JP2002532406A - 複合コーティングによる液体充填ゼラチンカプセルの放出制御システムへの変換 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 複合壁で形成され、液状活性物質製剤を含有するゼラチンカプセルで、該壁が該ゼラチンカプセルの外表面上に形成されるバリア層、該バリア層の上に形成される拡張層、及び該拡張層の上に形成される半透層からなる剤形が記載されている。該剤形、及び方法により、標準的なゼラチン、液状製剤カプセルを時間をかけて利用環境中に活性物質を制御放出できる徐放剤に変換することができるようになる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 発明の分野 本発明は、液状活性物質製剤を送達する剤形に関する。特にはゼラチンから液
状活性物質製剤を徐放できるようにする剤形、及びゼラチンカプセルを放出制御
剤形に変換する方法に関する。

【０００２】 発明の背景 浸透圧システムにより固形薬物製剤を物理的に移動させて固形薬物製剤を送達
する手段を含む浸透圧性の剤形システムは、米国特許第４,３２７,７２５号；同
第４,６１２,００８号；同第４,７６５,９８９号；及び同第４,７８３,３３７号
中の従来技術で既知である。

【０００３】 浸透圧システムにより液状薬物製剤を物理的に移動させる手段を含む浸透圧シ
ステムは、米国特許第４,６２７,８５０号中の従来技術で既知である。米国特許
第３,９９５,６３１号では、浸透層で取り囲まれた液状薬物製剤を含有する不透
過性の柔軟な袋を有する剤形を記載している。米国特許第４,２０３,４４０号で
は、イオン交換樹脂を分散させた半透層が、薬物が分配される柔軟な袋を取り囲
む浸透層を形成する構造と幾分似た構造を記載している。米国特許第４,６２７,
８５０号では、浸透層、及び外側の半透層で取り囲まれたカプセルで、該浸透層
の膨張により該カプセルから薬物を分配するようなカプセルを記載している。米
国特許第５,３２４,２８０号では、液剤製剤で充填されたゼラチンカプセルで、
該カプセルが、浸透層、及び外側の半透層により取り囲まれたカプセルを記載し
ている。半透膜を通過する液を摂取すると、浸透層が膨張して、その結果該剤形
に形成される出口通路から当該液状薬物製剤が押し出る。米国特許第５,３２４,
２８０号の前述のシステムは、特定の環境中で活性剤の制御放出を提供し得るが
、ゼラチンカプセルを用いた当該システムの利用は、広範な適応には十分満足の
いくものではなかった。

【０００４】 発明の要約 １つの態様において本発明は、（ａ）液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセル
；（ｂ）該カプセルから外側に向かって順に（ｉ）バリア層、（ii）拡張層、及
び（iii）半透層：からなる、該ゼラチンカプセル上に重ね合わされた多層壁；
及び（ｃ）該壁を通って形成されるあるいは形成可能なオリフィス、から成る剤
形を含む。

【０００５】 別の態様において本発明は、液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルからなる
剤形で、該ゼラチンカプセルの外側表面と接しているバリア層、そのバリア層と
接している拡張層、その拡張層を包含している半透層からなる複合壁により取り
囲まれているゼラチンカプセル、及び該壁中に形成されるあるいは形成可能な出
口オリフィスからなる剤形を含む。

【０００６】 更に別の態様において本発明は、液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルを、
ゼラチンカプセルの外側表面上にバリア層、そのバリア層上に拡張層、及びその
拡張層上に半透層を順次形成することによりゼラチンカプセル上に複合壁を形成
することからなる制御放出剤形に変換する方法を含む。出口オリフィスは、該壁
中に例えばレーザーを用いてドリルであけることにより直接、形成されてもよく
、あるいは、所望の出口オリフィスの最終的な径よりも大きな径の大きさを有す
る開口部を複合壁中に形成し、出口オリフィスが形成され得る物質でその穴にプ
ラグをし、それから当該プラグ中に出口オリフィスを形成することを順次するこ
とよって、出口オリフィスが形成されてもよい。

【０００７】 更に別の態様において本発明は、液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルから
なる制御放出剤形を製造する方法を含み、その方法は、（１）液状活性物質製剤
含有ゼラチンカプセルを取り囲むバリア層を形成し；（２）そのバリア層−ゼラ
チンカプセルを取り囲む拡張層を形成し；（３）出口オリフィスが位置されるべ
き領域の拡張層部分を該領域内におけるバリア層の完全性に妥協しないで取り除
き；（４）ステップ（４）を通じて調製される中間剤形を取り囲む半透層を形成
し；そしてゼラチンカプセルの少なくとも１部分を露出している当該領域に出口
オリフィスを形成すること、からなる。これらの層の１つあるいはそれ以上はコ
ーティングにより形成されてもよい。

【０００８】 更に別の態様において本発明は、液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルで該
ゼラチンカプセルの外側表面と接しているバリア層、そのバリア層と接している
拡張層、その拡張層を包含している半透層からなる複合壁により取り囲まれてい
るゼラチンカプセル、及び該壁中に形成される、あるいは形成可能な出口オリフ
ィスからなる剤形で、当該バリア層が該拡張層と出口オリフィスにおける環境と
の間にシール部を形成している剤形を含む。

【０００９】 更に別の態様において本発明は、液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルで該
ゼラチンカプセルの外側表面と接しているバリア層、そのバリア層部分と接して
いる拡張層、少なくともその拡張層を包含している半透層により取り囲まれてい
るゼラチンカプセル、及びゼラチンカプセルの外側表面から利用環境まで延びて
該剤形中に形成される、あるいは形成可能な出口オリフィスからなる剤形を含む
。該拡張層は、例えばゼラチンカプセルの対向する両側面あるいは両端部に位置
する２つの区画のように１つあるいはそれ以上の不連続な区画に形成されてもよ
い。

【００１０】 図面の簡単な説明 図面は、一定の比率に応じて記載されるのではなく、本発明に係る様々な実施
の形態を説明するために示されている。

【００１１】 図１は、利用環境まで活性物質を送達する本発明に係る１つの実施の形態の剤
形の全体図である。

【００１２】 図２は、有用な活性物質製剤を包含するシール型ゼラチンカプセルを含むシス
テムの構造を示している図１の剤形の展開図である。

【００１３】 図３は、ゼラチンカプセルがバリア層と拡張層とでコーティングされている製
造のある段階における図１の剤形を示す部分展開図である。

【００１４】 図４は、半透層でコーティングしているが出口オリフィスの形成前である図３
の剤形の部分展開図である。

【００１５】 図５は、以下に続く一連の製造段階における図４の剤形で該剤形の１つの端部
に出口オリフィスが形成された剤形を示す部分展開図である。

【００１６】 図６は、該剤形の１つの端部に形成されたプラグシール中に出口オリフィスが
形成される本発明に係る剤形の別の実施の形態の全体図である。

【００１７】 図７は、該プラグシールの構造をより詳細に示している図６の剤形の展開図で
ある。

【００１８】 図８Ａ−８Ｄは、剤形中にプラグ及び出口オリフィスが形成する１つの方法を
示した概略図である。

【００１９】 図９は、利用環境においてある時間経過後の該剤形の全体図である。

【００２０】 図１０は、利用環境においてある時間経過後の該剤形の内部構造、及び該ゼラ
チンカプセルと該バリア層が部分的に崩壊される性質を示す該剤形の展開図であ
る。

【００２１】 図１１は、実施例２に記載されるような２５mgのシクロスポリンを含有する市
販のネオラル（登録商標）カプセルから形成された本発明に係る剤形の実施の形
態に係る放出速度プロファイルを示している。

【００２２】 図１２は、実施例３に記載されるような１００mgのシクロスポリンを含有する
市販のネオラル（登録商標）カプセルから形成された本発明に係る剤形の実施の
形態に係る放出速度プロファイルを示している。

【００２３】 図１３は、実施例４に記載されるような液状製剤で２５０mgのアセトアミノフ
ェンを含有するアセトアミノフェンソフトゼラチンカプセルから形成された本発
明に係る剤形からのアセトアミノフェンの時間に対する放出パーセントを示して
いる。

【００２４】 図１４Ａおよび１４Ｂは、拡張層がゼラチンカプセルの一方の側に形成される
本発明に係る剤形の別法の実施の形態を示している。

【００２５】 図１５は、図１４で示され、実施例５に記載されるような液状製剤で２５０mg
のアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンカプセルから形成されるような
本発明に係る剤形の放出速度プロファイルを示している。

【００２６】 図１６Ａおよび１６Ｂは、拡張層がゼラチンカプセルの対向する両端部に形成
される本発明に係る剤形の更に別の実施の形態を示している。

【００２７】 図１７は、図１６で示され、実施例６に記載されるような液状製剤で２５０mg
のアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンアセトアミノフェンカプセルか
ら形成されるような本発明に係る剤形の実施の形態の放出速度プロファイルを示
している。

【００２８】 図１８は、図１及び２で示され、実施例８及び９に記載されるような液状製剤
で２５０mgのアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンアセトアミノフェン
カプセルから形成されるような本発明に係る剤形の実施の形態の放出速度プロフ
ァイルを、速放性の２５０mgのアセトアミノフェンカプセルと比較して示してい
る。

【００２９】 ここに示されている図及び本明細書中において、関連する図中の同じ部分は同
じ番号で示した。本明細書中、および図面、さらにはまた、その態様の説明にお
いて、先に出てきた用語をさらに、以下で詳細に説明する。

【００３０】 発明の詳細な説明 本発明は、米国特許第５,３２４,５８０号中に記載されたシステム上の重大な
改良である。当該特許の教示により調製されるシステムは、あらゆる場合におい
て活性物質を正確に送達する剤形を提供することは出来なかった。従来技術シス
テムにおいては、利用環境からの液、浸透層を形成する物質、ゼラチン層を形成
している物質、及び液状活性物質製剤の組成の相互作用により、多くの用途に必
要とされる活性物質の正確な制御放出を再現性よく提供できないシステムが提示
されていることが明らかである。驚くべきことに、液状活性物質製剤含有ゼラチ
ンカプセルと拡張層との間に、後述で詳細に記載されるが、バリア層をおくこと
により、通常に製造されたゼラチンカプセルから有効な制御放出剤形を簡単で経
済的に構築できることが発見された。本発明に係る剤形により完全に組み立てら
れた剤形から制御された様式で活性物質が送達される。

【００３１】 詳細に示された図に戻って、示された図は制限するものとして解釈されるべき
ではないが、本発明に係る剤形の１つの実施の形態が図１に示されている。図１
において剤形１０は、ゼラチンカプセル１２とそのカプセルを取り囲む複合壁１
６とから成る。図２を参照することにより、より明らかに見られるように、ゼラ
チンカプセルは、出口オリフィス２４が形成されている領域を除いてバリア層１
８により取り囲まれている。バリア層１８は、それ自身が拡張層２０によって取
り囲まれており、その拡張層自身は外側の半透層２２によって取り囲まれている
。出口オリフィス２４は、外層２２、拡張層２０、及びバリア層１８中を通って
形成されるが、ゼラチンカプセル１２の壁を通って延びることはない（該カプセ
ル壁の中途まで延びてもよいけれども）。出口オリフィス２４は、示されている
ような開口部として形成され得る；あるいは示されていない場合、出口オリフィ
ス２４は、該剤形が利用環境におかれると、液状活性物質製剤を放出できるよう
溶解する、浸出する、あるいはそれ以外の方法で利用環境からゼラチンカプセル
の壁まで延びている開口部を提供する固形物質あるいは半固形物質により形成さ
れることもできる。

【００３２】 外層２２は利用環境における液の通過に対しては透過性であり、薬物中、拡張
層を形成している物質の通過に対しては本質的に不透過性である半透性成分から
なり、１つの実施の形態においてその拡張層は、浸透剤を含んでいてもよい。拡
張層２０は、１つの実施の形態において胃液中で存在するように、水の存在下で
膨張する水活性化成分を含む。便利に、利用環境に存在する外液に対して半透層
２２を超えて浸透圧勾配を示す浸透性の溶質からなる浸透性成分を含んでいても
よい。別の実施の形態において、水活性化層２０は、外側の半透層２２を通って
層２０中に液を摂取する及び／あるいは吸収する親水ゲルを含む。半透層２２は
、非毒性である。半透層は実施中は物理的、化学的完全性を維持し、拡張層２０
との相互作用はほぼない。ゼラチンカプセル１２は、通常のゼラチンカプセルで
あってもよいし、２つの部分で形成されていてもよく、あるいは最終的な製造に
おいて１つの単体カプセルとして形成されてもよい。好ましいのは、バリア層が
存在していることによってカプセル１２の壁が、出口オリフィスに対して露出さ
れた領域において溶解している部分を除いて、完全性とゲル様の特性を保ち、そ
れにより活性物質製剤の十分に制御された送達がなされることになる。しかしな
がら活性物質の送達に重大な影響を与えなければ当該活性物質の送達の間、出口
オリフィスから延びてゼラチンカプセルがいくらか溶解されてもよい。

