ES2250689T3 - 1h-pirido(4,3-b)indoles terapeuticos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula (I), en la que: R1, R2, R3 y R4 son independientemente hidrógeno, halo, -CF3, -OCF3, -CN, N, -NO2, alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3-8), -OR8, -SR8, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C1-8)Ar-, con la condición de que al menos uno entre R1, R2, R3 o R4 sea Ar; R5 es hidrógeno, alquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), arilo, heteroarilo, Het, R10C(=O)-, R10OC(=O)-, R10SO2-, R9R8 NC(=O)-, R10C(=S)-, R10SC(=O)-, R9R8NC(=S)-, R10SO2-, R9R8NSO2-, R10S(=O)-, R9R8NS(=O), Rdalquileno(C1-8) o Rdalquileno(C1-8)C(=O)-; R6 es hidrógeno o alquilo(C1-4); R7 es hidrógeno, alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), haloalquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3-8), alcanoilo(C1-8), haloalcanoilo(C1-C8), -C(=O)OR8, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C1-8)Ar; cada R8 y R9 es independientemente hidrógeno, alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), haloalquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3-8), Ar o alquilen(C1-8)Ar; o R8 y R9junto con el nitrógeno al que están unidos forma un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino; cada R10 es independientemente hidrógeno, alquilo(C1-8), alquenilo(C2-8), alquinilo(C2-8), haloalquilo(C1-8), cicloalquilo(C3-8), cicloalquenilo(C3-8), Ar o alquilen(C1-8)Ar.

Description

1H-pirido[4,3-b]indoles terapéuticos.

La presente invención proporciona 2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indoles y 2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indoles. Más específicamente, la invención proporciona compuestos de fórmula (I) descritos más adelante. Estos compuestos son ligandos 5-HT, y son útiles para tratar enfermedades en las que se desea una modulación de la actividad 5-HT.

Antecedentes de la invención

La serotonina ha estado implicada en un número de enfermedades y condiciones que tienen su origen en el sistema nervioso central. Éstas incluyen enfermedades y condiciones relacionadas con el sueño, el comer, la percepción del dolor, el control de la temperatura corporal, el control de la presión sanguínea, la depresión, la ansiedad, la esquizofrenia y otros estados corporales. R. W. Fuller, "Biology of Serotonergic Transmission", 221 (1982); D. J. Boullin, "Serotonin in Mental Abnormalities" 1:316 (1978); J. Barchas, et al., "Serotonin and Behavior" (1973); J. Barnes; T. Sharp, "A Review of Central 5-HT Receptors and Their Function", Neuropharmacology, 1999, 38, 1083-1152. La serotonina también desempeña un importante papel en los sistemas periféricos, tales como el sistema gastrointestinal, en el que se ha descubierto que media una variedad de efectos contráctiles, secretores y electrofisiológicos.

Como resultado de la amplia distribución de la serotonina en el cuerpo, existe un enorme interés por los fármacos que afectan a los sistemas serotonérgicos. En concreto, los agonistas y antagonistas específicos del receptor son de interés para el tratamiento de una gran variedad de trastornos, incluyendo ansiedad, depresión, hipertensión, migrañas, obesidad, trastornos compulsivos, esquizofrenia, autismo, trastornos neurodegenerativos (p.ej., enfermedad de Alzheimer, Parkinson y corea de Huntington), y vómitos inducidos por la quimioterapia. M. D. Gershon, et al., "The Peripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine", 246 (1989); P. R. Saxena, et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology, 15: Suplemento 7 (1990).

Las clases principales de receptores de serotonina (5-HT_{1-7}) contienen de catorce a dieciocho receptores separados que han sido clasificados formalmente. Véase Glennon, et al., Neuroscience and Behavioral Reviews, 1990, 14, 35; y D. Hoyer, et al., Pharmacol. Rev. 1994, 46, 157-203. La información recientemente descubierta en lo que concierne a la identidad, distribución, estructura y función de los subtipos sugiere que es posible identificar nuevos agentes específicos del subtipo que tengan mejores perfiles terapéuticos (p.ej., menos efectos secundarios).

Por ejemplo, la familia de receptores 5-HT_{2} está compuesta de los subtipos 5-HT_{2A}, 5-HT_{2B} y 5-HT_{2C}, que han sido agrupados en base a la estructura primaria, al sistema mensajero secundario y al perfil operativo. Estos tres subtipos están acoplados a la proteína G, activan la fosfolipasa C como un mecanismo principal de transducción y contienen una estructura de dominio de siete transmembranas. Existen varias diferencias en la distribución de los tres subtipos de 5-HT_{2}. Los receptores 5-HT_{2B} y 5-HT_{2A} se encuentran ampliamente distribuidos en la periferia, mientras que el receptor 5-HT_{2C} sóloha sido encontrado en el sistema nervioso central, estando altamente expresado en muchas regiones del cerebro humano. Véase G. Baxter, et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1995, 16, 105-110.

El subtipo 5-HT_{2A} ha estado asociado con efectos que incluyen vasoconstricción, agregación plaquetaria y broncoconstricción, mientras que el subtipo 5-HT_{2C} ha estado asociado con enfermedades que incluyen depresión, ansiedad, trastorno obsesivo compulsivo, trastornos por pánico, fobias, síndromes psiquiátricos y obesidad. Se conoce muy poco acerca del papel farmacológico del receptor 5-HT_{2B}.Véase F. Jenck, et al., Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998, 7, 1587-1599; M. Bos, et al., J. Med. Chem., 1997, 40, 2762-2769; J. R. Martin, et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1998, 286, 913-924; S. M. Bromidge, et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 1598-1612; G. A. Kennett, IDrugs, 1998, 1, 456-470; y A. Dekeyne, et al., Neuropharmacology, 1999, 38, 415-423.

La solicitud de patente japonesa 63-163347 trata sobre un vasto género de compuestos de los que se informa su utilidad para prevenir el oscurecimiento de sustancias colorantes orgánicas.

A. J. Elliott y H. Guzik, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 19, 1983-1984 informa sobre la reducción del borano en ciertos indoles específicos.

Actualmente existe la necesidad de agentes farmacéuticos que sean útiles en el tratamiento de enfermedades y condiciones que están asociadas con los receptores 5-HT.

Resumen de la invención

Según la presente invención, se proporcionan novedosos compuestos que demuestran una actividad biológica útil y, concretamente, una actividad como ligandos de los receptores 5-HT. De este modo, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I):

1

en la que

R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C_{2-8})Ar, con la condición de que al menos uno entre R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} sea Ar;

R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, heteroarilo, Het, R_{10}C(=O)-, R_{10}OC(=O)-, R_{10}SO_{2}-, R_{9}R_{8}
NC(=O)-, R_{10}C(=S)-, R_{10}SC(=O)-, R_{9}R_{8}NC(=S)-, R_{10}SO_{2}-, R_{9}R_{8}NSO_{2}-, R_{10}S(=O)-, R_{9}R_{8}NS(=O)-, R_{d}alquileno(C_{1-8}) o R_{d}alquilen(C_{1-8})C(=O)-;

R_{6} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4});

