０．０３７mmol）および２Ｍ炭酸ナ
トリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物０．１９４ｇ（７７％）を非晶
ピンク色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４１（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２３Ｈ_２３Ｎ_３として）：計算値：Ｃ，８０．９０；Ｈ，６．７９
；Ｎ，１２．３１。実測値：Ｃ，８０．６９；Ｈ，６．６５；Ｎ，１２．０７。

【０１１１】実施例１７５−(ベンゾチアゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−
１Ｈ−インドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．２００ｇ、０．
７８mmol）、２−クロロベンゾチアゾール（０．１２６ｇ、０．７４mmol）、Ｐ
ｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０１８ｇ、０．０２２mmol）および
２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物０．１５０ｇ（５９
％）を非晶黄褐色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４７（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_３Ｓ・１／２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７０．７
５；Ｈ，６．２２；Ｎ，１１．７９。実測値：Ｃ，７１．０３；Ｈ，６．３９；
Ｎ，１１．６０。

【０１１２】実施例１８５−(ベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)
−１Ｈ−インドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．２５０ｇ、０．
９７mmol）、２−クロロベンゾイミダゾール（０．１４０ｇ、０．９２mmol）、
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０２３ｇ、０．０２８mmol）およ
び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物０．１３０ｇ（４
３％）を非晶黄褐色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３３０（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４・３／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７３．３３
；Ｈ，６．８９；Ｎ，１６．２９。実測値：Ｃ，７３．７９；Ｈ，６．６６；Ｎ
，１６．０８。

【０１１３】実施例１９５−(インドール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドールオキサレート実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．６００ｇ、２．
３０mmol）、２−ヨード−１−(フェニルスルホニル）インドール（０．８５０
ｇ、２．２０mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０５４ｇ、
０．０７mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で出発し、５−(２
−[１−フェニルスルホニル］インドリル)−３−(１−メチルピペリジン−４−
イル)−１Ｈ−インドール０．３５７ｇ（３４％）を非晶黄褐色固形物として得
、これをエタノール２５ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬに溶解し、攪
拌しながら２時間加熱還流し、次いで抽出処理およびシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付して、標題化合物遊離塩基０．９０ｇ（５１％）を得た。これを酢酸エ
チルに溶解し、１当量の蓚酸で、非晶の黄褐色固形物である蓚酸塩として沈澱さ
せた。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３２９（Ｍ^＋、遊離塩基)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３・Ｃ_２Ｈ_２Ｏ_４として）：計算値：Ｃ，６８．７２
；Ｈ，６．０１；Ｎ，１０．０２。実測値：Ｃ，６８．４５；Ｈ，６．０２；Ｎ
，９．７２。

【０１１４】実施例２０５−(インドール−３−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．４５０ｇ、１．
７４mmol）、３−ヨード−１−(フェニルスルホニル）インドール（０．６３６
ｇ、１，６６mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０４１ｇ、
０．０３当量、０．０５mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で出
発し、５−(３−[１−フェニルスルホニル］インドリル)−３−(１−メチルピペ
リジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０．５０８ｇ（６５％）を非晶の黄褐色
固形物として得、これをエタノール３０ｍＬ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍ
Ｌに溶解し、攪拌しながら２時間加熱還流し、抽出処理およびシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し、標題化合物０．１６２ｇ（５５％）を非晶黄色固形物とし
て得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３２９（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２３Ｎ_３として）：計算値：Ｃ，８０．２１；Ｈ，７．０４
；Ｎ，１２．７５。実測値：Ｃ，８０．５０；Ｈ，６．９４；Ｎ，１２．４５。

【０１１５】実施例２１５−(インダゾール−３−イル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ
−インドール実施例１４の手法により、テトラヒドロフラン６ｍＬ中の３−(１−メチルピ
ペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン酸（０．２５０ｇ、０．
９７mmol）、３−クロロ−１−(tert−ブトキシカルボニル）インダゾール（０
．２３０ｇ、０．９２mmol）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０
２３ｇ、０．０２８mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し
、５−(３−[１−tert−ブトキシカルボニル］インダゾリル)−３−(１−メチル
ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール０．１９７ｇ（４７％）を非晶黄褐
色固形物として得、これをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、次いでメタノー
ル（１ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（０．０７４ｇ、１．３８mmol）を加え
、混合物を室温で０．５時間攪拌し、次いで抽出処理およびシリカゲルクロマト
グラフィーに付し、標題化合物０．０６２ｇ（５４％）を非晶オフホワイト色固
形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３３０（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２２Ｎ_４・１／２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７４．３１
；Ｈ，６．８３；Ｎ，１６．５０。実測値：Ｃ，７４．５２；Ｈ，６．９６；Ｎ
，１５．９５。

