JP6607852B2 - 注意障害用および認知障害用ならびに神経変性障害に関連する認知症用の治療剤 - Google Patents
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Description
本出願は2013年10月28日出願の米国仮特許出願第61/896,173号の米国特許法119条(e)項に基づく優先権を主張し、その出願の全体が参照により本明細書に組み入れられる。
Gタンパク質共役受容体(GPCR)のファミリーは、機能的観点および構造的観点の両方から最も重要なタンパク質のクラスの1つである。ヒトゲノムは、GPCRをコードする約950個の遺伝子を含み、そのうち約450個の遺伝子が治療標的として示唆されている。GPCRへのリガンド結合は複数の受容体立体構造を誘導し、異なるリガンドは異なる受容体立体構造を安定化することができる(Kenakin and Miller, 2010, Pharmacol. Rev. 62(2):265-304((非特許文献1))。機能選択性の概念は、異なる受容体立体構造が異なるシグナル伝達タンパク質を漸加することで1つのシグナル伝達経路を別のシグナル伝達経路よりも優先的に活性化するという仮説に基づいている(Mailman, 2007, Trends Pharmacol. Sci. 28(8):390-396(非特許文献2))。アゴニスト誘導性の受容体立体構造は、シグナル伝達経路を選択することに加えて、受容体のシグナル伝達特性に潜在的に影響を与えることもある。
本発明は、それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法を含む。本発明は、それを必要とする対象において、神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防する方法をさらに含む。
式(I)
の化合物;
式(II)
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキルからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である。
[本発明1001]
それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法であって、
式(I)
の化合物;
式(II)
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R 1 、R 2 、およびR 3 は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、置換アリール-(C 1〜3 )アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R 4 およびR 5 は独立して、H、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、および置換アリール-(C 1〜3 )アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R 1 およびR 2 は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、置換アリール-(C 1〜3 )アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R 3 およびR 4 は独立して、H、C 1〜6 アルキル、および置換C 1〜6 アルキルからなる群より選択され;
R 5 は、H、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、および置換アリール-(C 1〜3 )アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である、方法。
[本発明1002]
前記注意障害または前記認知障害がADDまたはADHDを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記化合物の投与により、前記対象における認知的柔軟性が向上する、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記化合物の投与により、前記対象における持続的注意が向上する、本発明1001の方法。
[本発明1005]
式(I)中、R 1 、R 2 、およびR 3 が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
式(I)中、R 4 およびR 5 が独立して、H、C 1〜6 アルキル、および置換C 1〜6 アルキルからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1007]
式(I)中、nが2である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
式(II)中、mが1である、本発明1001の方法。
[本発明1009]
前記少なくとも1つの化合物が、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1010]
前記組成物が、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHD薬、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1011]
前記対象がヒトである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
それを必要とする対象において、神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防する方法であって、
式(I)
の化合物;
式(II)
の化合物;
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル;
(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド;
その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの任意の混合物
からなる群より選択される少なくとも1つの化合物の治療的有効量を該対象に投与する段階を含み、
(I)の式中、
R 1 、R 2 、およびR 3 は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、置換アリール-(C 1〜3 )アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R 4 およびR 5 は独立して、H、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、および置換アリール-(C 1〜3 )アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5であり、
(II)の式中、
