CN101232868A - 曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型 - Google Patents

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Abstract

公开了包含曲马多和含加巴喷丁的物质的物质、组合物、剂型和方法。

Description

曲马多和加巴喷丁的控释递药剂型
发明领域
[0001]本发明涉及包含曲马多和含加巴喷丁的物质的物质、组合物、剂型和方法。
背景
[0002]在过去十年，随着神经性疼痛的动物模型基础研究和人临床试验的进行，已经揭示损伤或疾病能引起神经系统的病理生理学和生物化学改变，从而加深了对神经性疼痛发病机理的科学理解(Backonja，M.M.Clin.J.Pain，16(2)：S67-72(2000))。神经性疼痛是一种慢性疼痛，通常出现在癌症患者、中风后遗症者、老年人、糖尿病(如疼痛性糖尿病性神经病)、带状疱疹(带状疱疹)患者(如带状疱疹后神经痛)以及神经退行性变(如肌萎缩性侧索硬化(ALS))患者。神经性疼痛的临床特征包括烧灼感、自发性疼痛、闪痛和诱发痛。不同的病理生理机制导致特殊的感觉症状，如动态机械异常性疼痛和冷痛觉过敏。
[0003]神经性疼痛的治疗方法包括用传统镇痛药如非甾体抗炎药和阿片样物质，以及包括抗惊厥剂和三环抗抑郁药在内的其它药物(Max，M.B.Ann.Neurol，35(Suppl)：S50-S53(1994)；Raja，S.N.等，Neurology，59：1015(2002)；Galer，B.S.等，Pain，80：533(1999))。许多患者抗拒这些及其它治疗，因为不能充分缓解疼痛或者耐受副作用。换言之，现有神经性疼痛疗法的治疗指数很低。
[0004]而且，在神经性疼痛中药物干预的特点是给药频率欠佳。治疗神经性疼痛的各种药物如加巴喷丁和曲马多必须每天几次给予患者。这特别不利于缓解疼痛，因为给药方案对患者不方便，当血浆药物浓度降至治疗水平以下时可能无法控制疼痛。这种不方便可引起依从性低和疼痛控制效果差。无法控制疼痛可使患者将可能成功的治疗视为失败。对神经性疼痛的理想给药频率是每天1次(qd)。
[0005]因此，需要治疗指数改善和每天1次给药的神经性疼痛治疗物质、组合物、剂型和方法。
发明概述
[0006]在一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中在将口服剂型单次给予患者之后，口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送的速率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax。
[0007]在一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时约20wt％至约50wt％，约0至约14小时约55wt％至约85wt％，约0至约24小时约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中含加巴喷丁的物质总重量为基础。
[0008]在另一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时约20wt％至约50wt％，约0至约14小时约55wt％至约85wt％，约0至约24小时约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中曲马多的总重量为基础。
[0009]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种口服控制递送剂型，包含：包含可控制地递送(i)含加巴喷丁的物质和(ii)曲马多的结构的口服控制递送给药结构；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，释放率满足以下关系：Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10，其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的3小时时间段内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度和Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度。
[00010]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中在将口服剂型单次给予患者之后，口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送的速率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax；和(2)将口服剂型给予患者。
[00011]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时约20wt％至约50wt％，约0至约14小时约55wt％至约85wt％，约0至约24小时约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中含加巴喷丁的物质总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。
[00012]在一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括：(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型中曲马多的总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。
[00013]在又一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括：(1)提供含口服控制递送给药结构的口服控制递送剂型，所述结构包含可控制地递送(i)含加巴喷丁的物质和(ii)曲马多的结构；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，释放率满足以下关系：Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10，其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度和Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度；和(2)将口服剂型给予患者。
[00014]在又一个实施方案中，本发明涉及含有含复合物的物质和曲马多的药用组合物，所述复合物包含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分。
[00015]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括：(1)提供含有含复合物的物质和曲马多的药用组合物，所述复合物包含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分；和(2)将药用组合物给予患者。
附图简述
[00016]下图并非按比例描绘，用于说明本发明的各种实施方案。
[00017]图1显示液体渗透剂型的简图。
[00018]图2显示液体渗透剂型的简图。
[00019]图3显示渗透剂型的简图。
[00020]图4显示初级渗透泵剂型的简图。
[00021]图5A-5C显示控制释放剂型的简图。
详述
I.定义
[00022]本文引用的所有文件都通过引用全部通用地结合到本文中，如同重现于本文。
[00023]优选参考本文提供的下列定义、附图和示例性公开理解本发明。
[00024]用“上升的释放率”指其中经过一段时间后药物释放量呈时间函数增加(优选连续和逐渐)的释放率。优选药物释放率以稳定(而不是阶梯式)的方式呈时间函数增加。更优选上升的释放率可具有下列特征。测定剂型呈时间函数的释放率，按药物释放％∶时间或者药物释放mg/小时∶时间绘图。上升的释放率特征在于平均速率(以mg药物/小时表示)，其中经过约2小时至约12小时、优选约2小时至约18小时、更优选约4小时至约12小时、还更优选约4小时至约18小时的时间段，在特定2小时跨度之内的速率高于前2小时时间跨度的速率。优选平均速率逐渐增加，以便在任何2小时间隔递送小于约30％剂量，更优选在任何2小时间隔递送小于约25％剂量。优选维持上升的释放率直至已经释放剂型内至少约50％、更优选至少约75％药物。
[00025]用“曲线下面积”或“AUC”指血浆药物浓度曲线下的测量面积。通常，AUC是指一段时间间隔内血浆药物浓度曲线的积分，例如AUC始-终。因此，AUC0-48指经过0-48小时对血浆浓度曲线积分得到的AUC，其中0常规是将药物或含药物的剂型给予患者的时间。AUCt指0小时至最后可检测到浓度的时间t的血浆浓度曲线下的面积，用梯形法计算。AUCinf指外推至无限大的AUC值(计算为AUCt的总和)和外推至无限大的面积(用时间t的浓度(Ct)除以k计算)。(如果无法估计受试者的t1/2值，可用该治疗的平均t1/2值计算AUCinf)。“k”是表观消除速率常数，通过终末对数线性衰退期中对数转化血浆浓度的线性回归评估。
[00026]用“C”指受试者血浆或血清中的药物浓度，常用质量/单位体积表示，通常为纳克/毫升。为方便起见，本文将该浓度称为“药物血浆浓度”、“血浆药物浓度”或“血浆浓度”，包括在任何合适的体液或组织中测定的药物浓度。将给予药物后任何时间的血浆药物浓度称为C时间，如C9h或C24h等。
[00027]用“Cmax”指将单剂量药物给予患者后的平均最大药物血浆浓度。
[00028]用“加巴喷丁的结肠生物利用度”指将含加巴喷丁的物质给予结肠得到的AUCinf除以将含加巴喷丁的物质静脉内给药得到的AUCinf。
[00029]用“组合物”指与附加活性药用成分合并，任选与惰性成分如药学上可接受的载体、赋形剂、悬浮剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂、稳定剂、抗氧化剂、等渗剂、着色剂、增塑剂等合并的药物。
[00030]用“复合物”指包含通过紧密离子对键连接的药物部分和转运部分的物质。药物部分-转运部分复合物与药物部分和转运部分的疏松离子对区别在于辛醇/水分配性能，特征在于以下关系：
ΔLogD＝Log D(复合物)-Log D(疏松离子对)≥0.15(方程1)其中：D，分布系数(表观分配系数)，是在设定pH(通常约pH＝5.0至约pH＝7.0)和在25摄氏度下，药物部分和转运部分所有种类在辛醇与相同种类在水(去离子水)中的平衡浓度比。测定根据本文所述技术制备的药物部分和转运部分的复合物的Log D(复合物)。测定药物部分和转运部分的物理混合物在去离子水中的Log D(疏松离子对)。Log D可用实验测定，或者可用市场购买的软件包(如ChemSilico，Inc.AdvancedChemistry Development Inc)预测疏松离子对的Log D。
[00031]例如，可测定假定复合物(在25摄氏度下在去离子水中)的辛醇/水表观分配系数(D＝C辛醇/C水)，与转运部分和药物部分在25摄氏度下在去离子水中的1∶1(mol/mol)物理混合物相比。如果假定复合物(D+T-)的Log D与1∶1(mol/mol)物理混合物D+‖T-的Log D之间的差异大于或等于0.15，则证实假定复合物是本发明的复合物。
[00032]在优选实施方案中，ΔLog D≥0.20，更优选ΔLog D≥0.25，还更优选ΔLog D≥0.35。
[00033]用“控制递送”或“可控制地递送”指连续或不连续地释放药物，其中以(a)控制的速率经过(b)延长的时间段和以(c)提供与立即释放剂型中药物的吸收相比改善药物吸收的方式释放药物。
[00034]控制递送技术包括下列技术：(1)改善加巴喷丁的上G.I.道和/或下G.I.道吸收，(2)将加巴喷丁递送至上G.I.道和/或下G.I.道(包括加巴喷丁的各种改良吸收形式)，和(3)将曲马多递送至上G.I.道和/或下G.I.道。在优选实施方案中，控制递送技术包括改善加巴喷丁的下G.I.道吸收的技术。改善加巴喷丁的上G.I.道和/或下G.I.道吸收的技术包括但不限于(i)形成加巴喷丁与转运部分的复合物和/或将这样的复合物递送至上和下G.I.道，优选下G.I.道；和(ii)形成上和下G.I.道、优选下G.I.道吸收改善的加巴喷丁前药形式和/或将这样的前药递送至上和下G.I.道，优选下G.I.道。在优选实施方案中，通过形成加巴喷丁与烷基硫酸盐的复合物并将这样的复合物和曲马多递送至上和下G.I.道可控制地递送曲马多和/或加巴喷丁。
[00035]用“剂型”指在适合给予患者的介质、载体、溶媒或装置中的药用组合物。
[00036]用“给药结构”指适合将药物给予患者的结构。
[00037]用“药物”或“药物部分”指当给予受试者时提供一些药理学作用的药物、化合物或试剂或者此类药物、化合物或试剂的残基。用于形成复合物时，药物包含一种(多种)酸性、碱性或两性结构元件或者一种(多种)酸性、碱性或两性残基结构元件。在本发明的实施方案中，将含酸性结构元件或酸性残基结构元件的药物部分与含碱性结构元件或碱性残基结构元件的转运部分复合。在本发明的实施方案中，将含碱性结构元件或碱性残基结构元件的药物部分与含酸性结构元件或酸性残基结构元件的转运部分复合。在本发明的实施方案中，将含两性结构元件或两性残基结构元件的药物部分与含酸性或碱性结构元件或者酸性或碱性残基结构元件的转运部分复合。在一个实施方案中，酸性结构元件或酸性残基结构元件的pKa小于约7.0，优选小于约6.0。在一个实施方案中，碱性结构元件或碱性残基结构元件的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。根据它们的个体碱性结构元件或碱性残基结构元件或其酸性结构元件或酸性残基结构元件分析两性结构元件或两性残基结构元件，取决于如何与转运部分形成复合物。
[00038]用“孔”或“排出孔”指适合释放剂型内活性剂的途径。表达法包括缝隙、洞、钻孔、孔隙、多孔元件、多孔罩、多孔插片、空心纤维、毛细管、微孔插片、微孔罩等。
[00039]用“脂肪酸”指通式CH3(CnHx)COOH的任何有机酸，其中烃链饱和(x＝2n，如棕榈酸CH3C14H28COOH)或者不饱和(单不饱和的，x＝2n-2，如油酸CH3C16H30COOH)。
[00040]用“加巴喷丁”指加巴喷丁及其药学上可接受的盐。用“含加巴喷丁的物质”指物质内所含主要药理学实体是加巴喷丁的物质。因此，此类物质包括但不限于改善下G.I.吸收的加巴喷丁与烷基硫酸盐的复合物；和加巴喷丁前药。
[00041]用“加巴喷丁当量”指含加巴喷丁的物质中实际的加巴喷丁部分。因为各种形式含加巴喷丁的物质的分子量不同，所以根据物质重量描述剂型的剂量容易混淆。优选将剂量称为加巴喷丁当量，即该物质中加巴喷丁的重量当量。例如，月桂基硫酸加巴喷丁的分子量是437.64，但加巴喷丁的分子量是171.24。为了给予100mg重的加巴喷丁当量，人们需要给予255.6mg月桂基硫酸加巴喷丁。因此，本发明的某些实施方案可包括含加巴喷丁当量范围为约50mg至约2000mg，优选为约50mg至约900mg，更优选为约100mg至约600mg的剂型。具体剂型可将约40mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约750mg或约1000mg重量当量包含在指定剂型中。
[00042]用“立即释放”指在约1小时之内、优选约30分钟之内的时间段基本完全释放剂型内的药物剂量。某些控制递送剂型可能需要在给药之后一段短时间才开始释放药物。在其中不需要轻微延迟开始释放药物的实施方案中，可将立即释放包衣用于控制递送剂型表面。作为包衣用于剂型表面的药物的立即释放剂量指在合适的药学上可接受的载体中形成包衣溶液制备的药物剂量，所述包衣溶液在给药后将迅速溶解，从而提供药物的立即释放剂量。如本领域已知，此类立即释放药物包衣可包含与装在下面剂型内的药物相同或不同的药物。
[00043]用“肠”或“胃肠(G.I.)道”指上胃肠道和下胃肠道。