R_{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), alcanoilo(C_{1-8}), haloalcanoilo(C_{1}-C_{8}), -C(=O)OR_{8}, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar;

cada R_{8} y R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; o R_{8} y R_{9} junto con el nitrógeno al que están unidos forma un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;

cada R_{10} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), Ar o alquilen(C_{1-8})Ar;

el enlace representado por - - - está ausente o presente;

cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo;

cada alquileno(C_{1-8}) está opcionalmente insaturado;

cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más (p.ej., 1, 2, 3 ó 4) alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), halo, -CN, -NO_{2}, -OR_{C}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SR_{C}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -NR_{a}R_{b}, -C(=O)NR_{a}R_{b}, -NR_{c}C(=O)R_{c},-NR_{c}C(=O)NR_{a}R_{b},-CO_{2}R_{c} o -C(=O)R_{c;}

R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquenilo(C_{3-8}); o R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;

cada R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquenilo(C_{3-8});

R_{d} es arilo, Het, heteroarilo, R_{10}CO_{2}-, R_{10}C(=O)-, R_{10}OC(=O)-, R_{10}O-, R_{10}Oalquilen(C_{1}-C_{8})O-, R_{10}S-, R_{10}C(=S)-, R_{10}S(=O)-, R_{10}SC(=O)-, R_{10}C(=O)N(R_{10})-, R_{10}C(=S)N(R_{10})-, R_{9}R_{8}N-, R_{9}R_{8}NC(=O)-, R_{9}R_{8}NC(=S)-, R_{9}R_{8}NS(=O)-, R_{9}R_{8}NSO_{2}-, R_{10}S(=O)N(R_{10})-, R_{10}SO_{2}N(R_{10})-;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Un compuesto específico de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (II):

2

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se definen en la presente memoria.

En concreto, en un compuesto de fórmula (II), los hidrógenos de las posiciones marcadas con a y b pueden ser trans- o cis- uno respecto del otro.

Otro compuesto específico de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (III):

3

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son como se definen en la presente memoria.

En otro aspecto, la presente invención también proporciona:

una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable (la composición comprende preferiblemente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto o de la sal),

un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en diagnosis o terapia (p.ej., el tratamiento o la prevención de enfermedades relacionadas con 5-HT tales como ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés),

el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento que sea útil en el tratamiento y la prevención de una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central de un mamífero que necesite el mismo.

La invención también proporciona novedosos productos intermedios y procedimientos revelados en la presente memoria que son útiles para preparar compuestos de fórmula I.

Descripción detallada de la invención

Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Las enfermedades o los trastornos específicos del sistema nervioso central para los que un compuesto de fórmula I puede tener actividad incluyen, pero no se limitan a: obesidad, depresión, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, una enfermedad relacionada con el estrés (p.ej., trastorno de ansiedad general), trastorno por pánico, una fobia, trastorno obsesivo compulsivo, síndrome de estrés post-traumático, depresión del sistema inmune, un problema en el sistema urinario, gastrointestinal o cardiovascular inducido por el estrés (p.ej., incontinencia por estrés), trastornos neurodegenerativos, autismo, vómitos inducidos por la quimioterapia, hipertensión, migrañas, dolores de cabeza, cefalalgia histamínica, disfunción sexual en un mamífero (p.ej., un humano) que necesite el mismo, trastorno adictivo y síndrome de abstinencia, trastorno de adaptación, un trastorno mental o de aprendizaje asociado con la edad, anorexia nerviosa, apatía, un trastorno de déficit de atención debido a condiciones médicas generales, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, perturbación comportamental (incluyendo agitación en condiciones asociadas con una disminución de la cognición (p.ej., demencia, retraso mental o delirio)), trastorno bipolar, bulimia nerviosa, síndrome de fatiga crónica, trastorno de la conducta, trastorno ciclotímico, trastorno distímico, fibromialgia y otros trastornos somatomorfos, trastorno de ansiedad generalizada, un trastorno respiratorio, un trastorno por intoxicación, un trastorno del movimiento (p.ej., enfermedad de Huntington o discinesia tardía), trastorno negativista desafiante, neuropatía periférica, trastorno por estrés post-traumático, trastorno disfórico premenstrual, un trastorno psicopáticos (trastornos de corta y larga duración, trastorno psicopático debido a una condición médica, trastorno psicopático NOS), trastorno del estado de ánimo (trastorno depresivo mayor o bipolar con características psicopáticas), trastorno afectivo estacional, un trastorno del sueño, un trastorno específico del desarrollo, trastorno de agitación, síndrome "poop out" de inhibición selectiva de la recaptación de serotonina (SSRI, Specific Serotonin Reuptake Inhibition) o un trastorno de tic (p.ej., síndrome de Tourette).

Se usan las siguientes definiciones, a no ser que se describan de otro modo: "halo" es flúor, cloro, bromo o yodo. "Alquilo", "alcoxilo", etc. denotan grupos tanto lineales como ramificados; pero la referencia a un radical individual tal como "propilo" sólo abarca el radical de cadena lineal, siendo específicamente referidos los isómeros de cadena ramificada tales como "isopropilo".

"Arilo" denota un radical fenilo o un radical carbocíclico bicíclico orto-fusionado que tiene de aproximadamente nueve a diez átomos por anillo, en el que al menos un anillo es aromático.

"Heteroarilo" denota un radical de un anillo aromático monocíclico que contiene cinco o seis átomos por anillo, constituido por carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, cada uno seleccionado entre el grupo constituido por oxígeno no peróxido, azufre y N(X), en el que X está ausente o es H, O, alquilo(C_{1-4}), fenilo o bencilo, así como un radical de un heterociclo bicíclico orto-fusionado de aproximadamente ocho a diez átomos por anillo derivado de los mismos, particularmente, un derivado benz- o uno derivado de la fusión de un biradical de propileno, trimetileno o tetrametileno al mismo.

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, 2H-pirrolilo, 3H-indolilo, 4H-quinolizinilo, 4nH-carbazolilo, acridinilo, benzo[b]tienilo, benzotiazolilo, \beta-carbolinilo, carbazolilo, cromenilo, cinaolinilo, furazanilo, furilo, imidazolilo, imidizolilo, indazolilo, indolisinilo, indolilo, indolilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, nafto[2,3-b], oxazolilo, perimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, triazolilo, xantenilo y similares.

El término "Het" representa generalmente un grupo heterocíclico no aromático, que puede estar saturado o parcialmente insaturado, que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre. Los grupos "Het" específicos incluyen grupos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por oxígeno, nitrógeno y azufre. Un grupo "Het" también puede incluir uno o más grupos oxo (=O) unidos a un átomo del anillo. Los ejemplos no restrictivos de grupos Het incluyen 1,3-dioxolano, 1,4-dioxano, 1,4-ditiano, 2H-pirano, 2-pirazolina, 4H-pirano, cromanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isocromanilo, isoindolinilo, morfolino, piperazinilo, piperidina, piperidilo, pirazolidina, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidina, pirrolina, quinuelidina, tiomorfolina y similares.

El término "alquileno" se refiere a una cadena de hidrocarburos lineal o ramificada bivalente (p.ej., etileno
-CH_{2}CH_{2}-). Cuando el alquileno(C_{1-8}) está insaturado, la cadena alquileno puede comprender uno o más (p.ej., 1, 2, 3 ó 4) enlaces dobles o triples en la cadena.

El término "alquileno(C_{1-3}) de arilo" incluye, por ejemplo, bencilo, fenetilo, naftilmetilo y similares.