R 1 およびR 2 は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、置換アリール-(C 1〜3 )アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R 3 およびR 4 は独立して、H、C 1〜6 アルキル、および置換C 1〜6 アルキルからなる群より選択され;
R 5 は、H、C 1〜6 アルキル、置換C 1〜6 アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C 1〜3 )アルキル、および置換アリール-(C 1〜3 )アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である、方法。
[本発明1013]
前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、パーキンソン病(PD)、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症(TSE)、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害(CTE)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される少なくとも1つを含む、本発明1012の方法。
[本発明1014]
式(I)中、R 1 、R 2 、およびR 3 が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C 1〜6 アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1015]
式(I)中、R 4 およびR 5 が独立して、H、C 1〜6 アルキル、および置換C 1〜6 アルキルからなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1016]
式(I)中、nが2である、本発明1012の方法。
[本発明1017]
式(II)中、mが1である、本発明1012の方法。
[本発明1018]
前記少なくとも1つの化合物が、2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール、2-(3-アミノヘキシル)フェノール、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知である)、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(3-アミノブチル)フェノール、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン、2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン、2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド、その薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、本発明1012の方法。
[本発明1019]
前記組成物が、メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン-アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHD薬、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、本発明1012の方法。
[本発明1020]
前記対象がヒトである、本発明1012の方法。
本発明は、注意欠陥障害(ADD)または注意欠陥多動性障害(ADHD)などであるがそれらに限定されない注意障害および/または認知障害を処置または予防するために有用な化合物の予想外の同定に関する。本発明はさらに、神経変性障害に関連する認知症を処置または予防するために有用な化合物の予想外の同定に関する。
本明細書において使用される場合、以下の各用語は、この節においてそれに関連づけられる意味を有する。
本発明の範囲内で有用な化合物は、有機合成分野において周知の技術を使用して合成することができる。
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2、3、4、または5である。
2-アミノ-4-(2-クロロフェニル)ブタン-1-オール
、2-(3-アミノヘキシル)フェノール
、4-(2-クロロフェニル)-2-メチルアミノ-ブタン(4-(2-クロロフェニル)-N-メチルブタン-2-アミンとしても公知である)
、4-(2-フルオロフェニル)ブタン-2-アミン
、4-(2-ブロモフェニル)ブタン-2-アミン
、4-(2-ヨードフェニル)ブタン-2-アミン
、4-(2-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
、2-(3-アミノブチル)フェノール
、3-(3,4-ジエトキシフェニル)プロパン-1-アミン
、4-(4-クロロフェニル)ブタン-2-アミン
、4-(4-メトキシフェニル)ブタン-2-アミン
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を有し、
(II)の式中、
R1およびR2は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、置換アリール-(C1〜3)アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル-カルボニル、アリール-カルボニル、およびヘテロアリール-カルボニルからなる群より選択され;
R3およびR4は独立して、H、C1〜6アルキル、および置換C1〜6アルキル、またはアリールもしくはヘテロアリールからなる群より選択され;
R5は、H、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、アリール-(C1〜3)アルキル、および置換アリール-(C1〜3)アルキルからなる群より選択され;かつ
mは1、2、または3である。
2-(5-クロロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)エタンアミン
、1-(5-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン
、1-(5-メトキシ-1-メチル-1H-インドール-3-イル)プロパン-2-アミン
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
2,7-ジアミノ-5-(4-フルオロフェニル)-4-オキソ-3,4,5,6-テトラヒドロピリド[2,3-d]ピリミジン-6-カルボニトリル
、(Z)-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N'-ヒドロキシ-3-(4-メトキシフェニル)プロパンイミドアミド
、それらの混合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物
からなる群より選択される。
一局面では、本発明は、それを必要とする対象において注意障害または認知障害を処置または予防する方法を含む。特定の態様では、注意障害または認知障害はADDまたはADHDを含む。