【００３３】 該ゼラチンカプセルは、液状活性物質製剤１４中に有効治療剤量を含有する。
液状活性物質製剤はゼラチンカプセル内部から出口オリフィスを通って拡散され
ることが可能な如何なる形態であってもよい。該製剤は、例えば、純粋な液状活
性物質製剤、溶液、懸濁液、エマルション溶液、自己乳化成分中などにある液状
活性物質製剤、あるいは活性物質のリポソーム溶液、あるいは利用環境における
温度で液化する活性物質の固形剤、あるいは溶液、懸濁液、またはスラリーにあ
る固形活性物質であってもよい。付随的に抗酸化剤、懸濁化剤、表面活性剤、な
どのような他の剤形形成成分が液状活性物質製剤中に存在していてもよい。該液
状活性物質製剤は、利用環境に対して少なくとも１つの出口オリフィス２４を通
って放出される。

【００３４】 ゼラチンカプセルは、標準的なカプセルの型からなる単体ユニットとして従来
法に従って製造されてもよい。単体のソフトゼラチンカプセルは、通常３から２
２minimsのサイズで提供され（１minimsは０.０６１６mlに相当する）楕円形、
あるいは長円などの形をしている。ゼラチンカプセルはまた、典型的には標準的
な型であり、そして慣例的に（０００）、（００）、（０）、（１）、（２）、
（３）、（４）及び（５）としてデザインされる様々な標準的なサイズである２
パーツのハードカプセルとして従来法に従って製造されてもよい。標準的ではな
い型もまた、使用されてもよい。ソフトゼラチンカプセルの場合においても、あ
るいはハードゼラチンカプセルの場合においても、特定の用途に必要とされるな
らば、従来にはない型やサイズが提供されてもよい。ゼラチンカプセルは、変形
可能な壁を有しているはずであり、典型的にはソフトカプセルである；けれども
、利用実施中に水和などによってソフトになるハードカプセルもまた使用されて
もよい。ソフトカプセルは、平板法、ロータリーダイ法、レシプロダイ法、及び
連続方法を含む様々な方法により作られる。平板法は、１対の鋳型を用いる。調
製されたカプセル壁形成材料から成る暖かいシートが下方の鋳型上にかぶせられ
、そこに製剤が注入される。壁形成材料から成る２番目のシートが上方の鋳型に
従って該製剤の上に置かれる。その鋳型は、成形機の下に置かれ、ソフトカプセ
ル要素であるユニットを形成するよう熱が与えながら、あるいは与えずに圧力が
かけられる。カプセルの外にはみ出した余剰の製剤を取り除くために該カプセル
は溶媒で洗浄される。

【００３５】 カプセルを提供するロータリーダイ法は、カプセル壁形成材料から成る２つの
連続フィルムからなり、そのフィルムは回転ダイのパンと注入ウェッジとの間に
収束される。当該方法は、２つの同時進行の操作でカプセルを充填し、シールす
る。この方法において、カプセル壁形成成分から成るシートは、ガイドロールに
巻き取られ、その後ウェッジ型注入器とそのダイロールとの間におかれる。カプ
セルに入れられるべき製剤は、重力により容量型ポンプ内に流し込まれる。該ポ
ンプは、ウェッジ注入器を通りダイロール間のシート中にある製剤を測量する。
ウェッジの底部には、ダイロールのダイピケに並ぶ小さなオリフィスをがある。
送り込まれた活性物質製剤が圧力によりシートがダイポケット中に押し込められ
るときカプセルはほぼ半分シールされている。ソフトカプセルは、同時に充填さ
れ、成形され、密閉して接着され、そして壁形成成分から成るシートから切り取
られる。該ソフトカプセルの接着は、ダイロールに対する機械的な圧力により、
及び壁形成成分から成るシートを該ウェッジにより加熱することによりなされる
。製造後、液状活性物質製剤充填カプセルは、強制空気中で乾燥され、バリア層
、拡張層、及び半透層が以降に記載される方法によりその上に形成される。

【００３６】 レシプロダイ法は、カプセル壁形成成分から成る２つのフィルムを１対の垂直
ダイの間に通すことによりソフトカプセルを製造する。ダイは閉じては開いて、
そして閉じるように、フィルムを通るポケットの列の後に列を形成する連続的な
垂直板の役割をする。そのポケットには液状活性物質製剤が充填されていて、そ
してそのポケットがダイを通って動きながらシールされ、成形され、そして製剤
が充填されたカプセルとして動いているフィルムから切り取られる。連続法は、
またロータリーダイを使用する製造システムである。

【００３７】 別法として、ゼラチンカプセルが拡張層２０により加えられた力で変形可能で
あり、ボディーとキャップの嵌り込む部分の間からの該液状活性物質製剤の漏れ
を防ぐようシールしてあるかぎり、簡便にゼラチンカプセルは滑らせる１つのパ
ーツ（「キャップ」）とキャップするもう１つのパーツ（「ボディー」）を用い
る、２つのパーツで作られてもよい。その２つのパーツが、液状活性物質製剤を
含有する内腔を完全に包含しカプセル内に封入しているが、上述のように有効な
添加剤を含有していてもよい。その２つのパーツは、ボディーが予め選択された
製剤で充填された後、相互に嵌め合わされる。その組み立ては、ボディ部分上に
キャップ部を滑り込ませてまたは嵌り込ませて、そしてそのキャップとボディを
シールし、それにより活性物質製剤を完全に包含し、カプセル封入することによ
りなされる。

【００３８】 ソフトゼラチンカプセルは、典型的にはハードゼラチンカプセルの壁の厚さよ
りも分厚い壁の厚さを有する。例えば、ソフトゼラチンカプセルは１０〜４０ミ
ルオーダー、典型的には２０ミルの壁の厚さを有するのに対してハードゼラチン
カプセルは、２〜６ミルオーダー、典型的には４ミルの壁の厚さを有する。

【００３９】 本剤形システムの１つの実施の形態において、ゼラチンカプセル１２は、単な
るユニット構造であってもよく、拡張層として非対称な水活性化層により取り囲
まれていてもよい。非対称な拡張層２０は、出口オリフィス２４からは離れて分
厚くなってる部分がある。水活性化層２０は外液を摂取及び／あるいは吸収して
、拡張し、ゼラチンカプセル１２とバリア層１８の壁に対して押圧し、そして活
性物質製剤を出口オリフィスから押し出す。通路２４から離れた層２０の分厚く
なっている部分が膨張し通路２１に向かって動くので、非対称層の存在により、
確実に該剤形から薬剤の最大用量が送達されるようになる。

【００４０】 さらに別の構成において、拡張層２０が、バリア層でコーティングされたゼラ
チンカプセルを完全には包含しない不連続な区画に形成されてもよい。図１４Ａ
及び１４Ｂから見られるように、拡張層２０が、接触領域でゼラチンカプセルの
型にぴったり嵌るよう形成される単独の構成要素であってもよい。図１４Ａは、
破線によって示される剤形の様々な構成要素と実線によって示されるゼラチンカ
プセルとを有する完成した剤形１０の概略図である。図１４Ｂは、ゼラチンカプ
セルを完全には包含しない不連続な膨張区域を有する完成した剤形１０の断面図
である。拡張層２０は、バリア層でコーティングされたゼラチンカプセルの外表
面に相補的な凹面を形成するよう打錠して簡便に加工されてもよい。簡便な打錠
圧縮機中の凸型パンチのような適当な道具は拡張層２０が必要とする相補型を提
供できる。この場合において、拡張層２０は、コーティングとして形成されるよ
りもむしろ、造粒され圧縮される。打錠による拡張層２０の形成方法は、例えば
米国特許第４,９１５,９４９号；同第５,１２６,１４２号；同第５,６６０,８６
１号；同第５,６３３,０１１号；同第５,１９０,７６５号；同第５,２５２,３３
８号；同第５,６２０,７０５号；同第４,９３１,２８５号；同第５,００６,３４
６号；同第５,０２４,８４２号；及び同第５,１６０,７４３号中に記載されて、
既知である。

【００４１】 図１４Ａ及び１４Ｂで見られる実施の形態において、バリア層１８が、ゼラチ
ンカプセル１２上に最初にコーティングされ、その後打錠された拡張層２０が生
物学的に適合する接着剤でバリア層コーティングゼラチンカプセルに付着される
。適切な接着剤は、例えばデンプンペースト、水性ゼラチン溶液、水性ゼラチン
／グリセリン溶液、Ｄuro−Ｔak接着剤（National Ｓtarch and Ｃhemical Ｃom
pany）のような接着剤基剤のアクリル酸ビニルアセテート、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
のような水溶解性親水ポリマーの水溶液などを包含する。その中間剤形は、その
後半透層でコーティングされる。ゼラチンカプセル１２の拡張層部分２０に対向
する側面部あるいは端部中に出口オリフィス２４が形成される。拡張層２０は液
を摂取すると、膨張する。拡張層は半透層により制約されているので、拡張層が
拡張するとバリア層コーティングゼラチンカプセルを圧縮し、利用環境中でゼラ
チンカプセルの内部から液状活性物質製剤が出てくる。

【００４２】 更なる別の構成において、拡張層２０は複数の不連続区画として形成される。
不連続区画の数は、２〜６個であってもよいが、２区画の使用で、十分所望の放
出プロファイルが得られることがしばしばである。例えば、図１６Ａ及び１６Ｂ
に示されているように、バリア層コーティングゼラチンカプセルの両端に２区画
がかぶせられてもよい。図１６Ａは、破線によって示される剤形の様々な構成要
素と実線によって示されるゼラチンカプセルとを有する完成した剤形１０の概略
図である。図１６Ｂは、ゼラチンカプセルを完全には包含しない２つの不連続な
拡張区画２０を有する完成した剤形１０の断面図である。それぞれの拡張区画２
０は、簡便に顆粒から打錠によって形成され、接着によりバリア層コーティング
ゼラチンカプセルで、好ましくは該カプセル１２の両端部に付着される。その後
、半透層２２が中間剤形上にコーティングされ、出口オリフィス２４が、拡張区
画間の剤形の側面に形成される。拡張区画２０は、利用環境から液を吸収しなが
ら拡張し、液状活性物質製剤の制御放出による送達を提供するよう制御された様
式でゼラチンカプセル１２の内部から活性剤製剤が出される。

【００４３】 本発明に従って調製される剤形は、長期間にわたって利用環境まで液状活性物
質製剤を送達するのに適している。この目的について「長期間」とは、数時間で
あってもそれ以上であってもよい。典型的にはヒト及び家畜の医薬品適用に対し
て投与が典型的には１日に数回行われるので、長期間は２時間から２４時間、た
いては４時間から１２時間あるいは６〜８時間であってもよい。多く適用に対し
て、１日に１度投与されるだけでよい剤形が提供されるのが好ましい。

【００４４】 図１から１０、図１４Ａと１４Ｂ、そして図１６Ａと１６Ｂは、本発明により
提供できる経口の薬学的、獣医学的適用に本質的に直接関する様々なシステムを
示しているが、これらのデバイスが限定するものとして解釈されるべきではなく
、これらシステムは、活性物質を利用環境まで送達するのに適した広く様々な型
、大きさ、形態をとることが可能であることが理解されるべきである。例えば、
その剤形が、口腔、埋没、肛門、人工腺、頸部、子宮内、耳、鼻、皮膚、膣、経
皮、皮下などの送達システムを含む。本剤形システムの医薬品適用は、ヒト及び
家畜への使用に対する倫理的で専売の製品を包含する。本浸透圧システムはまた
、ブレス清涼剤、香水、皮膚薬含有のバスオイル、治療薬含有のバブルバスなど
の包装及び送達に利用可能である。本浸透圧システムは、小川、水族館、フィー
ルド、工場、貯水池、研究施設、温室、輸送手段、軍事手段、病院、動物病院、
老人ホーム、農場、動物園、病室、診療所など使用される場所に活性物質を送達
するのに対してサイズ決めされ、成形られ、構成され、適用されることが可能で
ある。

