JP7224333B2 - 有機化合物 - Google Patents
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Description
本願は、2017年7月26日出願の米国仮出願第62/537,292号、および2018年3月23日出願の第62/647,492号に基づく優先権を主張し、これら各出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする。
本発明は、本明細書に記載の遊離、固体、医薬的に許容される塩および/または実質的に純粋な形態の置換複素環融合γ-カルボリンの特定のプロドラッグ、その医薬組成物、ならびに5-HT2A受容体、セロトニントランスポーター(SERT)、ドーパミンD1および/またはD2受容体シグナル伝達系に関連する経路、および/またはμオピオイド受容体が関連する疾患、例えば、不安、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、疼痛(例えば頭痛、神経障害性疼痛および急性鎮痛)に関連する状態、線維筋痛症、慢性疲労、社会恐怖症、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全および肥満;うつ病および気分障害、例えば精神病またはパーキンソン病に関連するもの;精神病、例えばうつ病に関連する統合失調症;双極性障害;薬物依存、例えばオピエート依存およびアルコール依存、薬物離脱症状;強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)、および関連障害;および他の精神および神経学状態などの疾患または障害の治療における使用方法、ならびに他の薬物との組合せに関する。いくつかの実施態様において、疾患または障害は、治療抵抗性うつ病、コカイン依存、および/またはアンフェタミン依存、オピオイド使用障害およびオピオイド離脱症状を含み得る。
[式中、
R5は、-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)または-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり;
Zは、Oまたは-C(O)-であり;
R8は、-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)または-N(Rd)(Re)であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、HおよびC1-24アルキルより選択され;
RdおよびReは、各々独立して、HおよびC1-24アルキルより選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、C1-6アルキル、カルボキシおよびC1-6アルコキシカルボニルより選択される]
で示され、
遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)である、化合物(化合物I)に関する。
1.1 ZがOである、化合物I;
1.2 Zが-C(O)である、化合物I;
1.3 R5が-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、化合物I、1.1または1.2;
1.4 RaがHであり、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.3;
1.5 RaおよびRbがHであり、RcがC1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルである、化合物1.3;
1.6 Ra、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.3;
1.7 Ra、RbおよびRcが各々Hである、化合物1.3;
1.8 ZがOであり、RaおよびRbがHであり、RcがC10-14アルキルである(例えば、RcがCH3(CH2)10またはCH3(CH2)14である)、化合物1.3;
1.9 R5が-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、化合物I、1.1または1.2;
1.10 RaがHであり、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.9;
1.11 RaおよびRbがHであり、RcがC1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルである、化合物1.9;
1.12 Ra、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.9;
1.13 Ra、RbおよびRcが各々Hである、化合物1.9;
1.14 R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-C(Ra)(Rb)(Rc)である、化合物I、1.1または1.2;
1.15 R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、化合物I、1.1または1.2;
1.16 RaがHであり、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.14または1.15;
1.17 RaおよびRbがHであり、RcがC1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルである、化合物1.14または1.15;
1.18 Ra、RbおよびRcが、各々独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.14または1.15;
1.19 Ra、RbおよびRcが各々Hである、化合物1.14または1.15;
1.20 ZがOであり、R6がHであり、R7がC1-3アルキルであり(例えば、R7がメチルまたはイソプロピルである)、R8がC10-14アルキルである(例えば、R8がCH3(CH2)10またはCH3(CH2)14である)、化合物1.14;
1.21 R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-N(Rd)(Re)である、化合物I、1.1または1.2;
1.22 RdがHであり、Reが、独立して、C1-24アルキル、例えばC1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.21;
1.23 RdおよびR4は、各々独立して、C1-24アルキル、例えば、C1-20アルキル、C5-20アルキル、C9-18アルキル、C10-16アルキルまたはC11アルキル、C12アルキル、C13アルキル、C14アルキル、C15アルキルまたはC16アルキルより選択される、化合物1.21;
1.24 RdおよびR4が各々Hである、化合物1.21;
1.25 R6がHであり、R7がHである、化合物1.14~1.24のいずれか;
1.26 R6がC1-6アルキルおよびR7がC1-6アルキルである、化合物1.14~1.24のいずれか;
1.27 R6がHであり、R7がC1-6アルキルである、化合物1.14~1.24のいずれか;
1.28 R6がHであり、R7がカルボキシである、化合物1.14~1.24のいずれか;
1.29 R6がHであり、R7がC1-6アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルである、化合物1.14~1.24のいずれか;
1.30 遊離形態の、化合物Iまたは1.1~1.29のいずれか;
1.31 塩形態、例えば医薬的に許容される塩の、化合物Iまたは1.1~1.29のいずれか;
1.32 実質的に純粋なジアステレオマー形態である(すなわち、他のジアステレオマーを実質的に含まない)、化合物Iまたは1.1~1.31のいずれか;
1.33 70%超、好ましくは80%超、より好ましくは90%超および最も好ましくは95%超のジアステレオマー過剰率を有する、化合物Iまたは1.1~1.31のいずれか;
1.34 固体形態の化合物Iまたは1.1~1.33のいずれか
を含む、遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)の式Iで示される化合物の更なる例示的実施態様を提供する。
[式中、
Zは、Oまたは-C(O)-であり;
R1、R2、R3およびR4は、各々独立して、HおよびC1-6アルキルより選択され;
nは、1~23の整数である]
で示され、
遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)である、化合物に関する。