[00044]用“疏松离子对”指在生理pH和水环境中，很容易与疏松离子对存在的环境可能存在的其它疏松配对或游离的离子互换的一对离子。可用放射性标记和NMR或质谱在生理pH和水环境中检测疏松离子对成员与另一个离子的互换，用实验发现疏松离子对。还可用反相HPLC在生理pH和水环境中检测离子对的分离，用实验发现疏松离子对。疏松离子对也可称为“物理混合物”，通过将离子对在介质中物理混合制备。
[00045]用“下胃肠道”、“下G.I.道”、“大肠”、“结肠”或“结肠的”指升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠和/或直肠。
[00046]用“患者”指需要治疗干预的动物，优选哺乳动物，更优选人。
[00047]用“药学上可接受的盐”指任何低溶解度和/或低溶解率药物的盐，其阳离子或阴离子不明显促成该盐的毒性或药理学活性，这样，它们在药理学上相当于低溶解度和/或低溶解率的游离酸药物。
[00048]用“药用组合物”指适合给予有需要的患者的组合物。
[00049]用“延长的时间段”指大于约1小时，优选大于约4小时，更优选大于约8小时，更优选大于约10小时，还更优选大于约14小时，最优选大于约14小时和至多约24小时的连续时间段。
[00050]用药物的“释放的速率“或“释放率”指每单位时间从剂型内释放的药物量，如每小时释放的毫克药物(mg/hr)。通常测定的剂型的药物释放率是体外药物释放率，即在适当条件下和在合适的液体中测定每单位时间从剂型释放的药物量。用“平均释放率”指在特定时间段测定的平均释放率。在优选实施方案中，该时间段从给药后某点开始，在剂型内药物呈相对线性部分释放的过程中持续。
[00051]本文所指释放率通过将待测剂型置于金属线圈或金属罩样品架的去离子水中测定，所述样品架与37℃恒温水浴中的USP Type VII浴指示器相连。然后将预设间隔收集的等分试样释放率溶液注入装配紫外线或折光指数检测器的层析系统内，将测试间隔内释放的药物量定量。
[00052]或者可用Distek 5100(USP装置2型桨法检测器)在900mL人工胃液(AGF，pH＝1.2)中实施释放率测试方法。溶解介质温度维持在37℃，桨速为100rpm。
[00053]用于本文时，在特定时间得到的药物释放率指在完成释放率测试后特定时间得到的体外释放率。从所述剂型已经释放剂型内特定百分数药物的时间称为“Tx”值，其中“x”指已经释放的药物百分数。例如，评估从剂型释放药物的常用参考测量值是已经释放剂型内70％药物的时间。将该测量值称为剂型的“T70”。优选T70大于或等于约8小时，更优选T70大于或等于约12小时，还更优选T70大于或等于约16小时，最优选T70大于或等于约20小时。在一个实施方案中，T70大于或等于约12小时且小于约24小时。在另一个实施方案中，T70大于或等于约8小时且小于约16小时。
[00054]用“残基结构元件”指通过与另一种化合物、化学基团、离子、原子等相互作用或反应而改变的结构元件。例如，羧基结构元件(COOH)与钠相互作用形成羧酸钠盐，COO-是残基结构元件。
[00055]用“溶剂”指可完全或部分溶解各种其它物质的物质。在本发明中，优选溶剂包括水性溶剂和介电常数小于水的溶剂。优选介电常数小于水的溶剂。介电常数测量溶剂的极性，示例性溶剂的介电常数在表1显示。
表1：示例性溶剂的特征
  溶剂   沸点，℃   介电常数
  水   100   80
  甲醇   68   33
  乙醇   78   24.3
  1-丙醇   97   20.1
  1-丁醇   118   17.8
  乙酸   118   6.15
  丙酮   56   20.7
  甲基乙基酮   80   18.5
  乙酸乙酯   78   6.02
  乙腈   81   36.6
  N，N-二甲基甲酰胺(DMF)   153   38.3
  二甲基亚砜(DMSO)   189   47.2
  己烷   69   2.02
  苯   80   2.28
  乙醚   35   4.34
  四氢呋喃(THF)   66   7.52
  二氯甲烷   40   9.08
  四氯化碳   76   2.24
[00056]溶剂水、甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇和乙酸是极性质子溶剂，含有与负电荷原子通常是氧连接的氢原子。溶剂丙酮、乙酸乙酯、甲基乙基酮和乙腈是偶极非质子溶剂，在一个实施方案中，优选用于形成本发明的复合物。偶极非质子溶剂不包含OH键，但通常由于碳与氧或氮之间的重键具有大键偶极子。多数偶极非质子溶剂含有C-O双键。形成本发明的复合物时介电常数小于水的溶剂特别有用。表1所列偶极非质子溶剂的介电常数至少比水低2倍，偶极矩接近或大于水。
[00057]用“结构元件”指(i)大分子的部分和(ii)具备可分辨的化学官能度的化学基团。例如，化合物上的酸性基团或碱性基团是结构元件。
[00058]用“物质”指具有具体特征的化学个体。
[00059]用“紧密离子对”指在生理pH和在含水环境下，不容易与紧密离子对环境中可能存在的其它疏松配对或游离的离子互换的一对离子。可用放射性标记和NMR或质谱在生理pH和水环境中检测紧密离子对成员与另一个离子互换的缺乏，用实验发现紧密离子对。还可用反相HPLC在生理pH和水环境中检测离子对分离的缺乏，用实验发现紧密离子对。
[00060]用“治疗有效量”指药物在组织系统、动物或人发挥研究者、兽医、医学博士或其它医生所寻求的生物学或医学效应的量，所述效应包括受治疗疾病或病症的症状的缓解。更具体来讲，本发明物质的治疗有效量优选缓解疼痛综合征的症状、并发症或生化指标。精确剂量由本领域技术人员用已知方法确定(参见如Lieberman，Pharmaceutical DosageForms(1-3卷，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology ofPharmaceutical compounding；和Pickar，1999，Dosage Calculations)。治疗有效剂量也是在临床上活性药物的治疗有益效应超过任何毒性或有害副作用的量。还应指出对于每个具体受试者，应根据个体需要和管理或指导化合物给药的人的专业判断随时评估和调整具体的剂量方案。
[00061]用“曲马多”指曲马多、其旋光异构体、其代谢物以及上述任一项的药学上可接受的盐。优选曲马多药学上可接受的盐是盐酸曲马多。
[00062]用“曲马多当量”指从药学上可接受的盐转化为游离碱形式的曲马多的重量。因为各种曲马多盐的分子量不同，所以根据物质重量表示剂型的剂量容易混淆。优选将剂量表示为曲马多当量，即盐中存在的曲马多的重量当量。因此，本发明的某些实施方案可包括含曲马多当量范围为约20mg至约500mg，优选为约50mg至约400mg，更优选为约50mg至约300mg的剂型。具体剂型可将约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg或约400mg重量当量包含在指定剂型中。
[00063]用“转运部分”指能够与药物形成复合物的化合物或者是已经形成的化合物的残基，其中与未复合的药物相比，转运部分可改善药物跨上皮组织的转运。转运部分包含疏水段和一种(多种)酸性、碱性或两性结构元件或者一种(多种)酸性、碱性或两性残基结构元件。在优选实施方案中，疏水段包含烃链。在一个实施方案中，碱性结构元件或碱性残基结构元件的pKa大于约7.0，优选大于约8.0。根据它们的个体碱性结构元件或碱性残基结构元件或者它们的酸性结构元件或酸性残基结构元件分析两性结构元件或两性残基结构元件，取决于如何与药物部分形成复合物。
[00064]在更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的酸，包括但不限于羧酸及其盐。在实施方案中，转运部分包含脂肪酸或其盐、苯磺酸或其盐、苯甲酸或其盐、富马酸或其盐或者水杨酸或其盐。在优选实施方案中，脂肪酸或其盐包含6-18个碳原子(C6-C18)，更优选8-16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10-14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。
[00065]在更优选的实施方案中，转运部分包含烷基硫酸酯(饱和或不饱和)及其盐，如钾、镁和钠盐，特别包括辛基硫酸钠、癸基硫酸钠、月桂基硫酸钠和十四烷基硫酸钠。在优选实施方案中，烷基硫酸酯或其盐包含6-18个碳原子(C6-C18)，更优选8-16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10-14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。其它阴离子表面活性剂也合适。
[00066]在另一个更优选的实施方案中，转运部分包含药学上可接受的伯胺或其盐，特别是脂族伯胺(饱和及不饱和)或其盐、二乙醇胺、乙二胺、普鲁卡因、胆碱、三羟甲基氨基甲烷、葡甲胺、镁、铝、钙、锌、烷基三甲基氢氧化铵、烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵和苄索氯铵。还可用其它药学上可接受的化合物，包括仲或叔胺及其盐和阳离子表面活性剂。
[00067]用“加巴喷丁的上胃肠道生物利用度”指将含加巴喷丁的物质给予上胃肠道得到的AUCinf除以将含加巴喷丁的物质静脉内给药得到的AUCinf。
[00068]用“上胃肠道”或“上G.I.道”或“小肠”指包括胃、十二指肠、空肠和/或回肠的胃肠道部分。
[00069]用“窗”指持续时间明确的一段时间。窗优选在将剂型给予患者的时间或者其后任何时间开始。例如，在一个实施方案中，窗的持续时间可以为约12小时。在优选实施方案中，窗可以在不同时间开始。例如，在优选实施方案中，窗可以在给予剂型后约1小时开始，持续时间可以为约12小时，指该窗将在给予剂型后约1小时开放和在给予剂型后约13小时关闭。
[00070]用“0级释放率”指其中作为时间函数的药物释放量基本不变的释放率。更具体来讲，作为时间函数的药物释放率的改变应小于约30％，优选小于约20％，更优选小于约10％，最优选小于约5％，其中用一段时间测量，其中累积释放剂型内药物总重量约25％-约75％，优选约25％-约90％。
[00071]用“0级血浆分布图”指在特定时间间隔中特定药物在患者血浆中的量基本平坦或不变。通常，表现0级血浆分布图的药物的血浆浓度从一个时间间隔至后续时间间隔的改变不超过约30％且优选不超过约10％。
II.改善神经性疼痛的治疗
[00072]本发明者已经意外发现用本文提出的控制递送方法用递送曲马多和加巴喷丁的物质、组合物、剂型和方法可解决上文讨论的本领域的问题。此类物质、组合物、剂型和方法治疗神经性疼痛可能还对其它形式疼痛特别有用。
[00073]用抗惊厥剂加巴喷丁单药治疗神经性疼痛，特别是治疗疼痛性糖尿病性神经病和带状疱疹后神经痛已经得到证实(Wheeler，G.Curr.Opin.Invest.Drugs，3(3)：470(2002))。虽然该药的有效剂量非常大(如建议用加巴喷丁约600mg tid(总计1800mg/天))，但似乎副作用相对温和。
[00074]曲马多也被认为可作为单药治疗神经性疼痛。Harati，Y.等，Neurology 50(6)1842-6(1998)，Sindrup S.H.等，Pain 83(1)85-90(1999)。曲马多有许多副作用，包括恶心和呕吐，可能限制给予患者的剂量。因此这种局限性控制可给予疼痛患者的曲马多的最大量，从而可减少曲马多提供的疗效。曲马多对神经性疼痛的典型日剂量范围是100-400mg。
[00075]因此，为了有效缓解神经性疼痛，加巴喷丁和曲马多对神经性疼痛的日剂量似乎需要每天给予患者至少约2000毫克药物。如上文所示，如果将这些药物作为qd口服剂型给药，将要求患者一次性吞下大于2000毫克的药物加制剂。这种方案的依从性可能非常低。
[00076]本发明者已经认识到可将几种技术见解组合进模型给药方案，该方案可缓解神经性疼痛，每天给药1次，明显减少将给予的药物的体积或质量。因此本发明的口服剂型对患者而言将更可口，增加依从性。
[00077]这3种主要的技术见解是：(1)特定比值加巴喷丁与曲马多之间的药效学协同作用；(2)对含加巴喷丁的物质的需要，其中此类物质改善加巴喷丁的吸收优选结肠吸收；和(3)可将某些药动学原理应用于模型有效的药效学作用。
[00078]特定比值加巴喷丁与曲马多之间的药效学协同作用首先阐述于Codd等的美国专利6,562,865。(“Codd”)。Codd公开加巴喷丁与曲马多之间在神经性疼痛非临床模型中的协同作用。也就是说，在某些组合中，可将小于作为单药给药时需要的剂量的加巴喷丁和曲马多一起给药以有效缓解疼痛。可利用这些协同作用改善曲马多和加巴喷丁对神经性疼痛以及可能其它形式疼痛的治疗指数。实际上，利用Codd的方法可明显减少曲马多和含加巴喷丁的物质的量。
[00079]然而，本发明者认识到将Codd的方法改编成qd剂型存在一个问题。Qd给药意味该药物在结肠的吸收可能相当好，因为药物将在日间移动通过GI道。如果药物在结肠吸收贫乏，则难以实现Codd指出的协同作用。
[00080]本发明者已经认识到加巴喷丁在下G.I.道甚至可能在上G.I.道的部分吸收贫乏。这得到本领域观点的支持，即加巴喷丁通过L-氨基酸转运系统从近端小肠吸收入血流中(Johannessen，同上在350)。药物的生物利用度呈剂量依赖性，显然因为L-氨基酸转运系统饱和，限制药物的吸收量(Stewart，B.H.等，Pharm.Res.10：276(1993))。例如，剂量高至约1800mg/d时血清加巴喷丁浓度线性增加，然后在更高剂量继续增加但小于预期，可能因为上G.I.道的吸收机制变为饱和(Stewart，同上)。负责吸收加巴喷丁的L-氨基转运系统主要存在于小肠上皮细胞中(Kanai，Y.等，J.Toxicol.Sci.28(1)：1(2003))，因此限制药物的吸收。
[00081]相反，基于曲马多的持续释放剂型和立即释放胶囊的生物利用度相等，曲马多从结肠与从上GI道的吸收相似(Malonne，H.等，Br.J.Clin.Pharmacol.57(3)270-8(2003))。
[00082]因此，虽然用常规控制释放技术给予曲马多可能有效，但加巴喷丁无效。本发明者已经认识到下G.I.道(和远端上G.I.道部分)吸收贫乏，意味常规控制释放(CR)技术不能用于研制含加巴喷丁的qd口服剂型。通常，CR剂型将在8-10小时之内从上G.I.道通过移动至下G.I.道。一旦含曲马多和加巴喷丁的剂型到达下G.I.道，化合物的吸收将明显减少。事实上，给药后快至4小时即可基本完成从IR剂型的吸收。因此，为了维持一整天功效，将必须比bid更频繁地给予CR剂型，绝对比qd更频繁。如本文其它部分指出，这样频繁给药对控制疼痛不利。
[00083]因此，本发明者已经惊奇地认识到仅使用一种特殊亚类的控制释放技术(本文称为控制递送技术)将足以提供bid或qd给药的曲马多和加巴喷丁。
[00084]这些控制递送技术包括含加巴喷丁的物质。在优选实施方案中，将烷基硫酸盐复合物形式的加巴喷丁控制递送给有需要的患者。在其它实施方案中，控制递送技术包括将曲马多和加巴喷丁选择性递送至证明临床上可接受地吸收曲马多和加巴喷丁的上GI部分。此类实施方案的实例是胃停留剂型。在本发明的其它实施方案中，前提是含加巴喷丁的物质不包括加巴喷丁前药，其中加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收强于加巴喷丁的化学结构。
[00085]本发明者采取的下一步是认识到用于Codd工作的大鼠模型中存在的药效学关系可能不适用于扩展至控制递送技术和/或其它技术。因此，本发明者制备期望的曲马多新陈代谢模型(在多数重要物种中加巴喷丁不广泛地代谢)，以研制提供Codd指出的协同作用的控制递送剂型。具体来讲，本发明者选择某些曲马多异构体和代谢物包含在模型中，提供适当的结果。
[00086]已经报道(Liu等，2003)将单剂量10mg/kg盐酸曲马多给予8只雄性Sprague-Dawley大鼠后所得下列曲马多药动学参数：
  Tmax(min)   Cmax(μg/L)   AUCinf(μgL-1min)
  (+)-反式-T   22   193   21501
  (-)-反式-T   22   74   5257
  总计   267   26758
  (+)M1   34(21)   136(32)   16242(2648)
  (-)M1   41(24)   195(63)   21178(1987)