【００４５】 本発明の実施に従って、剤形１０は、ホストである活性物質に不利な影響を及
ぼさない成分、あるいは浸透ポリマー、あるいは浸透剤及び該剤形の拡張層２０
に存在し得るものなどからなる半透層２２が提供されてもよい。半透性の壁は、
水や生物体液のような液体の通過に対しては透過性であり、活性物質や、浸透剤
、浸透ポリマーなどを含有し得る拡張層を形成する物質の通過に対しては実質的
に不透過性である。製造を容易にするため外層２２全体が半透性であるのが好ま
しい。外層２２の一部分だけが半透性であるような環境においては、活性物質製
剤が分散している間、層２０が液を吸収し拡張できるように半透性部分と拡張層
２０との間に液伝達があるべきである。層２２を形成するのに使用される半透性
の成分は本質的に侵食されないものであり、浸透圧システムの利用実施期間中は
生物体液中で不溶性である。

【００４６】 層２２を形成する代表的なポリマーは、半透性のホモポリマー、半透性のコポ
リマーなどを含む。現在の好ましい実施の形態においてその成分は、セルロース
エステル、セルロースエーテル、及びセルロースエステル−エーテルを含む。セ
ルロースポリマーは、置換基により置き換えられた、あるいは別の基に変換され
た無水グルコース単位に基づいて置換度、すなわち「Ｄ.Ｓ.」を有する。その無
水グルコース単位は、通常１〜１２の炭素原子、ハロゲン、半透性ポリマーを形
成する基などなどを有し、アシル基、アルカノイル基、アルケノイル基、アロイ
ル基、アルキル基、アルコキシ基、カルボアルキル基、アルキルカルバミン酸塩
、アルキルスルホン酸塩、及びアルキルスルファミン酸塩のような基で部分的に
あるいは完全に置換可能である。

【００４７】 半透過性の組成は、典型的にはセルロースアシレート、セルロースジアシレー
ト、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテー
ト、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−、トリ−セルロースアルカニレー
ト、モノ−、ジ−、トリ−セルロースアルケニレート、モノ−、ジ−、トリ−ア
ロイレートなどを包含する。典型的なポリマーは、Ｄ.Ｓ.が１.８から２.３でア
セチル基含有量が３２から３９.９％であるセルロースアセテート；Ｄ.Ｓ.が１
から２でアセチル基含有量が２１から３５％であるセルロースジアセテート；Ｄ
.Ｓ.が２から３でアセチル基含有量が３４から４４.８％であるセルローストリ
アセテートなどを包含する。もっと特殊なセルロースポリマーは、Ｄ.Ｓ.が１.
８でプロピオニル基含量が３８.５％であるセルロースプロピオネート；アセチ
ル基含有量が１.５から７％でプロピオニル基含有量が３９から４２％であるセ
ルロースアセテートプロピオネート；アセチル基含有量が２.５から３％、平均
プロピオニル基含有量が３９.２から４５％、そして水酸基含有量が２.８から５
.４％であるセルロースアセテートプロピオネート；Ｄ.Ｓ.が１.８で、アセチル
基含有量が１３から１５％、そしてブチリル基含有量が３４から３９％であるセ
ルロースアセテートブチレート；アセチル含有量が２から２９％、ブチリル基含
有量が１７から５３％、そして水酸基含有量が０.５から４.７％であるセルロー
スアセテートブチレート；セルローストリバレレート、セルローストリラメート
、セルローストリパルミテート、セルローストリオクタノエート、及びセルロー
ストリプロピオネートのようなＤ.Ｓ.が２.６から３であるセルローストリアシ
レート；セルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジ
オクタノエート、セルロースジカプリレートなどのようなＤ.Ｓ.が２.２から２.
６であるセルロースジエステル；セルロースアセテートバレレート、セルロース
アセテートスクシネート、セルロースプロピオネートスクシネート、セルロース
アセテートオクタノエート、セルロースバレレートパルミテート、セルロースア
セテートヘプタノエートのような混合セルロースエステルなどを包含する。半透
性ポリマーは、米国特許第４,０７７,４０７号において既知であり、またそのポ
リマーは、Ｉnterscience Ｐublishers, Inc.，Ｎew Ｙorkにより刊行されたＥn cyclopedia of Ｐolymer Ｓcience and Ｔechnology ，第３巻、３２５〜３５４
頁、１９４６年に記載された手順により合成可能である。

【００４８】 層２２を形成する追加の半透性ポリマーには、ジメチル酢酸セルロースアセト
アルデヒド；酢酸エチルカルバミン酸セルロース；酢酸メチルカルバミン酸セル
ロース；ジメチルアミノ酢酸セルロース；半透性ポリアミド；半透性ポリウレタ
ン；半透性スルホン化ポリスチレン；米国特許第３,１７３,８７６号；同第３,
２７６,５８６号；同第３,５４１,００５号；同第３,５４１,００６号；及び同
第３,５４６,１４２号に開示されているようなポリアニオンとポリカチオンの共
沈殿により形成される架橋型選択的半透性ポリマー；米国特許第３,１３３,１３
２号においてＬoebらにより開示されるような半透性ポリマー；半透性ポリスチ
レン誘導体；半透性ポリ（スチレンスルホン酸ナトリウム）；半透性壁を隔てた
静水圧あるいは浸透圧の相違を気圧により表して１０^−５から１０^−２（cc.mil
／cm hr.atm）の液透過度を示す半透性ポリマーがある。該ポリマーは米国特許
第３,８４５,７７０号；同第３,９１６,８９９号；及び同第４,１６０,０２０号
；及びＣＲＣ Ｐress，Ｃleveland，Ｏhioにより刊行されたＨandbook of Ｃomm on Ｐolymers ，Ｓcott, Ｊ. Ｒ. 及び Ｒoff, Ｗ. Ｊ著，１９７１年において当
業者に既知である。

【００４９】 半透層２２はまた、流量調節剤が含まれることが可能である。流量調節剤は、
層２２を通る液透過度あるいは流量を調節するのを補助するために添加される化
合物である。この流量調節剤は、流量促進剤でもあり流量低下剤でもあり得る。
該基剤は、液体流量を増加させる、あるいは減少させるよう予め選択され得る。
水のような液体に対する透過度の著しい増加を提供する基剤は、しばしば本質的
には親水性であるが一方で、水のような液体に対する透過度の著しい減少を提供
する基剤は、しばしば本質的には疎水性である。壁の中に混ざりこんでいる場合
、壁中の調節剤の量は、一般に重量で約０.０１％から２０％あるいはそれ以上
である。１つの実施の形態において流量を増加する流量調節剤は、多価アルコー
ル、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンジオール、アルキレングリコー
ルのポリエステルなどを包含する。典型的な流量促進剤は、ポリエチレングリコ
ール３００、４００、６００、１５００、４０００、６０００、ポリ(エチレン
グリコール−プロピレングリコール)など；ポリプロピレングリコール、ポリブ
チレングリコール、及びポリプアミレングリコールのような低分子量グリコール
；ポリ(１,３−プロパンジオール)、ポリ(１,４−ブタンジオール)、ポリ(１,６
−ヘキサンジオール)などのようなポリアルキレンジオール；１,３−ブチレング
リコール、１,４−ペンタメチレングリコール、１,４−ヘキサメチレングリコー
ルなどのような脂肪族ジオール；グリセリン、１,２,３−ブタントリオール、１
,２,４−ヘキサントリオール、１,３,６−ヘキサントリオールなどのようなアル
キレントリオール；エチレングリコールジプロピオネート、エチレングリコール
ブチレート、ブチレングルコールジプロピオネート、グリセロールの酢酸エステ
ルようなエステルなどを包含する。代表的な流量低下剤は、ジエチルフタラート
、ジメトキシエチルフタラート、ジメチルフタラート、及び[ジ(２−エチルヘキ
シル)フタラート]のようなアルキル基あるいはアルコキシ基あるいはアルキル基
とアルコキシ基の両方で置換されたフタラート、トリフェニルフタラート、及び
ブチルベンジルフタラートのようなアリールフタラート；硫酸カルシウム、硫酸
バリウム、リン酸カルシウムなどのような不溶性の塩；チタニウム酸化物のよう
な不溶性の酸化物；ポリスチレン、ポリメチルメタクリエート、ポリカルボネー
ト、ポリスルフォンのような粉末、顆粒状などのポリマー；長鎖アルキル基でエ
ステル化されたクエン酸エステルのようなエステル；不活性で実質的に水に不透
過性の賦形剤；壁を形成する材料を基材としたセルロースに適合する樹脂などを
包含する。

【００５０】 層に柔軟性と伸長特性を与えるために、層２２を割れ難さを弱めるため（less
-to-nonbrittle）、そして引裂強さを与えるために、層２２の形に使用可能とな
る他の物質には、ジベンジルフタレート、ジヘキシルフタレート、ブチルオクチ
ルフタレート、炭素が６−１１の長鎖フタレート、ジイソノニルフタレート、ジ
イソデシルフタレートなどのような可塑剤を包含する。可塑剤は、トリアセチン
、ジオクチルアゼレート、エポキシ化タラート、トリイソオクチルトリメリテー
ト、トリイソノニルトリメリテート、スクロースアセテートイソブチレート、エ
ポキシ化大豆油などのようなフタレートでないものを包含する。壁の中に混ぜ込
まれる場合、壁中の可塑剤の量は０.０１％から２０％重量、あるいはそれより
高い量である。

【００５１】 １つの好ましい実施の形態において拡張層２０は、浸透ポリマーとして知られ
ている親水ポリマーからなる水活性化層を含む。該浸透ポリマーは、液吸収特性
を示す。水や水性生物体液と相互作用し平衡状態まで膨張あるいは拡張する膨張
可能な親水ポリマーである。該浸透ポリマーは、水及び生物体液中で膨張し、ポ
リマー構造内にその吸収した液体のかなりの部分を保持する能力を示す。該浸透
圧ポリマーは、かなりの程度、通常２から５０倍の容量まで膨張あるいは拡張す
る。該浸透ポリマーは、非架橋型でもあり得るし、あるいは架橋型でもあり得る
。膨張可能な親水ポリマーは１つの実施の形態において、膨張後に共有またはイ
オン結合、あるいは残留結晶領域により形成される架橋結合のような軽い架橋結
合をしている。該浸透ポリマーは、植物、動物あるいは合成の起源であり得る。

【００５２】 該浸透ポリマーは、親水ポリマーである。本目的に適した親水ポリマーは、３
０,０００から５,０００,０００までの分子量を有するポリ(ヒドロキシアルキル
メタクリレート)；１０,０００から３６０,０００までの分子量を有するポリ(ビ
ニルプロリダン)；陰イオン性及び陽イオン性の親水ゲル；高分子電解質混合物
；グリオキサール、フォルムアルデヒド、あるいはグルタールアルデヒドで架橋
された低分子アセテート残基を有し、２００から３０,０００までの重合度であ
るポリ(ビニルアルコール)；寒天で架橋されたメチルセルロースとカルボキシメ
チルセルロースの混合物；ヒドロキシプロピルメチルセルロースとカルボキシメ
チルセルロース・ナトリウムの混合物；ヒドロキシプロピルエチルセルロースと
カルボキシメチルセルロース・ナトリウムの混合物、カルボキシメチルセルロー
ス・ナトリウム；カルボキシメチルセルロース・カルシウム；共重合に対する無
水マレイン酸のモルに対する飽和架橋剤が０.００１から約０.５モルで架橋して
いるスチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、あるいはイソブチレンを有す
る無水マレイン酸の共重合体の細粒の分散により形成された水に不溶性の水で膨
張可能な共重合体；水で膨張可能なＮ−ビニルラクタムの共重合体；ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレンゲル；イナゴマメのゴム；ポリアクリルゲル；
ポリエステルゲル；ポリウリアゲル；ポリエーテルゲル；ポリアミドゲル；ポリ
セルロースゲル；ポリガムゲル；ガラス状のヒドロゲルを貫通しそのガラス温度
を下げる水を摂取し、吸収する、初期の乾燥ヒドロゲルなどを包含する。

【００５３】 他の代表的な浸透ポリマーは、カルボポル（登録商標）酸化カルボキシポリマ
ー、ポリアリルスクロースで架橋され、分子量が２５０,０００から４,０００,
０００であるカルボキシビニルポリマー及びカルボキシポリメチレンとしてまた
知られているアクリル酸のポリマー；シアナマー（登録商標）ポリアクリルアミ
ド；架橋された水膨張性のインデンマレイン酸無水ポリマー；グッド−ライト（
登録商標）分子量が８０,０００から２００,０００までのポリアクリル酸；ポリ
ックス（登録商標）分子量が１００,０００から５,０００,０００まであるいは
それ以上のポリエチレン酸化物ポリマー；デンプンのグラフト共重合体；アクア
キープス（登録商標）ジエステル型架橋ポリグルランのような縮合グルコース単
位から成るアクリル酸ポリマーポリサッカライドなどを包含する。親水ゲルを形
成する代表的なポリマーは、Ｈartopの公表した米国特許第３,８６５,１０８号
；Ｍanningの公表した米国特許第４,００２,１７３号；Ｍichaelsの公表した米
国特許第４,２０７,８９３号；及びＣhemical Ｒubber Ｃo.，Ｃleveland，Ｏhi
oにより刊行されたＨandbook of Ｃommon Ｐolymer，Ｓcott及びＲoff著中の従
来技術で既知である。水活性化層からなる浸透ポリマーの量は５％から１０％で
あってもよい。