【０１１６】実施例２２５−(４−カルボキサミドフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−
１Ｈ−インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、４−ブロモベンズアミド（０．１４８ｇ、
０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０
．０４５ｇ、０．０３９mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出
発し、標題化合物（０．１５７ｇ、６４％）を非晶固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３３３（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２３Ｎ_３Ｏ・１／２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７３．６
６；Ｈ，７．０６；Ｎ，１２．２７。実測値：Ｃ，７３．９４；Ｈ，６．９４；
Ｎ，１２．１５。

【０１１７】実施例２３５−(４−(４−フルオロベンズアミド）フェニル)−３−(１−メチルピペリジン
−４−イル)−１Ｈ−インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、１−ブロモ−４−(４−フルオロベンズア
ミド）ベンゼン（０．２１７ｇ、０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）および２Ｍ炭酸
ナトリウム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物（０．０９３ｇ、２９％）を
非晶固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４２７（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２７Ｈ_２６Ｎ_３ＯＦとして）：計算値：Ｃ，７５．８５；Ｈ，６．
１３；Ｎ，９．８３。実測値：Ｃ，７５．５５；Ｈ，６．１８；Ｎ，９．７３。

【０１１８】実施例２４５−(４−(フル−２−イルアミド）フェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、１−ブロモ−４−(２−フリルアミド）ベ
ンゼン（０．１９６ｇ、０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．０４３ｇ、０．０３７mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物（０．１０９ｇ、３７％）を非晶固形
物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３９９（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２５Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ_２・１／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７４．
３２；Ｈ，６．３６；Ｎ，１０．４０。実測値：Ｃ，７４．０４；Ｈ，６．３０
；Ｎ，１０．１０。

【０１１９】実施例２５５−(４−アセトアミドフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１
Ｈ−インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、１−ブロモ−４−アセトアミドベンゼン（
０．１５８ｇ、０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液
（２ｍＬ）で出発し、標題化合物（０．１０１ｇ、４０％）を非晶固形物として
得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４８（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２５Ｎ_３Ｏ・１／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７５．０
７；Ｈ，７．１６；Ｎ，１１．９４。実測値：Ｃ，７４．９４；Ｈ，７．００；
Ｎ，１１．６１。

【０１２０】実施例２６５−(４−アセチルフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−
インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、１−ブロモ−４−アセチルベンゼン（０．
１４７ｇ、０．７４mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２
ｍＬ）で出発し、標題化合物（０．１７１ｇ、７０％）を非晶固形物として得た
。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４８（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ・１／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，７８．１
９；Ｈ，７．３１；Ｎ，８．２９。実測値：Ｃ，７８．００；Ｈ，７．２７；Ｎ
，７．９３。

【０１２１】実施例２７５−(２−(６−(フル−２−イル）アミド）ピラジニル)−３−(１−メチルピペ
リジン−４−イル)−１Ｈ−インドール実施例１０の手法により、テトラヒドロフラン：メタノール（１：１）１５ｍ
Ｌ中の３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール−５−ボロン
酸（０．２００ｇ、０．７７mmol）、２−クロロ−６−(２−フリルアミド）ピ
ラジン（０．１６３ｇ、０．７３mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン
）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９mmol）および２Ｍ炭酸ナトリウ
ム水溶液（２ｍＬ）で出発し、標題化合物（０．１４５ｇ、４９％）を非晶黄色
固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝４０１（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２２Ｈ_２４Ｎ_２Ｏ・１／２Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６７．３
０；Ｈ，５．８９；Ｎ，１７．０６。実測値：Ｃ，６７．６４；Ｈ，５．９７；
Ｎ，１６．８３。