2.1 ZがOである、化合物II;
2.2 Zが-C(O)である、化合物II;
2.3 R1およびR3がHであり、R2およびR4が、各々独立して、C1-6アルキル、例えばC1-4アルキル、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルより選択される、化合物II、2.1または2.2;
2.4 R1およびR2がHであり、R3およびR4が、各々独立して、C1-6アルキル、例えばC1-4アルキル、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルより選択される、化合物II、2.1または2.2;
2.5 R1、R2、R3およびR4が、各々独立して、C1-6アルキル、例えばC1-4アルキル、C1-3アルキルまたはC1-2アルキルより選択される、化合物II、2.1または2.2;
2.6 R1、R2、R3およびR4が各々Hである、化合物II、2.1または2.2;
2.7 nが、1~21、例えば、3~21または3~15または5~15または7~13または7~11の整数である、化合物IIまたは化合物2.1~2.6のいずれか;
2.8 遊離形態の、化合物IIまたは2.1~2.7のいずれか;
2.9 塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態の、化合物IIまたは2.1~2.7のいずれか;
2.10固体形態の、化合物IIまたは2.1~2.7のいずれか
を含む、遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)の式IIで示される化合物の更なる例示的実施態様を提供する。
5.1 塩が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセチルサリチル酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などより選択される酸付加塩である、式I~II以降の化合物;
5.2 塩がフマル酸付加塩である、式I~II以降の化合物;
5.3 塩がリン酸付加塩である、式I~II以降の化合物;
5.4 塩がトルエンスルホン酸付加塩である、式I~II以降の化合物;
5.5 塩が固体形態である、5.1~5.4のいずれか
を含む、式I~II以降の化合物の更なる例示的実施態様を提供する。
6.1 化合物Iまたは1.1~1.34のいずれかを含む、医薬組成物6;
6.2 化合物IIまたは2.1~2.10のいずれかを含む、医薬組成物6;
6.3 式I~II以降の化合物が、固体形態である、医薬組成物6または6.1~6.2のいずれか;
6.4 式I~II以降の化合物が、化合物5.1~5.5に記載の医薬的に許容される塩形態(例えば医薬的に許容される塩形態)である、医薬組成物6または6.1~6.3のいずれか;
6.5 式I~II以降の化合物が、医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されている、医薬組成物6または6.1~6.4のいずれか
を含む、医薬組成物6の更なる例示的実施態様を提供する。
1.1 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物Iまたは1.1~1.34のいずれか;
1.2 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物IIまたは2.1~2.10のいずれか;
1.3 実施態様5または5.1~5.5のいずれかの化合物;
1.4 医薬組成物6および6.1~6.7のいずれかに記載の医薬組成物;
1.5 デポー組成物6.6または6.7に記載のデポー組成物;
1.6 医薬組成物P.1~P.7;
1.7 前記浸透圧による制御放出経口送達システム組成物;
である、方法1を提供する。
1.8 中枢神経系障害が、肥満、不安(例えば全般性不安、社交不安、およびパニック障害)、うつ病(例えば難治性うつ病およびMDD)、精神病(例えば認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想)、統合失調症、睡眠障害(特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害)、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、慢性疼痛(例えば、他の病気のために24時間の長時間治療を必要とする患者における中等度から中重度の慢性疼痛)、神経障害性疼痛、歯痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越(例えばアルツハイマー病における激越)、自閉症および関連する自閉症障害における激越、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病における認知症;気分障害;薬物依存、例えばオピエート依存および/またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存(例えばオピエート依存)からの離脱;オピエート過剰摂取;薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病;過食性障害;および強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)および関連障害;またはオピエート使用障害(OUD)からなる群より選択される障害である、方法1または方法1.1~1.7のいずれか;
1.9 中枢神経系障害が、国際公開第2009/145900号および米国特許出願公開第2011/071080号(これら各出願の内容は、出典明示によりその全体として本明細書の一部とする)に同様に記載される、セロトニン5-HT2A、ドーパミンD1および/またはD2受容体系および/またはセロトニン再取り込みトランスポーター(SERT)経路が関連する障害である、方法1または方法1.1~1.8のいずれか;
1.10 中枢神経系障害が、μオピオイド受容体関連障害である、方法1または方法1.1~1.9のいずれか;
1.11 中枢神経系障害が、(i)うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症;(2)精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病;(3)精神病および/または薬物依存、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する気分障害;(4)精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害;および(5)物質嗜癖、物質使用障害および/または物質誘発障害より選択される障害であり、所望により、患者が不安または不安障害の残遺症状に罹患しており、所望により、うつ病が治療抵抗性うつ病である、方法1または方法1.1~1.10のいずれか;
1.12 中枢神経系障害が精神病、例えば統合失調症であり、該患者がうつ病に罹患している患者である、方法1または方法1.1~1.11のいずれか;
1.13 該患者が、慣用の抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジンプロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に耐えることができない、方法1または方法1.1~1.12のいずれか;
1.14 該患者が、非麻薬性鎮痛薬および/またはオピエートおよびオピオイド薬の副作用に耐えられない、あるいはオピエート薬の使用が、例えば物質濫用のためまたは物質濫用の可能性が高いため、該患者では禁忌であり、オピエートおよびオピオイド薬が、例えばモルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α-メチルフェンタンチル、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、ロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの任意の組合せを含む、方法1または方法1.1~1.13のいずれか;
1.15 該患者が、慣用の抗精神病薬、例えばハロペリドール、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドンの副作用に耐えることができない、方法1または方法1.1~1.14のいずれか;
