CN105968022A - 认知衰退的抑制剂 - Google Patents

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Abstract

提供用于认知衰退、并且更具体为阿尔兹海默氏疾病的治疗的中枢神经系统候选药物的化合物。还提供用本发明的化合物或其药学上可接受的盐治疗、抑制和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法。也提供制备本发明的化合物/组合物的方法。

Description

认知衰退的抑制剂
本申请是2010年4月6日递交的PCT国际申请PCT/US2010/030130于2011年12月09日进入中国国家阶段的中国专利申请号为201080025771.6、发明名称为“认知衰退的抑制剂”的发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及生产和确认在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的治疗和减轻中有用的衍生自植物提取物的化合物、组合物和方法。
背景技术
认知衰退，例如记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失，在许多人群中随着他们年龄的增长而以不同程度发生。认识衰退的最常见、严重且不可逆的形式是阿尔兹海默氏疾病，其在目前常常是致命的。
认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的症状被认为是起源于淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结的形成，淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结被认为会促成大脑中神经元(神经细胞)的退化，以及随后症状的发作。淀粉样蛋白是身体正常产生的蛋白片段的一般术语。β-淀粉样蛋白是从另一种称作淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质剪切(snipped)的蛋白质片段。健康大脑中，β-淀粉样蛋白片段被分解并消除。在有阿尔兹海默氏疾病和其他形式的认识衰退的个体中，所述片段积聚以形成硬的不溶性斑块。神经元纤维缠结是在大脑的细胞内部发现的不溶性绞合纤维。神经元纤维缠结中含有的蛋白质，即τ蛋白，形成微管，微管帮助将营养物和其他重要物质从神经细胞的一个部分输送到另一部分。在阿尔兹海默氏疾病中，τ蛋白是异常的并且微管结构瓦解。
β-分泌酶是人类大脑中负责β-淀粉样蛋白、病原性物质的产生的酶，β-淀粉样蛋白、病原性物质对患阿尔兹海默氏疾病的大脑中大脑斑块和缠结的形成负责。β-淀粉样蛋白及其寡聚物(β-淀粉样蛋白寡聚物或Abeta寡聚物)也被认为对在患前阿尔兹海默氏疾病的大脑中早期认知衰退负责。β-分泌酶的抑制预计会减轻大脑中的β-淀粉样蛋白负担并由此减缓认知衰退、阻断淀粉样蛋白寡聚物的形成、斑块和缠结的产生，停止神经退化，以及会潜在地治疗轻度认知损伤和更严重形式的认知损伤，如阿尔兹海默氏疾病。
姜醇是分离自姜、生姜(Zingiber officinale)的一系列天然小分子，并且根据它们的烷基链长来归类，如[6]-姜醇、[8]-姜醇。已知姜醇在化学和生物学条件下均相对不稳定，形成无活性物质。例如，姜醇的β-羟基羰基官能团容易氧化或脱水，以形成无活性产物，并且姜醇在酸性条件下尤其易于快速脱水，使得即使是纯的物质也难以长时期储存。因此，由于胃和肠道上部的酸性环境，用于医疗作用的简单口服剂量给药的姜醇也许是不可能的。进一步，化学和生物学的不稳定性也可能是针对静脉内剂量给药的严重问题。因此，强烈需要发现认知衰退的抑制剂，并且尤其是通过诸如抑制淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)产生、淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)聚集和/或淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)沉积(即成斑块)，抑制神经退化和/或恢复长期潜能，和/或抑制Abeta寡聚物在神经元上的活性/作用的方法，在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的治疗和减轻中有用的化合物。还需要在化学上和生物学上稳定的认知衰退的抑制剂。
在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病领域，植物作为针对药物发现的潜在有价值的来源一直相对很少吸引到注意。植物提取物生产有医疗价值的非天然衍生物的化合物的应用一般不被使用。因此，也需要从植物提取物和来自其他生物来源的提取物生产有医疗价值的化合物的方法。尤其是，还需要生产和确认在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的治疗和减轻中有用的衍生自植物提取物的化合物。
本文描述的化合物、组合物和方法针对这些需要和其他用途。
发明内容
在本发明的一个方面，提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(A1)和(A2)：
R2、R3、R4、R5和R6是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R8是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R9是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R11是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc和Rd与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中每个所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc1和Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc1和Rd1与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；并且
m是0、1或2，
附带条件是
(a)当R1是(A1)部分时，则R2、R3、R4、R5和R6的两个独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
(b)当R1是(A1)部分时，则R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
根据本发明的一个方面，提供一种化合物，所述化合物是4-(3-(4-氯苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚或4-(3-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐具有大于80％、90％、95％或99％重量的纯度。
根据本发明的一个方面，提供一种药物组合物，包括本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
根据本发明的一个方面，提供一种制备组合物的方法，所述组合物包括式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，所述方法包括
(a)使姜油与式XI的胺在反应性胺化条件下反应：
以产生式IIa的化合物；以及
(b)分离包括式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物包括至少80％、85％、90％或95％重量的所述式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R11是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基、其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc1和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc1和Rd1与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；并且
M是0、1或2，
附带条件是R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
根据本发明的一个方面，提供一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：
(a)使姜油与4-氯苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对4-氯苄基胺的比率是以重量计约3:1；以及
(b)分离包括至少80％、85％、90％或95％重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
其中：
所述化合物具有在约320.2的[M+H+]的分析质谱峰。
