WO2020044070A1 - Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático - Google Patents

Combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina, y su uso para el tratamiento del dolor neuropático Download PDF

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WO2020044070A1
WO2020044070A1 PCT/IB2018/000970 IB2018000970W WO2020044070A1 WO 2020044070 A1 WO2020044070 A1 WO 2020044070A1 IB 2018000970 W IB2018000970 W IB 2018000970W WO 2020044070 A1 WO2020044070 A1 WO 2020044070A1
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pregabalin
tramadol hydrochloride
tramadol
synergistic pharmaceutical
pharmaceutical combination
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Lizandra PATTARO MARCONDES
Thomas Christoph
Klaus Schiene
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Grünenthal GmbH
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    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the present invention consists of a synergistic pharmaceutical combination comprising tramadol hydrochloride and pregabalin.
  • the present invention also relates to the use of the synergistic pharmaceutical combination to relieve and / or treat the manifestations of neuropathic pain in patients suffering from it, due to exposure to various types of pathologies.
  • pain is an unpleasant sensory and emotional experience that causes tissue damage. It is considered as "unpleasant” the set of feelings among which are suffering, anxiety, depression and despair. Therefore, a small amount of pain, regardless of the cause, can produce variations in an individual's daily routine.
  • neuropathic pain In 1994, the International Association for the Study of Pain (IASP) defined neuropathic pain as "pain initiated or caused by a lesion or primary dysfunction in the nervous system.” In 2008, a working group initiated by the IASP Special Interest Group on Neuropathic Pain (NeuPSIG) realized the need to distinguish neuropathic pain from nociceptive pain that arises indirectly from neurological disorders and pain conditions with Secondary neuroplastic changes that occur in the nociceptive system, and proposed a new definition that omits the term "dysfunction”, being defined as "pain that arises as a direct consequence of an injury or disease that affects the somatosensory system.” A slightly modified version of this definition was proposed by the IASP Taxonomy Committee and accepted by the IASP, as "pain caused by a lesion or disease of the somatosensory nervous system" (Finnerup NB et al., Pain, 00: 1- 8, 2016).
  • Neuropathic pain arises as a direct consequence of an injury or disease that affects the somatosensory system, is a major public health problem and a common, chronic and debilitating condition that affects a significant number of patients.
  • the presence of NP is suggested by the medical history and physical examination, revealing a location of pain that is neuroanatomically logical, with evidence of damage to the nervous system (Correa-lllanes, Rev. Med. Clin. Condes 25 (2): 189 - 199, 2014).
  • neuropathic pain trigeminal neuralgia, postherpetic neuralgia, nerve injury pain peripheral, postamputation pain, painful polyneuropathy, painful radiculopathy, neuropathic pain associated with spinal cord injury, central pain after stroke, central neuropathic pain associated with multiple sclerosis (Finnerup NB and cois., Pain, 00: 1-8, 2016).
  • Tricyclic antidepressants TAA
  • SSNRI selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitors
  • a2-d calcium channel ligands TAA
  • opioid analgesics or tramadol TAA
  • Third-line medications are recognized for treatment in NP, which corresponds to antidepressants, antiepileptics and NMDA receptor antagonists (Dworkin R. H. et al., Pain, 132: 237-251, 2007).
  • nociceptive pain is caused by the continuous activation of nociceptors ad and C, involving milinized A fibers, mainly fibers called Aa and Ad, as well as non-myelinated C fibers, in response to a harmful stimulus (by example, injury, disease, inflammation).
  • a harmful stimulus by example, injury, disease, inflammation.
  • Nociceptive pain that arises from visceral organs is called visceral pain, while that which comes from tissues such as skin, muscle, joint capsules and bones is called somatic pain. Somatic pain can also be categorized as superficial (cutaneous) or deep somatic pain.
  • neuropathic pain The pharmacological treatment that is clinically addressed for neuropathic pain is different from that used for nociceptive pain (Berry PH et al., Pain: Current understanding of assessment, management, and treatments, 31-67, 2001), due to differentiated mechanisms that trigger these two types of pain.
  • tramadol is distinguished by its safety profile. Specifically, tramadol hydrochloride, chemical name hydrochloride of (1 RS, 2RS) -2- [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, chemical structure according to Formula 1, is an analgesic that relieves the pain acting on specific nerve cells of the spinal cord and brain. As presented in the literature, hereafter the common nomenclature of tramadol will be used interchangeably to refer to tramadol hydrochloride.
  • tramadol The half-life of tramadol is 6.3 hours (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1999/20281 S16LBL.PDF).
  • the recommended dose of tramadol immediate release is 50 mg to 200 mg per day, and can be administered every 4-6 hours. When it comes to delayed-release tramadol, the recommended administration is a dose of 100 mg once daily.
  • tramadol The amount of tramadol to be administered will depend on the intensity of the pain to be treated (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/75986lbl.pdf, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs / label / 2015 / 2044210rig1 s000lbl.pdf)
  • Tramadol has fewer side effects compared to other opioid analgesics, in terms of dependence, tolerance and risk of addiction and abuse. Despite this, it is suggested not to administer it repeatedly in high doses, like other opioid analgesics (Epstein et al., Biol. Psychol. 73 (1): 90-99, 2006). In order to reduce the risk of the aforementioned side effects and increase analgesic efficacy, it has been proposed in the prior art to combine tramadol with other non-opioid drugs.
  • pregabalin is distinguished, which corresponds to a new generation of gabapentinoid that followed the use of gabapentin.
  • pregabalin chemical name (S) -3- (aminomethyl) -5-methylhexanoic, chemical structure according to Formula 2
  • GABA y-aminobutyric acid inhibitor neurotransmitter
  • neurotransmitters for example, glutamate, substance P and related peptide with the calcitonin gene.
  • neurotransmitters for example, glutamate, substance P and related peptide with the calcitonin gene.
  • Such a decrease in the release of neurotransmitters from sipsis in various neuronal tissues in the spinal cord and brain is likely to attenuate neuronal hyperexcitability and abnormal synchronization and, therefore, can explain its anticonvulsant, analgesic and anxiolytic activity.
  • pregabalin provides equivalent efficacy to its gabapentin counterpart, but pregabalin has significant advantages over gabapentin because its efficacy is associated with lower doses given its greater bioavailability, being 90% for pregabalin versus 33% to 66% for gabapentin
  • Pregabalin also presents higher absorption rate, observing the maximum plasma concentration at the hour after its administration versus the 3 to 4 hours observed for gabapentin; and in turn, it has been seen that pregabalin has a linear relationship of plasma concentrations according to the administered doses (http://www.globalrph.com/pregabalin.htm; http://www.emedexpert.com/compare- meds / gabapentin-pregabalin.shtml).
  • Pregabalin does not bind to plasma proteins and, therefore, easily penetrates the blood brain barrier. More than 98% of pregabalin is excreted without changes in the urine. The average elimination time is 4.8 to 6.3 hours, but it increases in patients with renal insufficiency and depends on creatinine compensation.
  • the initial oral doses should be 75 mg daily or 75 mg twice daily, gradually increasing this dose according to tolerance at a dose of 150 mg twice daily for 1-2 weeks depending on efficacy. For most patients, pregabalin is most effective when the dose is optimized at 300 mg / day or even up to 600 mg / day, although some patients may obtain good results with lower doses. In general, higher doses of pregabalin are more likely to be intolerable.
  • opioids and anticonvulsants those that are used for the treatment of neuropathic pain are distinguished below.
  • the pharmaceutical composition comprises as pharmaceutically active ingredients (APIs), a combination of tramadol or a tramadol analogue, an NMDA antagonist (N-methyl-D-aspartate glutamate) and gabapentin or a gabapentin analogue, wherein the gabapentin analogue is Select from pregabalin, among other anticonvulsant medications.
  • APIs pharmaceutically active ingredients
  • tramadol or a tramadol analogue an NMDA antagonist (N-methyl-D-aspartate glutamate)
  • gabapentin or a gabapentin analogue is Select from pregabalin, among other anticonvulsant medications.
  • an NMDA antagonist is always included, and as one of its examples mentions a capsule comprising three APIs that are tramadol, dextromethorphan and pregabalin.
  • an immediate-release pharmaceutical composition useful for treating chronic pain and pain associated with neuropathy is described.
  • the exemplified pharmaceutical compositions comprise a combination of tramadol, magnesium and gabapentin or pregabalin, where the function of the magnesium ion is to connect with the NMDA receptor and prevent calcium ions from entering the cell.
  • an NMDA antagonist is always included in each example and examples of a capsule comprising, tramadol, dextromethorphan and pregabalin are shown.
  • the matter disclosed in the two publications mentioned refers to a combination with at least three APIs, where an NMDA antagonist is an essential component in the formulation.
  • Patent application W02001013904 refers to a composition comprising a tramadol material and an anticonvulsant drug, useful for treating pain conditions.
  • This publication indicates that to reduce the problems of side effects of opioids, a combination with other drugs, including non-opioid analgesics, which reduce the amount of opioid necessary to produce an equivalent degree of analgesia has been used. Examples reported in this publication include anticonvulsant drugs selected from topiramate, gabapentin, lamotrigine or carisbamate. Pregabalin is mentioned in one of the clauses dependent on the specifications of this document, but there are no examples that include it in a combination with tramadol. In this patent application, W02001013904, a synergistic analgesic effect is shown to treat noclceptive pain using combinations comprising tramadol and gabapentin.
  • Mexican patent application MX20130011079 describes a pharmaceutical composition for treating acute and neuropathic pain, comprising tramadol and another active pharmaceutical ingredient, such as an anticonvulsant selected from gababentin or pregabalin.
  • an anticonvulsant selected from gababentin or pregabalin is described in the form of a tablet that includes 25 mg of (+) - tramadol and 300 mg of pregabalin.
  • (+) - tramadol was used instead of a racemic mixture.
  • (+) - tramadol provides analgesia similar to that provided by the racemic mixture of tramadol, it is not as well tolerated as the racemic mixture (World Health Organization, Expert Commlttee on Drug Dependence, thirty-sixth meeting, 2014).
  • MX20130011079 no results are shown in the treatment of pain with the claimed pharmaceutical composition, which support such use.
  • pregabalin as a tramadol adjuvant for the treatment of neuropathic pain in pediatric cancer was evaluated (Azer MS, Med. J. Cairo Univ., 78 (1), 371-376, 2010).
  • 32 patients were randomized to the group to which tramadol was administered or to the group that was administered a combination of pregabalin and tramadol.
  • the results of this study showed that the complementary effect of pregabalin with tramadol gave a good response in terms of pain relief and allodynia in the treatment of neuropathic pain in pediatric patients with cancer.