1.16 該障害がうつ病であり、該患者が精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法1または方法1.1~1.15のいずれか;
1.17 該障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病に罹患している、方法1または方法1.1~1.15のいずれか;
1.18 該1つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病、例えば統合失調症に罹患している、方法1または方法1.1~1.15のいずれか;
1.19 該1つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病に罹患している、方法1または方法1.1~1.15のいずれか;
1.20 該1つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病および精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に罹患している、方法1または方法1.1~1.15のいずれか;
1.21 該患者が薬物依存障害に罹患しており、所望により前記障害のいずれかに関連して、例えば、該患者がオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存および/またはアルコール依存、または薬物またはアルコール依存(例えばオピエート、コカインまたはアンフェタミン依存)からの離脱に罹患しており、所望により患者が併存疾患、例えば不安、うつ病または精神病、または不安または不安障害および/または気分変化(例えばうつ病)の残遺症状に罹患しており;さらに所望により患者がオピエート過剰摂取に罹患している、方法1または1.1~1.20のいずれか;
1.22 有効量が、1mg~1000mg、好ましくは2.5mg~50mg、あるいは長時間作用型製剤については、25mg~1500mg、例えば50mg~500mgまたは250mg~1000mgまたは250mg~750mgまたは75mg~300mgである、前記方法のいずれか;
1.23 有効量が、1日当たり1mg~100mg、例えば1日当たり2.5mg~50mgである、前記方法のいずれか;
1.24 治療されるべき状態が、例えば、ドーパミン作動薬、例えばレボドパおよびレボドパアジュバント(カルビドパ、COMT阻害剤、MAO-B阻害剤)、ドーパミンアゴニス、および抗コリン作動薬より選択される医薬、例えばレボドパを投与されている患者における、ジスキネジアである、前記方法のいずれか;
1.25 患者がパーキンソン病に罹患している、前記方法のいずれか
をさらに含む、方法1または方法1.1~1.7のいずれかを提供する。
1.26 中枢神経系障害が、強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せより選択される障害である、方法1または方法1.1~1.25のいずれか;
1.27 中枢神経系障害が、強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害および衝動制御障害より選択される、方法1または方法1.1~1.25のいずれか;
1.28 中枢神経系障害が、強迫性障害(OCD)または強迫性パーソナリティ障害(OCPD)である、方法1または方法1.1~1.25のいずれか;
1.29 該患者が、選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えばシタロプラム、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの前記方法;
1.30 該患者が、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えばベンラフェキシン、シブトラミン、デュロキセチン、アトモキセチン、デスベンラファキシン、ミルナシプランおよびレボミルナシプランでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの前記方法;
1.31 該患者が、抗精神病薬、例えばクロミプラミン、リスペリドン、クエチアピンおよびオランザピンでの治療に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、いずれかの前記方法;
1.32 中枢神経系障害が、疼痛障害、例えば疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛(例えば、他の病気のために24時間の長期治療を必要とする患者における中等度から中重度の慢性疼痛)、線維筋痛症、歯痛、外傷性疼痛または慢性疲労である、方法1または方法1.1~1.25のいずれか;
1.33 患者が、非麻薬性鎮痛薬および/またはオピエートおよびオピオイド薬に反応しないか、またはその副作用に耐えられない、あるいはオピエート薬の使用が、例えば物質濫用のためまたは物質濫用の可能性が高いため、該患者では禁忌であり、オピエートおよびオピオイド薬が、例えばモルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α-メチルフェンタンチル、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、ロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの任意の組合せを含む、いずれかの前記方法;
1.34 中枢神経系疾患または障害が、薬物依存(例えばオピエート依存(すなわちオピオイド使用障害)、コカイン依存、アンフェタミン依存、および/またはアルコール依存)、または薬物またはアルコール依存(例えばオピエート、コカインまたはアンフェタミン依存)からの離脱であり、患者が、併存疾患、例えば不安、うつ病または精神病にも罹患しており;所望により患者が、オピエート過剰摂取にも罹患している、方法Iまたは方法1.1~1.33のいずれか;
1.35 有効量が、1mg~1000mg、好ましくは2.5mg~50mg、あるいは長時間作用型製剤については、25mg~1500mg、例えば50mg~500mgまたは250mg~1000mgまたは250mg~750mgまたは75mg~300mgである、前記方法のいずれか;
1.36 有効量が、1日当たり1mg~100mg、好ましくは1日当たり2.5mg~50mgである、前記方法のいずれか
である、方法1または方法1.1~1.7のいずれかを提供する。
1.37 患者が、既存または併存消化管障害および/または肺障害に罹患している、方法1または1.1~1.36のいずれか;
1.38 既存または併存障害が、過敏性腸症候群、基盤底障害、憩室炎、炎症性腸疾患、結腸または結腸直腸癌、セリアック病、非セリアック・グルテン過敏症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、呼吸困難、肺炎、うっ血性心不全、間質性肺疾患、気胸、気管支炎、肺塞栓症および外傷性胸部傷害(例えば胸骨または肋骨骨折、肋間筋損傷)からなる群より選択される、方法1.37;
1.39 中枢神経系障害が、疼痛障害、例えば疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛(例えば、他の病気のために24時間の長期治療を必要とする患者における中等度から中重度の慢性疼痛)、線維筋痛症、歯痛、外傷性疼痛または慢性疲労である、方法1.37または1.38;
1.40 中枢神経系障害が、オピエート使用障害、オピエート離脱またはオピエート依存であり、方法が、離脱誘発症状(例えば、消化管症状、例えば下痢、不安、うつ病、疼痛、睡眠障害、またはそれらの任意の組合せ)の軽減を提供する、方法1または1.1~1.39のいずれか;
1.41 方法が、別のオピエートまたはオピオイド薬の同時投与の並行投与、例えば、同時に、別個にまたは連続して投与されることをさらに含む、方法1または1.1~1.40のいずれか;
1.42 更なるオピエートまたはオピオイド薬が、モルヒネ、コデイン、テバイン、オリパビン、ジプロピオン酸モルヒネ、ジニコチン酸モルヒネ、ジヒドロコデイン、ブプレノルフィン、エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、オキシコドン、オキシモルフォン、フェンタニル、α-メチルフェンタンチル、アルフェンタニル、トレファンチニル、ブリフェンタニル、レミフェンタニル、オクトフェンタニル、スフェンタニル、カルフェンタニル、メペリジン、プロジン、プロメドール、ロポキシフェン、デキストロプロポキシフェン、メサドン、ジフェノキシレート、デゾシン、ペンタゾシン、フェナゾシン、ブトルファノール、ナルブフィン、レボルファノール、レボメトルファン、トラマドール、タペンタドールおよびアニレリジン、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、方法1.41;