【００５４】 別の製造における拡張層２０は、外液に対して半透性壁を隔てて浸透圧勾配を
示す無機化合物及び有機化合物を含む浸透圧的に有効な化合物を含む。該浸透圧
的に有効な化合物は、浸透ポリマーと同様に、浸透システム中に液を吸い込んで
それにより液が剤形から活性物質を押し出すためにバリア層１８及びゼラチンカ
プセル１２の壁を押すことができるようにする。該浸透圧的に有効な化合物は、
浸透圧的に有効な溶質としてまた、及び浸透剤としてまた知られている。利用さ
れ得る該浸透圧的に有効な溶質は、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸
カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、過リン酸カリウム、マンニトール、
尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノーズのような炭
水化物、スクロース、グルコース、ラクトース、ソルビトール、およびそれらの
混合物を含む。層２０中の浸透剤の量は、層の重量の５％から１００％までであ
ってもよい。層２０は付随的に浸透ポリマーと浸透圧剤の全体量が１００％にな
る浸透ポリマーと浸透剤を含む。該浸透圧的に有効な溶質は、米国特許第４,７
８３,３３７号中に記載された従来技術で既知である。

【００５５】 バリア層１８は、拡張層２０により及ぼされた圧力を受けて変形可能であり、
拡張層中に存在し得る液や物質、ゼラチンカプセル内、及び利用環境中にある液
状活性物質製剤対して該活性物質製剤の送達の間は、不透過性である（あるいは
透過しにくい）。バリア層のある程度の透過度は、該活性剤製剤の送達速度に不
利益に影響されないならば、許容され得る。しかしながら、バリア層は、該活性
物質の送達期間中、バリア層を通って剤形、及び利用環境中の液状活性剤を完全
には輸送しないのが好ましい。バリア層１８は、カプセル１２の圧縮により出口
オリフィスから液状活性物質製剤を強制的に押し出させるよう拡張層２０により
加えられる力を受けて変形可能である。好ましくは、バリア層１８は、出口オリ
フィスが形成される領域における拡張層２２と半透層２２との間のシール部を形
成する程度まで変形可能である。そんなふうに、バリア層１８は、ドリルであけ
られるなどによって出口オリフィスが形成されるとき、あるいは利用実施の初期
段階の間、拡張層２０及び半透層２２の最初に露出される領域をシールするよう
限られた程度まで変形したり流動したりする。シールされると、拡張層中への液
透過の唯一の通路は半透層を通ることになり、出口オリフィスを通って拡張層中
への液の逆流はない。

【００５６】 バリア層を形成するのに適した物質は、例えばポリエチレン、ポリスチレン、
エチレン−ビニル酢酸共重合体、ポリカプロラクトンとハイトレル（登録商標）
ポリエステルエラストマー（Ｄu Ｐont）、酢酸セルロース、酢酸擬似ラテック
スセルロース（米国特許第５,０２４,８４２号中に記載）、酢酸プロピオン酸セ
ルロース、酢酸酪酸セルロース、エチルセルロース、擬似ラテックスエチルセル
ロース（Ｃolorcon，Ｗet Ｐoint，ＰＡにより供給されるシュレリース（登録商
標）あるいはＦＭＣ Ｃorporation，Ｐhiladelphia，ＰＡにより供給されるアク
アコート（商標））、ニトロセルロース、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリラ
クチドグリコシド共重合体、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニル酢
酸、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンルテレフタラート、ポリブタ
ジエンスチレン、ポリイソブチレン、ポリイソブチレンイソプレン共重合体、塩
化ポリビニル、塩化ポリビニリデン−塩化ビニル共重合体、アクリル酸とメタク
リル酸エステルの共重合体、メチルメタクリルレートとエチルアクリレートの共
重合体、アクリルレートエステルのラテックス（ＲoehmＰharma，Ｄarmstaat，
Ｇermanyにより供給されるオイドラギット（登録商標））ポリプロピレン、プロ
ピレン酸化物とエチレン酸化物の共重合体、プロピレン酸化物エチレン酸化物ブ
ロック共重合体、エチレンビニルアルコール共重合体、ポリスルホン、エチレン
ビニルアルコール共重合体、ポリキシレンポリアルコキシシラン、ポリジメチル
シロキサン、ポリエチレングリコール−シリコンエラストマー、電磁照射で架橋
されたアクリル、シリコン、あるいはポリエステル、熱で架橋されたアクリル、
シリコン、あるいはポリエステル、ブタジエン−スチレンゴム、及び前述の混合
物を包含する。

【００５７】 好ましい物質は、酢酸セルロース、アクリル酸とメタクリル酸エステルの共重
合体、メチルメタクリレートとエチルアクリレートの共重合体、及びアクリレー
トエステルのラテックスを包含する。好ましい共重合体は、商標名オイドラギッ
トＥで発売されるポリ(ブチルメタクリルレート)，(２−ジメチルアミノエチル)
メタクリレート，メチルメタクリレート) １：２：１、１５０,０００；商標名
オイドラギットＮＥ ３０Ｄで発売されるポリ(エチルアクリレート，メチルメタ
クリレート) ２：１、８００,０００；商標名オイドラギットＬで発売されるポ
リ(メタクリル酸，メチルメタクリレート) １：１、１３５,０００；商標名オイ
ドラギットＬのもとで発売されたポリ(メタクリル酸，エチルアクリレート) １
：１、２５０,０００；商標名オイドラギットＳで発売されるポリ(メタクリル酸
，メチルメタクリレート) １：２、１３５,０００；商標名オイドラギットＲＬ
で発売されるポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレート，塩化トリメチ
ルアンモニオエチルメタクリルレート) １：２：０.２、１５０,０００；商標名
オイドラギットＲＳで発売されるポリ(エチルアクリレート，メチルメタクリレ
ート，塩化トリメチルアンモニオエチルメタクリルレート) １：２：０.１、１
５０,０００を包含する。それぞれの場合において、Ｘ：Ｙ：Ｚの比は、モノマ
ー単位のモル比、最後の数はポリマーの平均分子量を示している。酢酸セルロー
スが、トリブチルクエン酸アセチルのような可塑剤、及びオイドラギットＮＥの
ようなエチルアクリレート・メチルメタクリレート共重合体を含有しているのが
特に好ましい。

【００５８】 バリア層として使用される前述の物質は、拡張層２０によって及ぼされる力が
バリア層１８とゼラチンカプセル１２により形成されるコンパートメントを崩壊
して液状活性物質製剤を分配するようバリア層を適切に変形可能にさせる可塑剤
を用いて配合されてもよい。典型的な可塑剤の例は、以下に示す通りである：多
価アルコール、トリアセチン、ポリエチレングリコール、グリセロール、ポリピ
レングリコール、酢酸エステル、グリセロールトリアセテート、クエン酸トリエ
チル、クエン酸アセチルトリエチル、グリセライド、アセチル化モノグリセライ
ド、油、鉱油、ヒマシ油など。該可塑剤は物質中に物質の重量に基づいて１０〜
５０重量％の量で混合されてもよい。

【００５９】 バリア層、拡張層（打錠される成分でない場合）、及び半透層を形成する様々
な層は、米国特許第５,３２４,２８０号に記載されるような従来のコーティング
方法が適用されてもよい。ゼラチンカプセルの上に重ねられる多層を形成するバ
リア層、拡張層、及び半透層が便宜上単層として記載されている場合、該層のそ
れぞれが数種の層の複合物であてもよい。例えば、特定の適用に対してバリア層
の透過特性を有する２番目の層のコーティングを容易にする物質からなる１番目
の層でゼラチンカプセルをコーティングすることが望ましい。その場合において
１番目及び２番目の層は本明細書中で使用されているようなバリア層を含む。半
透層及び拡張層に対しても同様に考慮される。

【００６０】 ゼラチンカプセル１２は、通常のものであってもよく、ゼラチン、すなわち１
５から３０ミリポアズの粘度で最大で１５０グラムまでのブルーム強度を有する
ゼラチン；ブルーム値が１６０から２５０までのゼラチン；ゼラチン、グリセリ
ン、水及び二酸化チタンからなる組成；ゼラチン、エリスロシン、酸化鉄、及び
に酸化チタンからなる組成；ゼラチン、グリセリン、ソルビトール、ソルビン酸
カリウム及び二酸化チタンからなる組成；グリセリン、アカシアグリセリン及び
水からなる組成；などのゼラチンからなる組成を形成しているカプセルを典型的
に含む。カプセル壁を形成するのに有益な物質は、米国特許第４,６２７,８５０
号及び同第４,６６３,４１８号中で既知である。

【００６１】 カプセルあるいはバリア層の製造の間、流動の見込みを高め、ポリマーの作業
能力を亢進するために、可塑剤がゼラチンカプセル１２及びバリア層１８の壁に
混合されてもよい。例えばグリセリンは、ゼラチン、ペクチン、カゼイン、ある
いはポリビニルアルコールを可塑化するのに利用可能である。本目的に利用可能
な他の可塑剤は、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、セバシン酸ジエチル
などが挙げられる。存在する場合、該可塑剤の量は、その組成の重量の０.０５
から３０％である。

【００６２】 本明細書中で使用される「オリフィス」あるいは「出口オリフィス」という表
現は、剤形からか活性物質を放出するのに適した手段を包含する。その表現は、
開口部、オリフィス、ホール、ボア、ポア、多孔質要素、多孔質オーバーレイ、
多孔質挿入、中空ファイバー、毛細管、微細孔挿入、微細孔オーバーレイなどを
包含する。好ましい実施の形態において、出口オリフィスは２４は、外層２２、
拡張層２０、及びバリア層１８のみを通ってゼラチンカプセル１２の外壁まで延
びている。しかしながら、出口オリフィス２４は、完全には壁を通過しない限り
は、部分的にゼラチンカプセル１２の壁の中まで延びてもよい。利用環境に露出
されるとき、利用環境中の液が、出口オリフィス２４により露出されているゼラ
チンカプセル１２の壁を溶解してもよく；あるいは拡張層２０によりゼラチンカ
プセル１２とバリア層１８に及ぼされる圧力がゼラチンカプセル１２を出口オリ
フィス２４の露出されるところを破裂させることであってもよい。どの場合にお
いてもゼラチンカプセル１２の内部が、利用環境との液送達の場となり、バリア
層１８とゼラチンカプセル１２が圧縮されると出口オリフィス２４を通って液状
活性物質製剤が分配される。

【００６３】 出口オリフィスは、機械によるドリル、レーザードリル、侵食要素の侵食、抽
出、溶解、破壊、あるいは前述の複合壁からの通路の浸出により形成され得る。
該通路は、米国特許第４,２００,０９８号で開示されているようなソルビトール
、ラクトース、あるいは壁や層を形成するようなものを浸出することにより形成
され得るポアである。本特許は、溶解、抽出、あるいは酢酸セルロース由来のソ
ルビトールのような壁から物質を浸出することにより制御されるサイズの空隙率
のポアを開示する。レーザードリルの好ましい形態は、複合壁から出口オリフィ
スを形成するのに望ましい深さまで物質を漸進的に取り除くパルスレーザーの使
用である。

【００６４】 本発明に係る１つの態様は、液状活性物質製剤の送達の間、拡張層２０が該シ
ステムから浸出するのを防ぐバリア層１８と外層２２との間の出口オリフィスの
領域におけるシールの形成である。現在好ましい実施の形態において、出口オリ
フィスがドリルであけられ、層２０の露出部分がそのゴムのような弾性様の特性
のために、出口オリフィス２４の形成中及び／あるいは形成の後、ほぼ出口オリ
フィス２４の内側表面から外に流動するバリア層１８によりシールされる。その
ようにしてバリア層１８は、拡張層２０と外層２２との間の部分を事実上シール
する。このことは図１０において最もはっきりと見られる。流動し、シールする
ようにバリア層１８は、本システムの利用実施がおこる温度において流動性でゴ
ム様の粘稠度を有するべきである。エチルアクリレートとメチルメタクリレート
との共重合体のような物質、特にはＲohmＰharma，Ｄarmstaat，Ｇermanyにより
供給されるオイドラギットＮＥ ３０Ｄが好ましい。それぞれの場合において、
実施例１においてより詳しく記載されているように、ゼラチンカプセル、バリア
層、拡張層、及び半透層の上に連続的にコーティングすることにより、剤形１０
が調製されてもよい。その後、出口オリフィス２４が、完成した形態の剤形１０
に対してドリルであけられる。