  • the inventors of the present invention have surprisingly found that the combination of tramadol and pregabalin in certain proportions generates an analgesic potentiation or synergy against neuropathic pain.
  • the only background available to date spoke of a synergistic effect of this combination on nociceptive pain (Meymandi MS et al., Pharm. Reports, 64, 567-585, 2012; Keyhanfar F. et al., Iran J. Phram. Res ., 12, 3, 483-493, 2013), which does not allow extrapolating the effect to neuropathic pain, which is generated by different mechanisms, as discussed in the description.
  • the present invention relates to a synergistic combination comprising tramadol and pregabalin in a w / w ratio between 1: 5 to 1: 2.5.
  • it refers to a synergistic combination comprising tramadol and pregabalin in a w / w ratio of 1: 2.3.
  • the present invention relates to a synergistic pharmaceutical combination comprising between 8.0% to 18.0% of tramadol and between 15.0% to 35.0% of pregabalin, where all% refer to the total weight of the combination.
  • a synergistic pharmaceutical combination comprising between 10.0% to 15.0% of tramadol and between 17.0% to 25.0% of pregabalin, where all% refer to the total weight of the combination .
  • a synergistic pharmaceutical combination comprising between 10.0% to 15.0% of tramadol and between 19.0% to 35.0% of pregabalin, where all% refer to the total weight of the combination.
  • the present invention relates to synergistic pharmaceutical combinations comprising between 25 mg to 100 mg of tramadol and between 40 mg to 250 mg of pregabalin. More preferred, it refers to synergistic pharmaceutical combinations comprising between 30 mg to 90 mg of tramadol and between 50 mg to 150 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 25 mg of tramadol and 58 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 30 mg of tramadol and 50 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 30 mg of tramadol and 70 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 75 mg of tramadol and 175 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 90 mg of tramadol and 150 mg of pregabalin.
  • synergistic pharmaceutical combinations comprising 90 mg of tramadol and 210 mg of pregabalin.
  • the synergistic pharmaceutical combination of tramadol and pregabalin can be formulated for oral administration or for parenteral administration by injection, which can be intravenous, intramuscular or subcutaneous.
  • the pharmaceutical combination when oral, can be prepared in the form of tablets, hard capsules, syrups, aqueous or oily suspensions, dispersible powders or granules, emulsions, multiparticulate formulations, sachets, among others; and when it is parenteral, it can be formulated in a liquid, powder, suspension or elixir form.
  • Each and every one of the aforementioned formulations can be prepared using any of the pharmaceutically acceptable methods and excipients known in the usual pharmaceutical art.
  • the present invention consists of a synergistic pharmaceutical combination in which tramadol hydrochloride and pregabalin are formulated separately in different pharmaceutical forms.
  • the present invention consists of a synergistic pharmaceutical combination in the form of a solid oral dosage unit comprising tramadol and pregabalin, together with pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical combination according to the present invention is useful for the treatment of neuropathic pain, wherein said pain is a pain associated with: (i) peripheral neuropathic pain, such as: thoracic or cervical lumbosacral radiculopathy, diabetic polyneuropathy, alcoholic polyneuropathy, post-polyneuropathy chemotherapy, HIV polyneuropathy, postherpetic neuralgia, post-surgical neuralgia, peripheral nerve trauma, compression neuropathy and trigeminal neuralgia; (ii) central neuropathic pain, such as: stroke, multiple sclerosis, spinal cord injury, phantom limb pain, syringomyelia, myelitis; and (iii) others such as chronic low back pain and complex regional pain, among others.
  • peripheral neuropathic pain such as: thoracic or cervical lumbosacral radiculopathy, diabetic polyneuropathy, alcoholic polyneuropathy, post-polyneuropathy chemotherapy, HIV polyneuropathy, postherp
  • pharmaceutically active ingredient refers to a substance that has a therapeutic effect.
  • the pharmaceutically active ingredients of the present invention can be mixed with inert excipients.
  • pharmaceutically acceptable excipient means that it is an acceptable excipient from the point of view of its toxicity to humans.
  • FIG. 1 Effect of tramadol on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice.
  • the maximum effect values of tramadol (% MPE) are shown, which is the percentage of anti-hyperalgesic efficacy resulting from administering tramadol hydrochloride at different doses, using a neuropathic pain model, when inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin ( STZ) via intraperitoneal (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneal
  • the results correspond to the average of measurements obtained for each sample, recorded after administration, at time 0, 15, 30, 45 and 60 minutes.
  • the data obtained for the control used (vehicle) and for streptozotocin are also attached.
  • the standard deviation at each point is shown with vertical bars.
  • FIG. 1 Effect of pregabalin on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice.
  • the values of the maximum effect of pregabalin (% MPE) are shown, which is the percentage of anti- hyperalgesic efficacy resulting from administering pregabalin at different doses, using a neuropathic pain model, when inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ ) via intraperitoneal (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneal
  • the results correspond to the average of measurements obtained for each sample, recorded after administration, at time 0, 15, 30, 45 and 60 minutes.
  • the data obtained for the control used (vehicle) and for streptozotocin are also attached.
  • the standard deviation at each point is shown with vertical bars.
  • FIG. 3 Effect of tramadol + pregabalin in a ratio of 1: 1.7, on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice.
  • the maximum effect values of tramadol + pregabalin are shown (% MPE), which is the percentage of anti-hyperalgesic efficacy resulting from administering different doses of a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin in a ratio of 1: 1, 7, using a neuropathic pain model, when inducing diabetes to C57BL mice / 6 by streptozotocin (STZ) intraperitoneally (ip) ⁇
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneally
  • FIG. 4 Effect of tramadol + pregabalin in a ratio of 1: 2.28, on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice.
  • the maximum effect values of tramadol + pregabalin (% MPE) are shown, which is the percentage of anti-hyperalgesic efficacy resulting from administering different doses of a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin at a ratio of 1: 2.28, using a Neuropathic pain model, by inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ) intraperitoneally (ip).
  • STZ streptozotocin
  • the results correspond to the average of measurements obtained for each sample, recorded after administration at time 0, 15, 30, 45 and 60 minutes.
  • the data obtained for the control used (vehicle) and for streptozotocin are also attached.
  • the standard deviation at each point is shown with vertical bars.
  • FIG. 5 Isobolographic analysis of the effect of tramadol + pregabalin in a ratio of 1: 1.7 on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice, obtained from% MPE.
  • the interaction between tramadol hydrochloride and pregabalin is shown, resulting when administering a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin in a ratio of 1: 1, 7 using a neuropathic pain model, when inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ) via intraperitoneal (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneal
  • FIG. 6 Isobolographic analysis of the effect of tramadol + pregabalin in a ratio of 1: 1.7 on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice, obtained from AUD.
  • the interaction between tramadol hydrochloride and pregabalin is shown, resulting when administering a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin in a ratio of 1: 1, 7 using a neuropathic pain model, when inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ) via intraperitoneal (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneal
  • FIG. 7 Isobolographic analysis of the effect of tramadol and pregabalin in a ratio of 1: 1.28 on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice, obtained from% MPE.
  • the interaction between tramadol hydrochloride and pregabalin is shown, resulting when administering a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin at a ratio of 1: 2.28, using a neuropathic pain model, by inducing diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ) intraperitoneal route (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneal route
  • Figure 8 Isobolographic analysis of the effect of tramadol and pregabalin in a ratio of 1: 1.28 on heat hyperalgesia in diabetic C57BL / 6 mice, obtained from AUD.
  • the interaction between tramadol hydrochloride and pregabalin is shown, resulting when administering a combination of tramadol hydrochloride + pregabalin at a ratio of 1: 2.28, using a neuropathic pain model, when induce diabetes to C57BL / 6 mice by streptozotocin (STZ) intraperitoneally (ip).
  • STZ streptozotocin
  • ip intraperitoneally
  • mice whose species is C57BL / 6, 7 weeks old, were used with a body weight between 22-24 g, which were maintained in IVCs (Individual Ventilated Cages) on standard softwood. A 12 hour light / dark cycle was applied. The mice were acclimatized for at least 5 days. After that time, those who were healthy were used for the trials. The diet supplied consisted of standard laboratory food in the form of pellets and water, both suspended during the tests.
  • Tramadol hydrochloride and pregabalin were used in 0.9% NaCI as a vehicle.
  • the way of administration of the APIs was intraperitoneal (i.p.) once a day.
  • the doses administered were 0.316; 1.0; 3.16 and 10 mg / kg, in volumes of 10 mL / kg body weight.
  • mice were injected intraperitoneally with streptozotocin (STZ) (200 mg / Kg), dissolved in citrate solution. A week later, the blood glucose level of the animals was measured to confirm the presence of diabetes, by Haemoglukotest 20R-800R (Boehringer Mannheim GmbH) and by a reflectance colorimeter (Hestia Pharma GmbH). The animals that were used as a control are those that were treated only with the vehicle.
  • STZ streptozotocin
  • the data analysis was carried out using a two-factor analysis of variance (ANOVA) with repeated measures.
  • ANOVA analysis of variance
  • post hoc analysis with Bonferroni adjustment was used, using the SYSTAT Software (version 13.1).
  • the minimum effective dose (MED) was defined as the lowest dose that induces an effect with statistical significance (p ⁇ 0.05) compared to the treatment performed only with the vehicle. The results were considered statistically significant if p ⁇ 0.05.
  • ED 50 values and 95% confidence intervals (95% Cl) were determined for anti-hyperalgesic efficacy at the time of maximum effect (% MPE), and for the area under data (AUD) between 0- 60 minutes post administration of each drug, by linear regression analysis. Baseline 2 for diabetic and non-diabetic controls were used as 0% and 100% MPE, respectively.
  • the isobolographic analysis was calculated as described by Tallarida et al in Life Science, 45: 947-961, 1989.
  • the isobologram allows a graph of the respective doses to be obtained using a Cartesian system to represent the equi-effective dose pairs of each drug
  • Tallarida the two ED 50 values obtained for both APIs and for their combination were used, and comparing the equi-effective doses.
  • the two ED 50 values used were those obtained from the maximum effect values (% MPE) at 45 minutes and considering the area under the data obtained by plotting the% MPE for each API versus the time after administration of each API, that is, between 0 to 60 minutes.
  • the isobologram is performed by connecting the graph of ED 50 values of tramadol on the graph of ED 50 values of pregabalin, on the axis of the abscissa.
  • the ED 50 value for the combination of both APIs can be represented as a point on the XY isobola.
  • the value of ED 50 for the combination was calculated based on the experimental data, and statistically compared with the theoretical additivity of ED 50 that could be expected if the combination behaved as additive. Isobola points that are statistically significant below the additive line indicate synergy or super-additive interaction.