1.43 方法が、NMDA受容体アンタゴニストの並行投与、例えば、同時に、別個にまたは連続して投与されることをさらに含む、方法1または1.1~1.42のいずれか;
1.44 NMDA受容体アンタゴニストが、ケタミン(例えばS-ケタミンおよび/またはR-ケタミン)、ヒドロキシノルケタミン、メマンチン、デキストロメトルファン、デキストロアロルファン、デキストロルファン、アマンタジンおよびアグマチン、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される、方法1.43;
1.45 化合物が、式Iの化合物であり、式中Zが-O-である、方法1.37~1.44のいずれか
をさらに提供する。
2.1 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物Iまたは1.1~1.34;
2.2 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物IIまたは2.1~2.10;
2.3 化合物5または5.1~5.5;
2.4 組成物6および6.1~6.7のいずれかに記載の医薬組成物;
2.5 デポー組成物6.6または6.7に記載のデポー組成物;
2.6 医薬組成物P.1~P.7;
2.7 前記浸透圧による制御放出経口送達システム組成物
である、方法2を提供する。
2.8 睡眠障害が、睡眠維持障害である、前記方法のいずれか;
2.9 有効量が、1日当たり1mg~5mg、好ましくは2.5~5mgである、前記方法のいずれか;
2.10 有効量が、1日当たり2.5mgまたは5mgである、前記方法のいずれか;
2.11 睡眠障害が、ジスキネジアに罹患しているかまたはそのリスクがある患者、例えばレボドパおよびレボドパアジュバント(カルビドパ、COMT阻害剤、MAO-B阻害剤)、ドーパミンアゴニストおよび抗コリン作動薬より選択されるドーパミン作動薬、例えばレボドパを投与されている患者におけるものである、前記方法のいずれか;
2.12 患者がパーキンソン病に罹患している、前記方法のいずれか
を提供する。
3.1 治療薬が、GABA活性を調節する(例えば、活性を増強し、GABA伝達の促進する)化合物である、方法1-Aまたは2-A;
3.2 GABA化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゼレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアギャビン、EVT201(EvotecPharmaceuticals)およびエスタゾラムの1つ以上からなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.1;
3.3 治療薬が更なる5HT2a受容体アンタゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.4 該更なる5HT2a受容体アンタゴニストが、ピマバンセリン、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis、France)、プルバンセリン、MDL100907(Sanofi-Aventis、France)、HY10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA)およびAVE8488(Sanofi-Aventis、France)の1つ以上より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.3;
3.5 治療薬がメラトニン受容体アゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.6 メラトニン受容体アゴニストが、メラトニン、ラメルテオン(ROZEREM(登録商標)、Takeda Pharmaceuticals、Japan)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD)、PD-6735(Phase II Discovery)およびアゴメラチンの1つ以上からなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.5;
3.7 治療薬がイオンチャネルブロッカーである、方法1-Aまたは2-A;
3.8 該イオンチャネルブロッカーが、ラモトリジン、ギャバペンチンおよびプレガバリンの1つ以上である、方法I-Aまたは2-Aまたは3.7;
3.9 治療薬がオレキシン受容体アンタゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.10 オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、1,3-ジアリールウレア、SB-334867-a(GlaxoSmithKline、UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)およびベンズアミド誘導体からなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.9;
3.11 治療薬が、セロトニン-2受容体アンタゴニスト/再取り込み阻害剤(SARI)である、方法1-Aまたは2-A;
3.12 セロトニン-2受容体アンタゴニスト/再取り込み阻害剤(SARI)が、1つ以上のOrg50081(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーンおよびトラゾドンからなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.11;
3.13 治療薬が5HTIaアゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.14 5HTIaアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロンおよびMN-305(MediciNova、San Diego、CA)の1つ以上からなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.13;
3.15 治療薬がニューロキニン-1薬である、方法1-Aまたは2-A;
3.16 ニューロキニン-1薬がカソピタント(GlaxoSmithKline)である、方法1-Aまたは2-Aまたは3.15;
3.17 治療薬が抗精神病薬である、方法1-Aまたは2-A;
3.18 抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジンプロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.17;
3.19 治療薬が抗うつ薬である、方法1-Aまたは2-A;
3.20 抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラフェキシンより選択される、方法1-Aまたは2-Aまたは3.19;
3.21 抗精神病薬が非定型抗精神病薬である、方法1-Aまたは2-A、3.17または3.18;
3.22 非定型抗精神病薬が、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法1-Aまたは2-A、または3.17~3.21のいずれか;
