DE102005029468A1

DE102005029468A1 - Verwendung von Inhibitoren der N-Methyltransferasen in der Therapie des Parkinson-Syndroms

Info

Publication number: DE102005029468A1
Application number: DE102005029468A
Authority: DE
Inventors: Hans Uwe Prof. Dr. Wolff; Christoph Dr. Wilhelm
Original assignee: Plt Patent & Licence Trading L; PLT Patent and License Trading Ltd
Current assignee: Plt Patent & Licence Trading L; PLT Patent and License Trading Ltd
Priority date: 2005-06-24
Filing date: 2005-06-24
Publication date: 2006-12-28
Also published as: WO2006136454A3; WO2006136454A2; EP1917006A2; US20100143322A1

Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von exogenen oder endogenen Inhibitoren der N-Methyltransferasen (NMT) in der Therapie des Parkinson-Syndroms (PS), insbesondere des Idiopatischen Parkinson-Syndroms.

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung von Inhibitoren der N-Methyltransferasen (NMT) in der Therapie des Parkinson-Syndroms (PS), insb. des Idiopathischen Parkinson-Syndroms.

Das PS ist nach Morbus Alzheimer die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung, welche sich bei Menschen im Mittel ab 57 Jahren manifestiert. Die Wahrscheinlichkeit, an einem PS zu erkranken, erhöht sich mit zunehmendem Alter und liegt für 65-Jährige bei 1-2 %. Das PS zeigt keine Geschlechtsspezifität. Die Zahl der an PS Erkrankten liegt in den meisten Ländern zwischen 0,5-2 %, wobei jährlich ungefähr 15 000 Neuerkrankungen hinzukommen.

Die Pathogenese des PS ist trotz umfangreicher wissenschaftlicher Arbeiten noch weitgehend ungeklärt. Es steht jedoch fest, dass im Verlauf der Pathogenese bestimmte Hirnregionen, insb. die Substantia nigra geschädigt werden. Die melaninhaltigen Neurone in dieser Region werden zerstört und zum anderen ist die Konzentration des Neurotransmitters Dopamin erniedrigt.

Seit etwa 1983 gibt es schwerwiegende Hinweise auf die Auslösung oder Mitbeteiligung von Neurotoxinen in der Pathogenese von PS. Bei diesem Neurotoxin handelt es sich um eine exogene Substanz. Die mögliche generelle Relevanz exogener Neurotoxine in der Pathogenese des PS zeigte sich bei Drogenabhängigen, die einen selbst hergestellten Heroinersatzstoff eingenommen hatten und die Symptome des PS zeigten. Als Ursache für dieses Krankheitsbild wurde Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP), eine Verunreinigung des erwähnten Heroinersatzstoffes gefunden (Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I (1983): Science 219: 79-780).

MPTP besitzt eine Methylgruppe an einem N-Ringatom. Das ungeladene Molekül MPTP kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden und in die Astrocyten gelangen. Dort wird es enzymatisch zu einem Kation umgewandelt. Durch das Dopamin-Transportsystem gelangt diese Kation in die dopaminergen Neuronen, wo es an Neuromelanin gebunden wird. Durch ein weiteres Transportsystem gelangt es in die Mitochondrien. Dort unterbricht es die Atmungskette. Dadurch kommt es zum Absterben der Zelle.

Nachdem MPTP in der Form des aus ihm gebildeten Kations als PS-auslösendes Agens festgestellt worden war, lag die Vermutung nahe, dass auch MPTP-ähnliche Substanzen ein PS auslösen könnten. Isochinoline und β-Carboline sind endogene MPTP-ähnliche Substanzen, die in postmortem-Gehirnen und Cerebrospinalflüssigkeiten von PS-Patienten gefunden wurden. Bereits 1970 wurde vermutet, dass Tetrahydroisochinoline (THICs) im Säugergehirn gebildet werden. Man ging davon aus, dass exogen verabreichtes DOPA (3,4-Dihydroxyphenylalanin) zu Dopamin umgewandelt wird, welches durch Monoaminoxidase in 3,4-Dihydroxyphenylacetaldehyd oxidiert wird. Dieses reagiert mit Dopamin in einer Pictet-Spengler-Reaktion zu Tetrahydropapaverolin.

Seit der Entdeckung von MPTP als potentes PS-auslösendes Neurotoxin führte das Vorliegen struktureller Ähnlichkeiten zwischen N-Methyltetrahydroisochinolinen (N-Me-THICs) und N-Methyltetrahydro-β-carbolinen (N-Me-β-THBC) zu der Hypothese, dass diese Verbindungen zu einer Gruppe von Neurotoxinen gehören, die zu PS führen können (Collins MA und Neafsey EJ (1985): Neurosci Lett 55: 179-184; Nagatsu T, Yoshida M (1988): Neurosci Lett 87: 178-182; Nagatsu T, Naoi M, Niwa T, Yoshida M (1994) in: Mizuno Y, Caine DB, Horowski R. (ed.): Advances in Research on Neurodegeneration II; Birkhäuser, Boston, pp. 149-159). N-Me-THICs wurden postmortal im Gehirn von Parkinson-Patienten gefunden.