Será entendido por aquéllos expertos en la técnica que los compuestos de la invención que tienen un centro quiral pueden existir y ser aislados en formas ópticamente activas y racémicas. Algunos compuestos pueden mostrar polimorfismo. Se entenderá que la presente invención engloba cualquier forma racémica, ópticamente activa, polimórfica, tautomérica o estereoisomérica, o mezcla de las mismas, de un compuesto de la invención que posea las propiedades útiles descritas en la presente memoria, conociéndose en la técnica cómo preparar las formas ópticamente activas (por ejemplo, mediante la resolución de la forma racémica con técnicas de recristalización, mediante la síntesis a partir de materiales iniciales ópticamente activos, mediante la síntesis quiral o mediante la separación cromatográfica usando una fase estacionaria quiral) y cómo determinar la actividad 5-HT usando los análisis estándar que se conocen en la técnica.

El contenido de átomos de carbono de los diversos restos que contienen hidrocarburos está indicado por un sufijo que designa el número mínimo y máximo de átomos de carbono del resto, i.e., el sufijo C_{i-j} indica un resto del número "i" al número "j" de átomos de carbono, ambos incluidos. Así, por ejemplo, alquilo(C_{1-7}) se refiere a un alquilo de uno a siete átomos de carbono, ambos incluidos.

Los compuestos de la presente invención son generalmente nombrados según el sistema de nomenclatura IUPAC o CAS. Se pueden usar abreviaturas que son conocidas por cualquier persona con conocimientos básicos sobre la técnica (p.ej., "Ph" para fenilo, "Me" para metilo, "Et" para etilo, "h" para hora u horas, y "TA" para temperatura ambiente).

Los valores específicos y preferidos enumerados más abajo para radicales, sustituyentes e intervalos son únicamente a modo de ejemplo; no excluyen otros valores definidos u otros valores pertenecientes a intervalos definidos para los radicales y sustituyentes.

En concreto, alquilo(C_{1-8}) puede ser metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, pentilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo u octilo; alquenilo(C_{2-8}) puede ser vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo o 5-hexenilo; alquinilo(C_{2-8}) puede ser etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1-pentinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 3-hexinilo, 4-hexinilo o 5-hexinilo; cicloalquilo(C_{3-8}) puede ser ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo; cicloalquilo(C_{3-8})alquilo(C_{1-8}) puede ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-ciclopropiletilo, 2-ciclobutiletilo, 2-ciclopentiletilo o 2-ciclohexiletilo; alcanoilo(C_{1-8}) puede ser formilo, acetilo, propanoilo, isopropanoilo, butanoilo, iso-butanoilo, sec-butanoilo, pentanoilo, hexanoilo o heptanoilo; haloalquilo(C_{1-8}) puede ser yodometilo, bromometilo, clorometilo, fluorometilo, trifluorometilo, 2-cloroetilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo o pentafluoroetilo; haloalcanoilo(C_{1-8}) puede ser trifluoroacetilo o tricloroacetilo; alquileno(C_{1-8}) puede ser metileno, 1,2-etanodiil, 1,3-propanodiil, 1,2-isopropanodiil, 1,4-butanodiil, 1,2-butanodiil, 1,3-iso-butanodiil, 1,2-sec-butanodiil, 1,5-pentanodiil, 1,6-hexanodiil, 1,7-heptanodiil o 1,8-octanodiil; arilo puede ser fenilo, indenilo o naftilo; y heteroarilo puede ser furilo, imidazolilo, triazolilo, triazinilo, oxazoilo, isoxazoilo, tiazolilo, isotiazoilo, pirazolilo, pirrolilo, pirazinilo, tetrazolilo, piridilo (o su N-óxido), tienilo, pirimidinilo (o su N-óxido), indolilo, isoquinolilo (o su N-óxido) o quinolilo (o su N-óxido).

Un valor específico para R_{1} es hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{1} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{1} es Ar, en el que Ar es arilo.

Otro valor específico para R_{1} es Ar, en el que Ar es heteroarilo.

Un valor más específico para R_{1} es 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo.

Un valor preferido para R_{1} es hidrógeno, halo o alquilo(C_{1-8}).

Un valor específico para R_{2} es hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, o Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{2} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{2} es Ar, en el que Ar es arilo.

Otro valor específico para R_{2} es Ar, en el que Ar es heteroarilo.

Un valor más específico para R_{2} es 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo.

Un valor preferido para R_{2} es 2,4-diclorofenilo o 2,6-difluorofenilo.

Un valor específico para R_{3} es hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{3} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{3} es Ar, en el que Ar es arilo.

Otro valor específico para R_{3} es Ar, en el que Ar es heteroarilo.

Un valor más específico para R_{3} es 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo.

Un valor preferido para R_{3} es hidrógeno, halo o alquilo(C_{1-8}).

Un valor específico para R_{4} es hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{4} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Otro valor específico para R_{4} es Ar, en el que Ar es arilo.

Otro valor específico para R_{4} es Ar, en el que Ar es heteroarilo.

Un valor más específico para R_{4} es 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo.

Otro valor específico para R_{4} es hidrógeno.

Un valor preferido para R_{4} es hidrógeno, halo, -OR_{8}, -SR_{8}, o alquilo(C_{1-8}).

Un valor específico para R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), R_{d}alquileno(C_{1-8})-.

Un valor específico para R_{5} es hidrógeno, R_{8}R_{9}NC(=O)alquileno(C_{1-6})- o ariloxialquileno(C_{1-6})-.

Otro valor específico para R_{5} es hidrógeno.

Otro valor específico para R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), R_{8}R_{9}NC(=O)CH_{2}- o ariloxi(CH_{2})_{2}-.

Otro valor específico para R_{5} es hidrógeno, R_{8}R_{9}NC(=O)CH_{2}- o ariloxi(CH_{2})_{2}-.

Otro valor específico para R_{5} es hidrógeno, metilo, etilo, fenilo, bencilo, fenetilo o benciloxicarbonilo.

Otro valor específico para R_{5} es alquilo(C_{1-8}), R_{8}R_{9}NC(=O)CH_{2}-, HO(CH_{2})_{2}-. o ariloxi (CH_{2})_{2}-.

Otro valor específico para R_{5} es tert-butoxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo.

Un valor preferido para R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), R_{8}R_{9}NC(=O)CH_{2}, R_{10}Salquileno(C_{1-8}) o ariloxi(CH_{2})_{2}-.

Un valor preferido para R_{6} es hidrógeno.

Un valor específico para R_{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquenilo(C_{3-8}).

Un valor específico para R_{7} es tert-butoxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo.

Un valor específico para R_{7} es hidrógeno o alquilo(C_{1-8}).

Un valor específico para R_{7} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.

Un valor específico para R_{7} es hidrógeno, metilo, etilo, bencilo o fenetilo.

Un valor preferido para R_{7} es hidrógeno.

Un grupo específico de compuestos está formado por compuestos de fórmula (I) en la que R_{5}, R_{6} y R_{7} son hidrógeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En concreto, la invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir la ansiedad, la obesidad, la depresión, la esquizofrenia, una enfermedad relacionada con el estrés (p.ej., trastorno de ansiedad general), un trastorno por pánico, una fobia, un trastorno obsesivo compulsivo, el síndrome de estrés post-traumático, la depresión del sistema inmune, un problema en el sistema gastrointestinal o cardiovascular inducido por el estrés o una disfunción sexual en un mamífero (p.ej., un humano) que necesite el mismo.