【０１２２】実施例２８５−(４−アミノフェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−イ
ンドールエタノール２ｍＬおよび１Ｎ塩酸水溶液１ｍＬ中の５−(４−アセトアミドフ
ェニル)−３−(１−メチルピペリジン−４−イル)−１Ｈ−インドール（０．１
５０ｇ、０．４３mmol）の溶液を一晩、攪拌しながら加熱した。この混合物を室
温にまで冷却し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
および酢酸エチルに溶解した。有機層を分離し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、
次いでブラインで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、濃縮し、シリカゲ
ル（フラッシュ）クロマトグラフィーによって精製し、標題化合物（０．０６８
ｇ、５２％）を非晶黄色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３０５（Ｍ^＋)
。元素分析（Ｃ_２０Ｈ_２３Ｎ_３として）：計算値：Ｃ，７８．６５；Ｈ，７．５９
；Ｎ，１３．７６。実測値：Ｃ，７８．４２；Ｈ，７．７１；Ｎ，１３．５７。

【０１２３】実施例２９５−(５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジ
ン−４−イル)−１Ｈ−インドールニトロベンゼン１５ｍＬ中の５−ホルミル−３−(１−メチルピペリジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール（０．２１０ｇ、０．９０mmol）および４−フルオ
ロ−ｏ−フェニレンジアミン（０．１１２ｇ、０．９０mmol）の溶液を、１５０
〜１６０℃で２４時間、攪拌しながら加熱した。さらに０．５当量のジアミン化
合物を加え、加熱をさらに２４時間継続した。この溶液を室温にまで冷却し、溶
媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン
：メタノール１０：１．５）によって精製し、標題化合物（０．０７５ｇ、２
５％）を非晶黄褐色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３４８（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４Ｆ・３／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６９．６
９；Ｈ，６．２７；Ｎ，１５．４８。実測値：Ｃ，６９．６１；Ｈ，６．１９；
Ｎ，１５．１７。

【０１２４】実施例３０５−(５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル)−３−(１−メチルピペリジン
−４−イル)−１Ｈ−インドールニトロベンゼン１５ｍＬ中の５−ホルミル−３−(１−メチルピペリジン−４
−イル)−１Ｈ−インドール（０．２１０ｇ、０．９０mmol）および４−クロロ
−ｏ−フェニレンジアミン（０．１９７ｇ、１．３８mmol）の溶液を、１５０〜
１６０℃で２４時間、攪拌しながら加熱した。この溶液を室温にまで冷却し、溶
媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン
：メタノール１０：１．５）によって精製し、標題化合物（０．２１５ｇ、６
８％）を非晶黄褐色固形物として得た。ＦＤＭＳｍ／ｅ＝３６５（Ｍ^＋)。元素分析（Ｃ_２１Ｈ_２１Ｎ_４Ｃｌ・１／４Ｈ_２Ｏとして）：計算値：Ｃ，６８．
２８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１５．１７。実測値：Ｃ，６８．３２；Ｈ，６．１７
；Ｎ，１４．５１。

【０１２５】本発明の化合物は、５−ＨＴ_１Ｆレセプターの活性化を増大させるのに有用で
ある。５−ＨＴ_１Ｆレセプターの活性化を増大させることは、哺乳類におけるセ
ロトニンの神経伝達の減少に関連する種々の障害、例えば偏頭痛の処置に有用で
ある。５−ＨＴ_１Ｆの活性化と偏頭痛の間の関係のさらなる説明に関しては、引
用により先に包含される米国特許第５，７０８，００８号を参照のこと。

【０１２６】偏頭痛の処置における本発明の化合物の有用性を証明するために、５−ＨＴ_１ _Ｆレセプターサブタイプに対するその結合能を決定した。本質的に N. Adham, e
t al., Proceedings of the National Academy of Sciences (USA), 90:408-412
(1993) に記載のように、５−ＨＴ_１Ｆレセプターサブタイプに対する本発明の
化合物の結合能を測定した。