本発明の化合物は、本発明の範囲内で想定される疾患または障害を処置するために有用な1つまたは複数のさらなる化合物との組み合わせで、本発明の方法において有用であることが意図されている。これらのさらなる化合物は、本発明の化合物、または本発明の範囲内で想定される疾患もしくは障害を処置するか、予防するか、もしくはその症状を減少させることが公知である化合物、例えば市販の化合物を含みうる。
投与のレジメンは、有効量を構成するものに影響を与えることがある。治療用製剤は、疾患または障害の発症の前または後に患者に投与することができる。さらに、いくつかの分割投与量および時差投与量を毎日または順次投与してもよく、用量を連続注入してもよく、用量がボーラス注射であってもよい。さらに、治療用製剤の投与量を、治療状況または予防状況が要求する通り比例的に増大または減少させることができる。
経口適用には、錠剤、糖衣錠剤、液剤、液滴剤、坐薬、またはカプセル剤、カプレット剤、およびゲルカプセル剤が特に好適である。経口的使用が意図される組成物は、当技術分野において公知である任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、錠剤の製造に好適である不活性で無毒の薬学的賦形剤からなる群より選択される1つまたは複数の剤を含有しうる。そのような賦形剤としては、例えば、ラクトースなどの不活性希釈剤; コーンスターチなどの造粒剤および崩壊剤; デンプンなどの結合物質; ならびにステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤が挙げられる。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、見栄えを良くするために、または有効成分の放出を遅延させるために、公知の技術によってコーティングされていてもよい。経口用製剤は、有効成分と不活性希釈剤とが混合された硬ゼラチンカプセル剤として与えられてもよい。
非経口投与では、本化合物を注射もしくは注入、例えば静脈内、筋肉内、もしくは皮下の注射もしくは注入のために、またはボーラス用量での投与、および/もしくは持続注入のために製剤化してもよい。懸濁化剤、安定剤、および/または分散剤などの他の製剤化剤を含有していてもよい、油性ビヒクル中または水性ビヒクル中の懸濁液剤、溶液剤、または乳剤を使用することができる。
本発明のさらなる剤形としては、米国特許第6,340,475号、同第6,488,962号、同第6,451,808号、同第5,972,389号、同第5,582,837号、および同第5,007,790号に記載の剤形が挙げられる。本発明のさらなる剤形としては、米国特許出願第20030147952号、同第20030104062号、同第20030104053号、同第20030044466号、同第20030039688号、および同第20020051820号に記載の剤形も挙げられる。本発明のさらなる剤形としては、PCT出願WO 03/35041号、WO 03/35040号、WO 03/35029号、WO 03/35177号、WO 03/35039号、WO 02/96404号、WO 02/32416号、WO 01/97783号、WO 01/56544号、WO 01/32217号、WO 98/55107号、WO 98/11879号、WO 97/47285号、WO 93/18755号、およびWO 90/11757号に記載の剤形も挙げられる。
特定の態様では、本発明の製剤は、短期放出製剤、急速作用消失(rapid-offset)製剤、ならびに制御放出製剤、例えば持続放出製剤、遅延放出製剤、およびパルス放出製剤でありうるがそれらに限定されない。
化合物の治療的に有効な量または用量は、患者の年齢、性別、および体重、患者の現在の医学的状態、ならびに処置される患者におけるパーキンソン病の進行に依存する。当業者は、これらのおよび他の要因に応じて適切な投与量を決定することができるであろう。
SK609で処置されたラットのビジランス指数(VI)を以下のプロトコールを使用して評価した。実質的には、水を制限した8匹の雄Sprague-Dawleyラットを持続的注意のオペラント課題において訓練した(McGaughy and Sarter, 1995, Psychopharm. 117:340-357)。信号条件および非信号条件の両方に応答して、正の強化子として正応答のための水報酬を与えた。最初にラットを、レバー押し行動を確立するために逐次接近によって訓練した。次に、対象を1,000ミリ秒の光刺激持続時間で持続的注意課題の基準成績に向けて訓練した後、15ミリ秒の刺激持続時間に移行させた。
VI=(h−f)/[2*(h+f)−(h+f)2]
式中、
h(相対ヒット)=ヒット数/(ヒット数+ミス数)、および
f(相対ミス)=誤認警報数/(誤認警報数+正棄却数)。
カテコールアミン、特にノルエピネフリンおよびドーパミンは、認知機能を強力に修正する。本明細書において示すように、認知的柔軟性のげっ歯類モデルでは、SK609は、セットシフティング課題において薬物効果を示さなかったが、十字迷路において成績を向上させた。D2/D3様受容体アンタゴニストであるラクロプリドの使用は、認知成績を阻害する能力をなお示した。これらの結果をメチルフェニデートに関する以前の試験(Berridge, et al., 2012, Biol. Psych. 71(5):567-73)と比較したところ、SK609は十字迷路においてはMPHと同等の成績を示したが、セットシフティングにおいてはそうではなかった。
(a) 持続的注意:
オペラント条件付け室は室内光(2.8W)、刺激光(2.8W)、一対の可倒式レバー、および水報酬装置を含んだ。水を制限した8匹の雄Sprague-Dawleyラットを持続的注意のオペラント課題において訓練した。信号条件および非信号条件の両方に応答して、正の強化子として正応答のための水報酬を与えた。
食物を制限した16匹の雄Sprague-Dawleyラットを、一対の小さなセラミックポットの一方に埋められた食物報酬を回収するために該ポットの間で一方を弁別するように訓練した。一対のポットは、3つの推定される次元、すなわち香り、掘り起こし媒体(digging medium)、またはポットの外面を覆う材料によって互いに異なっていた。
十字迷路課題の実験設計は、Stefani et al, 2003, Behav. Neurosci. 117(4):728-37から改変された (図7)。食物が制限された10匹の雄Sprague-Dawleyラットを、そのアームの色(赤対青)または手触り(滑らか対粗い)が異なる十字迷路に順応させた。食物報酬を、アームの端部に位置する食物ウェル中に置いた。
図4は、SK609の用量依存反応を示す。これは逆U字状の用量反応関係を示し、ピーク用量は8mg/kgであった。
図6は、SK609およびMPH(正の対照として)に対するプラゾシンの効果を示す。ラット(n=8)において、腹腔内プラゾシン(0.25mg/kg)はMPH(2.0mg/kg)の腹腔内投与の効果を遮断した。
図8は、SK609およびMPH(正の対照として)に対するラクロプリドの効果を示す。ラット(n=7)において、腹腔内ラクロプリド(0.05mg/kg)はSK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与の効果を遮断した。