【００６５】 プラグ内に形成される出口オリフィス２４を具備することにより該シール部が
また、形成されてもよい。このことは図６〜８を参照して最もよく見られる。図
８Ａにおいて、ゼラチンカプセル１２（図示しやすくするために半断面図である
）は外側の複合壁２２でコーティングされている。内側のバリア層１８と拡張層
２０は示されていない。図８Ｂで見られるように、穴２３は、ゼラチンカプセル
１２の外側表面まで延びる複合壁２２中がドリルであけられる。

【００６６】 次にプラグ２６が、熱、あるいは放射線などで硬化可能である液状ポリマーを
添加することにより穴２３中に形成される。このことは、図８Ｃにおいて最もよ
く見られる。適切なポリマーは、例えば、Ｌoctite Ｃorporation，Ｈartford，
Ｃonnecticutより発売されているロックタイト（登録商標）３２０１、ロックタ
イト（登録商標）３２１１、ロックタイト（登録商標）３３２１、及びロックタ
イト（登録商標）３３０１のようなポリカーボネート接着剤などを包含する。最
後に出口オリフィス２４は、プラグ２６中にドリルであけられる。出口オリフィ
ス２４は、プラグ２６を通って延び、ゼラチンカプセル１２の一部分を露出する
。

【００６７】 プラグ型のシールを具備している完成された剤形が図６では全体図で、図７で
は断面図で示されている。

【００６８】 出口オリフィスの内側表面上に形成されるシールを有する剤形を調製する更な
る方法が、図３〜５を参照して記載されている。図３において、ゼラチンカプセ
ル１２（１部分のみが示されている）はバリア層１８及び拡張層２０でコーティ
ングされている。半透層でコーティングされる前に、バリア層に至るまで内部に
延びるがバリア層を通らない拡張層の一部分がＡ−Ａの線に沿って取り除かれる
。その後、図４に示されるように剤形の前駆体をもたらすよう半透層２２が剤形
上にコーティングされる。図４に見られるように、出口オリフィスが形成される
ることになる場所における剤形１０のゼラチンカプセル部分は、半透層２２及び
バリア層１８により覆われているが、拡張層２０はない。結局、剤形１０の当該
部分に出口オリフィスが形成されるとき、図５において最も明らかに見られるよ
うに、液が外層２２のみを通って拡張層２０に通過し得るように、バリア層は外
層２０と拡張層２２との連結部分にシール部を形成する。したがって拡張層２０
は、利用実施中、剤形から浸出されない。本明細書中及び上述で記載されるよう
な本発明に係るシール部形成の態様により、拡張層２０に対する液の流動速度は
半透膜の液流動性を制御することで慎重に制御されるようになっている。

【００６９】 本明細書中に使用されているような「活性物質」なる表現は、如何なる活性物
質、治療用化合物、あるいは有益で有効な結果をもたらすよう浸透圧システムか
ら誘導可能な化合物を含む。活性物質なる用語は、殺藻剤、抗酸化剤、空気清浄
剤、生物致死剤、殺細菌剤、触媒、化学反応剤、消毒剤、防カビ剤、発酵剤、生
殖阻害剤、生殖促進剤、殺菌剤、植物成長促進剤、植物成長阻害剤、防腐剤、殺
鼠剤、滅菌剤、昆虫用の性滅菌剤などをまた、包含する。

【００７０】 本明細書中、及びそれに付随する請求項中において、活性剤なる用語は、医薬
品のような家畜、及びヒトに適用される活性物質もまた包含する。薬物なる用語
はまた、温血動物、ヒト、及び霊長類；鳥類；家庭内娯楽用動物及び家畜；実験
用動物；魚類；爬虫類；及び動物園の動物を包含している動物においてしばしば
有益で治療的である望まし効果をもたらす活性物質を包含する。該薬物は、未変
化分子、分子錯体、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ラウリン酸塩、パルミチン
酸塩、リン酸塩、亜硝酸塩、硝酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸
塩、オレイン酸塩、サリチル酸塩のような薬学的に許容される塩などのような様
々な形態で存在し得る。酸性薬物、金属塩、アミン、あるいは有機カチオンに対
しては、例えば４級アンモニウムが使用可能である。塩基、エステル、エーテル
及びアミドのような薬物の誘導体が使用可能である。

【００７１】 「液状活性物質製剤」なる表現は、ゼラチンカプセルが拡張層の運動により圧
縮されるように、ゼラチンカプセルの内側から利用環境まで流動可能な化合物中
に存在する活性物質を意味する。化合物は、液状活性物質そのもの、あるいは、
溶液、懸濁液、スラリー、エマルション溶液、自己乳化化合物、リポソーム溶液
、あるいは活性剤が存在する他の流動性化合物であってもよい。液状活性物質製
剤は、ヒトあるいは動物の体温のような利用環境での温度より低い温度では「固
体」あってもよいが、該固体は、投与後あるいは適用後、流動性液状化合物とな
らねばならない。当該活性物質は、結合剤、抗酸化剤、薬学的に許容される担体
、浸透促進剤などにより併用されてもよい。ゼラチンカプセルが、非常に水に溶
解する用途においては、該液状活性物質製剤は、保存の間ゼラチンカプセルの完
全性を維持するために実質的に非水溶性である。拡張層により圧縮され、該剤形
から薬物を流出させるよう弾性はあるが、水にあまり解けないゼラチン壁の剤形
は、水溶性の液状活性物質製剤に使用されてもよい。

【００７２】 剤形中の活性物質の量は、一般的に約０.０５ngから５ｇまであるいはそれ以
上であり、個々の剤形については、治療用途次第で例えば、活性剤を２５ng、１
mg、５mg、１０mg、２５mg、１００mg、２５０mg、５００mg、７５０mg、１.０
ｇ、１.２ｇなど含む剤形がある。本明細書中に記載されている剤形システムは
、通常毎日１回、２回あるいは３回投与されるが、特定の治療用途に対してはも
っと頻繁な投与、及び複合単位による投与が考えられる。

【００７３】 送達可能な活性物質は、末梢、神経、アドレナリン受容体、コリン受容体、神
経系、骨格筋、循環器系、平滑筋、血液循環系、シナプス部、神経エフェクター
接合部、内分泌系、ホルモン系、免疫系、臓器系、呼吸器系、骨格系、オータコ
イド系、消化及び排泄系、オータコイド及びヒスタミン阻害系、および生理作用
システムに作用する薬物を含む無機化合物及び有機化合物を制限なく包含する。
これらの動物のシステムに作用するために送達可能な活性薬物は、抑制剤、βブ
ロッカー、催眠薬、鎮静薬、精神賦活薬、トランキライザー、鎮痙剤、筋弛緩剤
、ステロイド、抗パーキンソン薬、鎮痛薬、抗炎症剤、ポリペプチド、局所麻酔
薬、筋収縮剤、抗菌薬、抗マラリヤ薬、ホルモン剤、避妊薬、交換神経模倣薬、
利尿剤、抗寄生虫薬、抗悪性腫瘍薬、血糖降下剤、点眼薬、電解質、診断薬、循
環器病薬、カルシウムチャンネルブロッカー、アンギオテンシン変換酵素阻害剤
、プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、抗精神病薬、トポイソ
メラーゼ阻害薬などを包含する。

【００７４】 本発明に係る浸透圧システムにより送達可能な薬物の例は、プロクラルペラジ
ンエディシレート、硫酸第一鉄、アミノカプロン酸、塩化カリウム、塩酸メカミ
ラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸ベンズフェタミン、
硫酸イソプロテノール、塩酸メタンフェタミン、塩酸フェンメトラジン、塩化ベ
タネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化メタス
コポラミン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンフォル
ミン、塩酸メチルフェニデート、塩酸オクスプレノロール、酒石酸メトロプロロ
ール、塩酸シメチジン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プリクロ
ルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペラジン、アニシンジ
オン、四硝酸エリトリチルジフェナジオン、ジゴキシン、イソフロフェート、レ
セルピン、アセタゾラミド、メタゾラミド、ベンドロフルメチアザイド、クロル
プロパミド、トラザミド、酢酸クロルマジノン、フェナグリコドール、アロプリ
ノール、アスピリンアルミニウム、メトトレキサート、アセチルスルフィキサゾ
ール、エリスロマイシン、プロゲスチン、エストロゲンプログレスタチオナール
、コルチコステロイド、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸
コルチゾン、トリアムシノロン、メチルテステロン、１７β−エストラジオール
、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール３−メチルエーテル、
１７−酢酸ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲス
トレル、ノルエチンドン、ノルエチンドロン、プロゲステロン、ノルゲステロン
、ノルエチノドレール、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプ
ロフェン、スリンダク、ジクロフェナク、インドプロフェン、ニトログリセリン
、プロプラノロール、メトロプロロール、バルプロ酸ナトリウム、バルプロ酸、
パクリタキセルのようなタキサン、９−アミノカンプトセシンのようなカンプト
セシン、オクスプレノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、
シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドパ、クロルプロマジン、レセル
ピン、メチルドパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、塩酸α−メチルドパのピバ
リルオキシエチルエステル、テオフィリン、グルコン酸カルシウム乳酸鉄、ケト
プロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、ハロペリドール、ゾメピラク、
ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンザミン、β−遮断剤、ニフェジピンの
ようなカルシウムチャンネル遮断剤、ジルチアゼム、ベラパミル、リシノプリル
、カプトプリル、ラミプリル、フォシノプリル、ベナゼプリルリ、リベンザプリ
ル、シラザプリル、シラザプリラート、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、エナ
ラプリル、インダラプリル、キナプリルなどを包含する。他の活性物質は、Ｍac
k Ｐublishing Ｃo.，Ｅaston，ＰＡにより刊行されたＰharmaceutical Ｓceien ces ，Ｒemington著、第１４版，１９７９年；Ｓaunder Ｃompany，Ｐhiladelphi
a，ＰＡにより刊行されたＴhe Ｄrug，Ｔhe Ｎurse，Ｔhe Ｐatient，Ｉncludin g Ｃurrent Ｄrug Ｈandbook ，Ｆalconer他著，１９７６年；Ｗiley−Ｉntersci
ence，Ｎew Ｙorkにより刊行されたＭedical Ｃhemistry，Ｂurger著，第３版，
１巻及び2巻；及びＭedical Ｅconomics Ｃo.，Ｎew Ｊerseyにより刊行された
Ｐhysician's Ｄesk Ｒeference，第５５版，１９９８年に記載されているよう
な調剤分野において既知である。

【００７５】 本発明に係る方法は、一般に液状活性物質製剤を含有する市販の入手可能なゼ
ラチンカプセルに適応され得る。本発明は特に、従来どおり製造され、販売され
るが、本発明に従って制御放出剤形に変換され得る液状活性物質製剤をカプセル
化した速放性ゼラチンに適用される。

【００７６】 本発明に従って制御放出カプセルに変換され得る市販の入手可能なカプセル化
液状製剤の例としては特に、バルプロ酸の商品名であるデパケン（登録商標）、
イソトレチノインの商品名であるアキュテイン（登録商標）、エスクロルビノー
ルの商品名であるプラシディル（登録商標）、ニフェジピンの商品名であるアダ
ラート（登録商標）、エトポシドの商品名であるベプシド（登録商標）、ジゴキ
シンの商品名であるラノキシキャップス（登録商標）、塩酸ラニチジンの商品名
であるザンタック（登録商標）、シクロスポリンの商品名であるサンディミュン
（登録商標）及びネオラル（登録商標）、カルシフェジオールの商品名であるカ
ルデロール（登録商標）、エトスクシミドの商品名であるザロンチン（登録商標
）、ニフェジピンの商品名であるプロカルディア（登録商標）、カルシトリオー
ルの商品名であるロカルトロール（登録商標）、及びトレチノインの商品名であ
るベサノイド（登録商標）を包含する。