【０１２７】膜調製：集密度１００％まで培養した、トランスフェクトされたＬtk細胞（ヒト
５ＨＴ_１Ｆレセプター配列でトランスフェクトされている）から膜を調製した。
その細胞をリン酸塩緩衝化生理食塩水で２回洗浄し、培養皿から氷冷リン酸塩緩
衝化生理食塩水５ml中に掻き入れて、２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離した
。ペレットを氷冷トリス緩衝液(２０mＭトリスＨＣl、２３℃でpＨ＝７.４、
５mＭＥＤＴＡ)２.５ml中に再懸濁し、Ｗheaton組織グラインダーでホモジナイ
ズした。その後、ライゼートを２００×ｇにて４℃で５分間遠心分離して、大き
なフラグメントをペレットにし、これを捨てた。上澄みを集めて、４０,０００
×ｇにて４℃で２０分間遠心分離した。この遠心分離から得られたペレットを氷
冷トリス洗浄緩衝液で１回洗浄して、５０mＭトリスＨＣlおよび０.５mＭＥ
ＤＴＡを含む最終緩衝液(２３℃でpＨ＝７.４)中に再懸濁した。膜調製物を氷上
に保持して、２時間以内に放射性リガンド結合アッセイに利用した。タンパク質
濃度をＢradfordの方法(Ａnal. Ｂiochem.，７２：２４８−２５４（１９７６）
)により測定した。

【０１２８】放射性リガンド結合：リガンドをマスキングすることを省き、Ｈerrick−Ｄav
isおよびＴitelerにより報告された５−ＨＴ_１Ｄアッセイ条件(Ｊ. Ｎeurochem.
，５０：１６２４−１６３１（１９８８）)の僅かな変更を使用して、[^３Ｈ−５
−ＨＴ]結合を行った。放射性リガンド結合試験は、９６ウェルのマイクロタイ
タープレートにおいて、全体積２５０ｍlの緩衝液(５０mＭトリス、１０mＭＭ
gＣl_２、０.２mＭＥＤＴＡ、１０ｍＭパルジリン、０.１％アスコルビン酸塩
、３７℃でpＨ＝７.４)中、３７℃で行われた。[^３Ｈ]５−ＨＴを０.５nＭ〜１
００nＭの範囲に及ぶ１２の異なった濃度で使用して、飽和試験を行った。４.５
〜５.５nＭ [^３Ｈ]５−ＨＴを使用して、置換試験を行った。６〜１２の濃度の
化合物を使用して、競合実験における薬物の結合プロフィールを成し遂げた。平
衡結合条件を決定した最初の研究に基づき、飽和試験および置換試験の両方に関
して、インキュベーション時間は３０分であった。非特異的結合を１０ｍＭ５
−ＨＴの存在下に定義した。結合を膜ホモジネート５０ｍl(１０〜２０μｇ)の
添加により開始させた。４８ＲＣell Ｂrandel Ｈarvester(Ｇaithersburg，Ｍ
Ｄ)を使用する、予め浸漬しておいた(０.５％ポリエチレンイミン)フィルター
を通しての迅速濾過により、その反応を終結させた。その後、フィルターを氷冷
緩衝液(５０mＭトリスＨＣl、４℃でpＨ＝７.４)で５秒間洗浄し、乾燥させて
、Ｒeadi−Ｓafe(Ｂeckman，Ｆullerton，ＣＡ)２.５mlを含むバイアル中に入れ
、Ｂeckman ＬＳ５０００ＴＡ液体シンチレーション計数器を使用して、放射
能を測定した。[^３Ｈ]５−ＨＴの計数効率を４５〜５０％の間で平均した。結合
データをコンピューター補助非線形回帰分析(ＡccufitおよびＡccucomp，Ｌunde
n Ｓoftware，Ｃhagrin Ｆalls，ＯＨ)により分析した。Ｃheng−Ｐrusoff式(Ｂ
iochem. Ｐharmacol.，２２：３０９９−３１０８（１９７３）)を使用して、Ｉ
Ｃ_５０値をＫ_ｉ値に換算した。実験は全て、３回行った。本発明の代表的な化合
物は、上記の方法により測定されるように、５−ＨＴ_１Ｆレセプターに対して親
和性（アフィニティー）を有することが見出された。Ｒ. Ｌ. Ｗeinshankら，ＷＯ９３／１４２０１により報告されたように、５−
ＨＴ_１Ｆレセプターは、５−ＨＴ_１ＦレセプターでトランスフェクトされたＮＩ
Ｈ３Ｔ３細胞において、ホルスコリンで刺激されるcＡＭＰ産生を阻害するセロ
トニンおよびセロトニン作動性薬物の能力により測定されるように、Ｇ−タンパ
ク質に機能的にカップリングする。標準的な技術を使用して、アデニル酸シクラ
ーゼ活性を測定した。最大作用は、セロトニンにより得られる。試験化合物の阻
害をその最大作用で割って、阻害％を決定することにより、Ｅmaxを決定する。
Ｎ. Ａdhamら，上記；Ｒ. Ｌ. Ｗeinshankら，Ｐroceedings of the Ｎational
Ａcademy of Ｓciences（ＵＳＡ），８９：３６３０−３６３４（１９９２）)、
およびその中で引用される参考文献。