3.23 治療薬が、3.1~3.22のいずれかより選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インディプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ゼレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアギャビン、EVT201(Evotec Pharmaceuticals)、エスタゾラム、ピマバンセリン、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン(Sanofi-Aventis、France)、プルバンセリン、MDL100907(Sanofi-Aventis、France)、HY10275(Eli Lilly)、APD125(Arena Pharmaceuticals、San Diego、CA)、AVE8488(Sanofi-Aventis、France)、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、MN-305(MediciNova、San Diego、CA)、メラトニン、ラメルテオン(ROZEREM(登録商標)、TakedaPharmaceuticals、Japan)、VEC-162(Vanda Pharmaceuticals、Rockville、MD)、PD-6735(Phase II Discovery)、アゴメラチン、ラモトリジン、ギャバペンチン、プレガバリン、オレキシン、1,3-ジアリールウレア、SB-334867-a(GlaxoSmithKline、UK)、GW649868(GlaxoSmithKline)、ベンズアミド誘導体、Org50081(Organon-Netherlands)、リタンセリン、ネファゾドン、サーゾーン、トラゾドン、カソピタント(GlaxoSmithKline)、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラフェキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジンプロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフロペラジン、ブレクスピプラゾール、カリプラジン、アセナピン、ルラシドン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドンおよびパリペリドンからなる群より選択される、方法1-Aまたは2-A;
3.24 治療薬がH3アゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.25 治療薬がH3アンタゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.26 治療薬がノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.27 治療薬がガラニンアゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.28 治療薬がCRHアンタゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.29 治療薬がヒト成長ホルモンである、方法1-Aまたは2-A;
3.30 治療薬が成長ホルモンアゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.31 治療薬がエストロゲンである、方法1-Aまたは2-A;
3.32 治療薬がエストロゲンアゴニストである、方法1-Aまたは2-A;
3.33 治療薬がニューロキニン-1薬である、方法1-Aまたは2-A;
3.34 治療薬が、式(I)の化合物と組み合され、治療薬が抗パーキンソン病薬、例えばL-ドーパ、コカレルドーパ、デュオドーパ、スタレボ、シンメトレル、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリンおよびトルカポンである、方法1-Aまたは2-A;
3.35 治療薬が、オピエートアゴニストまたはオピエートパーシャルアゴニスト、例えばμアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、またはκアゴニストまたはパーシャルアゴニスト、例えば混合アゴニスト/アンタゴニスト(例えばμパーシャルアゴニスト活性およびκアンタゴニスト活性を有する薬物)である、方法1-Aまたは2-A;
3.36 治療薬がブプレノルフィンであり、所望により、該治療が抗不安薬、例えばGABA化合物またはベンゾジアゼピンの併用治療を含まない、方法3.35;
3.37 列記した疾患および/またはパーキンソン病に罹患している患者において、式(I)の化合物を用いて、睡眠障害、うつ病、精神病、またはそれらの任意の組合せを治療し得る、方法1-Aまたは2-A;
3.38 障害が、精神病、例えば統合失調症、うつ病、気分障害、睡眠障害(例えば睡眠維持および/または睡眠開始)またはそれらの障害の任意の組合せの少なくとも1つ以上より選択される、方法1-Aまたは2-A;
3.39 治療薬が、オピエート受容体アンタゴニストまたはインバースアゴニスト、例えば完全なオピエートアンタゴニストであり、例えばナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、メサドン、ナロルフィン、レバロルファン、サミドルファン、ナロデイン、シプロジムまたはノルビナルトフィミンより選択される、方法1-Aまたは2-A;
3.40 障害が睡眠障害である、前記方法のいずれか;
3.41 障害が精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害である、前記方法のいずれか;
を遊離または医薬的に許容される塩形態で投与することをさらに含む、方法3(すなわち方法1-Aまたは2-A)を提供する。
11.1 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物Iまたは1.1~1.34;
11.2 遊離または医薬的に許容される塩形態の化合物IIまたは2.1~2.10;
11.3 化合物 5または5.1~5.5;
11.4 医薬組成物6および6.1~6.7;
11.5 医薬組成物P.1~P.7;
11.6 前記浸透圧による制御放出経口送達システム組成物
例えば方法1または1.1~1.45のいずれか、方法2および2.1~2.12のいずれか、および方法3または3.3~3.41、または本発明の第9態様に記載の任意の方法における、化合物の使用を提供する。
12.1 医薬組成物6および6.1~6.7;
12.2 医薬組成物P.1~P.7;
12.3 前記浸透圧による制御放出経口送達システム組成物
を提供する。
式Aで示される化合物およびその合成方法は、国際公開第2017/132408号として公開された国際出願PCT/US2017/15178、および米国特許出願公開第2017/319580号に記載されている。Zが-O-である本開示の化合物は、例えば、必要に応じて下記のスキーム1に従って、式Aで示される化合物を好適なアルキル化およびアシル化剤と反応させることにより製造することができる。同様の変換を行う他の方法は当業者に知られている。
細胞および核受容体機能アッセイは、Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222の手順に従って、実施例1の化合物について行われる。該化合物をいくつかの濃度で試験して、IC50またはEC50を決定する。細胞アゴニスト効果は、各標的について公知の基準アゴニストに対する対照応答のパーセントとして算出され、細胞アンタゴニスト効果は、各標的について対照基準アゴニスト応答の阻害パーセントとして算出される。
を用いて算出される。
を用いて平均反復値を用いて作成した濃度応答曲線の非線形回帰分析によって決定される。該分析は、自社で開発したソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)(SPSS Inc.による著作権1997)によって作成されたデータとの比較によって正当性が認められる。
受容体結合は、実施例1および2の化合物について決定される。下記の文献(各文献は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する)の手順が使用される:5-HT2A:Bryant, H.U. et al. (1996), Life Sci., 15:1259-1268;D2:Hall, D.A. and Strange, P.G. (1997), Brit. J. Pharmacol., 121:731-736;D1:Zhou, Q.Y. et al. (1990), Nature, 347:76-80; SERT: Park, Y.M. et al. (1999), Anal. Biochem., 269:94-104;μオピエート受容体:Wang, J.B. et al. (1994), FEBS Lett., 338:217-222。
を用いて平均反復値を用いて作成した競合曲線の非線形回帰分析によって決定される。この分析は、自社ソフトウェアを用いて行われ、市販のソフトウェアSigmaPlot(登録商標)4.0 for Windows(登録商標)(SPSS Inc.による著作権1997)によって作成されたデータとの比較によって正当性が認められる。阻害定数(Ki)は、チェンプルソフ式:
を用いて算出された。KDを決定するためにスキャッチャードプロットが用いられる。