Die genannten Verbindungsgruppen der N-Me-THICs und N-Me-β-THBCs liegen nach der Aufnahme in den Organismus oder nach ihrer Synthese im Organismus zunächst in einer nichtmethylierten Form vor. Diese Form zeigt, wenn überhaupt, eine deutlich geringere Toxizität als die Neurotoxine selbst. Diese Verbindungen könne daher als Präneurotoxine oder proximale Neurotoxine bezeichnet werden.

Die genannten Präneurotoxine werden im menschlichen Organismus durch enzymatisch gesteuerte Reaktionen in die aktiven Neurotoxine (ultimale Neurotoxine) umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt in zwei toxifizierenden Teilschritten. Zunächst erfolgt am Ringstickstoff eine Methylierung. In einer zweiten Reaktion wird das Tetrahydroisochinolin- bzw. das Tetrahydro-β-carbolin-Grundgerüst oxidiert, was zur Bildung der Isochinolin- und β-Carbolin-Grundgerüste mit jeweils einem quarternären, positiv geladenen Stickstoff atom führt. Diese Struktur ist in Analogie zum MPTP-Kation die eigentlich wirksame Form des Neurotoxins. Die genannte Methylierungsreaktion stellt somit eine Teilreaktion der Toxifizierung dar.

Die Methylierungsreaktion erfolgt enzymatisch unter Beteiligung von N-Methyl-transferasen (NMT), insb. der Phenylethanolamin-N-methyltransferase (PNMT), der Nicotinamid-N-Methyltransferase (NMT), der Histamin-N-Methyltransferase und der sog. neutralen N-Methyltransferase. Diese Enzyme kommen im Cytosol der Zellen zahlreicher Organe des menschlichen Organismus vor.

Ausgehend hiervon war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Arzneimittel bereitzustellen, mit dem eine Bildung von Neurotoxinen beim Parkinson-Syndrom verhindert wird.

Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Anspruchs 1 gelöst. Die weiteren abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf.

Erfindungsgemäß wird mindestens ein exogener oder endogener Inhibitor von N-Methyltransferasen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie und Prophylaxe des Parkinson-Syndroms verwendet.

Im Rahmen der Pathogenese des Parkinson-Syndroms kommt den erfindungsgemäßen Inhibitoren eine erhebliche Bedeutung zu. Ein derartiger Hemmstoff hat die Fähigkeit, den oben beschriebenen ersten Teilschritt der Giftungsreaktion des Präneurotoxins zum Neurotoxin zu hemmen und damit die Bildung der ultimalen Neurotoxine zu vermindern oder zu verhindern. Somit kann ein solcher Inhibitor eine der Ursachen für das Entstehen des PS ausschalten.

Die Bindung dieser Inhibitoren an dem dafür geeigneten Rezeptor an der NMT führt zu einer wirksamen Hemmung dieser Enzyme, die für den ersten Teilschritt der Toxifizierung proximaler Neurotoxine zu den eigentlich wirksamen ultimalen Neurotoxinen zuständig ist. Da sich das PS als Folge einer Akkumulation von Schädigungen durch die Neurotoxine über einen Zeit raum von Jahren, möglicherweise von Jahrzehnten entwickelt, wird durch die Wirkung der genannten Inhibitoren die stationäre Konzentration der entstehenden Neurotoxine dauerhaft erniedrigt und hierdurch das Fortschreiten des PS verlangsamt oder zum Stillstand gebracht. Eine Heilung des PS ist dann möglich, wenn die durch den bis dahin abgelaufenen Prozess der Zellschädigung bzw. des Zelluntergangs fehlenden Nervenzellen wieder ersetzt werden können.

Eine bevorzugte Variante der erfindungsgemäßen Lehre sieht vor, dass der mindestens eine Inhibitor die enzymatische Aktivität von N-Methyltransferasen hemmt, die aus der Gruppe bestehend aus Phenylethanolamin-N-methyltransferase, Nicotinamid-N-Methyltransferase, Histamin-N-Methyltransferase und neutraler N-Methyltransferase ausgewählt ist.

Die erfindungsgemäßen Inhibitoren gehören den Gruppen der Oligopeptide, der Isochinoline, der Cycloalkylethylamine, der Tetrahydrobenzazepine und der substituierten Cycloalkylole an.