Concretamente, la invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar un medicamento destinado a tratar o prevenir la ansiedad, la obesidad, la depresión o una enfermedad relacionada con el estrés en un mamífero (p. ej., un humano) que necesite el mismo.

La invención también proporciona procedimientos útiles para preparar compuestos de fórmula (I). Por consiguiente, la invención proporciona:

un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que el enlace representado por - - - está ausente, que comprende reducir un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que el enlace representado por - - - está presente (como se ilustra en el esquema 1 de abajo);

un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que R_{5} es hidrógeno, que comprende desproteger un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R_{5} es un grupo protector de nitrógeno adecuado;

un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que R_{7} es hidrógeno, que comprende desproteger un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R_{7} es un grupo protector de nitrógeno adecuado (como se ilustra en el esquema 2);

un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que R_{5} es distinto de hidrógeno, que comprende llevar a cabo la alquilación o acilación de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R_{5} es hidrógeno con el agente de alquilación o acilación necesario; y

un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I), en el que R_{7} es distinto de hidrógeno, que comprende llevar a cabo la alquilación o acilación de un compuesto correspondiente de fórmula (I) en el que R_{7} es hidrógeno con el agente de alquilación o acilación necesario.

Los grupos protectores de nitrógeno adecuados, así como los procedimientos para su preparación y eliminación son conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Greene, T. W.; Wutz, P. G. M. "Protecting Groups in Organic Synthesis" tercera edición, 1999, Nueva York, John Wiley & sons, Inc. Los grupos protectores preferidos incluyen el benciloxicarbonilo (CBZ) y el benzoílo.

La invención también proporciona novedosos productos intermedios en la presente memoria revelados que son útiles para preparar compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, la invención proporciona un compuesto intermedio de fórmula (I), en el que bien uno o ambos R_{5} y R_{7} son grupos protectores de nitrógeno adecuados (p.ej., tert-butoxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo).

La invención también proporciona sales intermedias que son útiles para preparar o purificar compuestos de fórmula (I). Los procedimientos adecuados para preparar sales son conocidos en la técnica y se revelan en la presente memoria. Como resultará evidente para cualquier experto en la técnica, tales sales pueden ser convertidas en la correspondiente base libre o en otra sal usando procedimientos conocidos.

Los compuestos de la invención pueden ser generalmente preparados usando los procedimientos sintéticos que se ilustran en los esquemas 1-8. Los materiales iniciales pueden ser preparados mediante los procedimientos descritos en estos esquemas o mediante procedimientos que serían conocidos para cualquier persona con conocimientos básicos sobre Química Orgánica. Las variables usadas en los esquemas son como se definen en la presente memoria o en las reivindicaciones.

Los compuestos de esta invención pueden ser preparados en un número de procedimientos conocidos por cualquier experto en la técnica de la Síntesis Orgánica. Los compuestos de esta invención pueden ser preparados como se explica resumidamente en los esquemas 1-8, junto con los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica o las variaciones de los mismos como entenderán los expertos en la técnica.

El esquema 1 ilustra la preparación de compuestos en los que sólo un único sustituyente del heterociclo central no es hidrógeno, y R_{5}, R_{6} y R_{7} son todos hidrógeno.

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Esquema 1

4

Los regioisómeros A-I comercialmente disponibles de bromofenil hidracina (2-bromo, 3-bromo y 4-bromo) pueden hacerse reaccionar con 4-piperidona bajo las condiciones de síntesis de indoles de Fisher como se describe, por ejemplo, en "Indoles, Best Synthetic Methods" (Academic Press, 1999, San Diego, CA) para proporcionar los bromoindoles A-II (todos los regioisómeros de A-II son accesibles desde las tres bromofenil hidracinas). La reducción de estos indoles usando, por ejemplo, cianoborohidruro de sodio en ácido trifluoroacético, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, zinc y un ácido mineral o un derivado de borano proporciona los indoles A-III.

La protección de A-III con dicarbonato de di-tert-butilo bajo las condiciones descritas en "Protective Groups in Organic Synthesis" 2ª edición (Greene y Wuts, 1991, John Wiley and Sons Inc., Nueva York) da A-IV. Los bromuros de arilo A-IV compiten en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición con los ácidos aril borónicos para proporcionar los aductos A-V (la reacción denominada Suzuki; véase Miyaura, N. et al., Chem. Rev., 1995, 2457 y allí referenciada). Normalmente, la reacción Suzuki es llevada a cabo usando un catalizador de paladio (tal como Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, Pd(OAc)_{2}, Pd_{2}(dba)_{3},etc), un ligando adecuado (tal como PPh_{3}, Pt-Bu_{3}, Pcy_{3}, etc), una base (tal como Na_{2}CO_{3}, Cs_{2}CO_{3}, aminas, etc) en un disolvente tal como DMF, tolueno, dioxano o similares. Finalmente, la eliminación del grupo BOC bajo condiciones estándar (véase la referencia Green y Wuts anterior) proporciona los productos finales A-VI.

El esquema 2 ilustra la incorporación de los sustituyentes R_{5} y R_{7} del producto intermedio A-V (B-I).

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Esquema 2

5

Las condiciones estándar de alquilación de nitrógeno tales como el tratamiento de B-I con un haluro de alquilo o un mesilato de alquilo en presencia de una base tal como trietilamina o carbonato de sodio en disolventes tales como acetonitrilo o DMF (o véase Glennon, et al., Med. Chem. Res., 1996, 197) o las condiciones estándar de alquilación reductiva que suponen el tratamiento con un aldehído en presencia de cianoborohidruro de sodio bajo condiciones ácidas tales como ácido trifluoroacético (véase, por ejemplo, Lane, C. F., "Sodium Cyanoborohydride - A Highly Selective Reducing Agent for Organic Functional Groups", Synthesis, 1975, 135) proporciona los productos B-II R_{5}- sustituidos. La eliminación del grupo BOC bajo condiciones estándar (ácido trifluoroacético, diclorometano) proporciona una amina secundaria B-III, que puede ser derivada usando las condiciones estándar de alquilación o aminación reductiva anteriormente descritas para proporcionar los productos finales B-IV. En algunos ejemplos, la incorporación de R_{7} puede llevarse a cabo a través de una secuencia estándar de dos etapas que supone la formación de la amida inicial seguida de la reducción (LAH o BH_{3}). El esquema 3 ilustra cómo cualquier experto en la técnica puede acceder a las indolinas cis- y trans- C-IIc y C-IIt a partir del indol intermedio común C-I.

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(Esquema pasa a página siguiente)

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Esquema 3

6

La reducción del C-I (R = H) bajo condiciones tales como cianoborohidruro de sodio (o triacetoxiborohidruro de sodio) en disolventes acídicos tales como ácido trifluoroacético proporciona las indolinas cis- C-IIc (R_{7} = H; es posible la derivación a otros sustituyentes R_{7} en este punto como se muestra en el esquema 2). La separación de los enantiómeros cis- es llevada a cabo a través de técnicas de resolución conocidas en la técnica, tales como la resolución cromatográfica usando una fase estacionaria quiral (fase normal o inversa) o usando una cristalización fraccional tradicional de sales diastereoméricas derivadas usando ácidos quirales que se pueden conseguir fácilmente tales como (d)- o (1)-ácido tartárico o sus derivados (véase, por ejemplo, Kinbara, et. al., J. Chem. Soc., Perkin Trans., 2, 1996, 2615 y Tomori, et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1996, 3581). La reducción de C-I bajo condiciones tales como el tratamiento con complejo de borano-tetrahidrofurano seguido de agua y ácido trifluoroacético (véase, por ejemplo, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 1983-1984) proporciona las indolinas trans- C-IIt. La resolución de los enantiómeros trans- es llevada a cabo como se describe anteriormente para los isómeros cis-.