  • An experimental value of ED 50 is defined as statistically different from theoretical additivity when this numerical value is outside the confidence interval (Cl) of the theoretical additive ED 50 value.
  • the combinations that are statistically significant on this line indicate sub-additivity and those that do not differ significantly from the line of additivity, represent additive interaction.
  • Tallarida and cois in Life Science, 45: 947-961, 1989 and Tallarida in Pain, 49: 93-97, 1992 the application of a t-student analysis that results in a p-value It is valid when g ⁇ 0.1.
  • Table 1 Effect of tramadol hydrochloride on heat hyperalgesia, administered intraperitoneally to C57BL / 6 diabetic mice, where STZ is streptozotocin and n is the number of animals per group.
  • tramadol presented a dose-dependent heat hyperalgesia inhibition and the same happened with pregabalin, obtaining a maximum efficacy of 69% for pregabalin and 81% for tramadol.
  • both tramadol and pregabalin showed different behavior in the measured time interval.
  • the maximum values obtained were at 30 minutes for tramadol (see Figure 1) and at 60 minutes for pregabalin (see Figure 2).
  • ED 50 calculations were performed at 45 minutes, since it is the shortest time common to The highest efficiency was recorded for each of the agents.
  • the ED 50 value (95% CI) for tramadol was 1.51 (0.94-2.34) mg / kg based on% MPE in a dose range of 0.316 to 10 mg / Kg.
  • an additional value of ED 50 was calculated based on the% MPE when the dose was between 1.0 to 10.0 mg / kg, which was 2.03 (1, 22-2.90) mg / kg.
  • ED 50 (95% Cl) was 3.45 (2.07-6.08) mg / Kg based on% MPE.
  • Table 5 summarizes all ED50 values obtained from the trials with each of the APIs independently, and for combinations in the ratios 1: 1, 7 and 1: 2.28 for tramadol and pregabalin, respectively. Considering the data obtained from the experiments carried out with tramadol, pregabalin and the combination of both, their values of% MPE at 45 minutes, as well as the ED50 values obtained, the sobolographic analysis was performed.
  • Figure 5 corresponds to the isobologram for the combination whose ratio T: P is 1: 1, 7, where the line of additivity joins the ED50 values, obtained for each API after 45 minutes of administration.
  • STZ Streptozotocin-induced diabetes
  • Tables 7 and 8 detail the general formulations (F1 to F12) for the synergistic pharmaceutical combinations of the present invention.
  • the different reasons by weight (Reason T: P) of tramadol hydrochloride and pregabalin used are specified.
  • Table 7 Formulations of pharmaceutical combinations containing tramadol hydrochloride (T) and pregabalin (P) in T: P ratios of 1: 1, 5 and 1: 1, 7. Each formulation is expressed as a general formula (F) in% w / w.
  • Table 8 Formulations of pharmaceutical combinations containing tramadol hydrochloride (T) and pregabalin (P) in T: P ratios of 1: 2.0 and 1: 2.3. Each ingredient in the general formula (F) is expressed in% w / w.
  • Tables 9, 10, 11 and 12 detail specific formulations (E1 to E24) for the synergistic pharmaceutical combinations of the present invention, in the different weight ratios (Reason T: P) of tramadol hydrochloride and pregabalin used. Tables 9 to 12. Formulations of pharmaceutical combinations containing tramadol hydrochloride (T) and pregabalin (P) in T: P ratios of 1: 1.5 (Table 9), 1: 1.7 (Table 10), 1: 2.0 (Table 11) and 1: 2.3 (Table 12). Each ingredient in its specific formula is expressed in% w / w.
  • Tables 13 to 16 Formulations of pharmaceutical combinations for oral administration containing tramadol hydrochloride (T) and pregabalin (P) in T: P ratios of 1: 1, 5 (Table 13), 1: 1, 7 (Table 14) , 1: 2.0 (Table 15) and 1: 2.3 (Table 16). Each ingredient in its specific formula is expressed in milligrams (mg)

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Abstract

Combinación farmacéutica sinérgica que contiene tramadol clorhidrato y pregabalina en una razón p/p entre 1 :1,5 a 1 :2,5 y excipientes farmacéuticamente aceptables, donde la combinación sinérgica se presenta en una forma farmacéutica de dosificación oral y parenteral. La presente invención proporciona métodos para tratar el dolor neuropático, donde el dolor neuropático puede ser de tipo central y periférico, entre otros; y el uso de la combinación farmacéutica sinérgica para el tratamiento de dolor neuropático.

Description

COMBINACIÓN FARMACÉUTICA SINÉRGICA QUE COMPRENDE TRAMADOL CLORHIDRATO Y PREGABALINA, Y SU USO PARA EL TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPÁTICO.
MEMORIA DESCRIPTIVA
La presente invención consiste en una combinación farmacéutica sinérgica que comprende tramadol clorhidrato y pregabalina. La presente invención también se refiere al uso de la combinación farmacéutica sinérgica para aliviar y/o tratar las manifestaciones de dolor neuropático en pacientes que lo padecen, debido a la exposición a diversos tipos de patologías.
ESTADO DE LA TÉCNICA
De acuerdo con la definición dada por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (https://www.iasp-paln.org/Taxonomy), el dolor es una experiencia sensorial y emocional desagradable que genera daño del tejido. Se considera como "desagradable" al conjunto de sentimientos entre los que se encuentran el sufrimiento, la ansiedad, la depresión y la desesperación. Por lo tanto, una pequeña cantidad de dolor, independientemente de la causa, puede producir variaciones en la rutina diaria de un individuo. Existen múltiples sistemas para clasificar el dolor, pero los más utilizados son 1 ) según la duración del dolor, de acuerdo con su perfil temporal de aparición: dolor agudo y dolor crónico, y 2) según el mecanismo de fisiopatología subyacente: dolor neuropático y dolor nociceptlvo (Berry P. H. y cois., Pain: Current understanding of assessment, management, and treatments, 10-12, 2001 ).
En 1994, la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) definió el dolor neuropático como "dolor Iniciado o causado por una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso". En 2008, un grupo de trabajo iniciado por el Grupo de Interés Especial de la IASP sobre dolor Neuropático (NeuPSIG) se dio cuenta de la necesidad de distinguir el dolor neuropático del dolor nociceptivo que surge indirectamente de los trastornos neurológicos y las afecciones del dolor con cambios neuroplásticos secundarios que ocurren en el sistema nociceptivo, y propuso una nueva definición que omite el término "disfunción", quedando definida como "dolor que surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial". Una versión ligeramente modificada de esta definición fue propuesta por el Comité de Taxonomía de la IASP y aceptada por la IASP, como "dolor causado por una lesión o enfermedad del sistema nervioso somatosensorial" (Finnerup N. B. y cois., Pain, 00: 1-8, 2016).
El dolor neuropático (NP) surge como consecuencia directa de una lesión o enfermedad que afecta el sistema somatosensorial, es un importante problema de salud pública y una condición común, crónica y debilitante que afecta a un número significativo de pacientes. La presencia de NP es sugerida por la historia clínica y el examen físico, revelando una ubicación de dolor que es neuroanatómicamente lógica, con evidencia de daño al sistema nervioso (Correa-lllanes, Rev. Med. Clin. Condes 25(2): 189- 199, 2014).
Según la distribución anatómica del dolor, es posible tener las siguientes condiciones comunes de dolor neuropático: neuralgia del trigémino, neuralgia postherpética, dolor de la lesión del nervio periférico, dolor postamputación, polineuropatía dolorosa, radiculopatía dolorosa, dolor neuropático asociado con lesión de la médula espinal, dolor central después del accidente cerebrovascular, dolor neuropático central asociado con esclerosis múltiple (Finnerup N. B. y cois., Pain, 00: 1-8, 2016).
El manejo de los pacientes con NP crónico es complejo, y la respuesta a los tratamientos existentes a menudo es inadecuada. Incluso con medicamentos bien establecidos para el tratamiento de NP, la efectividad es impredecible, la dosificación puede ser complicada, el inicio del analgésico se puede retrasar y se presentan comúnmente efectos secundarios. Además de los posibles beneficios analgésicos aditivos, la terapia combinada puede proporcionar analgesia más rápida combinando un medicamento que tiene un efecto rápido al inicio, con otro que requiera varias semanas de tratamiento antes de lograr el máximo beneficio. Los antidepresivos tricíclicos (TCA), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI), los ligandos de los canales de calcio a2-d y la lidocaína tópica, han demostrado eficacia en el tratamiento de NP y se recomiendan como medicamentos de primera línea. En pacientes que no han respondido a estos medicamentos de primera línea solos y en combinación, los analgésicos opioides o tramadol se pueden usar como tratamiento de segunda línea solo o en combinación con uno de los medicamentos de primera línea. Los medicamentos de tercera línea son reconocidos para el tratamiento en NP, que corresponde a antidepresivos, antiepilépticos y antagonistas del receptor NMDA (Dworkin R. H. y cois., Pain, 132: 237-251 , 2007).
Por otra parte, el dolor nociceptivo es causado por la activación continua de los nociceptores a-d y C, involucrando fibras A mileinizadas, principalmente las fibras denominadas Aa y Ad, así como a las fibras C no mielinizadas, en respuesta a un estímulo nocivo (por ejemplo, lesión, enfermedad, inflamación). El dolor nociceptivo que surge de los órganos viscerales se llama dolor visceral, mientras que el que proviene de los tejidos como la piel, el músculo, las cápsulas articulares y los huesos se llama dolor somático. El dolor somático se puede categorizar además como dolor somático superficial (cutáneo) o profundo. El tratamiento farmacológico que se aborda clínicamente para el dolor neuropático es diferente al utilizado para el dolor nociceptivo (Berry P. H. y cois., Pain: Current understanding of assessment, management, and treatments, 31-67, 2001 ), debido a los mecanismos diferenciados que desencadenan estos dos tipos de dolor.
En la literatura, se describen diversas formas farmacéuticas que comprenden combinaciones de opioides y anticonvulsivantes como ingredientes farmacéuticamente activos para el tratamiento del dolor. Algunas de ellas se utilizan para el tratamiento del dolor neuropático y otras se utilizan para el tratamiento del dolor nociceptivo.