  总计   331   31420
M1＝反式-O-去甲基曲马多
[00087]已经报道(Cundy等，2004)将单剂量25mg/kg加巴喷丁给予6只雄性Sprague-Dawley大鼠后所得下列加巴喷丁药动学参数：
 Tmax(h)   Cmax(μg/mL)   AUCinf(μg*h/mL)
  加巴喷丁  1.8   6.85   32.8
[00088]假定没有明显药物与药物药动学相互作用，单次给予10mg/kg盐酸曲马多和5mg/kg加巴喷丁后的预期药动学参数显示如下：
  Cmax(μg/mL)   AUCinf(μg*h/mL)
  (±)曲马多   0.267   0.446
  (±)M1   0.331   0.523
  加巴喷丁   1.37   6.56
[00089]治疗神经性疼痛的平均剂量是每天210mg(Harati等，1998)，但在另一项研究中个体剂量在每天200-400mg之间变动(Sindrup等，1999)。作为优选实施方案的一部分，已经回顾/概述人药动学数据(Grond和Sablotzki 2004)。多数在200mg或以下研究曲马多药动学。在一项指定400mg曲马多的药动学研究中，药动学参数、Cmax和AUCinf显得与剂量成比例。每天2次给予100mg曲马多5天之后，稳态的Cmax是414μg/L和AUC0-12是2970μg*h/L。在对曲马多立即释放胶囊(每天4次给予50mg)和曲马多的新调节释放制剂(每天1次给予200mg)的研究(Malonne等.2004)中，已报道(+)和(-)曲马多的稳态药动学：
  立即释放胶囊   调节释放剂型
  Cmax(ng/mL)   Cmin(ng/mL)   AUC0-24(μg*h/mL)   Cmax(ng/mL)   Cmin(ng/mL)   AUC0-24(μg*h/mL)
  (+)曲马多   190(56)   111(48)   3429(1260)   239(81)   81(36)   3763(1275)
  (-)曲马多   157(51)   86(42)   2719(1093)   199(75)   62(30)   3005(1120)
  (+)M1   36(13)   21(10)   644(231)   42(18.4)   16.71(10.41)   704.12(327.09)
  (-)M1   43(14)   22(10)   690(191)   46(18)   16(8)   745(286)
[00090]口服给药的加巴喷丁的药动学呈非线性(Gidal等，1998)。加巴喷丁的吸收量与口服剂量的关系如下：
Figure S2006800220378D00181
其中F是吸收剂量的分数，剂量是q8h口服给药的加巴喷丁量。
[00091]在Codd公开的Chung模型中，盐酸曲马多和加巴喷丁的ED50分别是94.47和439.50mg/kg。对于人，曲马多和加巴喷丁治疗神经性疼痛的平均有效剂量是200和1800mg/天。因此，曲马多在大鼠和人中都比加巴喷丁有效，但比率不同。发现对于Chung模型有益的0.9∶0.1ED50数值比是加巴喷丁∶曲马多质量比为0.52，或者加巴喷丁∶盐酸曲马多质量比为0.455。因此，本发明者已经制备将Codd的质量比调节成包括相对种间功效的模型，改变Codd报道的曲马多当量和加巴喷丁当量的相对质量。本发明者已经选择一系列相对功效用于选择本发明的重量比。
[00092]在另一种造模方法中，可评估加巴喷丁对人的剂量，以匹配大鼠中加巴喷丁与曲马多和O-去甲基曲马多的AUCinf比值。关于Chung模型(即大鼠)的每次Codd′s公开，加巴喷丁的AUCinf是(±)曲马多和(±)O-去甲基曲马多的6.77倍。在每天将200mg曲马多给予人的情况下，预期下列药动学参数：
 (+)曲马多   (-)曲马多   (+)M1   (-)M1   加巴喷丁
  Cmax(μg/mL)  0.190   0.157   0.036   0.043
  Cavg(μg/mL)  0.143   0.113   0.011   0.012   1.89
  Cmin(μg/mL)  0.111   0.086   0.021   0.022
[00093]根据加巴喷丁在人体的生物利用度报道，需要505mg加巴喷丁当量的日剂量才获得1.89μg/mL的平均血浆加巴喷丁浓度。可测定其它物种的附加范围。
[00094]通过上述技术，本发明者已经得到新的和非显而易见的日剂量范围，可根据Codd的协同作用提供平均浓度，减少治疗患者需要的曲马多和含加巴喷丁物质的量。在本发明的口服剂型中，口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1。更优选口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为0.80∶1-5.5∶1，还更优选为约0.90∶1至约4.5∶1。在优选实施方案中，口服剂型内曲马多和含加巴喷丁物质的总重量小于约1500毫克，更优选小于约1000毫克，还更优选小于约750毫克。曲马多和含加巴喷丁物质体积的这种减少提供本文其它部分讨论的优点，如(但不限于)通过减少需要吞咽的剂型体积改善依从性。
[00095]用于模型中的参考文献包括：
Cundy，K.C，T.Annamalai，L.Bu，J.De Vera，J.Estrela，W.Luo，P.Shirsat，A.Torneros，F.Yao，J.Zou，R.W.Barrett和M.A.Gallop(2004).″XP13512[(±)-1-([(-Isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl)-1-cyclohexaneAcetic Acid]，A Novel Gabapentin Prodrug：II.Improved Oral Bioavailability，Dose Proportionality，and Colonic Absorption Compared with Gabapentin inRats and Monkeys.″Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics311(1)：324-33.
Gidal，B.E.J.DeCerce，H.N.Bockbrader，J.Gonzalez，S.Kruger，M.E.Pitterle，P.Rutecki和R.E.Ramsay(1998).″Gabapentin Bioavailability：Effect of Dose and Frequency of Administration in Adult Patients withEpilepsy.″Epilepsy Research 31(2)：91-9.
Grond，S.和A.Sablotzki(2004).″Clinical Pharmacology of Tramadol.″Clinical Pharmacokinetics 43(13)：879-923.
Harati，Y.C.Gooch，M.Swenson，S.Edelman，D.Greene，P.Raskin，P.Donofrio，D.Cornblath，R.Sachdeo，C.Siu和M.Kamin(1998).″Double-Blind Randomized Trial of Tramadol for the Treatment of the Pain ofDiabetic Neuropathy.″Neurology 50(6)：1842-6.
Liu，H.-C，S.-M.Jin和Y.-L.Wang(2003).″Gender-related differences inPharmacokinetics of enantiomers of trans-tramadol and its metabolite，trans-O-demethyltramadol，in rats.″Acta Pharmacologica Sinica 24(12)：1265-9.
Malonne，H.B.Sonet，B.Streel，S.Lebrun，S.D.Niet，A.Sereno和F.Vanderbist(2004).″Pharmacokinetic Evaluation of a New Oral SustainedRelease Dosage Form of Tramadol.″British Journal of Clinical Pharmacology57(3)：270-8.
Sindrup，S.H.G.Andersen，C.Madsen，T.Smith，K.Brsen和T.S.Jensen(1999).″Tramadol Relieves Pain and Allodynia in Polyneuropathy：aRandomised，Double-Blind，Controlled Trial.″Pain 83(1)：85-90.
[00096]现在将进一步讨论本发明的控制递送技术的各种实施方案。
III.控制递送复合物的形成和鉴定
[00097]在某些实施方案中，证明调节的加巴喷丁改善下G.I.道吸收。药物开发通常以上G.I.道而不是下G.I.道吸收的药物形式为目标，因为上G.I.道吸收药物的表面积比下G.I.道大。下G.I.道缺乏上G.I.道存在的微绒毛。微绒毛的存在极大地增加药物吸收的表面积，上G.I.道的表面积是下G.I.道的480倍。上和下G.I.道细胞特征的差异还导致分子在下G.I.道的不良吸收。
[00098]为了提供恒定的给药治疗，常规药物研制已经提出各种控制释放药物系统。此类系统通过在给药后延长的时间段内释放其有效负荷的药物发挥功能。然而，对于表现最小结肠吸收的药物，这些常规形式的控制释放系统无效。因为药物只在上G.I.道吸收和因为药物在上G.I.道的停留时间只有4-6小时，提出的控制释放剂型在剂型的上G.I.道停留期之后可释放其有效负荷的事实，不意味在上G.I.道停留4-6小时之后机体将继续吸收控制释放的药物。取而代之的是，在剂型已经进入下G.I.道之后由控制释放剂型释放的药物通常不吸收，而是从机体排出。
[00099]已经令人惊奇地发现许多吸收特征差的常用药物部分一旦与某些转运部分复合，吸收即明显增强，特别是下G.I.道吸收，还增强上G.I.道吸收。还令人惊奇的是本发明的复合物如含加巴喷丁的某些物质与含有与本发明复合物相同的离子的疏松离子对(即非复合形式)相比吸收改善。
[000100]这些意外的结果已经被发现应用于许多种类药物部分，包括含碱性结构元件或碱性残基结构元件的药物部分。本发明的意外结果还应用于含两性结构元件或两性残基结构元件的药物部分。此类药物部分的实例包括加巴喷丁，总体公开于2004年10月29日提交的美国专利申请序列号10/978,136。
[000101]尽管不希望受具体机制的约束，但本发明者有下列理由：
[000102]当疏松离子对置于极性溶剂环境中时，假定极性溶剂分子将自身插入离子键占据的空间内，由此拆开结合的离子。在游离离子周围可形成包含与游离离子形成静电键的极性溶剂分子的溶剂化层。然后这种溶剂化层防止游离离子与另一个游离离子形成疏松离子配对离子键。在其中有多种类型反离子存在于极性溶剂中的情况下，任何特定疏松离子对可能对反离子竞争相当敏感。
[000103]当极性(以溶剂的介电常数表示)增加时，这种效应更明显。根据Coulomb’s定律，在介电常数(e)的介质中分开距离(r)的电荷为(q1)和(q2)的两个离子之间的力是：
F = - q 1 q 2 4 π ϵ 0 ϵ r 2 (方程2)
其中ε0是空间的电容率常数。该方程显示介电常数(ε)对疏松离子对在溶液中的稳定性的重要性。在高介电常数(ε＝80)的水溶液中，如果水分子攻击离子键并分离反电荷离子，则静电吸引力明显减少。
[000104]因此，高介电常数溶剂分子一旦出现在离子键附近，将攻击键并最终使其断裂。然后未结合的离子自由地在溶剂中移动。这些是疏松离子对的特性。
[000105]紧密离子对的形成与疏松离子对不同，因此具有与疏松离子对不同的特性。通过减少位于两个离子之间的键中极性溶剂分子的数目形成紧密离子对。这使离子紧密地移动一起，形成明显强于疏松离子对键的键，但仍视为离子键。如本文更全面地公开，用极性小于水的溶剂得到紧密离子对，减少极性溶剂截留在离子之间。
[000106]关于疏松和紧密离子对的其它讨论，参见D.Quintanar-Guerrero等，“Applications of the Ion Pair Concept to Hydrophilic Substanceswith Special Emphasis on Peptides，″Pharm.Res.14(2)：119-127(1997)。
[000107]还可用层析法检测疏松与紧密离子对之间的差异。通过反相层析，很容易在不分开紧密离子对的条件下分开疏松离子对。
[000108]还可通过选择阳离子和阴离子相互之间的相对强度使本发明的键更强。例如，在溶剂是水的情况下，可选择阳离子(碱)和阴离子(酸)以更强烈地相互吸引。如果需要较弱的键，可选择较弱的吸引力。
[000109]可将生物膜部分模拟成一级近似脂双层，用于理解跨膜的分子转运。因为分配不利所以跨脂双层部分(与活性转运体等相反)的转运对离子不利。许多研究者已经提出此类电子的电荷中和可增强跨膜转运。
[000110]在“离子对”理论中，使离子药物部分与转运部分反离子配对以“埋葬”电荷，使所得离子对更容易移动通过脂双层。这种尝试已经引起相当大量的重视和研究，特别是关于增强口服给药的药物跨肠上皮吸收方面。
[000111]虽然离子配对已经引起许多重视和研究，但它不总是成功。例如，发现两种抗病毒化合物的离子对增加吸收不是由于离子对对跨细胞转运的作用，而是由于对单层完整性的作用。作者推断离子对的形成作为增强带电荷亲水化合物跨上皮转运的策略不是非常有效，因为存在于体内系统的其它离子的竞争可能消除反离子的有利作用。J.Van Gelder等，”Evaluation ofthe Potential of Ion Pair Formation to Improve the OralAbsorption of two Potent Antiviral Compounds，AMD3100 and PMPA″，Int.J.of Pharmaceutics 186：127-136(1999)。其它作者已经提出离子对吸收实验不一定指出明确机制。D.Quintanar-Guerrero等，Applications of the IonPair Concept to Hydrophilic Substances with Special Emphasis on Peptides，Pharm.Res.14(2)：119-127(1997)。
[000112]本发明者已经意外地发现这些离子对吸收实验的问题在于用疏松离子对而不是紧密离子对进行。事实上，本领域公开的许多离子对吸收实验甚至没有明确区分疏松离子对和紧密离子对。技术人员必须通过确实回顾制备离子对的公开方法并明确此类公开的制备方法涉及疏松离子对而不是紧密离子对才能辨别疏松离子对。疏松离子对对反离子竞争以及与疏松离子对结合的离子键的溶剂介导(如水介导)的分裂相对敏感。因此，当离子对的药物部分到达肠上皮细胞膜壁时，可能与转运部分缔合或不缔合成疏松离子对。与保持离子在一起的离子键相比，膜壁附近存在离子对的机会可能更取决于两个个体离子的局部浓度。当它们接近肠上皮细胞膜壁时如果两部分没有结合，未复合药物部分的吸收率可能不受未复合转运部分的影响。因此，与单独给予药物部分相比，疏松离子对可能对吸收只产生有限的影响。
[000113]相反，本发明复合物具有的键在极性溶剂如水的存在下更稳定。因此，本发明者推断在各部分接近膜壁的时候，通过形成复合物，药物部分和转运部分更可能缔合成离子对。这种缔合将增加埋葬部分的电荷并使所得离子对更易于移动通过细胞膜的机会。
[000114]在实施方案中，复合物包含药物部分与转运部分之间的紧密离子对键。如本文讨论，紧密离子对键比疏松离子对键更稳定，因此在各部分接近膜壁时，增加药物部分和转运部分缔合成离子对的可能性。这种缔合将增加埋葬部分的电荷并使紧密离子对结合的复合物更易于移动通过细胞膜的机会。
[000115]应指出与未复合的药物部分相比，本发明的复合物可改善整个G.I.道而不仅是下G.I.道的吸收，因为预期复合物可改善(通常但不仅是)下G.I.道的跨细胞转运。例如，如果药物部分是主要在上G.I.的活性转运体的底物，则药物部分形成的复合物可能还是该转运体的底物。因此，总体转运可能是转运体完成的转运量加本发明提供的改善的跨细胞转运的总和。在实施方案中，本发明的复合物改善上G.I.道、下G.I.道以及上G.I.道和下G.I.道两者的吸收。