El esquema 4 ilustra la preparación de las fenilhidracinas sustituidas D-III que pueden emplearse en lugar de A-I (Esquema 1) y llevarse a través de una secuencia de reacción idéntica para proporcionar compuestos con grupos R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} variables.

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Esquema 4

7

Las variaciones de estos grupos son accesibles a través de los correspondientes nitrobencenos D-I o las correspondientes anilinas D-II, muchos de los cuales se encuentran comercialmente disponibles o se conocen a partir del material científico publicado, o pueden ser preparados mediante procedimientos generales conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publishers, Nueva York). Por ejemplo, la reducción del grupo nitro usando una variedad de condiciones o reactivos tales como SnCl_{2} en ácido, LAH, borohidruro de sodio, hidracina o hidrógeno en presencia de catalizadores adecuados tales como paladio, platino, níquel, etc. (véase Hudlicky, M. "Reductions in Organic Chemistry", 1984, Ellis Horwood, Ltd., Chichester, RU) proporciona las correspondientes anilinas D-II. La conversión de estas anilinas a las correspondientes fenilhidracinas D-III puede llevarse a cabo a través de la conocida secuencia de nitrificación / reducción (p.ej., el tratamiento de D-II con NaNO_{2} bajo condiciones acídicas, p.ej., HOAc, seguido de la reducción de la N-nitrosoamina resultante con agentes tales como hidruro de litio-aluminio o zinc y un ácido orgánico tal como ácido acético o ácido trifluoroacético).

Los esquemas 5 y 6 ilustran una preparación alternativa de un subconjunto de compuestos de fórmula I, en los que R_{2} es un sustituyente arilo. El esquema 5 ilustra la preparación de la indolina, E-III. El esquema 6 ilustra la conversión de los bromuros de arilo en los correspondientes ácidos arilborónicos, F-II, y finalmente, en los compuestos aril-sustituidos, F-III.

Esquema 5

8

En el esquema 5, la indolina E-I (procedente de una fenilhidracina preparada como se ilustra en el esquema 4, usando los procedimientos de los esquemas 1 y 2) puede ser bromurada selectivamente para proporcionar los bromuros de arilo E-II. Estos bromuros de arilo compiten con los ácidos arilborónicos en las reacciones de acoplamiento catalizadas por metales de transición para proporcionar los aductos E-III.

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Esquema 6

9

En el esquema 6, los bromuros de arilo F-I (bien como el indol mediante el esquema 1 o como la indolina mediante el esquema 1 ó 5) son convertidos en los correspondientes ácidos arilborónicos F-II, usando una química tal como la descrita en Masuda, et al., J. Org. Chem., 2000, 65, 164-168. Estos ácidos arilborónicos compiten con los bromuros de arilo en los acoplamientos tipo Suzuki como se trata anteriormente en los esquemas 1 y 5.

El esquema 7 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I), en los que R_{5} es un derivado de acetamida o un derivado de ariloxietilo.

Esquema 7

10

La alquilación de G-I con bromoacetato de etilo y su posterior hidrólisis proporcionan el ácido carboxílico G-II (véase, por ejemplo, Glennon, et. al., Med. Chem. Res., 1996, 197). La formación de amidas mediante los protocolos estándar de acoplamiento (véase, por ejemplo, Larock, R. C., "Comprehensive Organic Transformations", 1989, VCH Publishers, Nueva York) proporciona las amidas G-III. Se puede adaptar fácilmente este enfoque a técnicas de química paralela y/o combinatoria para generar archivos de compuestos. Además, la reducción del G-II usando agentes tales como borano en THF proporciona el alcohol G-IV. La reacción del G-IV con compuestos de hidroxiarilo bajo condiciones tales como las de la reacción de Mitsunobu (véase, por ejemplo, Synthesis, 1981, 1-28) da los éteres de arilo G-V. De nuevo, este enfoque puede ser fácilmente adaptado a técnicas de química paralela y/o combinatoria para generar archivos de compuestos. Cualquier experto en la técnica podría llevar a cabo una química similar a la descrita en este esquema para preparar el compuesto I con otros grupos R_{5}.

El esquema 8 ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I), en los que R_{6} no es un átomo de hidrógeno.

Esquema 8

11

Se accede a estos compuestos haciendo reaccionar 4-piperidonas-2- ó 3-sustituidas (H-I y H-IV) con las fenilhidracinas H-II apropiadas para proporcionar los indoles H-III, H-V y H-VI. Muchas de las 4-piperidonas-2- ó 3-sustituidas son compuestos conocidos y se pueden preparar mediante procedimientos publicados. Las que no son conocidas pueden prepararse mediante procedimientos generales conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, las 4-piperidonas-2-sustituidas quirales pueden prepararse usando el procedimiento de Sun, et al., Tetrahedron Letters, 2000, 41, 2801-2804).

En los casos en los que los compuestos son lo suficientemente básicos o acídicos como para formar ácidos no tóxicos o sales básicas estables, puede resultar apropiado que los compuestos sean administrados como sales. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables son sales de adición ácida orgánica formadas con ácidos que forman un anión fisiológicamente aceptable, por ejemplo, tosilato, metanosulfonato, acetato, citrato, malonato, tartarato, succinato, benzoato, ascorbato, \alpha-cetoglutarato y \alpha-glicerofosfato. También se pueden formar sales inorgánicas adecuadas, incluyendo sales de hidrocloruro, sulfato, nitrato, bicarbonato y carbonato.

Se pueden obtener sales farmacéuticamente aceptables usando procedimientos estándar conocidos en la técnica, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto suficientemente básico tal como un amina con un ácido adecuado que proporcione un anión fisiológicamente aceptable. También se pueden hacer sales de metales alcalinos (por ejemplo, de sodio, potasio o litio) o de metales alcalinotérreos (por ejemplo, de calcio) de ácidos carboxílicos.

Los compuestos de la presente invención pueden ser convenientemente administrados en una composición farmacéutica que contenga el compuesto en combinación con un excipiente adecuado. Se pueden preparar tales composiciones farmacéuticas mediante procedimientos y contener excipientes que son conocidos en la técnica. "Remington's Pharmaceutical Sciences" de E. W. Martin (Mark Publ. Co., XV edición, 1975) es un compendio generalmente reconocido de tales procedimientos e ingredientes. Los compuestos y las composiciones de la presente invención pueden ser administrados parenteral (por ejemplo, mediante inyección intravenosa, intraperitoneal o intramuscular), tópica, oral o rectalmente.

Para una administración terapéutica oral, se puede combinar el compuesto activo con uno o más excipientes y usarse en la forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, grageas, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos un 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede, por supuesto, ser variado y puede estar convenientemente entre el aproximadamente 2 y el aproximadamente 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo de tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá un nivel de dosificación eficaz.