Entre los analgésicos opioides, tramadol se distingue por su perfil de seguridad. Específicamente, el tramadol clorhidrato, de nombre químico hidrocloruro de (1 RS, 2RS)-2- [(dimetilamino) metil]-1-(3-metoxifenil) ciclohexanol, de estructura química según la Fórmula 1 , es un analgésico que alivia el dolor actuando sobre células nerviosas específicas de la médula espinal y el cerebro. Como se presenta en la literatura, en lo sucesivo la nomenclatura común de tramadol se usará indistintamente para referirse al tramadol clorhidrato. Su comportamiento es atípico en comparación con otros opiáceos de tipo morfina, ya que a pesar de tener un efecto agonista relativamente débil sobre los receptores opioides m, su efecto analgésico se debe en gran parte a su acción en el sistema de neurotransmisores, ya que libera serotonina e inhibe la recaptación de norepinefrina. Específicamente el enantiómero (+) se une con los receptores m e inhibe la recaptación de norepinefrina, mientras que el enantiómero (-) inhibe la recaptación de norepinefrina y estimula los receptores a-2 adrenérgicos. El uso de tramadol está indicado para el tratamiento del dolor a corto o largo plazo, con intensidad moderada a severa. La vida media de tramadol es de 6,3 horas (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/1999/20281 S16LBL.PDF). La dosis recomendada de tramadol de liberación inmediata es de 50 mg a 200 mg por día, y se puede administrar cada 4-6 horas. Cuando se trata de tramadol de liberación retardada, la administración recomendada es una dosis de 100 mg una vez al día. La cantidad de tramadol a administrar dependerá de la intensidad del dolor a tratar (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2002/75986lbl.pdf, https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/2044210rig1 s000lbl.pdf)
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Fórmula 1. Estructura química de tramadol (racemato) clorhidrato
Tramadol presenta menos efectos secundarios en comparación con otros analgésicos de tipo opioide, en lo que se refiere a la dependencia, tolerancia y riesgo de adicción y abuso. A pesar de esto, se sugiere no administrarlo repetidamente en dosis altas, al igual que otros analgésicos opioides (Epstein y cois., Biol. Psychol. 73 (1 ): 90-99, 2006). Con la finalidad de disminuir el riesgo de los efectos secundarios mencionados anteriormente y aumentar la eficacia analgésica, en la técnica anterior se ha propuesto combinar tramadol con otros fármacos no opioides.
Entre los fármacos anticonvulsivantes utilizados en el tratamiento del dolor neuropático, como se señala por Hwang S. y cois, en US2006257484, se distingue pregabalina, que corresponde a una nueva generación de gabapentinoide que siguió el uso de gabapentina. De hecho, pregabalina, de nombre químico (S) -3- (aminometil) -5-metilhexanoico, de estructura química según la Fórmula 2, es un derivado estructural del neurotransmisor inhibidor ácido y-aminobutírico (GABA) y tiene un perfil farmacológico similar y actividad anticonvulsiva y analgésica. Se cree que el mecanismo de acción predominante ocurre a través de su unión presináptica a la subunidad a2d de los canales de calcio dependientes de voltaje, que a su vez conduce a una liberación reducida de neurotransmisores, por ejemplo, glutamato, sustancia P y péptido relacionado con el gen de calcitonina. Tal disminución en la liberación de neurotransmisores de las sihapsis en varios tejidos neuronales en la médula espinal y el cerebro, es probable que atenúe la hiperexcitabilidad neuronal y la sincronización anormal y, por lo tanto, puede explicar su actividad anticonvulsiva, analgésica y ansiolítica. Se ha observado que pregabalina proporciona una eficacia equivalente a su homólogo gabapentina, pero pregabalina presenta importantes ventajas sobre gabapentina debido a que su eficacia está asociada a dosis más bajas dada su mayor biodisponibilidad, siendo de 90% para pregabalina versus 33% a 66% para gabapentina. Además pregabalina presenta mayor velocidad de absorción, observándose la concentración máxima plasmática a la hora después de su administración versus las 3 a 4 horas observadas para gabapentina; y a su vez, se ha visto que pregabalina presenta una relación lineal de las concentraciones plasmáticas en función de las dosis administradas (http://www.globalrph.com/pregabalin.htm; http://www.emedexpert.com/compare- meds/gabapentin-pregabalin.shtml).
Pregabalina no se une a las proteínas plasmáticas y, por lo tanto, penetra fácilmente a la barrera hematoencefálica. Más del 98% de pregabalina se excreta sin cambios en la orina. El tiempo medio de eliminación es de 4,8 a 6,3 horas, pero aumenta en pacientes con insuficiencia renal y depende de la compensación de creatinina. Las dosis iniciales por vía oral deben ser de 75 mg al día o de 75 mg dos veces al día, aumentando gradualmente esta dosis según la tolerancia a una dosis de 150 mg dos veces al día durante 1-2 semanas según la eficacia. Para la mayoría de los pacientes, pregabalina es más efectiva cuando la dosis se optimiza a 300 mg/día o incluso hasta 600 mg/día, aunque algunos pacientes pueden obtener buenos resultados con dosis más bajas. En general, es más probable que las dosis más altas de pregabalina sean intolerables. Si no se logra suficiente alivio del dolor después de 2-4 semanas de tratamiento con 300-600 mg/día, o si se desarrolla intolerancia con dosis entre 75 y 600 mg/día, estos pacientes deben suspender el tratamiento (Thoy C. Therap. Adv. In Drug Safety, 5 (1 ):38-56, 2014; Nanna B. Finnerup et al, Neuropsychiatr. Dis. Treat. 3(6): 885-891 , 2007).
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Fórmula 2. Estructura química de pregabalina
Entre las diversas combinaciones farmacéuticas que comprenden opioides y anticonvulsivantes, se distinguen a continuación aquellas que se utilizan para el tratamiento del dolor neuropático.
La solicitud de patente internacional W02009021058 describe una composición farmacéutica para tratar dolor crónico y dolor asociado con neuropatía, por ejemplo, síndrome de fibromialgia, neuropatía diabética, esclerosis múltiple y/o cáncer. La composición farmacéutica comprende como principios farmacéuticamente activos (APIs), una combinación de tramadol o un análogo de tramadol, un antagonista de NMDA (N metil-D-aspartato glutamato) y gabapentina o un análogo de gabapentina, en donde el análogo de gabapentina se selecciona de pregabalina, entre otros medicamentos anticonvulsivos. Entre las diferentes formulaciones ejemplificadas descritas en este documento, siempre se incluye un antagonista de NMDA, y como uno de sus ejemplos menciona una cápsula que comprende tres APIs que son tramadol, dextrometorfano y pregabalina. De forma similar, en otra publicación, en el documento WO2012048294, se describe una composición farmacéutica de liberación inmediata útil para tratar el dolor crónico y el dolor asociado con neuropatía. Las composiciones farmacéuticas ejemplificadas comprenden una combinación de tramadol, magnesio y gabapentina o pregabalina, donde la función que cumple el ión magnesio es conectar con el receptor de NMDA y evitar que los iones calcio entren a la célula. En esta publicación, en cada ejemplo siempre se incluye un antagonista de NMDA y se muestran ejemplos de una cápsula que comprende, tramadol, dextrometorfano y pregabalina. Por lo tanto, la materia divulgada en las dos publicaciones mencionadas se refiere a una combinación con al menos tres APIs, donde un antagonista de NMDA es un componente esencial en la formulación.
La solicitud de patente W02001013904 se refiere a una composición que comprende un material de tramadol y un fármaco anticonvulsivante, útil para tratar afecciones de dolor. En esta publicación se indica que para reducir los problemas de efectos secundarios de los opioides, se ha utilizado una combinación con otros fármacos, incluidos los analgésicos no opioides, que reducen la cantidad de opioide necesaria para producir un grado equivalente de analgesia. Los ejemplos relatados en esta publicación incluyen fármacos anticonvulsivos seleccionados de topiramato, gabapentina, lamotrigina o carisbamato. En una de las cláusulas dependientes del pliego de reivindicaciones de este documento se menciona pregabalina, pero no hay ejemplos que la incluyan en una combinación con tramadol. En esta solicitud de patente, W02001013904, se muestra un efecto analgésico sinérgico para tratar el dolor noclceptivo usando combinaciones que comprenden tramadol y gabapentina.
La solicitud de patente mexicana MX20130011079 describe una composición farmacéutica para tratar el dolor agudo y neuropátlco, que comprende tramadol y otro ingrediente farmacéutico activo, tal como un anticonvulsante seleccionado entre gababentina o pregabalina. Se describe un ejemplo en forma de comprimido que incluye 25 mg de (+)-tramadol y 300 mg de pregabalina. Aunque en esta publicación se reporta una combinación de tramadol y pregabalina, se usó (+)-tramadol en lugar de una mezcla racémica. De acuerdo a lo reportado en la literatura, si bien (+)-tramadol proporciona una analgesia similar a la proporcionada por la mezcla racémica de tramadol, no es tan bien tolerado como la mezcla racémica (World Health Organization, Expert Commlttee on Drug Dependence, thirty-sixth meeting, 2014). Además, en MX20130011079 no se muestran resultados en el tratamiento de dolor con la composición farmacéutica reivindicada, que sustenten dicho uso.
Tewari S. N. y cois, en Int. J. de Pharm. Sci. y Res., 6 (10), 4406-4414, 2015, mostró un estudio comparativo entre Nigella Sativa con pregabalina, tramadol, y la combinación de estos dos APIs, en el tratamiento del dolor neuropático, mediante administración por vía oral. El dolor neuropático fue inducido por inyeccipn intraperitoneal de cisplatino con fármacos anticancerosos en ratas. Se administró una dosis única de medicamentos y la evaluación del dolor se realizó mediante tacto suave, toque crudo, placa calefactora de Eddy y analgesiómetro de sacudida de la cola en diferentes momentos. Se analizaron 6 grupos en este estudio: 1 ) control (agua destilada), 2) pregabalina (30 mg/Kg), 3) tramadol (20 mg/Kg), 4) pregabalina + tramadol (30 mg/Kg + 20 mg/Kg), 5) extracto etanólico de Nigella sativa (500 mg/Kg) y 6) extracto etanólico de Nigella Sativa (1000 mg/Kg). Al analizar los resultados, se encontró que no hubo diferencias significativas en la actividad analgésica de tramadol y pregabalina y, si bien se observó que existe efecto analgésico de Nigella Sativa, su efecto fue menor al presentado por tramadol y pregabalina. Además, la combinación de pregabalina y tramadol no mostró una diferencia significativa con pregabalina y tramadol administrados cada uno por separado.
En otra publicación, se evaluó el uso de pregabalina como coadyuvante de tramadol para el tratamiento de dolor neuropático en cáncer pediátrico (Azer MS, Med. J. Cairo Univ., 78 (1 ), 371-376, 2010). En un estudio prospectivo, aleatorio, realizado a grupos de tratamiento paralelos de simple ciego, 32 pacientes fueron asignados al azar al grupo al cual se administró tramadol o bien al grupo que se administró una combinación de pregabalina y de tramadol. Los resultados de este estudio demostraron que el efecto complementario de pregabalina con tramadol dio una buena respuesta en cuanto al alivio del dolor y alodinia, en el tratamiento de dolor neuropático en pacientes pediátricos con cáncer. Aunque la dosis de tramadol se redujo a la mitad cuando se administró en la combinación, la marcada reducción en la intensidad del puntaje asignado al dolor, sugeriría un efecto aditivo o incluso sinérgico. Sin embargo, este estudio carece de un grupo comparativo al cual se hubiese administrado solo pregabalina, y por lo tanto no permite evaluar la naturaleza de la interacción entre tramadol y pregabalina, descartándose la demostración de algún efecto potenciado.