【００７７】 例えば５０μg／ml以下の低い水溶解度を有する薬物、及び例えば２００ダル
トンあるいはそれ以上の高い分子量を有する薬物は本明細書中に記載される剤形
において送達可能である。以下に示すプロテアーゼ阻害剤、及びヌクレオシド逆
転写酵素阻害剤：硫酸インジナビルの商品名であるクリキシバン（登録商標）、
ラミブジンの商品名であるエピビル（登録商標）、スタブジンの商品名であるゼ
リット（登録商標）、メシル酸ネルフィナビルの商品名であるビラセプト（登録
商標）、ラミブジンとジドブジンの混合物の商品名であるコンビビル（登録商標
）、メシル酸サキナビルの商品名であるインビラーゼ（登録商標）、リトナビル
の商品名であるノービア（登録商標）、ジドブジンの商品名であるレトロビル（
登録商標）、ジダノシンの商品名であるバイデックス（登録商標）、ネビラピン
の商品名であるビラミューン（登録商標）、ガンシクロビルの商品名であるサイ
トベン（登録商標）、及びザルシタビンの商品名であるハイビッド（登録商標）
は、液状活性物質製剤として調製され、長期間にわたって制御放出方法で送達さ
れ得る。以下に示す、抗精神病治療薬：塩酸フルオキセチンの商品名であるプロ
ザック（登録商標）、塩酸セルトラリンの商品名であるゾロフト（登録商標）、
塩酸パロキセチンの商品名であるパキシル（登録商標）、塩酸ブプロピオンの商
品名であるウェルブトリン（登録商標）、塩酸ネファゾドンの商品名であるセル
ゾン（登録商標）、ミルタザピンの商品名であるレメロン（登録商標）、塩酸ミ
アンセリンの商品名であるオーロイックス、トルボン（登録商標）、ザナミビル
の商品名であるエレン（登録商標）、オランザピンの商品名であるジプレキサ（
登録商標）、リスペリドンの商品名であるリスパダール（登録商標）、フマル酸
クエチアピンの商品名であるセロクエル（登録商標）、塩酸ブスピロンの商品名
であるブスパール（登録商標）、アルプラゾラムの商品名であるザナックス（登
録商標）、ロラゼパムの商品名であるアティバン（登録商標）、クロラゼプ酸２
カリウムの商品名であるレオタン、トランゼン（登録商標）、クロザピンの商品
名であるクロザリル（登録商標）、スルピリドの商品名であるドグマチール（登
録商標）、アミスルプリドの商品名であるソリアン（登録商標）、塩酸メチルフ
ェニデートの商品名であるリタリン、及びペモリンの商品名であるサイラート（
登録商標）、は、液状活性物質製剤として調製され、長期間にわたって制御放出
方法で本明細書中に記載される剤形によって送達され得る。

【００７８】 多くの場合において活性物質から成る液剤の直接の使用が可能である。場合に
よっては、この使用が遊離酸、塩基、あるいは活性物質の塩又はエステルの使用
を伴ってもよい。ヒト及び家畜の医薬品において適用される剤形について、当該
塩及びエステルが薬学的に許容されるべきで、薬学分野において従来利用される
薬学的に許容される塩及びエステルから選択されてもよい。そのような場合など
において、液状の薬学的に許容される担体と併せて活性物質、あるいは活性物質
の薬学的に許容される塩あるいはエステルを使用するのは簡便であり得る。分配
可能な剤形を提供するよう薬物と混合するのに有用な薬学的に許容される担体は
、今のところ好ましい実施の形態においては、ゼラチンカプセルや活性物質と適
合する担体、及び温血動物によって容易に抽出、代謝、同化などされる担体であ
る。本目的に対して使用される担体媒体は、無機、あるいは有機であっても、そ
して自然発生的、あるいは合成源であっても可能である。その用語に包含される
担体の例としては、溶液、懸濁液、液体、非混和液、エマルション、ゾル、コロ
イド、及び油のような物質がある。代表的な担体は、エチレングリコール、ジエ
チレングリコール、トリエチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエ
ーテル、分子量が２００、３００、４００及びそれ以上の液状ポリエチレングリ
コールのような液状アルキレングリコール；コーン油、アーモンド油、ババス油
、ユーカリ油、綿実油、パーム油、ピーナッツ油、キリ油、ミント油、鯨油、ニ
シン油、鉱油などのような植物、動物及び海洋資源から成る油；ピッグスキンゼ
ラチンの水溶液中ヒマシ油から成るエマルション：アラビアゴム、水及びエチル
セルロースから成るエマルション；低分子量の脂肪酸の液状グリセロールトリエ
ステル、特には中鎖モノ−、ジ−、およびトリ−グリセライド；脂肪酸のモノ−
あるいはジ−グリセライドのような乳化剤含有オイル；約７０％から約９９.９
％ プロピレングリコールと約０.１％から約３０％のグリセリンの混合物：約７
０％から約９９.９％ プロピレングリコールと約０.１％から約３０％のエタノ
ールの混合物；容量でプロピレングリコールが約８０％から約９９.９％と、約
５０％から約９９.９％ エタノールあるいはグリセリンと約０.１％から約５０
％の滅菌精製水からなる混合物が約０.１％から約２０％との混合物；５％ ブド
ウ糖生理食塩水；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタンと混合されたオ
イル；ピーナッツ油と蜜蝋とから成る混合物；ペクチン含有ピーナッツ油；水添
加あるいは非添加のグリセリン及びゼラチン；グリセリン／カスチールソープ剤
；蒸留モノグリセライド、蒸留プロピレングリコールのモノエステル、スクシニ
ル化モノグリセライド、アセチル化モノグリセライド、グリセリルモノステアリ
ン酸、親水−親油バランスが４であるモノグリセライド油中水型エマルション、
硬化パーム油、硬化パーム油ステアリン、硬化大豆油、硬化植物油、硬化綿実油
、部分的硬化油、綿実油、ヒマワリ油、ブドウの種油などを包含する。

【００７９】 剤形１０はゼラチンカプセル中に存在する自動酸化物質の酸化速度を遅くした
り効果的に止めるために抗酸化剤を含んでいてもよい。代表的な抗酸化剤は、ア
スコルビン酸；αトコフェロール；パルミチン酸アスコルビル；アスコルビン酸
塩；イソアスコルビン酸塩；ブチル化ヒドロキシアニソール；ブチル化ヒドロキ
シトルエン；ノルジヒドログアヤレチック酸；没食子酸プロピル、没食子酸オク
チル、没食子酸デシルからなるグループから選択される要素から成る少なくとも
３つの炭素原子を含むガーリック酸のエステル；６−エトキシ−２,２,４−トリ
メチル−１,２−ジヒドロ−キノリン、Ｎ−アセチル−２,６−ジ−t−ブチル−p
−アミノフェノール；ブチルチロシン；３−三級ブチル−４−ヒドロキシアニソ
ール；２−三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソール；４−クロロ−２,６−ジ
三級ブチル−p−メトキシフェノール；２,６−ジ三級ブチル−p−メトキシフェ
ノール；２,６−ジ三級ブチル−p−クレゾール：高分子抗酸化剤；トリヒドロキ
シブチローフェノン；アスコルビン酸、エリスロビン酸、及び酢酸アスコルビル
の生理学的に許容される塩；アスコルビン酸カルシウム；アスコルビン酸ナトリ
ウム；亜硫酸水素ナトリウムなどのグループから選択される要素を包含する。本
目的に使用される抗酸化剤の量は、内腔１５中に存在する成分の総重量の約０.
００１％から２５％である。抗酸化剤は、米国特許第２,７０７,１５４号；同第
３,５７３,９３６号；同第３,６３７,７７２号；同第４,０３８,４３４号；同第
４,１８６,４６５号；及び同第４,５５９,２３７号中の従来技術で既知である。

【００８０】 液状製剤はまた、１種類の界面活性剤、あるいは活性剤が非イオン性、アニオ
ン性、及びカチオン性の界面活性剤課なるグループから選択される活性剤の混合
物を含んでいてもよい。構成を形成するのに適した毒性のない、非イオン性の界
面活性剤の例は、トライトン（登録商標）として知られるアルキル化アリールポ
リエーテルアルコール；ノニック（登録商標）として入手可能なポリエチレング
リコール４ドデシルチオエーテル；脂肪族アミド縮合あるいはアルロゾール（登
録商標）；芳香族ポリグリコールエーテル縮合あるいはニュートロニックス（登
録商標）；脂肪酸アルカノールアミンあるいはニノール（登録商標）；モノラウ
リン酸ソルビタンあるいはスパン（登録商標）、ポリオキシエチレンソルビタン
エーテルあるいはＴweens（登録商標）；モノラウリン酸ポリオキシエチレンソ
ルビタンあるいはＴween２０（登録商標）；モノオレイン酸ポリオキシエチレン
ソルビタンあるいはＴween８０（登録商標）；ポリオキシプロピレン−ポリオキ
シエチレンあるいはプルロニック（登録商標）；ラブラゾールのようなポリグリ
コール化グリセライド、クレモフォアのようなポリオキシエチレン化ヒマシ油、
およびポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレン−８５００またはプルロニッ
ク（登録商標）を包含する。一例としてアニオン性界面活性剤は、スルホン酸、
及びラウリル硫酸ナトリウム、スルホエチルオレイン酸ナトリウム、スルホコハ
ク酸ジオクチルナトリウム、セシル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム
、硫酸化エステル；硫酸化アミド；硫酸化アルコール；硫酸化エーテル；硫酸化
カルボン酸；スルホン化芳香族炭化水素；スルホン化エーテルなどのようなスル
ホン酸エステルの塩を含む。カチオン性界面活性剤は、塩化セチルピリジニウム
；臭化セチルトリメチルアミン；塩化ジエチルメチルセチルアミン；塩化ベンザ
ルコニウム；塩化ベンゼトニウム；一級アルキルアンモニウム塩；二級アルキル
アンモニウム塩；三級アルキルアンモニウム塩；四級アルキルアンモニウム塩；
アシル化ポリアミン；複素環式アミンの塩；塩化パルミトイルカルニチン、ベヘ
ントリモニウムメトサルフェートなどを包含する。一般に活性物質製剤を提供す
るために活性物質の１００パート当たり界面活性剤の重量で０.０１パートから
１０００パートまでが該活性物質と混合される。界面活性剤は、米国特許第２,
８０５,９７７号；及び同第４,１８２,３３０号における従来技術で既知である
。

【００８１】 利用環境中において活性剤の吸収を容易にするために、該液状製剤は浸透促進
剤を含んでいてもよい。そのような促進剤は、消化管中のいわゆる「タイトジャ
ンクション」を開口したり、例えばp−糖蛋白のような細胞成分の効果を改良し
たりし得る。適切な促進剤はサリチル酸ナトリウムのようなサリチル酸、カプリ
ル酸ナトリウムあるいはカプリン酸ナトリウムのようなカプリル酸あるいはカプ
リン酸などから成るアルカリ金属塩を包含する。促進剤は、デオキシコール酸ナ
トリウムのような胆汁酸塩を包含してもよい。様々なp−糖蛋白のモジュレータ
ーが米国特許第５,１１２,８１７号及び同第５,６４３,９０９号に記載されてい
る。様々な他の吸収促進化合物及び物質が、米国特許第５,８２４,６３８号に記
載されている。促進剤は、単独で使われてもあるいは他の促進剤との組み合わせ
の混合物として使用されてもよい。

【００８２】 バリア層１８、拡張層２０、及び半透層２２は、例えば造形、成形、噴射、浸
漬など個々に層形成組成を形成するよう従来のコーティング方法でカプセルの外
側表面に適用されてもよい。カプセルの上に積層あるいは複合壁を形成するため
に異なる層形成組成を用いて該コーティング方法が繰り返される。エアサスペン
ション方法は、米国特許第２,７９９,２４１号；Ｊ. Ａm. Ｐharm. Ａssoc.，第
４８巻，４５１−５９頁、１９７９年；及び同上，第４９巻、８２−８４頁、１
９６０年に記載されている。他の標準的な製造方法は、Ｍodern Ｐlastic Ｅncy clopedia ，第４６巻，６２−７０頁，１９６９年；及びＭack Ｐublishing Ｃo.
，Ｅaston，ＰＡにより刊行されたＰharmaceutical Ｓceiences，Ｒemington著
、第１８版，第９０章、１９９０年に記載されている。

【００８３】 層を製造するのに適切な溶媒の例としては、物質、カプセル、及び最終のラミ
ネートされた複合壁に悪影響を与えない不活性な無機溶媒あるいは有機溶媒を包
含する。該溶媒は、水溶性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、脂
肪族炭化水素、ハロゲン化溶媒、脂肪族環式、芳香族、複素環式溶媒、及びその
混合物からなるグループから選択された要素を広範に包含する。典型的な溶媒は
、アセトン、ジアセトンアルコール、メタノール、エタノール、イソプロピルア
ルコール、ブチルアルコール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢
酸n−ブチル、メチルイソブチルケトン、メチルプロピルケトン、n−ヘキサン、
n−ヘプタン、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモ
ノエチルアセテート、二塩化メチレン、二塩化エチレン、二塩化プロピレン、四
塩化炭素、ニトロエタン、ニトロプロパン、テトラクロロエタン、エチルエーテ
ル、イソプロピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベンゼン、トル
エン、ナフサ、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグリム、水、アセ
トンと水、アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、二塩化メチレ
ンとメタノール、及び二塩化エチレンとメタノールのようにナトリウムのような
無機塩類を含有する水溶性溶媒を包含する。