R-(-)-2,5-ジメトキシ-4-ヨードアンフェタミン(DOI)は、セロトニン5-HT2受容体ファミリーのアゴニストである。それは、マウスに投与されると、高頻度の頭部攣縮と関連する行動プロファイルを生じる。所定の期間中のこれら頭部攣縮の頻度は、脳内の5-HT2受容体アゴニズムの推定値として取ることができる。逆に、この行動アッセイは、アンタゴニストを用いるかまたは用いずにDOIを投与し、アンタゴニストの投与後のDOI誘発性頭部攣縮の減少を記録することによって、脳内の5-HT2受容体アンタゴニズムを決定するために使用することができる。
マウステールフリックアッセイは、拘束されたマウスの疼痛反射閾値によって示される鎮痛作用の測定である。雄性CD-1マウスを、高強度赤外熱源の収束ビーム下にその尾がくるように配置し、尾が加熱される。動物は不快になるといつでも熱源から尾を引き抜くことができる。加熱装置を付けた時と熱源の経路の外側にマウスの尾をフリックした時との間の時間量(潜時(latency))を記録する。モルヒネの投与により、鎮痛作用がもたらされ、これにより、熱に対するマウスの反応の遅延が生じる(潜時の増大)。モルヒネ受容体(MOR)アンタゴニスト、すなわち、ナロキソン(NAL)の前投与により、この効果は逆転し、正常な潜時となる。この試験は、μオピエート受容体のアンタゴニズムを計測するための機能アッセイとして使用される。
5つの処置グループの各々に10匹の雄性CD-1マウス(約8週齢)が割り当てられる。グループは以下のとおり処置される:グループ(1)[陰性対照]:テールフリック試験の60分前に0.25%メチルセルロースビヒクルが経口投与され、テールフリック試験の30分前にセイラインビヒクルが投与される;グループ(2)[陽性対照]:該試験の60分前に0.25%メチルセルロースビヒクルが経口投与され、該試験の30分前にセイライン中モルヒネ5mg/kgが投与される;グループ(3)[陽性対照]:該試験の50分前にセイライン中ナロキソン3mg/kgが投与され、該試験の30分前にセイライン中モルヒネ5mg/kgが投与される;グループ(4)~(6):該試験の60分前に0.25%メチルセルロースビヒクル中被験化合物0.1mg/kg、0.3mg/kgまたは1mg/kgが経口投与され、該試験の30分前にモルヒネ5mg/kgが投与される。実験は実施例1および実施例2の化合物について繰り返される。結果は、秒で測定した平均潜時として下記の表に示される:
上記のマウステールフリックアッセイを用いる第2の研究において、さらに、3mg/kg(腹腔内)のナロキソンによる前投与を行った場合および行わなかった場合で、実施例2の化合物を1.0mg/kg、3.0mg/kgおよび10mg/kgの投与量で、5mg/kgのモルヒネと比較する。前処置グループでは、テールフリック試験の20分前にナロキソンを投与する。非前処置対照では、テールフリック試験の20分前にセイラインを投与する。各グループにおいて、ビヒクル、テールフリック試験の30分前にモルヒネまたは実施例2の化合物を投与する。結果を平均潜時(秒)として下記の表に示す:
上記のテールフリックアッセイを繰返して、実施例2の化合物の投与により得られる鎮痛作用の経時変化を決定する。マウスに、(1)アッセイの30分前にビヒクルを、(2)アッセイの30分前に5mg/kgのモルヒネを、または(3)~(7)アッセイの30分前、2時間前、4時間前、8時間前または24時間前に1mg/kgの実施例3の化合物を、皮下投与する。結果を平均潜時(秒)として下記の表に示す:
動物が14日慢性処置レジメンを受け、次いで、テールフリックアッセイの30分前に急性処置を受ける試験モデルを用いて、上記のテールフリックアッセイを繰り返す。マウスを、それぞれマウス10匹を有する6つのサブグループをもつ3つの大きなグループに分ける。この3つのグループに、慢性処置として、(A)ビヒクル、(B)0.3mg/kgの実施例2の化合物、または(C)3.0mg/kgの実施例2の化合物のいずれかを投与する。さらに、各サブグループに、急性処置として、(1)ビヒクル、または(2)~(6)0.01、0.03、0.1、0.3または1.0mg/kgの実施例2の化合物のいずれかを投与する。全ての処置は皮下投与される。結果を、テールフリックに対する平均潜時(秒)として下記の表に示す:
実施例1および実施例2の化合物の中枢神経系(CNS)プロファイルを試験するために、包括的な分子リン酸化研究も行われる。マウスの側坐核において、選択された重要な中枢神経系タンパク質についてのタンパク質リン酸化の程度が測定される。被験タンパク質としてはERK1、ERK2、Glu1、NR2BおよびTH(チロシンヒドロキシラーゼ)が挙げられ、実施例1および3の化合物を統合失調症治療薬であるリスペリドンおよびハロペリドールと比較した。
げっ歯類の反復行動および不安関連行動を測定するためにビー玉埋め試験が使用される。これは、ラットおよびマウスが有害または無害な物体を寝具に埋めるという観察に基づいており、OCDなどの反復行動の処置における薬理学的介入の効果を測定するための動物モデルとして使用されている。
HTRFベースのcAMPアッセイキット(CisbioからのcAMP Dynamic2 Assay Kit、#62AM4PEB)を使用して、hOP3(ヒトμオピエート受容体μ1サブタイプ)を発現するCHO-K1細胞において実施例1および2の化合物を試験する。凍結細胞を37℃の水浴で解凍し、10%FBSを含有するHam F-12培地10mLに再懸濁する。遠心分離により細胞を回収し、アッセイバッファー(5nM KCl、1.25mM MgSO4、124mM NaCl、25mM HEPES、13.3mM グルコース、1.25mM KH2PO4、1.45mM CaCl2、0.5g/L プロテアーゼ不含BSA、1mM IBMX添加)に再懸濁する。μオピエート受容体部分アゴニストであるブプレノルフィン、およびμオピエート受容体アンタゴニストであるナロキソン、および合成オピオイドペプチド完全アゴニストであるDAMGOを対照として使用する。
実施例2の化合物を、雄性スプラーグドーリーラットへの反復(28日)毎日皮下投与中に評価して、投薬に対する薬物効果をモニターし、薬理学的耐性が生じるかどうかを判定する。さらに、化合物が離脱への身体的依存症を誘発するかどうかを判断するために、反復投与の突然の中止の後にラットの行動的、身体的および生理学的兆候をモニターする。また、耐性および依存性研究で使用される特定の用量での化合物の血漿薬物曝露レベルを決定するために、耐性および依存性研究と並行して薬理学的研究を行う。該モデルの有効性を確保するための陽性対照として、また、類似の薬理学的クラスからの参考対照薬として、モルヒネを使用する。
オキシコドンを、雄性C57BL/6Jマウスに、1~2日目、3~4日目、5~6日目、および7~8日目にそれぞれ9、17.8、23.7、および33mg/kg b.i.d.(注射の間隔は7時間)の漸増用量レジメンで8日間投与する。9日目の朝に、マウスに0.3、1または3mg/kgのいずれかの実施例3の化合物を皮下投与する。30分後に、ビヒクルの注射または3mg/kgのナロキソンの注射を行う。別のコホートのマウスは陰性対照として機能し、これらのマウスには、オキシコドンの代わりに、1~8日目にセイラインを投与する。9日目に、これらのマウスにビヒクル(上記のように、ナロキソンが続く)または3mg/kg(s.c.)の実施例2の化合物(上記のように、ナロキソンが続く)のいずれかを投与する。
ホルマリンなどの化学刺激の足底下投与は、マウスに即時の痛みと不快感を引き起こし、次いで、炎症を引き起こす。2.5%ホルマリン溶液(37wt%ホルムアルデヒド水溶液、セイラインで希釈した)を後足に皮下注射することにより、二相性反応:急性疼痛反応および遅延炎症反応が生じる。したがって、この動物モデルは、同一の動物において急性疼痛および亜急性/強直性疼痛のどちらに関する情報も提供する。
0: 反応なし、動物は眠っている
1: 動物は処置した足で、例えばつま先で、軽快に歩いている
2: 動物は処置した足を上げている
3: 動物は処置した足を震わせている
4: 動物は処置した足をリッキングまたはバイティングしている
ANOVA、適切な場合には、次いで、Fisher検定を用いるポストホック比較によりデータを解析する。有意性はp<0.05で確立される。
ヘロイン中毒ラットが実施例2の化合物を自己投与するかどうかを決定するために研究が行われ、それらがそうしないことが判明し、さらに、本開示の化合物の非中毒性の性質が強調される。
標準手順を使用して、数匹の動物において実施例2の化合物の薬物動態プロファイルを研究する。