Los comprimidos, las grageas, las píldoras, las cápsulas y similares también pueden contener lo siguiente: aglutinantes tales como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desintegrante tal como el almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo, o se puede añadir un agente aromatizante tal como menta, esencia de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilen glicol. Pueden estar presentes otros materiales varios como cubiertas o para modificar la forma física de la forma sólida de dosificación unitaria. Por ejemplo, los comprimidos, las píldoras o las cápsulas pueden estar cubiertos de gelatina, cera, laca o azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, metil y propil parabenos como conservantes, un colorante y un aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, se puede incorporar el compuesto activo en preparaciones y dispositivos de liberación controlada.

Los compuestos o las composiciones también pueden ser administrados intravenosa o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua, opcionalmente mezcladas con un tensioactivo no tóxico. También se pueden preparar dispersiones en glicerol, polietilen glicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos, y en aceites. En condiciones normales de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.

Las formas farmacéuticas de dosificación adecuadas para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles, o polvos estériles que comprendan el ingrediente activo y que estén adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusibles estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación final debería ser estéril, fluida y estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento. El vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio líquido de dispersión que comprenda, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol, polietilen glicoles líquidos y similares), aceites vegetales, gliceril ésteres no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño requerido de partícula en el caso de las dispersiones o mediante el uso de tensioactivos. Se puede lograr la prevención de la acción de los microorganismos mediante varios agentes antibacterianos y funguicidas, por ejemplo, mediante parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro de sodio. Se puede lograr la absorción prolongada de las composiciones inyectables mediante el uso en la composición de agentes que retrasen la absorción, por ejemplo, monostearato de aluminio y gelatina.

Las soluciones inyectables estériles pueden ser preparadas mediante la incorporación del compuesto activo, en la cantidad requerida, en el disolvente apropiado con varios de los otros ingredientes anteriormente enumerados, en función de lo que se necesite, seguida de la esterilización por filtración. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación preferidos son las técnicas de secado al vacío y de secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier otro ingrediente adicional que se desee de los presentes en las soluciones filtradas estériles anteriores.

Para la administración tópica, los compuestos presentes pueden ser aplicados en forma pura, i.e., cuando estén líquidos. Sin embargo, por lo general, será deseable administrarlos sobre la piel como composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable, que puede ser un sólido o un líquido.

Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos divididos en pequeñas porciones tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los vehículos líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles, o mezclas de agua-alcohol / glicol, en los que los compuestos presentes puedan estar disueltos o dispersados a niveles eficaces, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Se pueden añadir adjuvantes tales como perfumes y agentes antimicrobianos adicionales para optimizar las propiedades destinadas a un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden ser aplicadas desde compresas absorbentes, usadas para impregnar vendajes y otros apósitos, o pulverizadas sobre la zona afectada usando pulverizadores en aerosol o de tipo bomba. También se pueden emplear espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares para untar directamente sobre la piel del usuario.

Se pueden determinar las dosificaciones útiles de los compuestos de fórmula I mediante la comparación de su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones eficaces en ratones, y otros animales, a humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, véase la patente estadounidense nº: 4.938.949.

El compuesto es convenientemente administrado en una forma de dosificación unitaria; por ejemplo, una forma que contenga de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 500 mg, convenientemente, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg, siendo lo más conveniente, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. La dosis deseada puede ser convenientemente presentada en una única dosis o en dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis diarias. La propia subdosis puede dividirse más, p.ej., en un número de distintas administraciones espaciadas de forma flexible.

Las composiciones pueden ser convenientemente administradas oral, sublingual, transdérmica o parenteralmente a niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 150 mg/kg, preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y más preferiblemente, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del mamífero.

Para la administración parenteral, los compuestos son presentados en una solución acuosa a una concentración del aproximadamente 0,1 al aproximadamente 10%, y más preferiblemente, del aproximadamente 0,1 al aproximadamente 7%. La solución pueden contener otros ingredientes, tales como emulsionantes, antioxidantes o tampones.

El régimen exacto de administración de los compuestos y las composiciones revelados en la presente memoria dependerá forzosamente de las necesidades de cada sujeto en tratamiento, del tipo de tratamiento y, por supuesto, del criterio del profesional que le esté atendiendo.

También se puede determinar la capacidad de un compuesto de la invención para actuar como agonista o antagonista del receptor 5-HT usando análisis in vitro e in vivo que son conocidos en la técnica. La invención proporciona compuestos de fórmula (I) que actúan bien como agonistas o como antagonistas de uno o más subtipos del receptor 5-HT. Los compuestos de la invención son ligandos 5-HT, que normalmente reemplazan >50% de un ligando de prueba radiomarcado procedente de uno o más subtipos del receptor 5-HT a una concentración de 1 \muM. Los procedimientos usados para analizar tal reemplazo son conocidos y estarían fácilmente disponibles para cualquier experto en la técnica. Véase, por ejemplo, L. W. Fitzgerald et al., Mol. Pharmacol, 2000, 57, 1, 75-81; y D. B. Wainscott, et al., J. Pharmacol Exp Ther, 1996, 276, 2, 720-727.

A continuación, se ilustrará la invención mediante los siguientes ejemplos no restrictivos.

Descripción de las realizaciones preferidas Ejemplo 1 8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

12

En un matraz de 50 ml, se disolvió 8-(2,4-diclorofenil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo (215 mg) en 5 mL de diclorometano, y se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo. Tras la adición de 5 mL de ácido trifluoroacético, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se concentró la reacción al vacío, y luego se diluyó con hidróxido de sodio 5M. Tras tres extracciones con acetato de etilo, se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para proporcionar el material crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna (0,5/5/93,5 hidróxido de amonio / metanol / diclorometano) para dar 101 mg (62%) del compuesto base como un sólido color hueso. EM (IES+) para C_{17}H_{16}N_{2}Cl_{2} m/z 319,1 (M+H)^{+}.

El 8-(2,4-diclorofenil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo intermedio fue preparado como sigue.

a. 8-Bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol. En un matraz de recuperación de 200 mL, se disolvió 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (24 mmoles, 6,02 g) en 60 mL de ácido trifluoroacético, y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cianoborohidruro de sodio (72 mmoles, 4,52 g) en porciones durante 15 minutos. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 90 minutos, luego se añadieron 60 ml de HCl 6N y se calentó la reacción hasta reflujo durante una hora. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se basificó la reacción con hidróxido de sodio al 25%. Tras tres extracciones con cloroformo, se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar un aceite crudo de color naranja oscuro. Se purificó el material crudo mediante cromatografía en columna (0,5/3,5/96 hidróxido de amonio / metanol / diclorometano) para dar 2,9 g (48%) del 8-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol como una espuma color hueso. EMAR (FAB, Fast Atom Bombardment, bombardeo rápido de átomos) calculado para C_{11}H_{13}BrN_{2}+H 253,0341, encontrado 253,0340.

b. 8-bromo-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-Butilo. En un matraz de 250 mL equipado con un embudo de adición, se diluyó 8-bromo-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol (11,1 mmoles, 2,82 g) con 44 mL de tetrahidrofurano y 55 mL de agua. Se añadió una única porción de carbonato de potasio (16,7 mmoles, 2,3 g) seguida de la adición lenta de una solución de di-t-butil-dicarbonato (12,2 mmoles, 2,66 g) en 11 mL de tetrahidrofurano. Tras 1 hora y 45 minutos, se eliminaron los volátiles al vacío. Tras tres extracciones con acetato de etilo, se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el aceite crudo de color amarillo anaranjado. Se purificó este material crudo mediante cromatografía por desorción súbita (acetato de etilo al 20% / heptano) para dar 2,7 g (69%) de 8-bromo-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo como una espuma color hueso. EM (IES+) para C_{16}H_{21}N_{2}BrO_{2} m/z 353,0 (M+H)^{+}.