持続的注意における認知成績を向上させるD3アゴニストおよびNET阻害物質であるSK609を、セットシフティング課題を使用して認知的柔軟性におけるカテコールアミンの役割を試験するために使用した。SK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与を受けたラット(n=4)は、次元外移行(EDS)、次元内移行(IDS)、または複合弁別(CD)において生理食塩水(n=4)と有意に異なることはなかった(図9)。さらに、D2/D3アンタゴニストであるラクロプリド(0.05mg/kg)の腹腔内注射を受けたラット(n=8)は、対照に比べて成績が低下したことを示した(p値=0.04)。
セットシフティングにおいて見られる効果を、やはり認知的柔軟性を試験する代替課題である十字迷路において試験した。この課題では、ラット(n=5)におけるSK609(4.0mg/kg)の腹腔内投与により、生理食塩水(n=2)に比べて成績が向上した(p値=0.027)(図10A)。成績を合計80回の試行にわたって8回の増加する試行毎に分析した。SK609は、生理食塩水よりも速やかに成績を向上させ、良好に向上を維持した(p値=0.008)(図10B)。
Claims (12)
- それを必要とする対象において注意欠陥障害(ADD)および注意欠陥多動性障害(ADHD)からなる群より選択される注意障害を処置または予防するための、または認知的柔軟性を向上させるための、薬学的組成物であって、
少なくとも1つの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物の治療的有効量を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、およびヘテロアリール−カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、およびC1〜6アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2である、薬学的組成物。 - 前記対象における持続的注意が向上する、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 式(I)中、R1、R2、およびR3が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ブタン−1−オール、2−(3−アミノヘキシル)フェノール、4−(2−クロロフェニル)−2−メチルアミノ−ブタン、4−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−ブロモフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−ヨードフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−メトキシフェニル)ブタン−2−アミン、2−(3−アミノブチル)フェノール、3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロパン−1−アミン、4−(4−クロロフェニル)ブタン−2−アミン、4−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−クロロフェニル)−ブタン−2−アミン、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
- メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHDを処置するために用いられる追加の化合物、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項1に記載の薬学的組成物。
- それを必要とする対象において、アルツハイマー病(AD)、ハンチントン病、伝達性海綿状脳症(TSE)、繰り返された脳外傷により生じる慢性外傷性脳障害(CTE)、および筋萎縮性側索硬化症(ALS)からなる群より選択される少なくとも1つを含む神経変性疾患に関連する認知症を処置または予防するための薬学的組成物であって、
少なくとも1つの式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、またはそれらの任意の混合物の治療的有効量を含み、
(I)の式中、
R1、R2、およびR3は独立して、H、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アセトアミド、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、カルボキシ、アルキルカルボキシ、ホルミル、アルキル−カルボニル、アリール−カルボニル、およびヘテロアリール−カルボニルからなる群より選択され;
R4およびR5は独立して、H、およびC1〜6アルキルからなる群より選択され;かつ
nは2である、薬学的組成物。 - 前記神経変性疾患が、アルツハイマー病(AD)、およびハンチントン病を含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 式(I)中、R1、R2、およびR3が独立して、H、シアノ、ハロ、アルコキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、およびカルボキシからなる群より選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つの化合物が、2−アミノ−4−(2−クロロフェニル)ブタン−1−オール、2−(3−アミノヘキシル)フェノール、4−(2−クロロフェニル)−2−メチルアミノ−ブタン(4−(2−クロロフェニル)−N−メチルブタン−2−アミンとしても公知である)、4−(2−フルオロフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−ブロモフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−ヨードフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−メトキシフェニル)ブタン−2−アミン、2−(3−アミノブチル)フェノール、3−(3,4−ジエトキシフェニル)プロパン−1−アミン、4−(4−クロロフェニル)ブタン−2−アミン、4−(4−メトキシフェニル)ブタン−2−アミン、4−(2−クロロフェニル)−ブタン−2−アミン、その薬学的に許容される塩、およびそれらの任意の混合物からなる群より選択される、請求項7に記載の薬学的組成物。
- メチルフェニデート、デキストロアンフェタミン、デキストロアンフェタミン−アンフェタミン、リスデキサンフェタミン、ADHDを処置するために用いられる追加の化合物、抗うつ薬、クロニジン、グアンファシン、およびその塩または溶媒和物からなる群より選択される少なくとも1つの薬物をさらに含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
- 前記対象がヒトである、請求項7に記載の薬学的組成物。
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