【０１２９】cＡＭＰ形成の測定ＤＭＥＭ、５mＭテオフィリン、１０mＭＨＥＰＥＳ(４−[２−ヒドロキシエ
チル]−１−ピペラジンエタンスルホン酸)、および１０μＭパルジリン（pargy
line）中、ヒト５ＨＴ_１ＦレセプターでトランスフェクトされたＮＩＨ３Ｔ３細
胞(ワンポイント競合試験から推定されるＢmax＝４８８fmol／mg(タンパク質))
を５％ＣＯ_２にて３７℃で２０分間インキュベートした。次いで、６つの異な
った最終濃度の薬物を加えた後、ホルスコリン(forskolin、１０ｍＭ)を直ちに
加えることにより、薬物用量−作用曲線を作成した。その後、その細胞を５％
ＣＯ_２にて３７℃でさらに１０分間インキュベートした。培地を吸引して、その
反応を１００mＭＨＣlの添加により停止させた。競合的アンタゴニズムを証明
するために、固定用量のメチオテピン(０.３２ｍＭ)を使用して、５−ＨＴに関
する用量−反応曲線を平行して測定した。プレートを４℃で１５分間保存した後
、５００×ｇで５分間遠心分離して、細胞破片をペレットにし、上澄みをアリコ
ートに分けて、ラジオイムノアッセイ(cＡＭＰラジオイムノアッセイキット；
Ａdvanced Ｍagnetics，Ｃambridge，ＭＡ)によるcＡＭＰ形成の評価の前に−２
０℃で保存した。データリダクションソフトウェアを装備したＰackard ＣＯＢ
ＲＡＡuto Ｇamma計数器を使用して、放射能を定量した。５−ＨＴ_１Ｆレセプ
ターに対するアフィニティーを有することが示された本発明の代表的な化合物を
試験し、cＡＭＰアッセイにおいて５−ＨＴ_１Ｆレセプターのアゴニストである
ことを見出した。

【０１３０】本発明の方法において使用される化合物の投与に用いられる製剤のタイプは、
使用する個々の化合物、投与経路および化合物から望まれる薬物動態プロフィー
ルのタイプ、並びに患者の状態により決定され得る。

【０１３１】経口または注射投与用の製剤は、医薬品業界においてよく知られている方法で
製造し、少なくとも１つの活性化合物を含んでなる。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯ
Ｎ'ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥＳ，(第１６版、１９８０
)を参照。

【０１３２】一般に、本発明の製剤には活性成分（式Ｉの化合物）を含ませるが、通常、こ
れを賦形剤と混合するか、賦形剤で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙、
もしくは他の容器の形態となり得る担体内に充填する。賦形剤が希釈剤として働
く場合、これは、固形、半固形、または液状の物質であり得、これは、活性成分
に対してビヒクル、担体、または媒体としての役割を果たす。従って、その製剤
は、錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸
濁液剤、エマルジョン剤、溶液剤、シロップ剤、(固形物としての、または液状
媒体中の)エアロゾル剤、例えば、活性化合物を１０重量％まで含む軟膏剤、ゼ
ラチン軟カプセル剤およびゼラチン硬カプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、並
びに無菌包装粉末剤の剤型となり得る。

【０１３３】製剤を製造する際には、他の成分と組み合わせる前に、活性化合物を摩砕して
、適当な粒子径を与えることが必要であり得る。その活性化合物が実質的には不
溶性であるならば、通常、粒径を２００メッシュ未満まで摩砕する。その活性化
合物が実質的には水溶性であるならば、その粒径は、普通、実質的には、製剤中
で均一な分布(例えば、約４０メッシュ)を与えるよう摩砕することにより調節す
る。