第1の研究では、ラットに実施例2の化合物を、45%Trapposolビヒクル中1mg/kgの静脈内ボーラス投与(IV)で投与するかまたは0.5%CMCビヒクル中10mg/kgで経口(PO)投与する(各グループ、N=3)。第2の研究では、ラットに実施例2の化合物を、それぞれ45%Trapposolビヒクル中、10mg/kgでPO投与するかまたは3mg/kgで皮下(SC)投与する(各グループについて、N=6)。投与後0~48時間の時点で薬物の血漿濃度を測定する。代表的な結果を下記の表に示す(*は、血漿濃度が測定可能な定量レベルを下回ることを示す):
実施例2の化合物の10mg/kgPO投与を使用して、マウスにおける同様の研究を行い、以下の結果が得られる:Tmax=0.25時間;Cmax=279ng/mL;AUC(0~4h)=759ng-hr/mL;血液-血漿比(0.25~4h)は3.7~6.6にわたる。該研究は0.1mg/kgSCの用量でも行われる。代表的な結果を下記の表に示す:
活性炭ボーラス投与の腸通過割合をモニターすることにより、ラットの胃腸運動に対する実施例2の化合物の影響を調べる。ラットを、15%活性炭水溶液の経口ボーラス投与の30分前に、(1)カルボキシメチルセルロース水性ビヒクル、(2)モルヒネ(5mg/kg、SC)または(3)実施例3の化合物(0.3、1.0または3.0mg/kg、SC)のいずれかで処置する。測定結果は、該炭が移動した距離を動物の腸の全長の割合として算出した運動率である。結果を下記の表に示す:
0.3、1.0および3.0mg/kgの実施例2の化合物を皮下投与した後のラットの呼吸数、一回換気量および毎分換気量をビヒクル対照と比較してモニターすることにより、ラットの肺機能に対する実施例2の化合物の影響を調べる。化合物の投与後0分、15分、60分、120分および240分で測定を行う。いずれの時点でも、ビヒクルといずれの試験グループとの間に有意な差がないことが判明する。得られた結果の典型である、60分間の結果を下記の表に示す:
前駆化合物14から出発して、Zが-O-であり、R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R6、R7およびR8が以下の通りである式Iで示される一連の化合物を製造する:
Zが-O-であり、R5が-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)であり、Ra、RbおよびRcが以下の通りである式Iで示される一連の化合物を製造する:
実施例14aで用いたプロトコールと同じプロトコールに実質的に従ってラットPK研究を行う。ラットに実施例2の化合物、化合物17bまたは化合物18aを、通常のセイライン(0.9%NaCl)中3%CMC、0.1%Tween20からなるビヒクル中30mg/kgで皮下投与する(各グループについて、N=4)。血漿サンプルを2分目、5分目、15分目および30分目、ならびに1時間目、2時間目、6時間目、8時間目、12時間目、24時間目、48時間目、72時間目、96時間目、120時間目、144時間目、168時間目、240時間目、336時間目、504時間目および720時間目に採取する。サンプルを、投与した化合物(実施例2、化合物17bまたは18a)の濃度について、および実施例2の化合物(化合物17bおよび18aの加水分解代謝物である)について、分析する。代表的な結果を下記の表に示す(*は、分析物レベルが測定可能な定量レベルを下回ることを示す):
また、本願は、以下の態様も包含する。
[態様1]
式I:
[式中、
R 5 は、-C(O)-O-C(R a )(R b )(R c )、-C(O)-O-CH 2 -O-C(R a )(R b )(R c )または-C(R 6 )(R 7 )-O-C(O)-R 8 であり;
Zは、Oまたは-C(O)-であり;
R 8 は、-C(R a )(R b )(R c )、-O-C(R a )(R b )(R c )または-N(R d )(R e )であり;
R a 、R b およびR c は、各々独立して、HおよびC 1-24 アルキルより選択され;
R d およびR e は、各々独立して、HおよびC 1-24 アルキルより選択され;
R 6 およびR 7 は、各々独立して、H、C 1-6 アルキル、カルボキシおよびC 1-6 アルコキシカルボニルより選択される]
で示され、
遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)である、化合物。
[態様2]
ZがOである、態様1に記載の化合物。
[態様3]
Zが-C(O)である、態様1に記載の化合物。
[態様4]
R 5 が-C(O)-O-C(R a )(R b )(R c )である、態様1または2に記載の化合物。
[態様5]
R 5 が-C(O)-O-CH 2 -O-C(R a )(R b )(R c )である、態様1または2に記載の化合物。
[態様6]
R 5 が-C(R 6 )(R 7 )-O-C(O)-R 8 であり、R 8 が-C(R a )(R b )(R c )である、態様1または2に記載の化合物。
[態様7]
R 5 が-C(R 6 )(R 7 )-O-C(O)-R 8 であり、R 8 が-O-C(R a )(R b )(R c )である、態様1または2に記載の化合物。
[態様8]
R 5 が-C(R 6 )(R 7 )-O-C(O)-R 8 であり、R 8 が-N(R d )(R e )である、態様1または2に記載の化合物。
[態様9]
式II:
[式中、
Zは、Oまたは-C(O)-であり;
R 1 、R 2 、R 3 およびR 4 は、各々独立して、HおよびC 1-6 アルキルより選択され;
nは、1~23の整数である]
で示され、
遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)、例えば単離または精製された遊離または塩形態(例えば医薬的許容される塩形態)である、化合物。
[態様10]
塩形態、例えば医薬的に許容される塩形態の、態様1~9のいずれか一つに記載の化合物。
[態様11]
医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されて、遊離または医薬的に許容される塩形態(例えば医薬的に許容される塩形態)の態様1~10のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物。
[態様12]
組成物が、長時間作用型注射、例えば筋肉内または皮下注射として製剤化される、態様11に記載の医薬組成物。
[態様13]
組成物が、遊離もしくは医薬的に許容される塩形態または結晶形態の化合物を含み、該化合物が、0.5~100μm、例えば5~30μm、10~20μm、20~100μm、20~50μmまたは30~50μmの体積ベースの粒子径を有する粒子または結晶に形成され;粒子が、0.1~5m 2 /g、例えば0.5~3m 2 /gまたは0.8~1.2m 2 /gの表面積を有してもよい、態様12に記載の医薬組成物。
[態様14]
遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様1~10のいずれか一つに記載の化合物、または態様11~13のいずれか一つに記載の医薬組成物を、治療または予防を必要とする患者に投与することを含む、中枢神経系障害の治療または予防方法。
[態様15]
該障害が、肥満、不安(例えば全般性不安、社交不安およびパニック障害)、うつ病(例えば難治性うつ病およびMDDまたは治療抵抗性うつ病)、精神病(例えば認知症に関連する精神病、例えば進行性パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想)、統合失調症、睡眠障害(特に統合失調症および他の精神および神経疾患に関連する睡眠障害)、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越(例えばアルツハイマー病における激越)、自閉症および関連する自閉症障害における激越、消化管障害、例えば消化管運動の機能不全、および認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病における認知症;気分障害;薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および/またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存(例えばオピエート依存)からの離脱;オピエート過剰摂取;薬物依存に関連する併存疾患、例えばうつ病、不安および精神病;過食性障害;および強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)および関連障害、例えば強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せからなる群より選択される、態様14に記載の方法。
[態様16]