[000116]本发明复合物可由各种药物和转运部分组成。一般来讲，首先选择药物部分，然后选择适当的转运部分形成本发明的复合物。技术人员在选择转运部分时要考虑多种因素，包括但不限于转运部分的毒性和耐受性、药物部分的结构元件或结构元件残基的极性、药物部分的结构元件或结构元件残基的强度、转运部分的结构元件或结构元件残基的强度、转运部分可能的治疗优点。在某些优选实施方案中，转运部分的疏水段包含疏水链，更优选烷基链。这种烷基链通过从立体上保护离子键免受极性溶剂分子的攻击，可有助于促进复合物的稳定性。
[000117]在优选实施方案中，转运部分包含烷基硫酸酯或其盐，具有6-18个碳原子(C6-C18)，更优选8-16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10-14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。在其它优选实施方案中，转运部分包含脂肪酸或其盐，具有6-18个碳原子(C6-C18)，更优选8-16个碳原子(C8-C16)，甚至更优选10-14个碳原子(C10-C14)，最优选12个碳原子(C12)。本文公开制备本发明加巴喷丁复合物的方法，包括附加的实施例。
[000118]改善加巴喷丁的下G.I.吸收的备选方法是制备化合物前药，所述化合物是表达于人结肠腔上皮细胞中的活性转运体的底物。Zerangue等的美国专利申请20030158254，2003年8月21日提交，题为“Engineeringabsorption of therapeutic compounds via colonic transporters”(“Zerangue”)，公开调节成此类底物的药物，包括适合用于延长释放口服剂型的化合物，特别是那些给药后大于约2-4小时释放药物的剂型。
[000119]Zerangue公开用于实施本发明的各种转运体，包括钠依赖性多种维生素转运体(SMVT)和单羧酸酯转运体1和4(MCT1和MCT 4)。Zerangue还公开鉴定可筛选转运体和试剂、共轭物和共轭部分的底物的试剂或共轭部分的方法。具体来讲，Zerangue公开将筛选的化合物是已知转运体底物的变体。此类化合物包括胆盐或胆酸、类固醇、内生性激素或天然毒素或其类似物，如描述于Smith，Am.J.Physiol.2230，974-978(1987)；Smith，Am.J.Physiol.252，G479-G484(1993)；Boyer，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90，435-438(1993)；Fricker，Biochem.J.299，665-670(1994)；Ficker，Biochem J.299，665-670(1994)；Ballatori，Am.J.Physiol.278。Zerangue还公开试剂与共轭部分的联系，和几种前药包括加巴喷丁新戊酰基氨基甲酸酯、加巴喷丁乙酰氧基乙基氨基甲酸酯和α-氨基丙基异丁酰加巴喷丁。用于实施本发明的其它加巴喷丁前药公开于KCCundy等，“XP13512[(+/-)-1-([(α-isobutanoyloxyethoxy)carbonyl]aminomethyl)-1-cyclohexane acetic acid]，a novel gbapentinprodrug：I.Design，synthesis，enzymatic conversion to gabapentin，andtransport by intestinal solute transporters.”J Pharmacol Exp Ther.2004Oct；311(1)：315-23，和KC Cundy等，“XP13512[(+/-)-1-([(α-isobutanoyloxy ethoxy)carbonyl]aminomethyl)-1-cyclohexane acetic acid]，a novel gbapentin prodrug：II.Improved oral bioavailability，doseproportionality，and colonic absorption compared with gabapentin in rats andmonkeys.”J Pharmacol Exp Ther.2004 Oct；311(1)：324-33。
[000120]在本发明的其它实施方案中，前提是含加巴喷丁的物质或复合物不包括加巴喷丁前药，其中加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收比加巴喷丁更强的化学结构。
[000121]在本发明的实施方案中，本发明的口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送的速率足以在口服剂型单次给予患者后，在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax。在优选实施方案中，在窗内加巴喷丁血浆药物浓度始终为至少约30％加巴喷丁Cmax；更优选在窗内加巴喷丁血浆药物浓度始终为至少约35％加巴喷丁Cmax。在其它优选实施方案中，该窗在加巴喷丁Cmax出现的时间后的持续时间为至少约18小时，更优选该窗在加巴喷丁Cmax出现的时间后的持续时间为至少约20小时。
IV.示例性剂型和使用方法
[000122]许多剂型都适用于本发明。可根据递送需要剂量曲马多和含加巴喷丁的物质的任何设计构成和配制剂型。在某些实施方案中，剂型可口服给药，大小和形状呈常规片剂或胶囊。可根据各种不同方法制备口服给药的剂型。例如，可将剂型制备成扩散系统(如储罐装置或骨架装置)、溶解系统(如胶囊化溶解系统(包括例如，“微时丸剂(tiny time pills)”和珠))和骨架溶解系统，以及组合扩散/溶解系统和离子交换树脂系统，如描述于Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，1682-1685页(1990)。
[000123]实施本发明的一项重要考虑是剂型将释放的物质的物理状态。在某些实施方案中，含加巴喷丁的物质可为糊状或液状，这种情况可能不适合用固体剂型实施本发明。在这样的情况下，应当用能够递送糊状或液状物质的剂型。或者，在某些实施方案中，可用不同转运部分增加物质的熔点，从而使本发明复合物更可能以固体形式存在。
[000124]适用于本发明的剂型的具体实例是渗透剂型。一般来讲，渗透剂型利用渗透压产生驱动力，至少部分通过半透壁将液体渗吸入形成的隔室内，所述半透壁允许液体而不是药物或渗透剂(如果存在)自由扩散。渗透系统的优点是它们的运行呈pH依赖性，所以在延长时间段自始至终甚至当剂型经过胃肠道和遇到pH值明显不同的不同微环境时也以确定的速率继续渗透。此类剂型的综述参阅Santus和Baker，“Osmoticdrug delivery：a review of the patent literature，”Journal of Controlled Release，35：1-21(1995)。渗透剂型还详细描述于下列美国专利中：3,845,770、3,916,899、3,995,631、4,008,719、4,111,202、4,160,020、4,327,725、4,519,801、4,578,075、4,681,583、5,019,397和5,156,850。
[000125]本发明提供曲马多和含加巴喷丁的物质的控制递送液体制剂，用于口服渗透装置。本领域已知递送液体制剂的口服渗透装置和使用它们的方法，例如，描述和要求于ALZA公司拥有的下列美国专利中：6,419,952、6,174,547、6,551,613、5,324,280、4,111,201和6,174,547。使用以上升的释放率递送治疗剂的口服渗透装置的方法可参阅国际中请号WO 98/06380、WO 98/23263和WO 99/62496。
[000126]本发明的示例性液体载体包括亲脂溶剂(如油和脂质)、表面活性剂和亲水溶剂。示例性亲脂溶剂例如，包括但不限于Capmul PG-8、Caprol MPGO、Capryol 90、Plurol Oleique CC 497、Capmul MCM、LabrafacPG、N-Decyl Alcohol、Caprol 10G100、油酸、维生素E、Maisine 35-1、Gelucire 33/01、Gelucire 44/14、月桂醇、Captex 355EP、Captex 500、Capylic/Caplic Triglyceride、Peceol、Caprol ET、Labrafil M2125 CS、Labrafac CC、Labrafil M 1944CS、Captex 8277、Myvacet 9-45、IsopropylNyristate、Caprol PGE 860、橄榄油、Plurol Oleique、花生油、Captex 300Low C6和癸酸。示例性表面活性剂例如，包括但不限于维生素E TPGS、Cremophor EL-P、Labrasol、Tween 20、Cremophor RH40、Pluronic L-121、Acconon S-35、Pluronic L-31、Pluronic L-35、Pluromc L-44、Tween 80、Pluronic L-64、Solutol HS-15、Span 20、Cremophor EL、Span 80、PluronicL-43和Tween 60。示例性亲水溶剂例如，包括但不限于异山梨醇二甲醚、聚乙二醇400(PEG-3000)、Transcutol HP、聚乙二醇400(PEG-4000)、聚乙二醇400(PEG-300)、聚乙二醇400(PEG-6000)、聚乙二醇400(PEG-400)、聚乙二醇400(PEG-8000)、聚乙二醇400(PEG-600)和丙二醇(PG)。
[000127]技术人员将理解包含足量溶解于适合给予受试者和用于渗透口服剂型的液体载体中的曲马多和含加巴喷丁的物质的任何制剂都可用于本发明。在本发明的一个示例性实施方案中，液体载体是PG、Solutol、Cremophor EL或其组合。
[000128]本发明的液体制剂还可包含例如附加赋形剂如抗氧化剂、渗透增强剂等。可提供抗氧化剂以减慢或有效停止任何自动氧化材料出现在胶囊中的速率。代表性抗氧化剂可包括选自以下的成员：抗坏血酸；α生育酚；抗坏血酸棕榈酸盐；抗坏血酸盐；异抗坏血酸盐；丁羟茴香醚；丁羟甲苯；去甲二氢愈创木脂酸；含有至少3个碳原子的大蒜酸的酯，包括：没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸癸酯、没食子酸癸酯；6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氢-guinoline；N-乙酰基-2，6-二叔丁基-对氨基苯酚；丁基酪氨酸；3-叔丁基-4-羟基茴香醚；2-叔丁基-4-羟基茴香醚；4-氯-2，6-二叔丁基苯酚；2，6-二叔丁基对甲氧基苯酚；2，6-二叔丁基对甲酚：聚合抗氧化剂；抗坏血酸、异抗坏血酸和抗坏血酸乙酸酯的三羟基丙基苯基甲酮生理学上可接受的盐；抗坏血酸钙；抗坏血酸钠；亚硫酸氢钠等。用于本目的的抗氧化剂的量可以占腔内组合物总重量例如约0.001％-25％。现有技术已知的抗氧化剂可参阅美国专利号2,707,154、3,573,936、3,637,772、4,038,434、4,186,465和4,559,237。
[000129]本发明的液体制剂可包含渗透增强剂，促进活性剂在使用环境中吸收。此类增强剂可以例如打开胃肠道的所谓“紧密连接”或者调节细胞组分如p-糖蛋白的作用。合适的增强剂可包括水杨酸(如水杨酸钠)、辛酸或癸酸(如辛酸钠或癸酸钠)等的碱金属盐。增强剂可包括例如胆盐，如脱氧胆酸钠。各种p糖蛋白调节剂描述于美国专利号5,112,817和5,643,909。各种其它吸收增强化合物和材料描述于美国专利号5,824,638。增强剂可单独或与其它增强剂合并为混合物使用。
[000130]本发明的渗透剂型可具有两种不同形式，硬胶囊形式(图1显示)和软胶囊形式(图2显示)。用于本发明的软胶囊优选含单片的终形式。单片胶囊是将本文的药物制剂装入胶囊的密封结构。胶囊可用多种方法制备，包括平板法、旋转模法、往复模法和连续法。平板法的实例如下。平板法用一套模型。将一片温热的制备胶囊层成形材料铺在底模上，将制剂倾倒其上。将第二片成层材料置于制剂之上，然后放置顶模。将模型置于压机下并施加压力，加热或不加热，形成单位胶囊。将胶囊用溶剂洗涤以除去胶囊外部过量的药物制剂，将风干的胶囊用半透壁包封。旋转模法用两片连续的胶囊层成形材料薄膜，使它们聚集在一对旋转模和注射器楔之间。该方法以双重和同时进行的操作填充和密封胶囊。在该方法中，使胶囊层成形材料片进料至导辊上，然后向下至楔形注射器与模辊之间。即将被包封的药物制剂随重力流入正电压排出泵内。该泵通过楔形注射器将活性剂制剂计量并注入模辊之间的薄膜片内。楔形物底部的小孔对准模辊的模袋。当泵入药物制剂的压力迫使薄膜片进入模袋中时，胶囊是约半密封的，其中胶囊同时被填充、成形、密封并从膜成形材料片上切断。通过对模辊的机械压力和通过楔形物加热膜成形材料片完成胶囊的密封。制备后，用强风干燥药物制剂填充的胶囊，用半透薄层包封。
[000131]往复模法通过将两片胶囊层成形材料薄膜导入一套立式模之间制备胶囊。当这套模关闭、开放和关闭时，起连续竖板的作用，形成横过薄膜的一排排袋。用药物制剂填充这些袋，当袋移动通过模时，将它们密封、成形并从移动的膜上切下成为填充药物制剂的胶囊。将半透性胶囊化薄层涂在其上，得到胶囊剂。连续法是也使用旋转模的制备系统，附加特征在于除了使液体胶囊化之外，该方法可成功地将干粉形式活性剂填入软胶囊内。将连续法填充的胶囊用半透性聚合材料胶囊化得到胶囊剂。制备软胶囊的操作公开于美国专利号4,627,850和美国专利号6,419,952。
[000132]本发明的剂型还可用可注塑组合物通过注塑技术制备。用于注塑入半透壁内的可注塑组合物包含热塑聚合物，或者组合物包含热塑聚合物和任选注塑成分的混合物。可用于本目的的热塑聚合物包括低软化点例如低于200℃，优选40℃-180℃范围内的聚合物。聚合物优选合成树脂、加聚树脂(如聚酰胺)、用双环氧化合物和伯烷醇胺得到的树脂、甘油和邻苯二甲酸酐的树脂、聚甲烷、聚乙烯树脂、末位游离或酯化的羧基或羧酰胺基(如与丙烯酸、丙烯酰胺或丙烯酸酯)的聚合树脂、聚己内酯及其与二交酯(dilactide)、乙交酯、戊内酯和癸内酯的共聚物、含聚己内酯和聚亚烷基氧化物的树脂组合物以及含聚己内酯、聚亚烷基氧化物如聚氧化乙烯、聚(纤维素)如聚(羟丙基甲基纤维素)、聚(羟乙基甲基纤维素)和聚(羟丙基纤维素)的树脂组合物。成膜组合物可包含任选成膜成分如聚乙二醇、滑石、聚乙烯醇、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。用于形成注塑聚合物组合物的组合物可包含100％热塑聚合物。在另一个实施方案中，组合物包含10％-99％热塑聚合物和1％-90％不同的聚合物，总计等于100％。本发明还提供含1％-98％第一种热塑聚合物、1％-90％不同的第二种聚合物和1％-90％不同的第三种聚合物的热塑聚合物组合物，全部聚合物合计等于100％。代表性组合物包含20％-90％热塑聚己内酯和10％-80％聚(氧化烯)；含20％-90％聚己内酯和10％-60％聚(氧化乙烯)的组合物，成分合计等于100％；含10％-97％聚己内酯、10％-97％聚(氧化烯)和1％-97％聚(乙二醇)的组合物，全部成分合计等于100％；含20％-90％聚己内酯和10％-80％聚(羟丙基纤维素)的组合物，全部成分合计等于100％；和含1％-90％聚己内酯、1％-90％聚(氧化乙烯)、1％-90％聚(羟丙基纤维素)和1％-90％聚(乙二醇)的组合物，全部成分合计等于100％。百分数以重量百分数wt％表示。