Nishikawa y cois., en Cáncer & Chemotherapy, 44 (3):227-231 , 2017, evaluaron el efecto clínico en pacientes con cáncer ginecológico al usar una combinación oral de pregabalina y tramadol en el tratamiento de neuropatía periférica inducida por quimioterapia (CIPN). En el análisis retrospectivo realizado, se utilizaron diferentes combinaciones de pregabalina con tramadol. Se encontró que la tasa de mejoría, medida de acuerdo a los criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE), dependía de la combinación usada de cada API, obteniéndose el mejor resultado en una combinación · que tenía mayor cantidad de tramadol que de pregabalina, específicamente la combinación pregabalina/tramadol de 75 mg/100 mg, donde aproximadamente la mitad de los casos pasaron de Grado 3 (efecto adverso grave) a Grado 1 (efecto adverso léve). Este hallazgo sugiere que la dosis 75 mg/100 mg de pregabalina/tramadol, sería eficaz contra CIPN. En este estudio no se evaluó el efecto sinérgico de la combinación pregabalina/tramadol.
Recientemente, se han encontrado en la literatura estudios dirigidos a evaluar la interacción entre tramadol y pregabalina. En un resumen publicado por Lee y cois., se revelan resultados de análisis aleatorios, aplicando dosis múltiple a 21 individuos sanos, en la evaluación de interacciones farmacocinéticas y de seguridad de estos dos APIs. Los autores concluyeron que no hubo interacciones farmacológicas significativas entre pregabalina y tramadol, y que además ambos APIs fueron bien tolerados al ser administrados concomitantemente (Lee S. y cois., Clin. Pharmacol. Ther., 103, suppl. 1 , S41-S42, 2018, Abstract). Por otra parte, Kamble y cois, en Int. J. of Pharm. Se. And Res., 9 (7), 2832- 2841 , 2018, diseñaron experimentos para desarrollar y caracterizar comprimidos en bicapa que comprenden 50 mg de tramadol clorhidrato de liberación inmediata, y 100 mg de pregabalina de liberación sostenida, con la finalidad de lograr un alivio rápido en el tiempo para dolor neuropático, y a la vez lograr un alivio que se mantenga en el tiempo, pero no se muestran estudios dirigidos a mostrar algún efecto para dicha condición.
Del estado de la técnica anteriormente relatado se desprende que, si bien una de las tendencias actuales ha sido el desarrollo de combinaciones farmacéuticas, con el fin de obtener un efecto terapéutico en el tratamiento del dolor, con menores dosis y de acción rápida, existe la necesidad de disponer de un tratamiento eficaz para el tratamiento del dolor neuropático, en dosis terapéuticas lo más baja posibles, que permita disminuir los efectos secundarios intrínsecos asociados a la terapia farmacológica y que facilite el cumplimiento del tratamiento. Tramadol y pregabalina parecen ser excelentes candidatos, dadas las superioridades que presentan por sus menores efectos adversos y mejor biodisponibilidad que sus análogos, respectivamente, pero se desconoce alguna ventaja en cuanto a la eficacia de la administración combinada para el dolor neuropático, si las hubiere. Monoterapias de tramadol y pregabalina han demostrado ser eficaces en el dolor neuropático tanto en modelos animales como en pacientes. La combinación de ambos fármacos para el tratamiento de pacientes con dolor neuropático revela una interacción analgésica aditiva en el dolor neuropático inducido por quimioterapia (Nishikawa y cois., en Cáncer & Chemotherapy, 44 (3):227-231 , 2017), mientras que los datos de combinación preclínica en modelos animales de dolor neuropático no se han informado.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Los inventores de la presente invención han encontrado sorprendentemente, que la combinación de tramadol y pregabalina en proporciones determinadas genera una potenciación o sinergia analgésica contra el dolor de tipo neuropático. Los únicos antecedentes disponibles hasta la fecha hablaban de un efecto sinérgico de esta combinación en el dolor nociceptivo (Meymandi M. S. y cois., Pharm. Reports, 64, 567-585, 2012; Keyhanfar F. y cois, Irán J. Phram. Res., 12, 3, 483-493, 2013), lo que no permite extrapolar el efecto al dolor neuropático, que se genera por mecanismos diferentes, como ha sido discutido en la descripción. Además, antecedentes de un efecto sinérgico con otras combinaciones de ingredientes activos para tratar el dolor neuropático (Miranda y cois., Fundam. Clin. Pharmacol., 2018), tampoco permiten extrapolar una sinergia para la combinación específica de la presente invención, dada las particularidades en cuanto a la farmacocinética y mecanismos de acción, entre otros, de cada componente.
La presente invención se refiere a una combinación sinérgica que comprende tramadol y pregabalina en una razón p/p entre 1 :5 a 1 :2,5.
Más preferentemente se refiere a una combinación sinérgica que comprende tramadol y pregabalina en una razón p/p de 1 :1 ,7.
En otro aspecto se refiere a una combinación sinérgica que comprende tramadol y pregabalina en una razón p/p de 1 :2,3.
En particular, la presente invención se refiere a una combinación farmacéutica sinérgica que comprende entre 8,0% a 18,0% de tramadol y entre 15,0% a 35,0% de pregabalina, donde todos los % están referidos al peso total de la combinación.
Más preferentemente, se refiere a una combinación farmacéutica sinérgica que comprende entre 10,0% a 15,0% de tramadol y entre 17,0% a 25,0% de pregabalina, donde todos los % están referidos al peso total de la combinación.
Más preferentemente aún, se refiere a una combinación farmacéutica sinérgica que comprende entre 10,0% a 15,0% de tramadol y entre 19,0% a 35,0% de pregabalina, donde todos los % están referidos al peso total de la combinación.
Específicamente, la presente invención se refiere a combinaciones farmacéuticas sinégicas que comprenden entre 25 mg a 100 mg de tramadol y entre 40 mg a 250 mg de pregabalina. Más preferente, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden entre 30 mg a 90 mg de tramadol y entre 50 mg a 150 mg de pregabalina.
Más preferentemente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 25 mg de tramadol y 58 mg de pregabalina.
Más preferentemente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 30 mg de tramadol y 50 mg de pregabalina.
Más preferentemente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 30 mg de tramadol y 70 mg de pregabalina.
Más preferentemente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 75 mg de tramadol y 175 mg de pregabalina.
Más preferente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 90 mg de tramadol y 150 mg de pregabalina.
Más preferentemente aún, se refiere a combinaciones farmacéuticas sinérgicas que comprenden 90 mg de tramadol y 210 mg de pregabalina.
De una manera preferida, la combinación farmacéutica sinérgica de tramadol y pregabalina puede formularse para administración oral o bien para administración parenteral mediante inyección, que puede ser intravenosa, intramuscular o subcutánea. La combinación farmacéutica cuando es de tipo oral, puede ser preparada en forma de comprimidos, cápsulas duras, jarabes, suspensiones acuosas u oleosas, polvos dispersibles o gránulos, emulsiones, formulaciones multiparticuladas, sachets, entre otras; y cuando es de tipo parenteral, puede ser formulada en forma líquida, de polvo, suspensión o elíxir. Todas y cada una de las formulaciones señaladas, pueden prepararse utilizando cualquiera de los procedimientos y excipientes farmacéuticamente aceptables, conocidos en la técnica usual farmacéutica.
Preferentemente, la presente Invención consiste en una combinación farmacéutica sinérgica en la cual el tramadol clorhidrato y la pregabalina se formulan de manera separada en distintas formas farmacéuticas.
Más preferentemente, la presente invención consiste en una combinación farmacéutica sinérgica en la forma de una unidad de dosificación oral sólida que comprende tramadol y pregabalina, junto con excipientes farmacéuticamente aceptables.
La combinación farmacéutica según la presente invención es útil para el tratamiento del dolor neuropático, donde dicho dolor es un dolor asociado con: (i) dolor neuropático periférico, tales como: radiculopatía lumbosacra torácica o cervical, polineuropatía diabética, polineuropatía alcohólica, polineuropatía post-quimioterapia, polineuropatía VIH, neuralgia postherpética, neuralgia post-quirúrgica, trauma del nervio periférico, neuropatía compresiva y neuralgia del trigémino; (ii) dolor neuropático central, tales como: accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, dolor del miembro fantasma, siringomielia, mielitis; y (iii) otros como dolor lumbar crónico y dolor regional complejo, entre otros. En la presente invención, se usó la mezcla racé ica de tramadol clorhidrato.
El término “ingrediente farmacéuticamente activo” o “API”, como se utiliza en la presente invención, se refiere a una sustancia que tiene un efecto terapéutico.
Los ingredientes farmacéuticamente activos de la presente invención pueden mezclarse con excipientes inertes. El término“excipiente farmacéuticamente aceptable”, como se utiliza en la presente invención, significa que es un excipiente aceptable desde el punto de vista de su toxicidad para el ser humano. Los excipientes usados son aquellos de uso común en el campo de la técnica, donde dichos excipientes pueden ser desintegrantes, tales como glicolato de sodio, crospovidona, croscarmelosa, celulosa microcristallna, sodio carboximetil almidón, carboximetilcelulosa sódica y almidón de maíz, entre otros; lubricantes, tales como son talco, estearato de magnesio, estearato de calcio y dióxido de silicio coloidal, entre otros; matrices de liberación prolongada, tales como alginato de sodio, polímeros hidrófilos de distintos grados y polímeros de poliacrllato, entre otros; aglutinantes tales como compuestos del grupo de las polivinilpirrolldonas (PVP), copolímeros de vinilpirrolidonas con otros derivados de vinilo, celulosa microcristalina, hidroxipropil metilcelulosa, hldroxipropil celulosa, almidón pregelatinizado, o sus mezclas; disolventes o vehículos tales como agua, etanol, polietilenglicoles y glicerina, entre otros; agentes aromatizantes; agentes de carga; modificadores de flujo; adhesivos; agentes colorantes; y agentes edulcorantes, entre otros.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
La Invención se ilustra, pero no está limitada por los dibujos adjuntos, en los cuales:
Figura 1. Efecto de tramadol sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos. Se muestran los valores del efecto máximo de tramadol (%MPE), que es el porcentaje de eficacia anti- hiperalgésica resultante al administrar tramadol clorhidrato a distintas dosis, utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía ¡ntraperitoneal (i.p.). Los resultados corresponden al promedio de medidas obtenido para cada muestra, registradas después de la administración, a tiempo 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. También se adjuntan los datos obtenidos para el control usado (vehículo) y para estreptozotocina. Además, se muestra con barras verticales, la desviación estándar en cada punto.