該障害が、セロトニン5-HT 2A 、セロトニン再取り込みトランスポーター(SERT)、ドーパミンD1および/またはD2経路および/またはμオピオイド受容体が関連する障害である、態様14に記載の方法。
[態様17]
該障害が、(i)うつ病に罹患している患者における精神病、例えば統合失調症;(2)精神病、例えば統合失調症に罹患している患者におけるうつ病;(3)精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する気分障害;(4)精神病、例えば統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害;および(5)物質嗜癖、物質使用障害および/または物質誘発障害より選択される障害である、態様14に記載の方法。
[態様18]
該中枢神経系障害が、強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せより選択される障害である、態様14に記載の方法。
[態様19]
該中枢神経系障害が、疼痛および疼痛に関連する状態、例えば頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、および薬物依存、例えばオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および/またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存(例えばオピエート依存)からの離脱;およびオピエート過剰摂取より選択される障害である、態様14に記載の方法。
[態様20]
μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび/またはノシセプチン/オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えばブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンを投与することをさらに含む、態様14~19のいずれか一つに記載の方法。
[態様21]
中枢神経系障害の治療または予防のための医薬の製造における、遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様1~10のいずれか一つに記載の化合物、または遊離もしくは医薬的に許容される塩形態の態様11~13のいずれか一つに記載の医薬組成物の使用。
Claims (22)
- 式I:
[式中、
R5は、-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)、-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)または-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり;
Zは、Oまたは-C(O)-であり;
R8は、-C(Ra)(Rb)(Rc)、-O-C(Ra)(Rb)(Rc)または-N(Rd)(Re)であり;
Ra、RbおよびRcは、各々独立して、HおよびC1-24アルキルより選択され;
RdおよびReは、各々独立して、HおよびC1-24アルキルより選択され;
R6およびR7は、各々独立して、H、C1-6アルキル、カルボキシおよびC1-6アルコキシカルボニルより選択される]
で示される化合物、またはその医薬的許容される塩。 - ZがOである、請求項1に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- Zが-C(O)である、請求項1に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- R5が-C(O)-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- R5が-C(O)-O-CH2-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-C(Ra)(Rb)(Rc)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-O-C(Ra)(Rb)(Rc)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- R5が-C(R6)(R7)-O-C(O)-R8であり、R8が-N(Rd)(Re)である、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物の医薬的許容される塩。
- 医薬的に許容される希釈剤または担体と混合されて、請求項1~10のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的許容される塩を含む医薬組成物。
- 組成物が、長時間作用型注射として製剤化される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 長時間作用型注射が、筋肉注射または皮下注射用に製剤化される、請求項12に記載の医薬組成物。
- 中枢神経系障害の治療または予防を必要とする患者における中枢神経系障害の治療または予防のための、請求項11~13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、肥満、不安、うつ病、精神病、統合失調症、睡眠障害、性障害、片頭痛、疼痛および疼痛に関連する状態、慢性疲労、広場恐怖症、社会恐怖症、認知症における激越、自閉症における激越、消化管障害、認知症;気分障害;薬物依存、および薬物またはアルコール依存からの離脱;オピエート過剰摂取;薬物依存に関連する併存疾患;過食性障害;および強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)および関連障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、衝動制御障害、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、薬物依存、薬物依存からの離脱、およびオピエート過剰摂取からなる群より選択される、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、セロトニン5-HT2A、セロトニン再取り込みトランスポーター(SERT)、ドーパミンD1および/またはD2経路および/またはμオピオイド受容体が関連する障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、(i)うつ病に罹患している患者における精神病;(2)精神病に罹患している患者におけるうつ病;(3)精神病に関連する気分障害;(4)精神病に関連する睡眠障害;および(5)物質嗜癖、物質使用障害および/または物質誘発障害より選択される障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、強迫性障害(OCD)、強迫性パーソナリティ障害(OCPD)、全般性不安障害、社交不安障害、パニック障害、広場恐怖症、強迫性ギャンブル障害、強迫性摂食障害、身体醜形障害、心気症、病的身繕い障害、窃盗症、放火症、注意欠陥・多動性障害(ADHD)、注意欠陥障害(ADD)、衝動制御障害、および関連障害、およびそれらの組合せより選択される障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 該中枢神経系障害が、頭痛、特発性疼痛、神経障害性疼痛、慢性疼痛、線維筋痛症、および慢性疲労、およびオピエート依存、コカイン依存、アンフェタミン依存、および/またはアルコール依存、および薬物またはアルコール依存からの離脱;およびオピエート過剰摂取より選択される障害である、請求項14に記載の医薬組成物。
- μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび/またはノシセプチン/オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニストと組み合わせて投与するためのものである、請求項14~20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- μオピエート、κオピエート、δオピエートおよび/またはノシセプチン/オルファニン受容体のアゴニストもしくはパーシャルアゴニストまたはインバースアゴニストもしくはアンタゴニストが、ブプレノルフィン、メサドン、ナロキソンまたはナルトレキソンから選択される、請求項21に記載の医薬組成物。
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