【００８４】 以下に示す実施例は、本発明に係る単なる具体例であり、これら実施例、及び
その他実施例と同等のことが、本開示、図面、及び添付される請求項に照らして
、熟練した当業者にはより明らかとなるであろうから、如何なる方法においても
本発明の範疇を制限するものとして考慮されるべきではない。

【００８５】 実施例１ ソフトゼラチンカプセルあるいはハードゼラチンカプセル上に形成されるバリ
ア層、拡張層、及び半透層からなる複合壁の形成の一般的な方法は、以下に示す
通りである。

【００８６】 バリア膜用のコーティング溶液は、酢酸セルロース（ＣＡ−３９８−１０）と
クエン酸アセチルトリブチル（ＡＴＢＣ）を用いて４：１（ｗ／ｗ）の割合でア
セトン中に溶解して、４％ 固形物（ｗ／ｖ）含有溶液となるように調製された
。パンコーティング器（例えばＨi−coaster）中で、ソフトゼラチンカプセルあ
るいはハードゼラチンカプセル上に〜２５ｇ／分の速さで該溶液が噴射される。
典型的にはサイズ０のカプセルに対して、重量増加はカプセル当たり約６５mgで
ある。

【００８７】 拡張層は、ＮaＣＭＣ（カルボキシメチルセルロースナトリウム、７Ｈ４Ｆ、
分子量７００,０００）、メチルセルロース（Ａ４Ｍ）、及びＮaＣlを以下に示
すとおりにおよそ２５：８：１の割合で含有する懸濁液として形成されるコーテ
ィング溶液から浸透膜コーティングとして形成される：ＮaＣＭＣ（１２５ｇ）
とメチルセルロース（１６ｇ）をエタノール（７５０ｇ）中に懸濁し、そしてＮ
aＣl（３９３ｇ）を水（２３００ｇ）中に溶解する。該食塩水は、その後一定に
混合しながら該エタノール懸濁液中にゆっくりと添加される。上記の懸濁液は、
その後Ｈi−coaster中でバリアコーティングされたソフトゲルカプセルあるいは
ハードゼラチンカプセル上に１５ｇ／分の速さで噴射される。典型的にはカプセ
ル当たり約３５０mgの重量増加が適切である。

【００８８】 バリア膜を露出するために直径が約１５０milの大きさを有する浸透膜部分が
、オリフィス部分で取り除かれる。その除去中にその内側膜が確実に損傷しない
ようにするため、プログラム可能な超小型ドリル（例えば、Ｓervo Ｐroduct Ｃ
ompany，Ｐasadena，Ｃaliforniaにより発売されるモデル７０８番）が約１５０
milの直径の端まで削ることが可能な凹形端を有する円錐ビットと一緒に使用さ
れる。その後半過膜、あるいは速度制御膜のコーティングが以下のとおりに適用
される。

【００８９】 酢酸セルロース（Ｃa−３９８−１０）とプルロニックＦ１０８が約４：１（
ｗ／ｗ）の割合でアセトン中に溶解されて４％ 固形物（ｗ／ｖ）含有の最終溶
液を作成される。該溶液が、Ｈi−coaster中で前段階からのカプセル上に約２５
ｇ／分の速さで噴射される。最終的な重量増加は、カプセル当たり約８５mgであ
る。

【００９０】 直径で約３５milの大きさを有する出口オリフィスは、直径で約３５milの大き
さのエンドミル・ビットを用いた上述のようにプログラム可能な超小型ドリルを
使用してオリフィス部分でゼラチンカプセルの外表面までドリルであけられる。

【００９１】 実施例２ 前述の方法は、シクロスポリン（２５mg）の液状製剤を含有する市販のネオラル
（登録商標）カプセル（Novartis）をコーティングするのに利用される。コーテ
ィングカプセルは、２５mgのバリア層（８０％ ＣＡ３９８／２０％ ＡＴＣＢ）
、実施例１に記載されている製剤を用いる１２３mgの浸透層、及び１２７mgの半
透層（７５％ ＣＡ３９８／２５％ プルロニックＦ−１０８）で形成される。３
０milのオリフィスが、該剤形の端部にドリルであけられる。ＵＳＰバス[パドル
アッセイ（パドル速度 ５０rpm）]および９００mg ＡＧＦ（人工胃液）中で検討
される放出速度をプロファイルする。放出媒体中のシクロスポリン量は、ＨＰＬ
Ｃを用いて分析され、放出されたシクロスポリン量は図１１に示される。そこで
見られうように、従来の速放性ネオラル（登録商標）カプセルは、実質的に０次
の放出速度で約１０時間以上にわたってシクロスポリンを放出する徐放性剤形に
変換された。

【００９２】 実施例３ １００mgのネオラルシクロスポリンカプセルが、５３.５mgのバリア層、４１
８mgの浸透層、及び１０３mgの半透層（すべて比率は実施例２中に記載されてい
るとおり）でコーティングされる。出口オリフィスは３５milで、カプセルの端
部の１箇所において複合壁を通ってだいたいゼラチンカプセルの外壁までドリル
であけられる。そのようなカプセルの２例に対しての放出速度アッセイの結果が
図１２に示されている。シクロスポリンは約６時間は０次の速度に近い放出速度
で、約７時間以上にわたって該剤形から放出される。

【００９３】 実施例４ アセトアミノフェンを２５０mg含有するソフトゼラチンカプセル（Ｎight−Ｔ
ime Ｓoftgelsとして発売され、Ｌeiner−Ｈealth Ｐroducts Ｉnc.，Ｃarson，
Ｃaliforniaにより流通される）がオイドラギットＮＥ ３０Ｄ：Ｉmwitor（酢酸
グリセロール）（９：１ ｗ／ｗ）から成る４８mgのバリア層でコーティングさ
れ、その後、重量比で３：２.９：９.１のヒドロキシエチルセルロース（ナトラ
ソール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び塩化ナトリウムから成
る４００mgの浸透層が、実施例１に記載されている方法でバリア層の上にコーテ
ィングされる。実施例２に記載されるのと同様の物質と特性を有する６０mgの半
透層がその浸透（拡張）層の上にコーティングされる。３５milsのオリフィスが
、実施例１に記載されるように、コーティングカプセルの１つの端部において複
合壁を通って該ゼラチンカプセル壁までドリルであけられる。該カプセルからの
アセトアミノフェンの放出は上述のように振盪バス装置内の人工胃液中で検討さ
れた。時間の関数としてのアセトアミノフェンの放出量が本システム５回を平均
して、図１３に示されている。

【００９４】 実施例５ 上述で特定されているような（Ｎight−Ｔime Ｓoftgels）アセトアミノフェ
ン２５０mg含有ソフトゼラチンカプセルが、８：２のｗ／ｗ比で酢酸セルロース
（ＣＡ３９８−１０)とクエン酸アセチルトリブチルの混合物から成る６５mgの
バリア膜でコーティングされる。拡張層は、６３.３％ ポリエチレンオキシド（
Ｐolyox ３０３）、３０％ 塩化ナトリウム、５％ ヒドロキシプロピルセルロー
ス（ＨＰＭＣ−Ｅ５）、１％ 赤酸化鉄、及び０.２５mgのステアリン酸マグネシ
ウムを含有する成分からなる凹型の錠剤（各３５０mg）として調製される。その
凹型の錠剤の内側表面は少量の接着剤と接触され、該錠剤は、図１４Ｂに示され
ている様にカプセルの１つの側面に貼り付けられた。その後該複合カプセルは、
酢酸セルロース（ＣＡ３９８−１０)とプルロニックＦ−１０８（７５：２５ ｗ
／ｗ）とから成る２００mgの半透膜でコーティングされる。３５milsの出口オリ
フィスが、該半透壁と該バリア膜とを通って該カプセルの拡張層と対向する１つ
の側面上の該ゼラチンカプセル壁までドリルであけられる。上述のように調製さ
れたカプセルからのアセトアミノフェンの放出が、実施例１に記載されるような
人工胃液中においてＵＳＰバス装置内で検討され、３つのカプセルに対して図１
５に示されている。結果は、実質的に０次の放出プロファイルでおよそ８時間に
わたるアセトアミノフェンの制御放出を実証している。

【００９５】 実施例６ 上述で特定されているようなアセアミノフェン２５０mg含有コーティングソフ
トゲルカプセル（Ｎight−Ｔime Ｓoftgels）は、打錠された拡張層が図１６Ａ
及び１６Ｂで示されるように、バリア層でコーティングされているカプセルのそ
れぞれの端部に接着により付着されることを除いて、実施例５に記載されている
方法で調製された。アセトアミノフェンの放出の結果は、図１７に示され、実質
的に０次である約８時間にわたる制御放出を実証している。

【００９６】 実施例７ 上述で特定されているようなアセアミノフェン２５０mg含有コーティングソフ
トゲルカプセル（Ｎight−Ｔime Ｓoftgels）が、実施例４に記載されるように
バリア層と拡張、浸透層とでコーティングされた。半透膜をコーティングする前
にバリア層を露出するために浸透層の層が取り除かれ、ポリカーボネート接着剤
（ロックタイト３２０１）が上述の露出されたバリア層のスペースに充填される
。その後、接着剤被覆部分が、１０秒間接着剤を硬化させるためにＵＶランプ（
ＵＶＥＸ ＪＨ Ｔechnologies Ｉnc.、またはＬocite Ｃorporation）からのＵ
Ｖ光に暴露される。３５milの穴が、実施例１に記載されるように接着剤／複合
壁を通って該ゼラチンカプセル壁までドリルであけられる。上述のように調製さ
れたカプセルは、長期間、例えば４〜１０時間にわたって制御放出様式でアセト
アミノフェンを放出する。

【００９７】 実施例８ アセトアミノフェン２５０mg含有ソフトゼラチンカプセル（Ｎight−Ｔime Ｓ
oftgelsとして発売されＬeiner−Ｈealth Ｐroducts Ｉnc.，Ｃarson，Ｃalifor
niaにより流通される）がオイドラギットＮＥ ３０Ｄ：Ｉmwitor（酢酸グリセロ
ール）（８０：２０ ｗ／ｗ）から成る４８mgのバリア層でコーティングされ、
その後、重量比で１８.８：３０.６：５０.６のヒドロキシエチルセルロース（
ナトラソール）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び塩化ナトリウム
から成る２７０mgの浸透層が、実施例１に記載されている方法でバリア層の上に
コーティングされる。実施例２に記載されるのと同様の物質と特性を有する５０
mgの半透層がその浸透（拡張）層の上にコーティングされる。２０milsのオリフ
ィスが、実施例１に記載されるように、コーティングカプセルの１つの端部にお
いて複合壁を通って該ゼラチンカプセル壁までドリルであけられる。該カプセル
からのアセトアミノフェンの放出はＵＳＰ II方法を利用して人工腸液中で検討
された。放出媒体中のアセトアミノフェンの濃度は、ＵＶ検出器を用いてモニタ
ーされた。時間の関数としての放出されるアセトアミノフェン量が本システム３
回を平均して上述を参照した速放性ソフトカプセルの放出データに加えて図１８
中に示されている。

【００９８】 実施例９ 半透膜の組成を除いて実施例８と一致した送達システムが、調製された。本実
施例において、半透膜は、約９：１（ｗ／ｗ）の割合で４％（ｗ／ｖ）固体を含
有する最終溶液にするようアセトンに溶解された酢酸セルロース（ＣＡ３９８−
１０)とプルロニックＦ−１０８から成る混合物から形成される。その組成物の
５１mg量がその後、半透層として浸透（拡張）層の上にコーティングされる。時
間の関数としての放出されるアセトアミノフェン量が本システム３回を平均して
、実施例８を参照した速放性ソフトカプセルの放出データに加えて図１８中に示
されている。

【００９９】 実施例１０ バルプロ酸２５０mgを含有する数個のデパケン（登録商標）ソフトゼラチンカ
プセル（Ａbbott Ｌaboratories，Ａbbott Ｐark，Ｉllinoisにより発売される
）は、半透膜組成が実施例９のように調製されることを除いては、実施例８に記
載される方法でコーティングされる。２５mils及び３５milsの出口オリフィスが
カプセルの１つの端部にドリルであけられる。当該カプセルが実施例１に記載さ
れるようにＵＳＰバス装置中で検討されると、バルプロ酸は長期間にわたって制
御放出様式で該カプセルから放出される。