c. 8-(2,4-diclorofenil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-Butilo. En un matraz de 100 mL cargado con 8-bromo-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo (1,0 mmoles, 0,35 g) y 20 mL de benceno, se añadió carbonato de sodio 2M (1,7 mL) seguido de ácido borónico de 2,4-diclorofenilo (2,0 mmoles, 0,38 g). Se añadió cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio (II) (0,5 mmoles, 0,035 g) y se calentó la reacción hasta reflujo durante 18 horas. Se concentró la mezcla de reacción al vacío, y luego se diluyó con NaOH 1M. Tras tres extracciones con acetato de etilo, se lavaron los orgánicos combinados con agua salada, luego se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron para dar el material crudo que fue purificado mediante cromatografía en columna (acetato de etilo al 15% / heptano) para dar una mezcla de material inicial y producto. Se volvió a someter este material a las anteriores condiciones de reacción seguidas del mismo procedimiento. Se purificó este material mediante cromatografía en columna (10:10:80 acetona : diclorometano : heptano) para dar 215 mg (51%) de 8-(2,4-diclorofenil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo como una espuma. EM (IES+) para C_{22}H_{24}N_{2}Cl_{2}O_{2} m/z 418,9 (M+H)^{+}.

Ejemplo 2 6-Bromo-8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

13

Se cargó un matraz de fondo redondo de 200 mL equipado con un condensador de reflujo con 8-bromo-1,3,4,4a,5,
9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo (2,30 g, 6,51 mmoles), ácido 2,4-dicloroborónico (2,0 g, 10,5 mmoles), Pd(PPh_{3})Cl_{2} (0,457 g, 0,65 mmoles), benceno (65,1 mL) y Na_{2}CO_{3} ac. 2M (10,74 mL, 21,48 mmoles). Se calentó la reacción hasta 80ºC durante 15 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se dividió entre NaOH 1N y acetato de etilo (x2). Se combinaron los orgánicos, se lavaron con agua salada, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron hasta 2,03 gramos (74%) de 8-(2,4-diclorofenil)-1,3,4,4a,5,9b-hexahidro-2H-pirido[4,3-b]indol-2-carboxilato de tert-butilo como una espuma blanca.

Se cargó el indol resultante en un matraz de fondo redondo de 250 mL equipado con un condensador de reflujo junto con dicarbonato de di(tert-butilo) (5,2 g, 23,85 mmoles), dioxano (48 mL) y diisopropiletilamina (1,66 mL, 9,54 mmoles). Se calentó la mezcla hasta 92ºC durante 3,5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se dividió entre NaOH 1N y acetato de etilo (x2). Se combinaron los orgánicos, se secaron con Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite crudo claro. El aceite crudo fue purificado sobre una columna Biotage de sílice de 90 gramos usando acetato de etilo al 20% como eluente para dar 5,63 g de una mezcla del producto mezclado con dicarbonato de di(tert-butilo) en exceso. Se eliminó el exceso de dicarbonato mediante la dilución de la mezcla en 20 mL de CH_{2}Cl_{2} seguida de la adición de NH_{3} 2M en MeOH (31,5 mL). Tras 4 horas de agitación, se añadieron otros 31,5 mL de NH_{3} 2M en MeOH. Se observó un precipitado. Se agitó la reacción durante 1,5 horas más, se concentró al vacío y se dividió entre NaOH ac. 1N y CH_{2}Cl_{2} (x2). Se combinaron los orgánicos, se secaron con Na_{2}SO_{4} y se concentraron hasta obtener 3,54 gramos de un aceite crudo. Se purificó el crudo sobre una columna Biotage de sílice de 90 gramos usando un gradiente de 10-20% de acetato de etilo en heptano para dar 2,03 gramos (83%) de 8-(2,4-diclorofenil)-3,4,4a,9b-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2,5-dicarboxilato de di(tert-butilo). Debido a los conformadores rotacionales, la ^{1}H-RMN no fue interpretable. EM (IES+) para C_{27}H_{32}Cl_{2}N_{2}O_{4} m/z 541,0 (M+Na+H)^{+}.

Se cargó un matraz de fondo redondo seco de 25 mL con 8-(2,4-diclorofenil)-3,4,4a,9b-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2,5-dicarboxilato de di(tert-butilo) (0,38 g, 0,74 mmoles), DMF (10mL), N-bromosuccinimida (0,21 g, 1,11 mmoles) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se concentró la reacción bajo un alto vacío para eliminar el DMF, y se dividió entre agua y acetato de etilo (x2). Se combinaron los orgánicos, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 461 mg de un aceite crudo color marrón anaranjado. La purificación del crudo sobre una columna Biotage de sílice de 40 gramos usando acetato de etilo al 10% en heptano dio 217 mg (50%) de 6-bromo-8-(2,4-diclorofenil)-3,4,4a,9b-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2,5-dicarboxilato de di(tert-butilo) como una espuma color amarillo palo.

Se cargó un matraz de fondo redondo de 100 mL con una solución de 6-bromo-8-(2,4-diclorofenil)-3,4,4a,9b-tetrahidro-1H-pirido[4,3-b]indol-2,5-dicarboxilato de di(tert-butilo) (0,27 g, 0,45 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) y se enfrió hasta 0ºC con un baño de hielo. Se añadió ácido trifluoroacético (5mL) con una pipeta, se separó el baño de hielo, y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Luego se concentró la reacción al vacío, y se dividió el residuo entre NaOH 5N y acetato de etilo (x2). Se combinaron los orgánicos, se secaron con MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar 280 mg de un aceite crudo de color amarillo. Se purificó el crudo sobre una columna Biotage de sílice de 40 g usando metanol al 5% en CH_{2}Cl_{2} como eluente para dar 151 mg (85%) de 6-bromo-8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol como una espuma blanca: ^{1}H-RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,47 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,14-2,86 (m, 4H), 1,93-1,80 (m, 3H); RI (reflectancia difusa) 2.937, 2.851, 1.615, 1.572, 1.460, 1.359, 1.314, 1.303, 1.237, 1.102, 1.032, 869, 816, 761, 744 cm^{-1}. Iones secundarios de OAMS (Open Access Mass Spectrometry, Espectrometría de masas de acceso abierto) a: IES+ 398,8; EMAR (FAB) calculada para C_{17}H_{15}BrCl_{2}N_{2} + H_{1} 396,9874, encontrada 396,9867.

También se pueden preparar los siguientes compuestos usando procedimientos similares a los descritos en la presente memoria.