[000133]在本发明的另一个实施方案中，用于注塑提供膜的组合物可如下制备：在65℃-95℃下在常规混合器如MoriyamaTM Mixer中使含63wt％聚己内酯、27wt％聚氧化乙烯和10wt％聚乙二醇的组合物混合，按照以下添加顺序将成分聚己内酯、聚氧化乙烯和聚乙二醇加入混合器中。在一个实施例中，以10-20rpm转子转速将所有成分混合135分钟。接着，将混合物进料至80℃-90℃的Baker Perkins KneaderTM挤压器中，泵速为10rpm和螺杆转速为22rpm，然后冷却至10℃-12℃，达到恒温。然后，将冷却的挤压组合物进料至Albe Pelletizer，在250℃转化为长5mm的小丸。接着将小丸进料至200.-350℃(93℃-177℃)的注塑机ArburgAllrounderTM内，加热成熔化的聚合物组合物，以高压和高速将液体聚合物组合物压入模腔内直至填满模型，含聚合物的组合物固化成预选形状。注塑参数包括桶的1区-5区带温度为195.(91℃)-375.(191℃)，注塑压力为1818bar，速度为55cm3/s，和模温为75℃。注塑组合物和注塑操作公开于美国专利号5,614,578。
[000134]或者，可将胶囊方便地制备成两部分，一部分(“帽”)滑过并成为另一部分(“体”)的帽，只要在膨胀层施加的压力下胶囊可变形并密封防止液体活性剂制剂从体和帽的伸缩部分漏出。两部分完全包绕和包封内腔，所述内腔装有可含有效添加剂的液体活性剂制剂。在体部填充预选制剂后可将两部分组装一起。通过将帽段滑过体段或在其上伸缩并密封帽和体进行装配，从而完全包绕活性剂制剂并装入胶囊内。
[000135]软胶囊的壁厚通常大于硬胶囊壁厚。例如，软胶囊的壁厚可以例如在10-40mils级通常约20mils，而硬胶囊的壁厚可以例如在2-6mils级通常约4mils。
[000136]在剂量系统的一个实施方案中，软胶囊可以是单一单元结构，可被作为膨胀层的不对称水活化层包绕。膨胀层通常不对称，较厚部分远离排出孔。当水活化层渗吸和/或吸收外部液体时，它膨胀并对胶囊壁和任选阻挡层施加推动压力，迫使活性剂制剂通过排出孔。不对称层的存在功能在于当该层远离通道的较厚段膨胀和向出口移动时，确保从剂型中递送最大剂量药物。
[000137]在还有另一种构型中，膨胀层可采用分离部分的形式，不完全包绕任选阻挡层包衣的胶囊。膨胀层可以是与胶囊接触区形状匹配的单一元件。通过压片形成与阻挡层包衣的胶囊外表面互补的凹形表面可方便地装配膨胀层。适当的工具如普通压片机中的凸面冲可为膨胀层提供必需的互补形状。在这种情况下，将膨胀层制成颗粒和压缩，而不是形成包衣。通过压片形成膨胀层的方法众所周知，如描述于美国专利号4,915,949、5,126,142、5,660,861、5,633,011、5,190,765、5,252,338、5,620,705、4,931,285、5,006,346、5,024,842和5,160,743。
[000138]在一些实施方案中，可以首先将阻挡层包衣在胶囊上然后压片，用生物相容性粘附剂使膨胀层与阻挡层包衣的胶囊相连。合适的粘附剂包括例如，淀粉糊、明胶水溶液、明胶/甘油水溶液、以丙烯酸酯-乙烯乙酸酯为基础的粘附剂如Duro-Tak粘附剂(National Starch andChemical Company)、水溶性亲水聚合物如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素等的水溶液。然后可将中间剂型用半透层包衣。在膨胀层部分的对侧或者胶囊另一端形成排出孔。当膨胀层渗吸液体时，它将溶胀。因为受半透层的约束，所以当它膨胀时将压缩阻挡层包衣的胶囊，将液体活性剂制剂从胶囊内部压入使用环境中。
[000139]硬胶囊通常由帽和体两部分组成，当较大的体部被预选的适当制剂填满时两部分装配在一起。这可通过将帽段滑过体段或者在其上伸缩，从而完全包绕和将有效剂制剂装入胶囊内完成。硬胶囊可以，例如通过将不锈钢模型浸入含胶囊薄层成形材料的溶液中，用材料包衣模型制备。然后，取出模型，冷却和风干。将胶囊从模型中剥下和修剪，得到含内腔的薄层构件。按类似方法制备接收体段的伸缩地盖在制剂上的啮合帽。然后，可将闭合和填充的胶囊用半透薄层包封。可在部分之前或之后将半透薄层应用于胶囊部分并结合成终胶囊剂。在另一个实施方案中，硬胶囊可用在其开放端附近含配对密封环的各部分制备，该环允许填充制剂后将重叠的帽和体结合和锁定一起。在本实施方案中，将一对配对密封环形成帽部分和体部分，这些环可提供将胶囊安全地固定一起的锁定方法。可将胶囊用手工填充制剂，或者可用机器填充制剂。在最终制备时，将硬胶囊用可渗透通过液体和基本不渗透通过有效剂的半透薄层包封。形成硬胶囊剂型的方法描述于美国专利号6,174,547、美国专利号6,596,314、6,419,952和6,174,547。
[000140]硬和软胶囊可包含，例如明胶；粘度为15-30微泊和bloom强度至多150克的明胶；bloom值为160-250的明胶；含明胶、甘油、水和二氧化钛的组合物；含明胶、藻红、氧化铁和二氧化钛的组合物；含明胶、甘油、山梨醇、山梨酸钾和二氧化钛的组合物；含明胶、阿拉伯胶、甘油和水的组合物等。用于形成胶囊壁的材料可参阅美国专利号4,627,850和4,663,148。或者，胶囊可用明胶之外的材料制备(参见如BioProgres pic的产品)。
[000141]通常可提供的胶囊例如大小为约3至约22量滴(1量滴等于0.0616ml)和呈椭圆形、长方形或其它形状。可将它们提供成标准形状和各种标准大小，常规指定为(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。最大的编号对应于最小的尺寸。也可用非标准形状。在软胶囊或硬胶囊任何一种情况下，如果有特殊应用需要，都可提供非常规形状和大小。
[000142]本发明的渗透装置包含可渗透通过外部生物学液体和基本不渗透通过药物制剂的半透壁。用于形成壁的选择性渗透组合物基本不可溶蚀，在渗透系统寿命期间不溶于生物学液体。半透壁包含不对宿主产生不良影响的组合物、药物制剂、渗透聚合物、渗透剂等。用于形成半透壁的代表性聚合物包括半透性同聚物、半透性共聚物等。在一个本发明的优选实施方案中，组合物可包含纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。纤维素聚合物的葡糖酐单元通常具有0-3(包括3)的取代度“D.S.”。取代度指被取代基置换或者转化为另一种基团的最初存在于葡糖酐单元上的羟基平均数目。葡糖酐单元可部分或完全被下列基团取代，如酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、烷基、烷氧基、卤素、烷羰基、氨基甲酸烷基酯、碳酸烷基酯、硫酸烷基酯、氨基磺酸烷基酯、半透性聚合物形成基团等。半透性组合物通常包含选自下列的构件：纤维素酰基酯、纤维素二酰基酯、纤维素三酰基酯、纤维素三乙酸酯、纤维素乙酸酯、纤维素二乙酸酯、纤维素三乙酸酯、一-、二-和三-纤维素烷酰基酯、一-、二-和三-烯酰基酯、一-、二-和三-芳酰基酯等。示例性聚合物可包括例如，D.S.为1.8-2.3和乙酰基量为32-39.9％的纤维素乙酸酯；D.S.为1-2和乙酰基量为21-35％的纤维素二乙酸酯；D.S.为2-3和乙酰基量为34-44.8％的纤维素三乙酸酯等。更具体的纤维素聚合物包括D.S.为1.8和丙酰基量为38.5％的纤维素丙酸酯；乙酰基量为1.5-7％和乙酰基量为39-42％的纤维素乙酸丙酸酯；乙酰基量为2.5-3％、平均丙酰基量为39.2-45％和羟基量为2.8-5.4％的纤维素乙酸丙酸酯；D.S.为1.8、乙酰基量为13-15％和丁酰基量为34-39％的纤维素乙酸丁酸酯；乙酰基量为2-29％、丁酰基量为17-53％和羟基量为0.5-4.7％的纤维素乙酸丁酸酯；D.S.为2.6-3的纤维素三酰酯如纤维素三戊酸酯、纤维素trilamate、纤维素三棕榈酸酯、纤维素三辛酸酯和纤维素三丙酸酯；D.S.为2.2-2.6的纤维素二酯如纤维素二琥珀酸酯、纤维素二棕榈酸酯、纤维素二辛酸酯、纤维素dicarpylate等；混合纤维素酯如纤维素乙酸戊酸酯、纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素丙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸辛酸酯、纤维素戊酸棕榈酸酯、纤维素乙酸庚酸酯等。半透性聚合物已知于美国专利号4,077,407，它们可用1964年Interscience Publishers，Inc.New York出版的聚合物科学和技术百科全书第3卷325-354页描述的方法合成。用于形成半透壁的附加半透性聚合物可包括例如，纤维素乙醛二甲酸乙酯；纤维素乙酸乙基氨基甲酸酯；纤维素乙酸甲基氨基甲酸酯；纤维素二甲基氨基乙酸酯；半透性聚酰胺；半透性聚尿烷；半透性磺化聚苯乙烯；按照美国专利号3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142公开的方法通过聚阴离子和聚阳离子共沉淀形成的交联选择性半透性聚合物；美国专利号3,133,132公开的半透性聚合物；半透性聚苯乙烯衍生物；半透性聚(苯乙烯磺酸钠)；半透性聚(乙烯基苄基三甲基氯化铵)；液体渗透性为每大气压半透壁两侧静压或渗透压差异为10-5至10-2(cc.mil/cm hr.atm)的半透性聚合物。本领域已知的聚合物可参阅美国专利号3,845,770、3,916,899和4,160,020；和1971年CRC Press，Cleveland，Ohio出版的Scott，J.R.和Roff，W.J.撰写的Handbook of Common Polymers。
[000143]半透壁还可包含流量调节剂。流量调节剂是为了辅助调节液体渗透或流动穿过壁而加入的化合物。流量调节剂可以是流量增强剂或降低剂。可预选择试剂来增加或降低液体流量。明显增加对液体如水的渗透性的试剂通常基本亲水，而明显降低对液体如水的渗透性的那些试剂基本疏水。当壁中掺入调节剂时，调节剂的量通常为约0.01％-20％重量或更多。在一个实施方案中，增加流量的流量调节剂包括例如，多元醇、聚亚烷基二醇、聚烷二醇、亚烷基二醇的聚酯等。代表性流量增强剂包括聚乙二醇300、400、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇-co-丙二醇)等；低分子量二醇如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚烷二醇如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇如1，3-丁二醇、1，4-甲基戊醇、1，4-甲基己醇等；亚烷基三醇如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯如乙二醇二丙酸酯、乙二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。代表性流量降低剂包括例如，被烷基或烷氧基或者被烷基和烷氧基都取代的邻苯二甲酸酯，如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲氧基乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和[二(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯]、芳基邻苯二甲酸酯如三苯基邻苯二甲酸酯和丁基苄基邻苯二甲酸酯；不溶性盐如硫酸钙、硫酸钡、磷酸钙等；不溶性氧化物如氧化钛；粉剂、粒剂等形式的聚合物如聚苯乙烯、聚甲基异丁烯酸酯、聚碳酸酯和聚砜；酯如用长链烷基酯化的枸橼酸酯；惰性和基本不渗水的填充剂；与以纤维素为基础的成壁材料相容的树脂等。
[000144]可用于形成半透壁，将柔韧性和延伸特性传递至该壁，使壁更不易破脆和提供撕裂强度的其它材料包括例如，邻苯二甲酸酯增塑剂如二苄基邻苯二甲酸酯、二己基邻苯二甲酸酯、丁基辛基邻苯二甲酸酯、6-11个碳的直链邻苯二甲酸酯、二异壬基邻苯二甲酸酯、二异癸基邻苯二甲酸酯等。增塑剂包括非邻苯二甲酸酯如三醋精、壬二酸二辛酯、环氧树脂酸酯、三异辛基三苯六酸酯、三异壬基三苯六酸酯、蔗糖乙酸异丁酸酯、环氧大豆油等。当将增塑剂加入壁中时其量为约0.01％-20％重量或更高。
[000145]半透壁包绕和形成含多层的隔室，其中一层是膨胀层，在一些实施方案中可包含等渗剂。在一个实施方案中，膨胀层包含水活化组合物，它在水存在如在胃液中膨胀。方便的是，它可包含含渗透溶质的渗透组合物，该溶质产生对抗使用环境中存在的外部液体的跨半透层的渗透压梯度。在另一个实施方案中，水活化层包含水凝胶，渗吸和/或吸收液体通过外部半透壁进入层内。半透壁无毒性。它在操作时保持物理和化学完整性，与膨胀层基本无相互作用。
[000146]在一个优选方案中，膨胀层包含含亲水聚合物(也称为渗透聚合物)的水活化层。渗透聚合物表现液体渗吸特性。渗透聚合物是可溶胀的亲水聚合物，渗透聚合物与水和生物学含水液体相互作用和膨胀或溶胀达到平衡状态。渗透聚合物表现在水和生物学液体中溶胀并保留聚合物结构内渗吸液体的重要部分的能力。渗透聚合物溶胀或膨胀达到非常高程度，通常体积增加2-50倍。渗透聚合物可以是未交联或交联的。在一个实施方案中，可溶胀的亲水聚合物轻度交联，这样的交联在溶胀后通过共价键或离子键或者残基结晶区形成。渗透聚合物可以是植物、动物或合成来源。
[000147]渗透聚合物是亲水聚合物。适合本目的的亲水聚合物包括分子量30,000-5,000,000的聚(羟基烷基异丁烯酸酯)；分子量10,000-360,000的聚(乙烯吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物；含低级乙酸酯残基的聚(乙烯醇)，与乙二醛、甲醛或戊二醛交联，聚合度为200-30,000；甲基纤维素、交联琼脂和羧甲基纤维素的混合物；羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物；羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物，羧甲基纤维素钠和甲基纤维素的混合物、羧甲基纤维素钠；羧甲基纤维素钾；用精制共聚物的分散体形成的不溶于水的水溶胀性共聚物，所述精制共聚物由马来酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯组成，每共聚物中每摩尔马来酐用从0.001至约0.5摩尔饱和交联剂交联；N-乙烯内酰胺的水溶胀性聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝胶；角豆树胶；聚丙烯酸凝胶；聚酯凝胶；聚脲凝胶；聚醚凝胶、聚酰胺凝胶；聚纤维素凝胶；聚树胶凝胶；渗吸和吸收水穿透玻璃状水凝胶和降低其玻璃温度的最初干燥的水凝胶等。
[000148]其它代表性渗透聚合物可包括形成水凝胶的聚合物如CarbopolTM.酸性羧基聚合物、分子量为250,000-4,000,000的丙烯酸与聚烯丙基蔗糖交联的聚合物，也称为聚羧乙烯和羧乙烯聚合物；CyanamerTM聚丙烯酰胺；交联的水溶胀性茚马来酐聚合物；分子量为80,000-200,000的Good-riteTM聚丙烯酸；分子量为100,000-5,000,000和更高的PolyoxTM聚氧化乙烯聚合物；淀粉接枝共聚物；由浓缩葡萄糖单元如二酯交联的polygluran组成的Aqua-KeepsTM丙烯酸酯聚合物多糖等。现有技术已知形成水凝胶的代表性聚合物可参阅美国专利号3,865,108、美国专利号4,002,173、美国专利号4,207,893和Chemical Rubber Co.Cleveland，Ohio出版的Scott和Roff撰写的Handbook of Common Polymers。含水活化层的渗透聚合物的量可以为约5％至100％。
[000149]另一种制备的膨胀层可包含渗透有效化合物，包括在半透壁两侧产生对抗外部液体的渗透压梯度的无机和有机化合物。渗透有效化合物与渗透聚合物一起将液体渗吸入渗透系统中，从而将有用的液体推向内壁，即在一些实施方案中的阻挡层和/或软或硬胶囊壁，推动剂型的活性剂。渗透有效化合物也称为渗透有效溶质和渗透剂。可使用的渗透有效溶质包括硫酸镁、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸二氢钾、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、碳水化合物如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇及其混合物。渗透剂的量可以占该层重量为约5％至100％。膨胀层任选包含渗透聚合物和渗透剂，渗透聚合物和渗透剂总量等于100％。现有技术已知的渗透有效溶质描述于美国专利号4,783,337。