Figura 2. Efecto de pregabalina sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos. Se muestran los valores del efecto máximo de pregabalina (%MPE), que es el porcentaje de eficacia anti- hiperalgésica resultante al administrar pregabalina a distintas dosis, utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía ¡ntraperitoneal (i.p.). Los resultados corresponden al promedio de medidas obtenido para cada muestra, registradas después de la administración, a tiempo 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. También se adjuntan los datos obtenidos para el control usado (vehículo) y para estreptozotocina. Además, se muestra con barras verticales, la desviación estándar en cada punto.
Figura 3. Efecto de tramadol + pregabalina en razón de 1 :1,7, sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos. Se muestran los valores del efecto máximo de tramadol + pregabalina (%MPE), que es el porcentaje de eficacia anti-hiperalgésica resultante al administrar distintas dosis de una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :1 ,7, utilizando un modelo de dolor neuropátlco, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.)· Los resultados corresponden al promedio de medidas obtenido para cada muestra, registradas después de la administración a tiempo 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. También se adjuntan los datos obtenidos para el control usado (vehículo) y para estreptozotocina. Además, se muestra con barras verticales, la desviación estándar en cada punto.
Figura 4. Efecto de tramadol + pregabalina en razón de 1 :2,28, sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos. Se muestran los valores del efecto máximo de tramadol + pregabalina (%MPE), que es el porcentaje de eficacia anti-hiperalgésica resultante al administrar distintas dosis de una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :2,28, utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.). Los resultados corresponden al promedio de medidas obtenido para cada muestra, registradas después de la administración a tiempo 0, 15, 30, 45 y 60 minutos. También se adjuntan los datos obtenidos para el control usado (vehículo) y para estreptozotocina. Además, se muestra con barras verticales, la desviación estándar en cada punto.
Figura 5. Análisis isobolográfico del efecto de tramadol + pregabalina en una razón de 1 :1,7 sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos, obtenido a partir del %MPE. Se muestra la interacción entre tramadol clorhidrato y pregabalina, resultante al administrar una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :1 ,7 utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.). Además se grafican los valores obtendios del 95% Cl para cada uno de los puntos.
Figura 6. Análisis isobolográfico del efecto de tramadol + pregabalina en una razón de 1 :1,7 sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos, obtenido a partir del AUD. Se muestra la interacción entre tramadol clorhidrato y pregabalina, resultante al administrar una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :1 ,7 utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.). Además se grafican los valores obtendios del 95% Cl para cada uno de los puntos.
Figura 7. Análisis isobolográfico del efecto de tramadol y pregabalina en una razón de 1 :1,28 sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos, obtenido a partir del %MPE. Se muestra la interacción entre tramadol clorhidrato y pregabalina, resultante al administrar una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :2,28, utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.). Además se grafican los valores obtendios del 95% Cl para cada uno de los puntos.
Figura 8. Análisis isobolográfico del efecto de tramadol y pregabalina en una razón de 1 :1,28 sobre hiperalgesia de calor en ratones C57BL/6 diabéticos, obtenido a partir del AUD. Se muestra la interacción entre tramadol clorhidrato y pregabalina, resultante al administrar una combinación de tramadol clorhidrato + pregabalina en una razón de 1 :2,28, utilizando un modelo de dolor neuropático, al inducir diabetes a ratones C57BL/6 mediante estreptozotocina (STZ) vía intraperitoneal (i.p.). Además se grafican los valores obtenidos del 95% Cl para cada uno de los puntos.
EJEMPLOS
Con la finalidad de ilustrar la presente invención, se proporcionan los siguientes ejemplos, los cuales deben ser interpretados de manera no limitativa.
Un experto en el arte podrá apreciar que se pueden realizar variaciones y modificaciones rutinarias a los siguientes ejemplos, sin exceder el campo de la invención.
EJEMPLO 1. Efecto sinérqico para dolor neuropático entre tramadol v preqabalina
Para determinar la interacción entre tramadol y pregabalina se evaluó el efecto farmacodinámico en un modelo de ratón para dolor neuropático. Se midió el efecto al administrar tramadol, pregabalina y combinaciones de ambos APIs.
• Animales
Se utilizaron ratones cuya especie es C57BL/6, de 7 semanas de edad, con un peso corporal entre 22-24 g, los cuales fueron mantenidos en IVCs ( Individual Ventilated Cages) sobre madera blanda estándar. Se aplicó un ciclo de 12 horas luz/oscuridad. Los ratones fueron aclimatados por lo menos 5 días. Pasado ese tiempo, fueron utilizados para los ensayos aquellos que se observaron sanos. La dieta suministrada consistió en alimento de laboratorio estándar en forma de pellets y agua, ambos suspendidos durante los ensayos.
Cabe señalar que en este estudio, todos los experimentos realizados con animales siguieron la Ley alemana de bienestar animal, aprobada por la autoridad del gobierno local.
• Administración de los fármacos
Se usó tramadol clorhidrato y pregabalina, en 0,9 % NaCI como vehículo. La forma de administración de los APIs fue intraperitoneal (i.p.) una vez al día. Las dosis administradas fueron 0,316; 1 ,0; 3,16 y 10 mg/Kg, en volúmenes de 10 mL/Kg de peso corporal.
• Inducción de diabetes
Los ratones fueron inyectados intraperitonealmente con estreptozotocina (STZ) (200 mg/Kg), disuelta en solución de citrato. Una semana después, se midió el nivel de glucosa en la sangre de los animales para confirmar la presencia de diabetes, mediante Haemoglukotest 20R-800R (Boehringer Mannheim GmbH) y mediante un colorímetro de reflectancia (Hestia Pharma GmbH). Los animales que se usaron como control, son aquellos que fueron tratados solo con el vehículo.
• Pruebas de comportamiento de dolor
Para medir el comportamiento de los animales frente al dolor, pasado 1 o 2 semanas del tratamiento con estreptozotocina o con el vehículo, los ratones diabéticos fueron ubicados al azar en los distintos grupos de tratamiento. Para el test de hiperalgesia, los animales fueron colocados sobre una placa de metal caliente a 5013, en una caja transpa rente de Plexiglás por periodos de 2 minutos. La hiperalgesia de calor se midió en diferentes puntos de tiempo a los 30 minutos y 15 minutos antés (línea base 1 ) de la administración de los fármacos y después (línea base 2) de la administración de los fármacos (15, 30, 45 y 60 minutos) mediante el recuento del número de conductas nocifensivas. Los datos se colectaron como el número de reacciones nocifensivas cada 2 minutos.
• Análisis de los datos
Análisis estadístico
El análisis de los datos fue llevado a cabo mediante un análisis de varianza de dos factores (ANOVA) con repetición de las medidas. Además se utilizó análisis post hoc con ajuste de Bonferroni, usando el Software SYSTAT (versión 13.1 ). La dosis efectiva mínima (MED) se definió como la dosis más baja que induce un efecto con significancia estadística (p <0,05) en comparación con el tratamiento realizado solo con el vehículo. Los resultados fueron considerados estadísticamente significativos si p <0,05. Los valores de ED50 y los intervalos de confianza del 95% (95% Cl) fueron determinados para la eficacia anti-hiperalgésica en el momento del efecto máximo (%MPE), y para el área bajo los datos (AUD) entre 0-60 minutos post administración de cada droga, mediante análisis de regresión lineal. La línea base 2 para los controles diabéticos y no diabéticos fueron usadas como 0% y 100% MPE, respectivamente.
Análisis Isobolográfico
El análisis isobolográfico fue calculado de acuerdo a lo descrito por Tallarida y cois en Life Science, 45: 947-961 , 1989. El isobolograma permite obtener un gráfico de las dosis respectivas usando un sistema cartesiano para representar los pares equi-efectivos de las dosis de cada droga. Para el cálculo descrito por Tallarida, se usaron los dos valores de ED50 obtenidos para ambos APIs y para su combinación, y comparando las dosis equi-efectivas. Los dos valores de ED50 usados fueron aquellos obtenidos a partir de los valores de efecto máximo (%MPE) a los 45 minutos y considerando el área bajo los datos obtenidos al graficar el %MPE para cada API versus el tiempo después de la administración de cada API, es decir, entre 0 a 60 minutos.
Para obtener la línea de aditividad, el isobolograma es realizado conectando el gráfico de valores de ED50 de tramadol sobre el gráfico de valores de ED50 de pregabalina, en el eje de las abscisas. El valor de ED50 para la combinación de ambos APIs puede representarse como un punto sobre la isobola X-Y. El valor de ED50 para la combinación fue calculado basado en los datos experimentales, y comparados estadísticamente con la aditividad teórica de ED50 que podría esperarse si la combinación se comportase como aditiva. Los puntos de la isobola que son estadísticamente significativos bajo la línea de aditividad, indican sinergia o interacción super-aditiva. Un valor experimental de ED50 es definido como estadísticamente diferente desde la aditividad teórica cuando este valor numérico está fuera del intervalo de confianza (Cl) del valor ED50 aditivo teórico. Las combinaciones que son estadísticamente significativas sobre esta línea indican sub-aditividad y aquellas que no difieren significativamente de la línea de aditividad, representan interacción aditiva. De acuerdo con lo señalado por Tallarida y cois en Life Science, 45: 947-961 , 1989 y por Tallarida en Pain, 49: 93-97, 1992, la aplicación de un análisis de t- student que resulta en un p-valor es válido cuando g<0,1. RESULTADOS
A partir de los datos recopilados en la Tabla 1 , se observó que el porcentaje máximo de efecto anti-hiperalgésico posible (%MPE) para tramadol clorhidrato, utilizando un rango de dosis entre 0,316 a 10 mg/Kg, al medir la hlperalgesia de calor en ratones diabéticos, ocurrió a un tiempo de 30 minutos cuando la dosis de tramadol usada fue de 10 mg/Kg, donde el valor máximo de %MPE fue 81 ,0±7,2. En la Figura 1 se ve reflejado el comportamiento de %MPE a distintos tiempos después de administrar 4 dosis diferentes de tramadol. Se observa que los resultados obtenidos al administrar el vehículo (círculos vacíos) y estreptozotocina/vehículo (cuadrados vacíos), estuvieron cercanos a la línea 0%MPE. Comparativamente, al utilizar la dosis de 10,0 mg/Kg de tramadol se generaron los mayores valores de %MPE en cada uno de los tiempos medidos (triángulos llenos), seguido de la dosis 3,16 mg/Kg (círculos llenos). Los menores valores de %MPE registrados se obtuvieron al aplicar la dosis más baja, 0,316 mg/Kg. A partir de los 45 minutos de administración de la dosis de 1 ,0 mg/Kg de tramadol (rombos llenos), se obtuvo una disminución del %MPE en relación a los tiempos 0, 15 y 30 minutos, donde se aprecia que el %MPE iba en aumento. Adlcionalmente, los puntos obtenidos a los 45 minutos cuando las dosis administradas fueron 1 ,0 y 0,316 mg/Kg fueron cercanos entre sí. Como se comentará más adelante, esto dio origen al cálculo de dos valores de ED50 para tramadol.