Im Fall der Oligopeptide handelt es sich um Verbindungen, die aus zwei bis 30 Aminosäuren in peptidischer Verknüpfung (sog. Peptidstruktur) aufgebaut sind. Die betreffenden Verbindungen zeigen eine hohe Affinität zu einem Rezeptor auf der Oberfläche verschiedener N-Methyltransferasen, insb. der PNMT.

Beispiele für Inhibitoren aus der Gruppe der Oligopeptide ist zum einen das Tripeptid Ala-Cys-Cys, das sich als sehr wirksamer Hemmstoff der PNMT erwiesen hat. So tritt bereits durch weniger als 2 mg des aus Kaninchenleber isolierten und gerinigten Ala-Cys-Cys im PNMT-Test eine mehr als 90 %-ige Hemmung der PNMT ein.
Ein weiteres Beispiel ist der von Hong aus Rattenleber isolierte Inhibitor, der aus 27 Aminosäuren besteht (Hong SY, Lee HW, Desi S, Kim S, Paik WK (1086): Eur J Biochem 156: 79-84). Im Gegensatz zu dem erfindungsgemäß isolierten Inhibitor enthält der von Hong isolierte Inhibitor einen fluoreszierenden Chromophor.
Für den therapeutischen Einsatz ist das beschriebene Tripeptid allerdings besser geeignet als der von Hong et al. beschriebene, vergleichsweise große Inhibitor, da die Schwierigkeiten bei der Synthese und die Probleme hinsichtlich einer möglichen Sensibilisierung mit steigender Molekülgröße zunehmen.
Aus der Gruppe der Isochinoline sind als Beispiele für einen NMT-Inhibitor das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin sowie eine Reihe von Derivaten, z.B. das 7,8-Dichlor- (SKF-64139), das 3-Chlormethyl-, das 3-Fluormethyl- und das 3-Hydroxymethyl-Derivat sowie weiterhin verschiedene 7-substituierte Derivate des 3-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroiso-chinolins zu nennen.
Als Beispiele für Verbindungen aus der Gruppe der Cycloalkylethylamine sind das 2-Cyclooctyl-2-ethylamin und das 2-Cyclohexyl-2-hydroxyethylamin zu nennen.
Beispiele für Inhibitoren aus der Gruppe der Tetrahydrobenzazepine sind das 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepin, das 3-Alkyl-, 4-Hydroxy- und/oder das 8-Aryl-4-Fluor-tetrahydro-1H-2-benzazepin, das 8,9-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin (LY134046), das 3-Methyl-8,9-dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin oder die 8-substituierten Derivate des 4-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepins.
Ein Beispiel aus der Gruppe der substituierten Cycloalkylole ist das 1-Aminomethylcycloundecanol zu nennen.
Weitere für die Therapie des PS geeignete Inhibitoren verschiedener NMT sind das 2-(Aminomethyl)-trans-2-decalol, das 2,3-Dichloro-α-methylbenzylamin, das Metoprin und der 4-(N,N-Dimethylamino)butylisothioharnstoff (SKF 91488).

Claims

Verwendung mindestens eines exogenen oder endogenen Inhibitors von N-Methyltransferasen zur Herstellung eines Arzneimittels für die Therapie und Prophylaxe des Parkinson-Syndroms.
Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor die enzymatische Aktivität von N-Methyltransferasen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Phenylethanolamin-N-methyltransferase, Nicotinamid-N-Methyltransferase, Histamin-N-Methyltransferase und neutraler N-Methyltransferase hemmt.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor aus mindestens einem Oligopeptid, dessen Derivaten oder einer Mischung hiervon besteht.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor aus mindestens einem Tripeptid oder Mischungen hiervon besteht.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe beste hend aus Alanin- und/oder Cystein-haltigen Tripeptiden.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin oder ein Derivat hiervon ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 7,8-Dichlor-, 3-Chlormethyl-, 3-Fluormethyl- und 3-Hydroxymethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 7-substituierte Derivate des 3-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolins.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Cycloalkylethylamin ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor 2-Cyclooctyl-2-ethylamin und/oder 2-Cyclohexyl-2-hydroxyethylamin ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein Tetrahydrobenzazepin ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe beste hend aus 2,3,4,5-Tetrahydro-1H-2-benzazepin, 3-Alkyl-, 4-Hydroxy- und/oder 8-Aryl-4-Fluor-tetrahydro-1H-2-benzazepin, 8,9-Dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin, 3-Methyl-8,9-dichlor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin und 8-substituierten Derivaten von 4-Fluor-2,3,4,5-tetrahydro-1H-2-benzazepin.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ein substituiertes Cycloalkylol ist.
Verwendung nach dem vorhergehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor 1-Aminomethylcycloundecanol ist.
Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus 2-(Aminomethyl)-trans-2-decalol, 2,3-Dichloro-α-methylbenzylamin, Metoprin und 4-(N,N-Dimethyl-amino)butylisothio-harnstoff.