[000150]在某些实施方案中，剂型还可包含阻挡层。在某些实施方案中，在释放活性剂制剂时，膨胀层施加的压力可使阻挡层变形，对可存在于膨胀层、液体活性剂制剂和使用环境中的液体和材料不能渗透(或渗透较少)。如果对活性剂制剂的递送率不产生有害影响，可允许阻挡层有一定渗透度。然而，优选在活性剂递送期间，阻挡层不完全转运通过剂型和使用环境中的液体和材料。膨胀层施加的压力可使阻挡层变形，压迫胶囊从出口排出液体活性剂制剂。在一些实施方案中，阻挡层将变形至这样的程度，以致在排出孔形成区产生膨胀层与半透层之间的密封条。这样，阻挡层将程度有限地变形或流动，密封排出孔形成(如通过钻孔等)时或者运行初期膨胀层和半透层最初的暴露区。密封后，液体渗透入膨胀层的唯一途径是通过半透层，没有液体通过排出孔返流入膨胀层内。
[000151]形成阻挡层的合适材料可包括例如，聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚合物、聚己内酯和HytrelTM聚酯弹性体(Du Pont)、乙酸纤维素、乙酸纤维素伪乳胶(如美国专利号5,024,842描述)、乙酸丙酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙基纤维素、乙基纤维素伪乳胶(如10 Colorcon，West Point，Pa.供应的SureleaseTM或者FMC Corporation，Philadelphia，Pa.供应的AquacoatTM)、硝酸纤维素、聚乳酸、聚-乙醇酸、聚丙交酯乙交酯共聚物、胶原、聚乙烯醇、聚乙烯乙酸酯、聚乙烯乙烯乙酸酯、聚乙烯邻苯二甲酸酯、聚丁二烯苯乙烯、聚异丁烯、聚异丁烯异戊二烯共聚物、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯-氯乙烯共聚物、丙烯酸和异丁烯酸酯的共聚物、异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯乳胶(如RohmPharma，Darmstaat，Germany供应的EudragitTM)、聚丙烯、氧化丙烯和氧化乙烯的共聚物、氧化丙烯氧化乙烯嵌段共聚物、乙烯乙烯醇共聚物、聚砜、乙烯乙烯醇共聚物、聚二甲苯、聚烷氧基硅烷、聚二甲基硅氧烷、聚乙二醇-硅酮弹性体、电磁辐射交联的丙烯酸酯、硅酮或聚酯、热交联的丙烯酸酯、硅酮或聚酯、丁二烯-苯乙烯橡胶以及上述的混合物。
[000152]优选材料可包括乙酸纤维素、丙烯酸和异丁烯酸酯的共聚物、异丁烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯乳胶。优选共聚物可包括聚(异丁烯酸丁酯)，(2-二甲基氨基乙基)异丁烯酸酯，异丁烯酸甲酯)1∶2∶1，150,000，销售商品名为EUDRAGIT E；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯)2∶1，800,000，销售商品名为EUDRAGIT NE 30 D；聚(异丁烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶1，135,000，销售商品名为EUDRAGIT L；聚(异丁烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，250,000，销售商品名为EUDRAGIT L；聚(异丁烯酸，异丁烯酸甲酯)1∶2，135,000，销售商品名为EUDRAGIT S；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯，三甲基异丁烯酸氯化乙铵)1∶2∶0.2，150,000，销售商品名为EUDRAGIT RL；聚(丙烯酸乙酯，异丁烯酸甲酯，三甲基异丁烯酸氯化乙铵)1∶2∶0.1，150,000，以EUDRAGIT RS销售。在每种情况下，x∶y∶z比值表示单体单元的摩尔比例，最后的数字是聚合物的平均分子量数。特别优选含增塑剂如乙酰基三丁基枸橼酸酯和丙烯酸乙酯异丁烯酸甲酯共聚物如Eudragit NE的乙酸纤维素。
[000153]可将用作阻挡层的上述材料与增塑剂配制，使阻挡层适当变形，以便膨胀层施加的压力使阻挡层形成的隔室塌陷，分散液体活性剂制剂。典型增塑剂实例如下：多元醇、三醋精、聚乙二醇、甘油、丙二醇、乙酸酯、甘油三乙酸酯、枸橼酸三乙酯、乙酰基枸橼酸三乙酯、甘油酯、乙酰化单甘油酯、油、矿物油、蓖麻油等。基于材料重量计，可将10-50重量％的量的增塑剂混合在材料中。
[000154]形成阻挡层、膨胀层和半透层的各层可通过常规包衣方法如描述于美国专利号5,324,280的方法应用。虽然为方便起见将阻挡层、膨胀层和半透壁图示和描述为单层，但那些各层都可由几层合成。例如，在具体应用时可能需要用促进第二层包衣的第一层材料包衣胶囊，所述第二层具有阻挡层的渗透特征。在此情况下，第一层和第二层都包含阻挡层。类似事项适用于半透层和膨胀层。
[000155]可通过机械钻孔、激光钻孔、溶蚀可溶蚀的元件、提取、溶解、剥裂或沥滤通道成形装置在复合壁上形成排出孔。按美国专利号4,200,098公开，排出孔可以是通过沥滤壁或层上的山梨醇、乳糖等形成的小孔。该专利公开通过溶解、提取或沥滤壁(乙酸纤维素)上的材料如山梨醇形成大小控制多孔性的小孔。优选的激光钻孔形式是用脉冲激光，逐渐增加除去复合壁的材料至所需深度形成排出孔。
[000156]图3是另一种示例性渗透剂型的概略图。这类剂型详细描述于美国专利号：4,612,008、5,082,668和5,091,190。简单来讲，横截图显示的剂型40具有限定内隔室44的半透壁42。内隔室44包含含药物层46和推动层48的双层压缩核心。如下文将描述，推动层48是位于剂型内的可置换组合物，以便使用时随着推动层膨胀，形成药物层的材料通过一个或多个出口如出口50从剂型中排出。推动层的位置可与药物层分层排列接触，如图4显示，或者可具有一层或多层分离推动层和药物层的插入层。
[000157]药物层46包含与药用赋形剂混合的曲马多和含加巴喷丁的物质。示例性剂型可具有由曲马多和加巴喷丁组成的药物层，聚(氧化乙烯)为载体，氯化钠为渗透剂，羟丙基甲基纤维素为粘合剂和硬脂酸镁为润滑剂。
[000158]推动层48包含渗透活性组分如一种或多种渗吸含水或生物学液体并溶胀的聚合物，本领域称为渗透聚合物。渗透聚合物是可溶胀性亲水聚合物，与水和含水生物学液体相互作用，高度溶胀或膨胀，通常体积增加2-50倍。渗透聚合物可以未交联或交联，在优选实施方案中，渗透聚合物至少轻度交联，在使用时产生太大和缠结而不容易退出剂型的聚合物网络。可用作渗透聚合物的聚合物实例提供于上文指出的详细描述渗透剂型的参考文献中。代表性渗透聚合物是聚(氧化烯)，如聚(氧化乙烯)和聚(羧甲基纤维素碱)，其中碱是钠、钾或锂。附加赋形剂如粘合剂、润滑剂、抗氧化剂和着色剂也可包含在推动层内。使用时，随着液体被渗吸穿过半透壁，渗透聚合物溶胀和推动药物层，使药物通过出口从剂型释放。
[000159]推动层还可包含称为粘合剂的组分，通常是纤维素或乙烯聚合物，如聚-n-乙烯酰胺、聚-n-乙烯乙酰胺、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚-n-乙烯己内酯、聚-n-乙烯基-5-甲基-2-吡咯烷酮等。推动层还可包含润滑剂(如硬脂酸钠或硬脂酸镁)和抗氧化剂以抑制成分氧化。代表性抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴香醚、二和三叔丁基-4-羟基茴香醚和丁羟甲苯。
[000160]还可将渗透剂加入渗透剂型的药物层和/或推动层内。渗透剂的存在建立跨半透壁的渗透活性梯度。示例性渗透剂包括盐(如氯化钠、氯化钾、氯化铝等)和糖(如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖和碳水化合物)。
[000161]继续参考图4，剂型可任选包含外包衣(overcoat)(未显示)，用于根据剂量对剂型进行彩色编码或者立即释放曲马多和/或含加巴喷丁的物质或其它药物。
[000162]使用时，水流过壁进入推动层和药物层内。推动层渗吸液体开始溶胀，接着推动药物层44，导致层内材料通过排出孔被排入胃肠道内。推动层48被设计为渗吸液体和继续溶胀，从而在剂型位于胃肠道期间，自始至终不断地将曲马多和含加巴喷丁的物质从药物层排出。通过这种方式，剂型在特定窗内将曲马多和含加巴喷丁的物质供应给胃肠道。
[000163]在实施方案中，本发明的剂型包含两种或多种形式曲马多和/或含加巴喷丁的物质，以便第一种形式的曲马多和/或含加巴喷丁的物质有效地被上G.I.道吸收和存在第二种形式被下G.I.道吸收。这可促进在其中需要不同特征使G.I.道各处的吸收都最佳化的环境中的最佳吸收。这样的实施方案可优选用三层口服渗透剂型实现。
[000164]图4显示本领域称为初级渗透泵剂型的示例性剂型。如剖视图显示，剂型20(也称为初级渗透泵)由包绕和封闭内隔室24的半透壁22组成。内隔室包含本文称为药物层26的单组分层，含有与所选赋形剂混合的曲马多和含加巴喷丁的物质28。赋形剂适合提供渗透活性梯度，吸引外环境的液体穿过壁22，在渗吸液体后形成可递送的曲马多和含加巴喷丁的物质制剂。赋形剂可包括合适的悬浮剂(本文也称为药物载体30)、粘合剂32、润滑剂34和渗透活性剂(称为渗透剂36)。下文提供用于各种这些组分的示例性材料。
[000165]渗透剂型的半透壁22可渗透通过外部液体如水和生物学液体，但基本不渗透通过内隔室中的组分。用于形成壁的材料基本不可溶蚀，在剂型寿命期间基本不溶于生物学液体。用于形成半透壁的代表性聚合物在本文其它部分已经讨论，包括同聚物和共聚物如纤维素酯、纤维素醚和纤维素酯-醚。可将流量调节剂与成壁材料混合，调节壁的液体渗透性，如本文其它部分的讨论。例如，明显增加对液体如水的渗透性的试剂通常基本亲水，而明显降低对水的渗透性的那些试剂基本疏水。示例性流量调节剂包括本文其它部分讨论的那些，以及多元醇、聚亚烷基二醇、聚烷二醇、亚烷基二醇的聚酯等。
[000166]使用时，由于渗透活性剂存在产生的跨壁22渗透梯度引起胃液被渗吸通过壁，使药物层溶胀，在内隔室中形成可递送的曲马多和含加巴喷丁的物质制剂(如溶液、混悬液、浆料或其它流动的组合物)。随着液体继续进入内隔室，可传递的制剂通过出口38释放。即使在药物制剂从剂型中释放时，液体也继续被吸入内隔室中，从而驱动继续释放。这样，以持续方式将曲马多和含加巴喷丁的物质释放一段延长的时间。
[000167]图5A-5C说明本领域已知的另一种示例性剂型，描述于美国专利号5,534,263、5,667,804和6,020,000。简单来讲，图5A显示摄入胃肠道内之前剂型80的横断面图。剂型由含曲马多和含加巴喷丁物质的圆柱形骨架82组成。骨架82的末端84、86优选圆形凸状便于摄入。带88、90和92同中心地包绕在圆柱形骨架周围，由相对不溶于含水环境的材料形成。合适的材料在上文提出的专利中列出。
[000168]摄入剂型80后，带88、90、92之间的骨架82区开始溶蚀，如图5B显示。骨架的溶蚀启动曲马多和含加巴喷丁的物质释放入G.I.道的流体性环境中。随着剂型继续穿过G.I.道，骨架继续溶蚀，如图5C显示。这里，骨架的溶蚀已经进展到这样的程度，即剂型分成3片94、96、98。溶蚀将继续，直至每片的骨架部分都完全被溶蚀。然后带94、96、98将从G.I.道排出。
[000169]在实施方案中，本发明的控制递送剂型包括胃停留剂型。1991年4月16日授予Shell的美国专利5,007,790，题为“Sustained-release oraldrug dosageform(“Shell”)公开用于实施本发明的胃停留剂型。Shell公开持续释放口服药物剂型，以由药物溶解度控制的速率释放溶液中的药物。剂型包括片剂或胶囊剂，包含溶解度有限的药物在亲水性、水溶胀性、交联聚合物中的分散体的大量颗粒，在给药期维持其物理完整性但其后迅速溶解。一旦摄入后，颗粒溶胀促使胃停留，让胃液渗透颗粒，溶解药物并从颗粒中沥滤。实施本发明时可将曲马多和含加巴喷丁的物质加入此类或其它本领域已知的胃停留剂型内。
[000170]应理解图1-5描述的剂型只是设计用于能够将本发明的部分复合物递送至G.I.道的多种剂型的范例。药学领域技术人员可鉴定其它合适剂型。
[000171]在本发明剂型中曲马多和含加巴喷丁物质的典型剂量可以变化很大。本发明者注意到含加巴喷丁的物质的分子量可明显变化，取决于它是否作为疏松离子对盐、复合物、结构类似物等给药。因此，当加入剂型内的形式改变时，可能需要改变含加巴喷丁的物质的剂量强度。给药剂量通常根据个体患者的所需结果调节。
[000172]在一方面，本发明通过给予包含曲马多和含加巴喷丁的物质的控制递送剂型，提供治疗患者适应症如疾病或病症的方法，优选适合通过给予曲马多和含加巴喷丁的物质治疗的疾病或病症。在一个实施方案中，通过口服给药将含曲马多和含加巴喷丁的物质以及药学上可接受的溶媒的组合物给予患者。
[000173]本发明还涉及一种治疗方法，包括给予有需要的患者含曲马多和含加巴喷丁的物质的口服控制递送剂型，其中曲马多和含加巴喷丁的物质以基本0级释放率优选0级释放率从剂型释放。本文公开的多种控制递送剂型都能够提供基本0级的释放率，优选0级释放率。此类剂型包括初级渗透泵、骨架和双层渗透剂型，以及本领域技术人员已知的其它剂型。
[000174]在其中下G.I.吸收仍小于上G.I.吸收的环境中释放率上升的实施方案特别有效。在这种情况下，上升的释放率可部分补偿下G.I.吸收减少或者不具备高水平活性转运体的上G.I.吸收减少，所述转运体可能负责主要转运加巴喷丁。在一个释放率上升的实施方案中，给予本发明剂型后大约前3小时的释放率是给药后约3小时后释放率的1/F倍，其中
                     F＝X/Y
其中X＝加巴喷丁释放至下G.I.的生物利用度，Y＝加巴喷丁释放至上G.I.的生物利用度。本领域技术人员通过优化适当制剂可得到各种上升的释放率分布图。例如，本领域技术人员可调节图5显示的剂型以改变释放率，以便获得需要的上升释放率分布图。本领域技术人员已知这种调节。
[000175]在一个实施方案中，本发明的剂型通过提供不只一层药物层获得上升的释放率。在多重药物层的渗透装置中，各层之间的药物浓度梯度促使在延长的时间段内实现上升的药物释放率。例如，在本发明的一个实施方案中，渗透剂型包含第一层药物层和第二层药物层，其中包含在第一层药物层内的含加巴喷丁的物质的浓度大于包含在第二层药物层内的含加巴喷丁的物质的浓度，膨胀层包含在第三层内。从剂型核心向外的顺序为膨胀层、第二层药物层和第一层药物层。在剂型组分协同作用的实施过程中，以持续和控制的方式先后从第二层药物层和第一层药物层连续释放含加巴喷丁的物质，以便在延长的时间段内实现上升的释放率。
[000176]本发明还涉及药用组合物(如本文定义)和将药用组合物给予有需要的患者的方法。优选本发明涉及将治疗有效量的药用组合物给予有需要的患者的方法。
[000177]在实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，在将口服剂型单次给予患者后，递送率可有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内将加巴喷丁血浆药物浓度始终维持在至少约25％加巴喷丁Cmax。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；窗在加巴喷丁Cmax出现时间后的持续时间为至少约18小时；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000178]在实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内含加巴喷丁的物质的总重量为基础。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000179]在另一个实施方案中，本发明涉及一种口服剂型，包含：含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000180]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种口服控制递送剂型，包含：含有可控制地递送(i)含加巴喷丁的物质和(ii)曲马多的结构的口服控制递送给药结构；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，释放率满足以下关系：Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10，其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度，Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度。