【０１３４】適当な賦形剤の幾つかの例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、ア
ルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが
含まれる。加えて、その製剤には、タルク、ステアリン酸マグネシウム、および
鉱油といったような滑沢剤；湿潤剤；乳化剤および懸濁化剤；ヒドロキシ安息香
酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピルといったような保存剤；甘味料；並
びに香料が含まれ得る。当業界において知られている方法を使用することにより
、本発明の化合物を、患者に投与した後、活性成分を迅速に、持続的に、または
遅延して放出するよう製剤化することができる。

【０１３５】以下の製剤例は単に例示的であり、本発明の範囲を限定するためのものではな
い。用語「活性成分」とは式Ｉの化合物を表す。

【０１３６】製剤例１ゼラチン硬カプセル剤上の成分を混合して、ゼラチン硬カプセルに３４０mg量を充填する。

【０１３７】製剤例２錠剤各成分を混合し、圧縮して、各々の重量が２４０mgである錠剤を形成する。

【０１３８】製剤例３乾燥粉末吸入剤活性成分をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入装置に入れる。

【０１３９】製剤例４錠剤活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、
十分に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いで
１６メッシュ米国ふるいに通す。このように製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥
し、１６メッシュ米国ふるいに通す。あらかじめＮｏ．３０メッシュ米国ふるい
に通しておいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびタルクを顆粒に加え、混合後、打錠機で圧縮成形して、各１２０ｍｇ重
量の錠剤を製造する。

【０１４０】実施例５カプセル剤活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、各１５０ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充
填する。

【０１４１】製剤例６坐剤活性成分をＮo.６０メッシュ米国ふるいにかけ、必要最小限の熱を使用して予め
溶融しておいた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁する。次いで、その混合物を呼称
２.０ｇ容量の坐薬型に流し込んで、放冷する。

【０１４２】製剤例７懸濁剤活性成分、スクロースおよびキサンゴムを混合し、Ｎｏ．１０メッシュ米国ふる
いに通し、次いであらかじめ作成しておいた微結晶セルロースおよびカルボキシ
メチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料お
よび着色量を水で希釈し、攪拌しながら加える。十分な水を加え、必要容量を製
造する。

【０１４３】実施例８カプセル剤活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎ
ｏ．２０メッシュ米国ふるいに通し、各４２５ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充
填する。

【０１４４】製剤例９静脈内製剤

【０１４５】製剤例１０局所製剤白色軟パラフィンを溶融するまで加熱する。液状パラフィンおよび乳化ワックス
を含ませ、溶解するまで攪拌する。活性成分を加え、拡散するまで攪拌を継続す
る。この混合物を固形化するまで冷却する。

【０１４６】製剤例１１舌下錠または口内錠攪拌を継続し、温度を約９０℃で維持しながら、グリセロール、水、クエン酸ナ
トリウム、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンを混合する。ポリ
マーが溶液になったら、この溶液を約５０〜５５℃にまで冷却し、活性成分をゆ
っくり加える。この均質な混合物を不活性物質で製造された型に注ぎ、厚さ約２
〜４ｍｍの薬物含有拡散基質を製造する。この拡散基質をカットして、適当なサ
イズの個々の錠剤を成形する。

【０１４７】本発明の方法において使用する化合物をいずれの製剤化もなく直接投与するこ
とは可能であるが、化合物は、通常、医薬的賦形剤、および少なくとも１つの活
性成分を含んでなる医薬組成物の形態で投与する。これらの製剤は、経口、口内
、直腸、鼻内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻内を含め、様々な経路に
より投与することができる。本発明の方法において使用する化合物の多くは、注
射用組成物および経口組成物の両方として有効である。

【０１４８】経皮投与するためには、経皮送出装置(「パッチ」)が必要とされる。このよう
な経皮パッチを使用して、本発明の化合物の連続的な注入または不連続的な注入
を制御された量で与えることができる。医薬物質の送出のための経皮パッチの構
築および使用は、当業界においてよく知られている。例えば、引用により本明細
書中に包含される米国特許第５,０２３,２５２号を参照。そのようなパッチは、
医薬物質の連続的な送出、拍動的な(pulsatile)送出、または需要あり次第の(on
demand)送出のために構築することができる。