【０１００】 本発明は、以下に示す性質と特徴を単独であるいは互いの１つまたはそれ以上
の組み合わせで含む。

【０１０１】 （ａ）液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセル；（ｂ）該カプセルから外側に
向かって順に（ｉ）バリア層、（ii）拡張層、及び（iii）半透層：からなる該
ゼラチンカプセル上に重ね合わされた多層壁；及び（ｃ）該壁を通って形成され
る、あるいは形成可能なオリフィス、から成る剤形；液状活性物質製剤含有ゼラ
チンカプセルからなる剤形で、当該ゼラチンカプセルが、ゼラチンカプセルの外
側表面と接しているバリア層、そのバリア層と接している拡張層、その拡張層を
包含している半透層からなる複合壁、及び該壁中に形成される、あるいは形成可
能な出口オリフィスにより取り囲まれている剤形；該拡張層が、水活性化される
剤形；該拡張層が、浸透層である剤形；該バリア層が、水に対して不透過性であ
る剤形；該バリア層が、ゼラチンカプセル上のコーティングとして形成される剤
形；該バリア層が、ゼラチンカプセル上のコーティングとして形成される剤形；
該半透層が、該浸透層上のコーティングとして形成される剤形；該バリア層が、
該拡張層と出口オリフィスにおける環境との間にシール部を形成している剤形；
液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルを、ゼラチンカプセルの外側表面上にバ
リア層、そのバリア層上に拡張層、及びその拡張層上に半透層を順次形成するこ
とによりゼラチンカプセル上に複合壁を形成することからなる制御放出剤形に変
換する方法；該形成ステップの少なくとも１つがコーティングのステップからな
る方法；出口オリフィスの最終的な径よりも大きな径の大きさを有する開口部を
該壁中に形成し、出口オリフィスが形成され得る物質でその開口部を充填するこ
とを順次することよって、該壁注に出口オリフィスを形成することからなる方法
；液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルからなる制御放出剤形を製造する方法
を含み、その方法は、（１）該ゼラチンカプセルを取り囲むバリア層を形成し；
（２）そのバリア層−ゼラチンカプセルを取り囲む拡張層を形成し；（３）出口
オリフィスが位置されるべき領域の拡張層部分を該領域内におけるバリア層の完
全性に妥協しないで取り除き；（４）ステップ（４）を通じて調製される中間剤
形を取り囲む半透層を形成し；そしてゼラチンカプセルの少なくとも１部分を露
出している当該領域に出口オリフィスを形成すること、からなる方法；液状活性
物質製剤含有ゼラチンカプセルで該ゼラチンカプセルの外側表面と接しているバ
リア層、そのバリア層部分と接している拡張層、少なくともその拡張層を包含し
ている半透層により取り囲まれているゼラチンカプセル、及びゼラチンカプセル
の外側表面から利用環境まで延びて該剤形中に形成される、あるいは形成可能な
出口オリフィスからなる剤形；該拡張層が、１つあるいはそれ以上の不連続な区
画にある剤形；該拡張層が、２つの不連続な区画にあり、別々にカプセルの両端
部に貼り付けられる剤形；該活性物質がアセトアミノフェン、シクロスポリン、
エスクロルビノール、ニフェジピン、エトポシド、ジゴキシン、塩酸ラニチジン
、カルシフェジオール、エトスクシミド、カルシトリオール、パクリタキセル、
バルプロ酸、トレチノイン、イソトレチノイン、インジナビル、ラミブジン、ス
タブジン、メシル酸ネルフィナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ジドブ
ジン、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオキセチ
ン、セルトラリン、パロキセチン、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタズピン
、ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、フマル酸ケチアピ
ン、ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸２カリウム、クロ
ザピン、スルピリド、アミスルピリド、メチルフェニデート及びペモリン、及び
それらの薬学的に許容される塩及びエステルから選択される剤形；該活性物質が
シクロスポリンを含む剤形；該活性物質がアセトアミノフェンを含む剤形；該活
性物質イソトレチノインを含む剤形該活性物質がバルプロ酸を含む剤形。

【０１０２】 前述の明細書は、本発明に係る好ましい実施の形態を含んでいるので、本発明
の範囲から逸脱することなく、開示される発明の原則にしたがって様々な変更及
び修正が本明細書中においてなされ得ることが理解されよう。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、利用環境まで活性物質を送達する本発明に係る１つの実
施の形態の剤形の全体図である。

【図２】 図２は、有用な活性物質製剤を包含するシール型ゼラチンカプセ
ルを含むシステムの構造を示している図１の剤形の展開図である。

【図３】 図３は、ゼラチンカプセルがバリア層と拡張層とでコーティング
されている製造のある段階における図１の剤形を示す部分展開図である。

【図４】 図４は、半透層でコーティングしているが出口オリフィスの形成
前である図３の剤形の部分展開図である。

【図５】 図５は、以下に続く一連の製造段階における図４の剤形で該剤形
の１つの端部に出口オリフィスが形成された剤形を示す部分展開図である。

【図６】 図６は、該剤形の１つの端部に形成されたプラグシール中に出口
オリフィスが形成される本発明に係る剤形の別の実施の形態の全体図である。

【図７】 図７は、該プラグシールの構造をより詳細に示している図６の剤
形の展開図である。

【図８】 図８Ａ−８Ｄは、剤形中にプラグ及び出口オリフィスが形成する
１つの方法を示した概略図である。

【図９】 図９は、利用環境においてある時間経過後の該剤形の全体図であ
る。

【図１０】 図１０は、利用環境においてある時間経過後の該剤形の内部構
造、及び該ゼラチンカプセルと該バリア層が部分的に崩壊される性質を示す該剤
形の展開図である。

【図１１】 図１１は、実施例２に記載されるような２５mgのシクロスポリ
ンを含有する市販のネオラル（登録商標）カプセルから形成された本発明に係る
剤形の実施の形態に係る放出速度プロファイルを示している。

【図１２】 図１２は、実施例３に記載されるような１００mgのシクロスポ
リンを含有する市販のネオラル（登録商標）カプセルから形成された本発明に係
る剤形の実施の形態に係る放出速度プロファイルを示している。

【図１３】 図１３は、実施例４に記載されるような液状製剤で２５０mgの
アセトアミノフェンを含有するアセトアミノフェンソフトゼラチンカプセルから
形成された本発明に係る剤形からのアセトアミノフェンの時間に対する放出パー
セントを示している。

【図１４】 図１４Ａおよび１４Ｂは、拡張層がゼラチンカプセルの一方の
側に形成される本発明に係る剤形の別法の実施の形態を示している。

【図１５】 図１５は、図１４で示され、実施例５に記載されるような液状
製剤で２５０mgのアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンカプセルから形
成されるような本発明に係る剤形の放出速度プロファイルを示している。

【図１６】 図１６Ａおよび１６Ｂは、拡張層がゼラチンカプセルの対向す
る両端部に形成される本発明に係る剤形の更に別の実施の形態を示している。

【図１７】 図１７は、図１６で示され、実施例６に記載されるような液状
製剤で２５０mgのアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンアセトアミノフ
ェンカプセルから形成されるような本発明に係る剤形の実施の形態の放出速度プ
ロファイルを示している。

【図１８】 図１８は、図１及び２で示され、実施例８及び９に記載される
ような液状製剤で２５０mgのアセトアミノフェンを含有するソフトゼラチンアセ
トアミノフェンカプセルから形成されるような本発明に係る剤形の実施の形態の
放出速度プロファイルを、速放性の２５０mgのアセトアミノフェンカプセルと比
較して示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 パトリック・エス−エル・ウォン アメリカ合衆国94010カリフォルニア州バ ーリンゲイム、バーリンゲイム・アベニュ ー1533番 Ｆターム(参考） 4C076 AA55 AA60 AA63 AA67 EE42 FF31 GG16 GG37

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセル；（ｂ）該カ
   プセルから外側に向かって順に（ｉ）バリア層、（ii）拡張層、及び（iii）半
   透層：からなる、該ゼラチンカプセル上に重ね合わされた多層壁；及び（ｃ）該
   壁を通って形成されるあるいは形成可能なオリフィス、から成る剤形。
2. 【請求項２】 該拡張層が、水活性化される、請求項１に記載の剤形。
3. 【請求項３】 該拡張層が、浸透層である、請求項２に記載の剤形。
4. 【請求項４】 該バリア層が、水に対して不透過性である、請求項１に記載
   の剤形。
5. 【請求項５】 該バリア層が、ゼラチンカプセルの上のコーティングとして
   形成される、請求項１に記載の剤形。
6. 【請求項６】 該拡張層が、該バリア層の上にコーティングされる浸透層と
   して形成される、請求項５に記載の剤形。
7. 【請求項７】 該半透層が、該浸透層の上のコーティングとして形成される
   、請求項６に記載の剤形。
8. 【請求項８】 液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルを、ゼラチンカプセ
   ルの外側表面の上にバリア層、そのバリア層の上に拡張層、及びその拡張層の上
   に半透層を順次形成することによりゼラチンカプセルの上に複合壁を形成するこ
   とからなる制御放出剤形に変換する方法。
9. 【請求項９】 該形成ステップの少なくとも１つがコーティングのステップ
   からなる、請求項８に記載の方法。
10. 【請求項１０】 出口オリフィスの最終的な径よりも大きな径の大きさを有
    する開口部を該壁中に形成し、出口オリフィスが形成され得る物質でその開口部
    を充填するということを順次することよって、該壁中に出口オリフィスを形成す
    ることからなる、請求項８に記載の方法。
11. 【請求項１１】 液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルからなる制御放出
    剤形を製造する方法を含み、その方法は、（１）該ゼラチンカプセルを取り囲む
    バリア層を形成し；（２）そのバリア層−ゼラチンカプセルを取り囲む拡張層を
    形成し；（３）出口オリフィスが位置されるべき領域の拡張層部分を該領域内に
    おけるバリア層の完全性に妥協しないで取り除き；（４）ステップ（４）を通じ
    て調製される中間剤形を取り囲む半透層を形成し；そしてゼラチンカプセルの少
    なくとも１部分を露出している当該領域に出口オリフィスを形成すること、から
    なる方法。
12. 【請求項１２】 該バリア層が、該拡張層と出口オリフィスにおける環境と
    の間にシール部を形成している、請求項１に記載の剤形。
13. 【請求項１３】 液状活性物質製剤含有ゼラチンカプセルで該ゼラチンカプ
    セルの外側表面と接しているバリア層、そのバリア層部分と接している拡張層、
    少なくともその拡張層を包含している半透層により取り囲まれているゼラチンカ
    プセル、及びゼラチンカプセルの外側表面から利用環境まで延びて該剤形中に形
    成される、あるいは形成可能な出口オリフィスからなる剤形。
14. 【請求項１４】 該拡張層が、１つあるいはそれ以上の不連続な区画にある
    、請求項１３に記載の剤形。
15. 【請求項１５】 拡張層が、２つの不連続な区画にあり、別々にカプセルの
    両端部に貼り付けられる、請求項１３に記載の剤形。
16. 【請求項１６】 該活性物質がアセトアミノフェン、シクロスポリン、エス
    クロルビノール、ニフェジピン、エトポシド、ジゴキシン、塩酸ラニチジン、カ
    ルシフェジオール、エトスクシミド、カルシトリオール、パクリタキセル、バル
    プロ酸、トレチノイン、イソトレチノイン、インジナビル、ラミブジン、スタブ
    ジン、メシル酸ネルフィナビル、メシル酸サキナビル、リトナビル、ジドブジン
    、ジダノシン、ネビラピン、ガンシクロビル、ザルシタビン、フルオエキセチン
    、セルトラリン、パロキセチン、ブプロピオン、ネファゾドン、ミルタズピン、
    ミアンセリン、ザナミビル、オランザピン、リスペリドン、フマル酸ケチアピン
    、ブスピロン、アルプラゾラム、ロラゼパム、クロラゼプ酸２カリウム、クロザ
    ピン、スルピリド、アミスルピリド、メチルフェニデート及びペモリン、及びそ
    れらの薬学的に許容される塩及びエステルからなるグループから選択される、請
    求項１に記載の剤形。
17. 【請求項１７】 該活性物質がシクロスポリンを含む、請求項１に記載の剤
    形。
18. 【請求項１８】 該活性物質がアセトアミノフェンを含む、請求項１に記載
    の剤形。
19. 【請求項１９】 該活性物質イソトレチノインを含む、請求項１に記載の剤
    形。
20. 【請求項２０】 該活性物質がバルプロ酸を含む、請求項１に記載の剤形。