[000181]优选曲马多包括盐酸曲马多；或者含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
[000182]在实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中在将口服剂型单次给予患者之后，口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，递送率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内将加巴喷丁血浆药物浓度始终维持在至少约25％加巴喷丁Cmax；和(2)将口服剂型给予患者。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；窗在加巴喷丁Cmax出现时间后的持续时间为至少约18小时；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000183]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内含加巴喷丁的物质的总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000184]在实施方案中，本发明涉及一种方法，包括(1)提供一种口服剂型，包含：包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础；和(2)将口服剂型给予患者。优选曲马多包括盐酸曲马多；含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物；口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1；或者口服剂型包括渗透口服剂型。
[000185]在又一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括：(1)提供一种口服控制递送剂型，它含有可控制地递送(i)含加巴喷丁的物质和(ii)曲马多的结构的口服控制递送给药结构；其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，释放率满足以下关系：Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10，其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的约3小时内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度和Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度；和(2)将剂型给予患者。优选曲马多包括盐酸曲马多；或者含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
[000186]在又一个实施方案中，本发明涉及一种药用组合物，它包含含复合物的物质和曲马多，所述复合物包含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分。优选转运部分包含烷基硫酸盐；烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠；或者该物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中加巴喷丁前药包含使加巴喷丁前药的结肠吸收比加巴喷丁更强的化学结构。在另一个优选实施方案中，提供含药用组合物的口服剂型；口服剂型包括口服控制递送剂型；口服剂型包括渗透口服控制递送剂型；渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型；或者渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。
[000187]在还有另一个实施方案中，本发明涉及一种方法，包括：(1)提供含有含复合物的物质和曲马多的药用组合物，所述复合物包含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分；和(2)将药用组合物给予患者。优选转运部分包含烷基硫酸盐；烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠；或者该物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收比加巴喷丁更强的化学结构。在另一个优选实施方案中，提供将上文公开的口服剂型提供和给予患者的方法；其中口服剂型包括口服控制递送剂型；其中口服剂型包括渗透口服控制递送剂型；其中渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型；或者其中渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。
[000188]虽然为了清楚理解的目的通过举例的方式详细描述了上述发明，但本领域技术人员将明白本公告包括的某些改变和修饰，在附加权利要求范围内不需过度实验即可实施，通过非限制性例证的方式提出。
[000189]本发明的组合物通常被配制成无菌、基本等渗，完全符合美国食品和药品管理局的全部药品生产质量管理规范(GMP)。根据需要给予的药物剂量，可给予一种或多种口服剂型。
[000190]上文引用的全部出版物和专利文件据此都通过引用全部结合到本文中，如同它们各自被个别引用。
[000191]每次描述的范围都包括范围的所有组合和亚组合以及其中包含的具体数字。
IV.实施例
[000192]以下实施例用于说明本发明，决不应视为限制本发明的范围，因为根据本公开、附图和附属权利要求本领域技术人员将清楚这些实施例及其其它等价物。
实施例1：
加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物的制备
1.制备0.5mL 36.5％盐酸(5mmol HCl)在25mL去离子水中的溶液。
2.将5mmol加巴喷丁(0.86g)加入步骤1的溶液内。在室温下将混合物搅拌10分钟。形成盐酸加巴喷丁。
3.将5mmol月桂基硫酸钠(1.4g)加入步骤2的水溶液内。在室温下将混合物搅拌20分钟。
4.将50mL二氯甲烷加入步骤3的溶液内。在室温下将混合物搅拌2小时。
5.将步骤4的混合物转移至分液漏斗内并沉降3小时。形成两相，下相为二氯甲烷，上相为水。
6.分离步骤5的上相和下相。将下方的二氯甲烷相回收，在室温下将二氯甲烷蒸发至干，接着在40℃真空烘箱干燥4小时。得到加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物(1.9g)。与用加巴喷丁和月桂基硫酸钠起始量计算的理论量相比总产率为87％。
实施例2：
加巴喷丁-癸基硫酸盐复合物的制备
1.制备0.5mL 36.5％盐酸(5mmol HCl)在25mL去离子水中的溶液。
2.将5mmol加巴喷丁(0.86g)加入步骤1的溶液内。在室温下将混合物搅拌10分钟。形成盐酸加巴喷丁。
3.将5mmol癸基硫酸钠(1.3g)加入步骤2的水溶液内。在室温下将混合物搅拌10分钟。
4.将50mL二氯甲烷加入步骤3的溶液内。在室温下将混合物搅拌2小时。
5.将步骤4的混合物转移至分液漏斗内并沉降3小时。形成两相，下相为二氯甲烷，上相为水。
6.分离步骤5的上相和下相。将下方的二氯甲烷相回收，在室温下将二氯甲烷蒸发至干，接着在40℃真空烘箱干燥4小时。得到糊状加巴喷丁-癸基硫酸盐复合物(1.91g)。与用加巴喷丁和癸基硫酸钠起始量计算的理论量相比总产率为93％。
实施例3：
递送加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多的固体渗透剂型
[000193]剂型如下制备：(100mg盐酸曲马多/511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐即200mg加巴喷丁当量)
[000194]剂型中的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多层如下制备。首先，将7.78克按实施例1描述制备的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、1.52克盐酸曲马多、0.50g分子量为5,000,000的聚氧化乙烯、0.10g分子量约38,000的聚乙烯吡咯烷酮在常规混合器中干混20分钟，得到均匀混合物。接着，将变性无水乙醇缓慢加入混合物内，继续混合5分钟。使混合的湿组合物通过16目筛，在室温下干燥过夜。然后，使干燥粒料通过16目筛，加入0.10g硬脂酸镁，将所有干燥成分都干混5分钟。该组合物由77.8wt％加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、15.2wt％盐酸曲马多、5.0wt％分子量5,000,000的聚氧化乙烯、1.0wt％分子量约35,000-40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸镁组成。
[000195]由渗透聚合物水凝胶组合物组成的推动层如下制备。首先，将637.70g药学上可接受的分子量7,000,000的聚氧化乙烯、300g氯化钠和10g氧化铁分别用40目筛过筛。将过筛的成分与50g分子量9,200的羟丙基甲基纤维素混合得到均匀混合物。接着，将150mL变性无水乙醇缓慢加入混合物内，继续混合5分钟。然后，加入0.80g丁羟甲苯，继续混合。使新鲜制备的颗粒通过20目筛，在室温(环境温度)下干燥20小时。使干燥成分通过20目筛，加入2.50g硬脂酸镁，将所有成分混合5分钟。终组合物由63.67wt％聚氧化乙烯、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。
[000196]双层剂型如下制备。首先，将657mg药物层组合物加入冲和模组合内夯实。然后，加入328mg水凝胶组合物，用1.0吨(1000kg)压缩力将两层压进9/32英寸(0.714cm)直径的冲模组合内，形成紧密双层核心(片剂)。
[000197]通过使80.0wt％含39.8％乙酰基量的乙酸纤维素和20.0％分子量7680-9510的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物溶于丙酮中制备半透壁成形组合物，得到两组分的组成为80∶20wt/wt的5.0％固体溶液。在这一步将溶液容器置于温水浴中促进组分溶解。将成壁组合物喷洒在双层核心上和周围，得到60-80mg厚半透壁。
[000198]接着，在半透壁的双层片剂中用激光钻出40mil(1.02mm)排出孔，使含药物层与递送装置的外部接触。将剂型干燥以除去任何残留溶剂和水。
[000199]用Distek 5100(USP装置2型桨法检测器)在900mL人工肠液(AIF，pH＝6.8)中检测根据实施例5制备的剂型的释放率。溶解介质的温度保持在37℃，桨速100为rpm。用HPLC测定加巴喷丁和盐酸曲马多的浓度。检测两个系统。
实施例4：
含加巴喷丁复合物和盐酸曲马多的液体渗透剂型(50mg盐酸曲马多/120mg加巴喷丁癸基硫酸盐，即50mg加巴喷丁当量)
[000200]将实施例2的复合物和盐酸曲马多分配至G.I.道的硬胶囊口服渗透装置系统可如下制备：
[000201]首先，用Glatt液床造粒机(FBG)将渗透推动层形成物粒化。推动层颗粒的组合物由63.67wt％分子量7,000,000的聚氧化乙烯、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％分子量9,200的羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。
[000202]第二，用介质FBG制备阻挡层粒料。阻挡层颗粒的组合物由55wt％Kollidon、35wt％硬脂酸镁和10wt％EMM组成。
[000203]第三，用Multi-layer Korsch压机将渗透推动层粒料和阻挡层粒料压缩成双层片剂。加入350mg渗透推动层粒料并夯实，然后加入100mg阻挡层粒料，最终在4500N压力下压缩成渗透/阻挡双层片剂。
[000204]第四，在45℃用声处理～6小时使1200mg按实施例2制备的加巴喷丁-癸基硫酸盐复合物(500mg加巴喷丁当量)和500mg盐酸曲马多溶于约3500mg丙二醇(PG)中。
[000205]接着，将明胶胶囊(0号)用SureleaseTM内包衣。这将在系统运行时抑制水渗入胶囊化的液体制剂内。内包衣是以水分散液形式应用的乙基纤维素膜。分散体包含25wt％固体，加入纯水稀释为含15wt％固体。SureleaseTM的膜重是17mg。
[000206]接着，将Surelease(tm)包衣的明胶胶囊分成两段(体和帽)。将药物层组合物(520mg)填入胶囊体内。
[000207]接着，将渗透/阻挡片剂置于填充的胶囊体内。在将引擎((engine)片剂)插入胶囊内之前，将一层封闭溶液完全涂覆明胶包衣的双层片剂的阻挡层。插入片剂之后，将一层粘合溶液沿周径涂在胶囊和片剂界面上。这种封闭和粘合溶液相同，由水/乙醇50/50wt％组成。
[000208]接着，使含80％乙酸纤维素398-10和20％Pluronic F-68的膜组合物溶于丙酮中，包衣溶液内固体量为5％。在12”LDCS Hi-包衣器中将溶液喷在预包衣部件上。膜包衣之后，在45℃烘箱中将系统干燥24小时。将部件用131mg速率控制膜包衣。
[000209]接着，用机械钻在药物层侧钻出30mil(0.77mm)排出孔。通过调节膜重量，可控制系统的释放持续时间。
实施例5：
递送加巴喷丁和盐酸曲马多的胃停留系统(150mg盐酸曲马多/350mg加巴喷丁)
[000210]用加巴喷丁和盐酸曲马多制备2003年4月15日授予Wong等的美国专利号6,548,083公开的剂型，题为“Prolonged release active agentdosage form adapted for gastric retention”，其通过引用全部结合到本文中。
[000211]将12.6克加巴喷丁、5.4克盐酸曲马多和3.6克成胶聚合物聚氧化乙烯(每摩尔平均分子量接近8百万克)单独用每英寸40条钢丝的筛网过筛。聚氧化乙烯以Polyox.RTM.级308的商品名供应，由UnionCarbide Corporation，Danbury，Conn制造。将有一定大小的活性剂和聚合物干混。然后，将8.25克水吸引剂(hydroattractant)水不溶性聚合物(含羟丙基量为10-13％重量和平均纤维颗粒大小为50微米的羟丙基纤维素)用40目筛筛选，混合在混合物中。羟丙基纤维素以低取代的羟丙基纤维素级11供应，由Shin-Etsu Chemical Company，Ltd.Tokyo，Japan制造。边搅拌边将无水乙醇特别是变性式3A(即用5％体积甲醇变性的乙醇)加入混合物内，直至形成均匀的湿块。用力挤压使该湿块通过每英寸含20条钢丝的筛网。然后让挤出物在室温下风干过夜。干燥后，使所得挤出物再通过20目筛，形成粒料。使0.15克压片润滑剂硬脂酸镁通过每英寸含60条钢丝的筛网。然后将一定大小的60目的润滑剂在粒料中翻滚，得到最终的成粒。
[000212]将所得成粒部分称重，在Carver压机的1.5吨压力头下用锭形工具压紧。每片重约833mg，包含大约350mg加巴喷丁和150mg盐酸曲马多。片剂外形近乎圆柱状。直径约7.6毫米(mm)和长度约22mm。
[000213]将外径为7.7mm和壁厚0.25mm的聚烯烃材料管用剃刀切片得到环。每环宽约3mm。然后将一个环压在每个小胶囊上，以便环或带大致位于小胶囊长度的中点。
实施例6：
控制递送加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多的骨架剂型(200mg盐酸曲马多/511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐，即200mg加巴喷丁当量)