【０１４９】しばしば、医薬組成物を脳へ直接的に導入すること、または間接的に導入する
ことが望ましく、または必要であろう。直接技術は、通常、薬物送出カテーテル
を宿主の脳室システムに配置して、血液脳関門をバイパスすることを含む。身体
の特定の解剖領域への生物学的因子の輸送に使用される、そのようなインプラン
ト用送出システムの１つは、引用により本明細書中に包含される米国特許第５,
０１１,４７２号に記載されている。親水性薬物の送出は、血液脳関門を一時的
に開くことができる高張溶液の動脈内注入により高めることができる。

【０１５０】式Ｉの化合物は、単位投与剤型で製剤化するのが好ましく、各々の用量は、活
性成分を約０.００１〜約１００mg、より通常には、約１.０〜約３０mg含む。「
単位投与剤型」という用語は、ヒト被験者および他の哺乳類のための単位投与量
として適当な、物理的に独立した単位をいい、各々の単位は、上に記載の適当な
医薬的賦形剤と共に、所望の治療効果をもたらすよう計算された、予め決定され
ている量の活性物質を含む。

【０１５１】活性化合物は、一般に、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、１日あ
たりの用量は、普通、約０.０００１〜約３０mg／kg(体重)の範囲内に入る。成
人の処置においては、単回または分割用量で、約０.１〜約１５mg／kg／日の範
囲がとりわけ好ましい。しかし、実際に投与する化合物の量は、処置すべき状態
、選択された投与経路、投与する実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、およ
び反応、並びに患者の症状の重篤度を含め、関連した状況から考えて、医師によ
り決定され、従って、上の用量範囲は、本発明の範囲を何ら限定しようとするも
のではないことが理解されるであろう。幾つかの場合には、前述の範囲の下限よ
り下の用量レベルでも十分であり得るが、他の場合には、さらにより多くの用量
を、いずれの有害な副作用も引き起こすことなく使用することができるが、ただ
し、そのようなより多くの用量は、１日を通して投与するために、まず最初に、
幾つかのより少ない用量に分割する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/4535 Ａ６１Ｋ 31/4535 31/454 31/454 31/4709 31/4709 31/496 31/496 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 25/06 Ａ６１Ｐ 25/06 43/00 １１４ 43/00 １１４Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/04 405/04 405/14 405/14 409/04 409/04 409/14 409/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/14 417/14 455/02 455/02 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者ダニエル・ジェイムズ・コークアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、ブラックリー・コート 6032番 (72)発明者ブライアン・マイケル・マシーズアメリカ合衆国46254インディアナ州インディアナポリス、コットン・ベイ・ドライブ・ウエスト5335番 (72)発明者ビンセント・パトリック・ロッコアメリカ合衆国46250インディアナ州インディアナポリス、ヘイワード・プレイス 4107番Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB01 BB03 CC06 CC10 CC22 CC52 CC61 CC76 CC94 DD06 DD10 EE01 4C064 AA10 CC01 DD09 EE01 FF01 GG03 GG18 4C065 AA03 BB04 CC01 DD01 EE03 HH05 JJ01 KK01 LL01 PP09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC69 BC79 CB01 CB05 CB18 GA02 GA04 GA12 MA01 NA14 ZA05 ZA08 ZA12 ZA15 ZA18 ZA20 ZA81 ZC39 ZC52