Tabla 1. Efecto de tramadol clorhidrato sobre hiperalgesia de calor, administrado por vía intraperitoneal a ratones diabéticos C57BL/6, donde STZ es estreptozotocina y n es el número de animales por grupo.
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Realizando el mismo ensayo para pregabalina, se obtuvo que la máxima eficacia anti- hiperalgésica ocurrió a un tiempo de 60 minutos cuando la dosis de pregabalina usada fue de 10 mg/Kg, tal como se muestra en la Tabla 2. La máxima eficacia anti-hiperalgésica (%MPE) obtenida fue 68,6±7,8, en el rango de dosis de pregabalina utilizado. En la Figura 2 se ve reflejado el comportamiento de %MPE a distintos tiempos después de administrar 3 dosis diferentes de pregabalina. Se observa que los resultados obtenidos al administrar el vehículo (círculos vacíos) y estreptozotocina/vehículo (cuadrados vacíos), estuvieron cercanos a la línea 0% MPE. Al comparar, se obtuvo que al utilizar la dosis de 10,0 mg/Kg de pregabalina se generan los mayores valores de %MPE en cada uno de los tiempos medidos (círculos llenos), seguido de la dosis que es 3,16 mg/Kg (rombos llenos) y finalmente los menores valores de %MPE en cada uno de los tiempos registrados se presentaron al administrar la dosis de 1 ,0 mg/Kg, que corresponde a la dosis más baja. Tabla 2. Efecto de pregabalina sobre hiperalgesia de calor, administrada por vía intraperitoneal a ratones diabéticos C57BL/6, donde STZ es estreptozotocina y n es el número de animales por grupo.
Figure imgf000015_0001
De los resultados previamente mostrados junto con el análisis estadístico de los mismos, en el rango de dosis administradas, se evidencia que tramadol presentó una inhibición de hiperalgesia de calor dependiente de la dosis y lo mismo ocurrió con pregabalina, obteniéndose una eficacia máxima del 69% para pregabalina y del 81 % para tramadol.
Cabe señalar, que al obtener los valores del porcentaje de efecto máximo posible, %MPE, tanto tramadol como pregabalina mostraron diferente comportamiento en el intervalo de tiempo medido. Los valores máximos obtenidos fueron a los 30 minutos para tramadol (ver Figura 1 ) y a los 60 minutos para pregabalina (ver Figura 2). Como el objetivo de este estudio consistió en evaluar la interacción entre ambos APIs, tramadol y pregabalina, en una combinación que fuese administrada con ambos APIs simultáneamente, los cálculos de ED50 fueron realizados a los 45 minutos, ya que es el menor tiempo común al que se registró la mayor eficacia para cada uno de los agentes. El valor de ED50 (95%CI) para tramadol fue de 1 ,51 (0,94-2,34) mg/Kg basado en el %MPE en un intervalo de dosis de 0,316 a 10 mg/Kg. En este caso en particular, y debido a que al calcular ED50 el efecto no fue diferente entre las dosis más bajas usadas, es decir, 0,316 y 1 ,0 mg/Kg, se calculó un valor adicional de ED50 basado en el %MPE cuando la dosis estuvo entre 1 ,0 a 10,0 mg/Kg, el cual fue de 2,03 (1 ,22-2,90) mg/Kg. Para pregabalina, el ED50 (95% Cl) fue de 3,45 (2,07-6,08) mg/Kg basado en el %MPE.
Por otra parte, y tal como se señaló anteriormente, otra forma de calcular los valores de ED50 fue considerar el área bajo los datos (AUD) obtenidos al graficar el %MPE en el tiempo, luego de la administración de tramadol, pregabalina y ambos. Para tramadol, en el intervalo de dosis de 0,3-10 mg/Kg el valor obtenido para ED50 (95% Cl) fue de 1 ,73 (1 ,18-2,54) mg/Kg y en el intervalo de dosis de 1 ,0-10,0 mg/Kg fue de 1 ,92 (1 ,05-2,84) mg/Kg. Para pregabalina, en el intervalo de dosis de 1 ,0-10 mg/Kg el EDS0 (95% Cl) fue de 6,30 (4,44-10,90) mg/Kg.
Las eficacias de tramadol y pregabalina encontradas a los 45 minutos, fueron usadas para calcular las razones equi-efectivas de ambos APIs. En base a los datos disponibles de ED50 se generaron 2 razones: 3,45/2,03 y 3,45/1 ,51 que dieron como resultado relaciones entre tramadol y pregabalina (T:P) de 1 :1 ,7 y 1 :2,28, respectivamente. Tabla 3. Efecto de tramadol (T) + pregabalina (P), T:P = 1 :1 ,7, sobre hiperalgesia de calor, administrada por vía intraperitoneal a ratones diabéticos C57BL/6, donde STZ es estreptozotocina y n es el número de animales por grupo.
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Ambas razones, 1 :1 ,7 y 1 :2,28, fueron usadas para obtener las curvas de respuesta a la dosis, donde el Intervalo de dosis usado para cada combinación fue 0,316 a 3,16 mg/Kg. Como se observa en la Figura 3, para la razón T:P=1 :1 ,7, así como en la Figura 4 para la razón T:P=1 :1 ,28, y del análisis estadístico de los datos colectados en las Tablas 3 y 4; ambas combinaciones que contienen tramadol y pregabalina, T:P=1 :1 ,7 y T:P=1 :1 ,28, dieron como resultado anti-hiperalgesia dependiente de la dosis, con eficacias cercanas al 80% para el valor de MPE a los 45 minutos. Los valores de ED50 fueron 0,60 (0,43-0,77) mg/Kg y 1 ,22 (0,91-) mg/Kg para T:P=1 :1 ,7 y T:P=1 :2,28, respectivamente. De forma análoga, utilizando los valores de AUD para el cálculo de ED50 para cada una de las razones de tramadohpregaballna, se obtuvo ED50 (1 :1 ,7)=1 ,42 (1 ,15-1 ,80) mg/Kg y ED50 (1 :2,28)=1 ,95 (1 ,15-2,75) mg/Kg.
Tabla 4. Efecto de tramadol (T) + pregabalina (P), T:P = 1 :2,28, sobre hiperalgesia de calor, administrados por vía intraperitoneal a ratones diabéticos C57BL/6, donde STZ es estreptozotocina y n es el número de animales por grupo.
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En la tabla 5 se resumen todos los valores de ED50 obtenidos desde los ensayos con cada uno de los APIs en forma Independiente, y para las combinaciones en las razones 1 :1 ,7 y 1 :2,28 para tramadol y pregabalina, respectivamente. Considerando los datos obtenidos a partir de los experimentos realizados con tramadol, pregabalina y la combinación de ambos, sus valores de %MPE a los 45 minutos, así como los valores de ED50 obtenidos, se realizó el análisis ¡sobolográfico. La Figura 5, corresponde al isobolograma para la combinación cuya razón T:P es 1 :1 ,7, donde la línea de aditividad une los valores de ED50, obtenidos para cada API a los 45 minutos de administración. En el eje de las ordenadas el valor para ED50 pregabalina fue 3,45 mg/Kg, y en el eje de las abscisas se gráfico el valor para ED50 tamadol que es 2,03 mg/Kg. Sobre la línea de aditividad se muestra el valor teórico de ED50 para la combinación que es 2,74 mg/Kg. El valor obtenido para el punto que representa el valor experimental de ED50 para la combinación fue 0,596 mg/Kg, que al graflcar quedó ubicado bajo la línea de aditividad. De manera similar, y tal como se muestra en la Figura 7, se realizó el análisis isobolográfico para la combinación cuya razón de T:P es 1 :2,28, obteniéndose un valor teórico de aditividad ED50 de 2,48 mg/Kg y 1 ,22 mg/Kg para el valor experimental de ED50. Al igual que lo obtenido anteriormente para T:P=1 :1 ,7, al graficar el valor obtenido de ED50 experimental, quedó ubicado bajo la línea de aditividad. Estos resultados revelaron sorprendentemente una interacción supraaditiva o sinérgica para la combinación de tramadol y pregabalina, tanto para una combinación en razón de 1 :1 ,7 como 1 :2,28, que excedió significativamente la Interacción teórica aditiva predicha por el efecto de ambos fármacos cuando cada API se analizó por separado.
Tabla 5. Valores de ED50 obtenidos al administrar intraperitonealmente tramadol, pregabalina, tramadol + pregabalina, T:P = 1 :1 ,7, y tramadol + pregabalina, T:P = 1 :2,28, a ratones C57BL/6 con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) aplicado a un modelo de hiperalgesia de calor.
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(*): Valores obtenidos a los 45 minutos después de la administración.
(**): Valores obtenidos calculando el área bajo los datos (AUD) entre 0-60 minutos después de la administración.
Un segundo análisis isobolográfico para cada una de las razones T:P fue realizado, considerando los valores de ED50 obtenidos a partir de los respectivos cálculos de las áreas bajo los datos, AUD, entre 0-60 minutos de administración. La Figura 6, corresponde al isobolograma para la combinación cuya razón T:P es 1 :1 ,7. En el eje de las ordenadas el valor para ED50 pregabalina fue 6,30 mg/Kg, y en el eje de las abscisas se gráfico el valor para ED50 tamadol que fue 1 ,91 mg/Kg. Sobre la línea de aditividad se muestra el valor teórico de ED50 para la combinación que fue 3,41 mg/Kg. El valor obtenido para el punto que representa el valor experimental de ED50 para la combinación fue 1 ,42 mg/Kg, que al graficar quedó ubicado bajo la línea de aditividad. De manera similar, y tal como se muestra en la Figura 8, se realizó el análisis isobolográfico para la combinación cuya razón de T:P es 1 :2,28, obteniéndose un valor teórico de aditividad ED50 de 3,49 mg/Kg y 1 ,95 mg/Kg para el valor experimental de ED50. Al igual que lo obtenido anteriormente, al graficar el valor obtenido de ED50 experimental, quedó ubicado bajo la línea de aditividad. Nuevamente, y tal como se obtuvo al utilizar los cálculos de ED50 basado en el %MPE, los resultados revelaron interacción supraaditiva o sinérgica para la combinación de tramadol y pregabalina, tanto para una combinación en razón de 1 :1 ,7 como 1 :2,28, que excedió significativamente la interacción teórica aditiva predicha por él efecto de ambos fármacos cuando cada API se analizó por separado.