[000214]本发明的骨架剂型如下制备。使143.7克按实施例2描述制备的加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物、56.3克盐酸曲马多、25克羟丙基甲基纤维素(每摩尔平均分子量为9,200克)和15克羟丙基甲基纤维素(每摩尔分子量242,000克)通过每英寸含40条钢丝的筛网。各纤维素的平均羟基量为8％重量和平均甲氧基量为22％重量。将所得大小的粉末翻滚混合。边搅拌边将无水乙醇缓慢加入混合粉末中，直至得到面团样粘度。然后用20目筛挤压湿块，风干过夜。将所得干燥材料用20目筛再过筛，形成终粒料。然后将用80目筛过筛的2克压片润滑剂硬脂酸镁在粒料中翻滚。
[000215]将860mg所得成粒置于内径为9/32英寸的模槽内，用2吨压力头用深凹形冲模压制。这形成纵向囊心，包括圆形末端在内总长0.691英寸。圆柱形胶囊体从片剂一边至另一边的跨距为12mm。每个囊心包含的单位剂量为511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐复合物(200mg加巴喷丁当量)和200mg盐酸曲马多。
实施例7：
控制递送加巴喷丁-月桂基硫酸盐复合物和盐酸曲马多的调节骨架剂型(200mg盐酸曲马多/511mg加巴喷丁月桂基硫酸盐，即200mg加巴喷丁当量)
[000216]首先，提供实施例6的剂型。接着，制备内径9/32英寸、壁厚0.013英寸和宽2mm的聚乙烯环。将这些环或带压在实施例6的剂型上完成剂型。
实施例8：
递送加巴喷丁前药和盐酸曲马多的固体渗透剂型(440mg加巴喷丁前药和150mg盐酸曲马多)
[000217]剂型如下制备：根据上文Zerangue制备加巴喷丁乙酰氧基乙基氨基甲酸酯。
[000218]剂型内加巴喷丁前药和曲马多层如下制备。首先，将6.94克加巴喷丁前药、2.36克盐酸曲马多、0.50g分子量5,000,000的聚氧化乙烯、0.10g分子量约38,000的聚乙烯吡咯烷酮在常规混合器中干混20分钟，得到均匀混合物。接着，将变性无水乙醇缓慢加入混合物内，继续混合5分钟。使混合的湿组合物通过16目筛，在室温下干燥过夜。然后，使干粒料通过16目筛，加入0.10g硬脂酸镁，将所有成分干混5分钟。该组合物由69.4wt％加巴喷丁乙酰氧基乙基氨基甲酸酯、23.6wt％盐酸曲马多、5.0wt％分子量5,000,000的聚氧化乙烯、1.0wt％分子量约35,000-40,000的聚乙烯吡咯烷酮和1.0wt％硬脂酸镁组成。
[000219]由渗透聚合物水凝胶组合物组成的推动层如下制备。首先，将637.70g分子量7,000,000的药学上可接受的聚氧化乙烯、300g氯化钠和10g氧化铁单独通过40目筛过筛。将过筛的成分与50g分子量9,200的羟丙基甲基纤维素混合得到均匀混合物。接着，将150mL变性无水乙醇缓慢加入混合物中，继续混合5分钟。然后，加入0.80g丁羟甲苯，继续混合。使新鲜制备的成粒通过20目筛，在室温(环境温度)下让其干燥20小时。使干燥的成分通过20目筛，加入2.50g硬脂酸镁，将所有成分混合5分钟。终组合物由63.67wt％聚氧化乙烯、30.00wt％氯化钠、1.00wt％氧化铁、5.00wt％羟丙基甲基纤维素、0.08wt％丁羟甲苯和0.25wt％硬脂酸镁组成。
[000220]双层剂型如下制备。首先，将634mg药物层组合物加入冲模组合中夯实。然后，加入317mg水凝胶组合物，在1.0吨(1000kg)压缩力下将两层压入9/32英寸(0.714cm)直径的冲模组合中，形成紧密的双层核心(片剂)。
[000221]通过使80.0wt％含39.8％乙酰基量的乙酸纤维素和20.0％分子量为7680-9510的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物溶于丙酮制备半透壁成形组合物，得到两组分的组成为80∶20wt/wt的5.0％固体溶液。在这一步将溶液容器置于温水浴中加速组分的溶解。将成壁组合物喷洒在双层核心上和周围得到60-80mg厚半透壁。
[000222]接着，在半透壁的双层片剂上用激光钻出40mil(1.02mm)排出孔，使含药物层与释放装置的外部接触。将剂型干燥除去任何残留溶剂和水。
[000223]在900mL人工肠液(AIF，pH＝6.8)中用Distek 5100(USP仪器2型桨法检测器)测试根据实施例5制备的剂型的释放率。溶解介质的温度保持在37℃，桨速为100rpm。用HPLC法测定加巴喷丁和盐酸曲马多的浓度。测试两个系统。

Claims (56)

1.一种口服剂型，包含：
包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和
其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，在口服剂型单次给予患者后，其递送率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax。
2.权利要求1的口服剂型，其中曲马多包括盐酸曲马多。
3.权利要求1的口服剂型，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
4.权利要求1的口服剂型，其中窗在加巴喷丁Cmax出现的时间后的持续时间为至少约18小时。
5.权利要求1的口服剂型，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
6.权利要求1的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
7.一种口服剂型，包含：
含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；和
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和
其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，其递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，在约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内含加巴喷丁的物质的总重量为基础。
8.权利要求7的口服剂型，其中曲马多包括盐酸曲马多。
9.权利要求7的口服剂型，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
10.权利要求7的口服剂型，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
11.权利要求7的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
12.一种口服剂型，包含：
含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；和
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和
其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，其递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，在约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础。
13.权利要求12的口服剂型，其中曲马多包括盐酸曲马多。
14.权利要求12的口服剂型，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
15.权利要求12的口服剂型，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
16.权利要求12的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
17.一种口服控制递送剂型，包含
含有可控制地递送以下物质的结构的口服控制递送给药结构：
(i)含加巴喷丁的物质，和
(ii)曲马多；
其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，其释放率满足以下关系：
            Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10
其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度，Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度。
18.权利要求17的口服剂型，其中曲马多包括盐酸曲马多。
19.权利要求17的口服剂型，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
20.一种方法，包括
(1)提供一种口服剂型，包含：
包含可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；和
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；和
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和
其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，在口服剂型单次给予患者后，其递送率有效地在加巴喷丁Cmax出现时间后至少约15小时的持续时间窗内始终将加巴喷丁血浆药物浓度维持在至少约25％加巴喷丁Cmax；和
(2)将口服剂型给予患者。
21.权利要求20的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。
22.权利要求20的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
23.权利要求20的方法，其中窗在加巴喷丁Cmax出现的时间后的持续时间为至少约18小时。
24.权利要求20的方法，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
25.权利要求20的方法，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
26.一种方法，包括：
(1)提供一种口服剂型，包含：
含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；和
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；
其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含加巴喷丁的物质，其递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，在约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内含加巴喷丁的物质的总重量为基础；和
(2)将口服剂型给予患者。
27.权利要求26的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。
28.权利要求26的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
29.权利要求26的方法，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
30.权利要求26的方法，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
31.一种方法，包括：
(1)提供一种口服剂型，包含：
含有可控制地递送曲马多和含加巴喷丁的物质的结构的口服控制递送给药结构；
其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.75∶1至约6.5∶1；和
其中口服剂型内曲马多和含加巴喷丁的物质的总重量小于约1500毫克；和
其中控制递送给药结构适合可控制地递送装在控制递送给药结构内的含曲马多的物质部分，其递送剂量模式为在约0至约4小时为约0wt％至约20wt％，在约0至约8小时为约20wt％至约50wt％，在约0至约14小时为约55wt％至约85wt％，在约0至约24小时为约80wt％至约100wt％，其中wt％是以控制递送剂型内曲马多的总重量为基础；和
(2)将口服剂型给予患者。
32.权利要求31的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。
33.权利要求31的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
34.权利要求31的方法，其中口服剂型内加巴喷丁当量∶曲马多当量的重量比范围为约0.80∶1至约5.5∶1。
35.权利要求31的方法，其中口服剂型包括渗透口服剂型。
36.一种方法，包括：
(1)提供一种口服控制递送剂型，包含
含有可控制地递送以下物质的结构的口服控制递送给药结构：
(i)含加巴喷丁的物质，和
(ii)曲马多；
其中口服控制递送给药结构适合可控制地递送含加巴喷丁的物质，其释放率满足以下关系：
               Rate0-3＝(1/F)*Rate3-10
其中Rate0-3代表剂型给药后紧接着的约3小时时间段内的平均释放率，Rate3-10代表口服剂型给药后紧接着的约3小时至口服剂型给药后紧接着的约10小时时间段内的平均释放率，F＝X/Y，其中X＝加巴喷丁的结肠生物利用度和Y＝加巴喷丁的上胃肠道生物利用度；和
(2)将剂型给予患者。
37.权利要求36的方法，其中曲马多包括盐酸曲马多。
38.权利要求36的方法，其中含加巴喷丁的物质包括含加巴喷丁和烷基硫酸盐的复合物。
39.一种药用组合物，包含：
含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分的复合物的物质；和
曲马多。
40.权利要求39的药用组合物，其中转运部分包括烷基硫酸盐。
41.权利要求40的药用组合物，其中烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。
42.权利要求39的药用组合物，前提是所述物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中所述加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收大于加巴喷丁的化学结构。
43.一种包含权利要求39的药用组合物的口服剂型。
44.权利要求43的口服剂型，其中口服剂型包括口服控制递送剂型。
45.权利要求44的口服剂型，其中口服剂型包括渗透口服控制递送剂型。
46.权利要求45的口服剂型，其中渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型。
47.权利要求45的口服剂型，其中渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。
48.一种方法，包括：
(1)提供一种药用组合物，包含含(i)加巴喷丁和(ii)转运部分的复合物的物质；和曲马多；和
(2)将药用组合物给予患者。
49.权利要求48的方法，其中转运部分包括烷基硫酸盐。
50.权利要求48的方法，其中烷基硫酸盐包括月桂基硫酸钠。
51.权利要求48的方法，前提是所述物质不包括含加巴喷丁前药的物质，其中所述加巴喷丁前药含有使加巴喷丁前药的结肠吸收大于加巴喷丁的化学结构。
52.一种方法，包括：
(1)提供权利要求43的口服剂型；和
(2)将口服剂型给予患者。
53.权利要求52的方法，其中口服剂型包括口服控制递送剂型。
54.权利要求53的方法，其中口服剂型包括渗透口服控制递送剂型。
55.权利要求54的方法，其中渗透口服控制递送剂型包括固体渗透口服控制递送剂型。
56.权利要求54的方法，其中渗透口服控制递送剂型包括液体渗透口服控制递送剂型。
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