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式Ｉ：【化１】［式中：Ａは窒素または炭素であり；Ｄは酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨまたはＣＨ＝Ｃであり；Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールまた
は置換へテロアリールであり；Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３は水素であるか、あるいはＲ^２とＲ^３はいっしょになって、それらが結合
している６員環とともに、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を
形成し；ただし、１）ＤがＮＨであり、かつＥが炭素である場合にのみ、Ａは窒素であってよく；２）ＤがＮＨであり、かつＡが炭素である場合にのみ、Ｅは窒素であってよく；３）Ｅが窒素である場合、Ｒ^１は置換分ではない］で示される化合物またはその医薬的酸付加塩。
【請求項２】ＤがＮＨであり、Ｅが炭素であり、Ｇ−ＪがＣＨ_２−ＣＨで
あり、Ｒが水素であり、Ｒ^２がＣ_１−Ｃ_４アルキルである、請求項１に記載の化
合物またはその医薬的酸付加塩。
【請求項３】Ｒがナフチルまたはフェニル基であり、このフェニル基また
はナフチル基は場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ
、アミノ、カルボキサミド、ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリール、ＮＨＣ(Ｏ)−置換ヘ
テロアリール、アセチルまたはトリフルオロメチルで一置換されていることもあ
り、Ｒ^２がメチルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的酸付加塩。
【請求項４】フェニル基またはナフチル基がアミノ、フルオロ、クロロ、
メチル、カルボキサミド、アセチル、トリフルオロメチルまたはメトキシで一置
換されている、請求項３に記載の化合物またはその医薬的酸付加塩。
【請求項５】Ｒが、チエニル、キノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ
チオフェニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびインダゾリル
から選択されるヘテロアリール基であり、ここにこのヘテロアリール基は場合に
より、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ、アミノ、カルボキサ
ミド、ＮＨＣ(Ｏ)−ヘテロアリールおよびトリフルオロメチルで一置換されてい
ることもあり；Ｒ^２がメチルである、請求項２に記載の化合物またはその医薬的
酸付加塩。
【請求項６】該場合により置換されていることもあるへテロアリール基が
置換されていない、請求項５に記載の化合物またはその医薬的酸付加塩。
【請求項７】式Ｉ：【化２】［式中：Ａは窒素または炭素であり；Ｄは酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨまたはＣＨ＝Ｃであり；Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールまた
は置換へテロアリールであり；Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３は水素であるか、あるいはＲ^２とＲ^３はいっしょになって、それらが結合
している６員環とともに、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を
形成し；ただし、１）ＤがＮＨであり、かつＥが炭素である場合にのみ、Ａは窒素であってよく；２）ＤがＮＨであり、かつＡが炭素である場合にのみ、Ｅは窒素であってよく；３）Ｅが窒素である場合、Ｒ^１は置換分ではない］で示される化合物またはその医薬的酸付加塩、および医薬的担体、希釈剤または
賦形剤を含む医薬製剤。
【請求項８】哺乳類の５−ＨＴ_１Ｆレセプターを活性化する方法であって
、その活性化を必要としている哺乳類に、式Ｉ：【化３】［式中：Ａは窒素または炭素であり；Ｄは酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨまたはＣＨ＝Ｃであり；Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールまた
は置換へテロアリールであり；Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３は水素であるか、あるいはＲ^２とＲ^３はいっしょになって、それらが結合
している６員環とともに、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を
形成し；ただし、１）ＤがＮＨであり、かつＥが炭素である場合にのみ、Ａは窒素であってよく；２）ＤがＮＨであり、かつＡが炭素である場合にのみ、Ｅは窒素であってよく；３）Ｅが窒素である場合、Ｒ^１は置換分ではない］で示される化合物またはその医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む方法
。
【請求項９】該哺乳類がヒトである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】哺乳類におけるニューロンタンパク質の血管外遊出を阻害
する方法であって、その阻害を必要としている哺乳類に、式Ｉ：【化４】［式中：Ａは窒素または炭素であり；Ｄは酸素、硫黄またはＮＨであり；Ｅは炭素または窒素であり；Ｇ−ＪはＣＨ_２−ＣＨまたはＣＨ＝Ｃであり；Ｒはフェニル、置換フェニル、ナフチル、置換ナフチル、ヘテロアリールまた
は置換へテロアリールであり；Ｒ^１は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^２は水素またはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；Ｒ^３は水素であるか、あるいはＲ^２とＲ^３はいっしょになって、それらが結合
している６員環とともに、６：５、６：６または６：７縮合ビサイクリック環を
形成し；ただし、１）ＤがＮＨであり、かつＥが炭素である場合にのみ、Ａは窒素であってよく；２）ＤがＮＨであり、かつＡが炭素である場合にのみ、Ｅは窒素であってよく；３）Ｅが窒素である場合、Ｒ^１は置換分ではない］で示される化合物またはその医薬的酸付加塩の有効量を投与することを含む方法
。
【請求項１１】該哺乳類がヒトである、請求項１０に記載の方法。