(4aS,9bR)-8-Fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

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14

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(4aS,9bR)-8-(2,4-Diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

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15

\vskip1.000000\baselineskip

(4aS,9bR)-8-(2,4-Difluorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

(4aS,9bR)-8-(2-Fluorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

17

\newpage

(4aS,9bR)-8-(2-Clorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

18

(4aS,9bR)-8-(2-Etoxifenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

19

(4aS,9bR)-8-(2-Trifluorometilfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

20

(4aS,9bR)-8-(2-Metilfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

21

(4aS,9bR)-8-(4-Metoxi-2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

22

(4aS,9bR)-8-(2-Cloro-6-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

23

\newpage

8-(2,4-Diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

24

8-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

25

8-(2,4-Diclorofenil)-5-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

26

8-(2,4-Diclorofenil)-6-(metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

27

8-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-6-(metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

28

8-(2,4-Diclorofenil)-5-etil-6-(metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

29

8-(2,4-Diclorofenil) -6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

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30

\vskip1.000000\baselineskip

8-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

8-(2,4-Diclorofenil)-5-etil-6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

8-(2,4-Diclorofenil)-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

8-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

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34

\newpage

8-(2,4-Diclorofenil)-5-etil-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

35

8-(2,4-Diclorofenil)-6-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

36

8-(2,4-Diclorofenil)-5-metil-6-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

\vskip1.000000\baselineskip

37

8-(2,4-Diclorofenil)-5-etil-6-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol

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38

Claims (22)

1. \global\parskip0.900000\baselineskip

   1. Un compuesto de fórmula (I):

   39

   en la que:

   R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} son independientemente hidrógeno, halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar-, con la condición de que al menos uno entre R_{1}, R_{2}, R_{3} o R_{4} sea Ar;

   R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), arilo, heteroarilo, Het, R_{10}C(=O)-, R_{10}OC(=O)-, R_{10}SO_{2}-, R_{9}R_{8}
   NC(=O)-, R_{10}C(=S)-, R_{10}SC(=O)-, R_{9}R_{8}NC(=S)-, R_{10}SO_{2}-, R_{9}R_{8}NSO_{2}-, R_{10}S(=O)-, R_{9}R_{8}NS(=O), R_{d}alquileno(C_{1-8}) o R_{d}alquileno(C_{1-8})C(=O)-;

   R_{6} es hidrógeno o alquilo(C_{1-4});

   R_{7} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), alcanoilo(C_{1-8}), haloalcanoilo(C_{1}-C_{8}), -C(=O)OR_{8}, -C(=O)Ar, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar;

   cada R_{8} y R_{9} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; o R_{8} y R_{9} junto con el nitrógeno al que están unidos forma un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;

   cada R_{10} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), haloalquilo(C_{1-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), Ar o alquilen(C_{1-8})Ar;

   el enlace representado por - - - está ausente o presente;

   cada Ar es independientemente arilo o heteroarilo;

   cada alquileno(C_{1-8}) está opcionalmente insaturado;

   cada arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido por uno o más alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), halo, -CN, -NO_{2},-OR_{C}, -CF_{3}, -OCF_{3}, -SR_{C}, -SO_{2}R_{c}, -SO_{2}NR_{a}R_{b}, -NR_{a}R_{b},
   -C(=O)NR_{a}R_{b}, -NR_{C}C(=O)R_{c}, -NR_{c}C(=O)NR_{a}R_{b},-CO_{2}R_{c} o -C(=O)R_{c;}

   R_{a} y R_{b} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquenilo(C_{3-8}); o R_{a} y R_{b} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de pirrolidino, piperidino, morfolino o tiomorfolino;

   cada R_{c} es independientemente hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}) o cicloalquenilo(C_{3-8});

   R_{d} es arilo, Het, heteroarilo, R_{10}CO_{2}-, R_{10}C(=O)-, R_{10}OC(=O)-, R_{10}O-, R_{10}Oalquilen(C_{1}-C_{8})O-, R_{10}S-, R_{10}C(=S)-, R_{10}S(=O)-, R_{10}SC(=O)-, R_{10}C(=O)N(R_{10})-, R_{10}C(=S)N(R_{10})-, R_{9}R_{8}N-, R_{9}R_{8}NC(=O)-, R_{9}R_{8}NC(=S)-, R_{9}R_{8}NS(=O)-, R_{9}R_{8}NSO_{2}-, R_{10}S(=O)N(R_{10})-, R_{10}SO_{2}N(R_{10})-;

   o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (II):

   40

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   \global\parskip0.990000\baselineskip

3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que los hidrógenos de las posiciones marcadas con a y b son trans- uno respecto del otro.
4. 4. El compuesto de la reivindicación 2, en el que los hidrógenos de las posiciones marcadas con a y b son cis- uno respecto del otro.
5. 5. El compuesto de la reivindicación 1, que es un compuesto de fórmula (III):

   41

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} o R_{3} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; p.ej., hidrógeno, halo o alquilo(C_{1-8}); hidrógeno; o halo o alquilo(C_{1-8}).
7. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{2} es halo, -CF_{3}, -OCF_{3}, --CN, -NO_{2}, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; p.ej., Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.
8. 8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que Ar es arilo o heteroarilo; p.ej., 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo; o 2,4-diclorofenilo o 2,6-difluorofenilo.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{4} es hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-8}), alquenilo(C_{2-8}), alquinilo(C_{2-8}), cicloalquilo(C_{3-8}), cicloalquenilo(C_{3-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; p.ej., hidrógeno, halo, alquilo(C_{1-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; hidrógeno; o halo, alquilo(C_{1-8}), -OR_{8}, -SR_{8}, Ar o alquilen(C_{1-8})Ar.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R_{2} es Ar o alquilen(C_{1-8})Ar; p.ej., arilo tal como 2,4-diclorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-etoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-metilfenilo, 4-metoxi-2-metilfenilo o 2-cloro-6-fluorofenilo.
11. 11. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{5} es hidrógeno, alquilo(C_{1-8}), R_{d}alquileno(C_{1-8})-, p.ej., hidrógeno; o alquilo(C_{1-8}), R_{8}R_{9}NC(=O)CH_{2}-, HO(CH_{2})_{2}- o ariloxi(CH_{2})_{2}-; o tert-butoxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{6} es hidrógeno.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{7} es hidrógeno.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{7} es tert-butoxicarbonilo, benzoílo, trifluoroacetilo o benciloxicarbonilo.
15. 15. El compuesto de la reivindicación 1, que es (4aS,9bR)-8-fenil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2,6-difluorofenil)-2,3,4,
    4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2-clorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2-etoxifenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2-trifluorometilfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(2-metilfenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; (4aS,9bR)-8-(4-metoxi-2-metilfenil)-2,3,
    4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; o (4aS,9bR)-8-(2-cloro-6-fluorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
16. 16. El compuesto de la reivindicación 1, que es 8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-6-(metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-metil-6-(metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-etil-6-
    (metiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-metil-6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-di-
    clorofenil)-5-etil-6-(etiltio)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-metil-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-etil-6-metil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-6-etil-2,3,4,4a,
    5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-metil-6-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-5-etil-6-etil-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,
    9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; 6-bromo-8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, que es 8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 16, que es 6-bromo-8-(2,4-diclorofenil)-2,3,4,4a,5,9b-hexahidro-1H-pirido[4,3-b]indol.
19. 19. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
20. 20. Un compuesto de la reivindicación 1 para usarlo en diagnosis o terapia médica, p.ej., en el tratamiento de una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central, tal como ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés.
21. 21. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para preparar un medicamento destinado al tratamiento o a la prevención de una enfermedad o un trastorno del sistema nervioso central.
22. 22. El uso de la reivindicación 21, en el que la enfermedad o el trastorno del sistema nervioso central es ansiedad, obesidad, depresión o una enfermedad relacionada con el estrés.