Si bien los puntos experimentales de ED50 obtenidos estuvieron ubicados bajo la línea de adltividad y al mismo tiempo fueron estadísticamente significativos, indicando así que existe sinergia tanto para la razón T:P que es 1 :1 ,7 como para la razón 1 :2,28, ya sea utilizando los cálculos basado en %MPE así como aquellos basados en AUD; se puede hacer un análisis comparativo entre los resultados arrojados para las dos razones, como se muestra a continuación. En la Tabla 6 se resumen los valores experimentales y calculados de ED50 para las dos combinaciones T:P, y los valores de 95% Cl asociados a cada uno de los datos.
Tabla 6. Valores de ED50 para combinaciones de tramadol (T) + pregabalina (P), T:P = 1 :1 ,7 y T:P=1 :2,28 obtenidos a partir de análisis isobolográficos, al administrar intraperitonealmente tramadol a ratones C57BL/6 con diabetes inducida por estreptozotocina (STZ) aplicado a un modelo de hiperalgesia de calor.
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Tal como se observa en la Tabla 6, para la combinación cuya razón T:P es 1 :1 ,7, los valores experimentales de ED50 obtenidos fueron 0,596 mg/Kg y 1 ,42 mg/Kg, mientras que los valores teóricos de aditividad fueron 2,74 mg/Kg y 3,41 mg/Kg, respectivamente. La diferencia (D) entre cada valor experimental y teórico fue cercana al doble, siendo de D=2,14 y D=1 ,99 para cada caso. Al realizar el mismo cálculo entre los valores experimentales y teóricos obtenidos para la combinación T:P=1 :2,28, arrojó D=1 ,26 y D=1 ,54. Se observó que existe una mayor diferencia entre el valor experimental y teórico para la combinación T:P=1 :1 ,7 que para la combinación T:P=1 :2,28, lo que implica que la sinergia que presenta T:P=1 : 1 ,7 es mayor que para la combinación T:P=1 :2,28.
Por otra parte, los valores numéricos experimentales de ED50 tanto en T:P=1 :1 ,7 como en T:P=1 :2,28 estuvieron fuera del intervalo de confianza (Cl) de sus respectivos valores ED50 obtenidos desde la adltividad teórica, es decir, fueron estadísticamente diferentes (ver Tabla 6). Al mismo tiempo, analizando los intervalos de confianza experimentales con los intervalos de confianza teóricos se observó que existe superposición entre aquellos obtenidos para la combinación T:P=1 :2,28; no así para la combinación T:P=1 :1 ,7.
Los resultados obtenidos mostraron, por primera vez, que existe efecto sinérgico para la combinación de tramadol clorhidrato con pregabalina en un modelo de dolor neuropático, tanto para la razón 1 :2,28 como 1 :1 ,7, siendo mayor el efecto observado con la combinación 1 :1 ,7. De los resultados se desprende un intervalo de razones que serían útiles para la formulación de combinaciones farmacéuticas, siendo la preferida la razón 1 :1 ,7.
Es así como en la presente invención se entregan ejemplos de combinaciones farmacéuticas, considerando que dado el efecto sinérgíco sorprendentemente encontrado por los inventores para la combinación de tramadol clorhidrato con pregabalina, es posible disminuir las dosis de cada uno de los APIs, respecto a lo que el estado de la técnica o la práctica común podrían sugerir si se considerara solamente las dosis que se utilizan cuando se administran por separado.
EJEMPLO 2. Combinaciones Farmacéuticas
En las Tablas 7 y 8 se detallan las formulaciones generales (F1 a F12) para las combinaciones farmacéuticas sinérgicas de la presente invención. Se especifican las diferentes razones en peso (Razón T:P) de tramadol clorhidrato y pregabalina empleadas.
Tabla 7. Formulaciones de las combinaciones farmacéuticas que contienen tramadol clorhidrato (T) y pregabalina (P) en razones T:P de 1 :1 ,5 y 1 :1 ,7. Cada formulación se expresa como una fórmula general (F) en % p/p.
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(*): Excipientes farmacéuticamente aceptables para una formulación oral o inyectable.
Tabla 8. Formulaciones de las combinaciones farmacéuticas que contienen tramadol clorhidrato (T) y pregabalina (P) en razones T:P de 1 :2,0 y 1 :2,3. Cada ingrediente en la fórmula general (F) se expresa en % p/p.
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(*): Excipientes farmacéuticamente aceptables para una formulación oral o inyectable.
En las Tablas 9, 10, 11 y 12 se detallan formulaciones específicas (E1 a E24) para las combinaciones farmacéuticas sinérgicas de la presente invención, en las diferentes razones en peso (Razón T:P) de tramadol clorhidrato y pregabalina empleadas. Tablas 9 a 12. Formulaciones de las combinaciones farmacéuticas que contienen tramadol clorhidrato (T) y pregabalina (P) en razones T:P de 1:1,5 (Tabla 9), 1:1,7 (Tabla 10), 1:2,0 (Tabla 11) y 1:2,3 (Tabla 12). Cada ingrediente en su fórmula específica se expresa en % p/p.
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Figure imgf000021_0001
(*): Excipientes farmacéuticamente aceptables para una formulación oral o inyectable.
En las Tablas 13 a 16 se ejemplifican formulaciones (M1 a M32) para las combinaciones farmacéuticas de la presente invención, de administración oral. Se especifican las diferentes razones en peso (Razón T:P) de tramadol clorhidrato y pregabalina empleadas.
Tablas 13 a 16. Formulaciones de las combinaciones farmacéuticas para administración oral que contienen tramadol clorhidrato (T) y pregabalina (P) en razones T:P de 1 :1 ,5 (Tabla 13), 1 :1 ,7 (Tabla 14), 1 :2,0 (Tabla 15) y 1 :2,3 (Tabla 16). Cada ingrediente en su fórmula específica se expresa en miligramos (mg)·
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(**): Excipientes farmacéuticamente aceptables para una formulación oral en la forma de cápsulas, comprimidos, granulados o sachéis.
Un experto en la materia puede Identificar los excipientes necesarios para las formulaciones de la combinación que comprende tramadol y pregaballna, tal como se ha descrito en la presente invención.

Claims

REIVINDICACIONES
1. Una combinación farmacéutica sinérgica que contiene tramadol clorhidrato y pregabalina CARACTERIZADA porque tramadol clorhidrato y pregabalina se encuentran en una razón p/p entre 1 :1 ,5 a 1 :2,5.
2. Una combinación farmacéutica sinérgica que contiene tramadol clorhidrato y pregabalina de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque tramadol clorhidrato y pregabalina se encuentran en una razón p/p 1 : 1 ,5.
3. Una combinación farmacéutica sinérgica que contiene tramadol clorhidrato y pregabalina de acuerdo a ía reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque tramadol clorhidrato y pregabalina se encuentran en una razón p/p 1 :1 ,7.
4. Una combinación farmacéutica sinérgica que contiene tramadol clorhidrato y pregabalina de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque tramadol clorhidrato y pregabalina se encuentran en una razón p/p 1 :2,3.
5. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende entre 8,0% y 18,0% p/p de tramadol clorhidrato, entre 15,0% y 35,0% p/p de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende entre 10,0% y 15,0% p/p de tramadol clorhidrato, entre 17,0% y 25,0% p/p de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende entre 10,0% y 15,0% p/p de tramadol clorhidrato, entre 19,0% y 35,0% p/p de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
8. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende entre 25 mg y 100 mg de tramadol clorhidrato, entre 40 mg y 250 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende entre 30 mg y 90 mg de tramadol clorhidrato, entre 50 mg y 150 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
10. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 30 mg de tramadol clorhidrato, 50 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
11. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 90 mg de tramadol clorhidrato, 150 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 30 mg de tramadol clorhidrato, 70 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 90 mg de tramadol clorhidrato, 210 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
14. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 25 mg de tramadol clorhidrato, 58 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
15. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación comprende 75 mg de tramadol clorhidrato, 175 mg de pregabalina, y excipientes farmacéuticamente aceptables.
16. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque el tramadol clorhidrato y la pregabalina se formulan de manera separada en distintas formas farmacéuticas.
17. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo a la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque el tramadol clorhidrato y la pregabalina se formulan de manera combinada en la misma forma farmacéutica.
18. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación está en una forma farmacéutica de dosificación oral o parenteral.
19. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación está en una forma farmacéutica de dosificación oral que comprende cápsulas, comprimidos, granulados o sachets.
20. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación se encuentra en forma inyectable intravenosa, intramuscular o subcutánea.
21. Una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque dicha combinación está en la forma de líquido, polvo, suspensión o elixir.
22. Uso de una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque sirve para preparar un medicamento útil para tratar dolor neuropático.
23. Uso de una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADA porque el dolor neuropático es un dolor asociado con: (i) dolor neuropático periférico, tales como: radiculopatía lumbosacra torácica o cervical, polineuropatía diabética, polineuropatía alcohólica, polineuropatía post-quimioterapia, polineuropatía VIH, neuralgia postherpética, neuralgia post-quirúrgica, trauma del nervio periférico, neuropatía compresiva y neuralgia del trigémino; (ii) dolor neuropático central, tales como: accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, dolor del miembro fantasma, siringomielia, mielitis; y (iil) otros como dolor lumbar crónico y dolor regional complejo, entre otros.
24. Un método para tratar dolor neuropátlco que comprende la administración de una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque es para un paciente que lo necesita.
25. Un método para tratar dolor neuropático asociado con: (i) dolor neuropátlco periférico, tales como: radiculopatía lumbosacra torácica o cervical, polineuropatía diabética, polineuropatía alcohólica, polineuropatía post-quimioterapia, polineuropatía VIH, neuralgia postherpética, neuralgia post-quirúrgica, trauma del nervio periférico, neuropatía compresiva y neuralgia del trigémino; (ii) dolor neuropático central, tales como: accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, lesión de la médula espinal, dolor del miembro fantasma, siringomielia, mielitis; y (iii) otros como dolor lumbar crónico y dolor regional complejo, que comprende la administración de una combinación farmacéutica sinérgica de acuerdo con la reivindicación 1 , CARACTERIZADO porque es para un paciente que lo necesita.
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