在一些实施方案中，上述化合物的1H NMR(500MHz,CDCl3)谱包括以下峰：7.30-7.24(m)、6.81(d)、6.66-6.62(m)、4.25(br s)、3.82(s)、3.82(d)、3.72(d)、2.73(m)、2.66-2.51(m)、1.86-1.78(m)、1.72-1.63(m)、1.62-1.51(m)以及1.17(d)。
在一些实施方案中，上述化合物的13C NMR(125MHz,CDCl3)谱包括选自以下化学位移的至少16个峰：146.6、143.8、133.9、132.8、129.9、129.7、128.6、120.8、114.5、110.9、55.8、51.9、50.2、38.5、31.9、31.6、29.7、26.9、22.6以及19.9。
在一些实施方案中，上述化合物的1H NMR(500MHz,CD3OD)谱包括以下峰：7.10-7.30(m,4H)、6.63(br s,1H)、6.58(m,1H)、6.48(m,1H)、3.68(s,3H)、3.65(m,1H)、3.58(m,1H)、2.57(m,1H)、2.50(m,1H)、2.35(m,1H)、1.73(m,1H)、1.49(m,1H)以及1.04(d,3H)。
在一些实施方案中，上述化合物的13C NMR(125MHz,CD3OD)谱包括以下处的峰：147.5、145.3、137.2、133.3、132.6、129.9、128.1、120.4、114.7、111.6、54.9、51.3、49.2、37.7、31.5以及18.0。
根据本发明的一个方面，提供一种通过以下过程形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述过程包括：
(a)使姜油与4-三氟甲基苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对4-三氟甲基苄基胺的比率是以重量计约3:1；以及
(b)分离包括至少80％、85％、90％或95％重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
其中：
所述化合物具有在约353的[M+H+]的分析质谱峰。
在一些实施方案中，上述化合物的1H NMR(500MHz,CDCl3)谱包括以下峰：7.57(d,2H)、7.43(d,2H)、6.82(d,1H)、6.65(m,2H)、5.16-4.42(br s,2H)、3.90(d,1H)、3.84(s,3H)、3.80(d,1H)、2.76-2.70(m,1H)、2.67-2.55(m,2H)、1.84-1.77(m,1H)、1.69-1.63(m,1H)和1.17(d,3H)。
在一些实施方案中，上述化合物的13C NMR(125MHz,CDCl3)谱包括选自以下化学位移的至少17个峰：146.7、144.6、143.9、134.0、129.1、128.4、127.5、125.4、125.3、123.2、120.8、114.6、111.0、55.7、52.1、50.6、38.8、32.0以及20.1。
根据本发明的一个方面，提供一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻认知衰退的一种或更多种症状，所述症状选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种：
(i)长期潜能的修复；和/或
(ii)抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或
(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或
(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或
(v)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
根据本发明的一个方面，提供一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗或减轻认知衰退的一种或更多种症状，所述症状选自由记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失组成的组。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括以下的一种或更多种：
(i)长期潜能的修复；和/或
(ii)抑制、治疗和/或减轻神经退化；和/或
(iii)抑制、治疗和/或减轻一般性淀粉样变性；和/或
(iv)抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种；和/或
(v)抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
在一些实施方案中，所述抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法包括抑制、治疗和/或减轻一种或更多种Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
特别地，本发明提供式I、II或III的化合物：
或药学上可接受的盐，其中取代基成员在下文提供。
本发明还提供包括式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明还提供用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐来抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法。
本发明还提供用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐来抑制、治疗或减轻认知衰退的方法。
本发明还提供用式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐来抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白(amyloid)产生、淀粉样蛋白组装(assembly)、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合(对大脑中的细胞，如神经元细胞)、Abeta寡聚物在神经元上的活性/作用和淀粉样蛋白沉积(在大脑中的细胞上，如神经元细胞)的一种或更多种的方法。
本发明还提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐在治疗中的应用。
本发明还提供式I、II或III的化合物或其药学上可接受的盐针对用于治疗的药物的制造/制备的应用。
一些实施方案中，提供对于抑制、治疗或减轻认知衰退有用的化合物的制备方法。在称作“化学调理(chemical conditioning)”的方法中，本发明的某些化合物衍生自天然存在的化合物，例如在药用植物(如姜)中发现的那些。本文描述的化学调理过程可应用于多种的生物提取物，并且可以用来创造用于筛选潜在的新候选药物的化合物阵列(compound array)。另外，一般地，通过化学调理过程衍生的化合物在化学上稳定并在结构上多样化，并且是用于针对药学活性的药物筛选的优良候选物。一些实施方案中，提供衍生自姜油的化合物。根据本发明的一些实施方案，提供通过本文描述的化学调理过程衍生自姜油的化合物。另一实施方案中，本发明提供从姜油制备一批化合物的方法。
一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)对神经元(例如大脑中的神经元)的结合，并且对于认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻有用。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白聚集。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白结合。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白沉积。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻Abeta寡聚物在神经元上的活性/作用。一些实施方案中，所述化合物在β分泌酶试验中表现活性，并且对于认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻潜在有用。一些实施方案中，姜油的衍生物是纯化的且分离形式的化合物(例如，具有大于80％、85％、90％、95％、98％或99％重量的纯度)。本文描述的化合物和方法可以用来治疗认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的一种或更多种症状，例如记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失。另外，本文描述的化合物和方法可以通过长期潜能的修复和/或抑制、治疗或减轻神经退化和一般性(general)淀粉样变性的一种或两者，更具体地，通过抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种，而在抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病中有用。
附图说明
图1显示在存在和不存在淀粉样前体蛋白的经处理产品时MTT试验的结果。
图2显示化合物实施例2对淀粉样前体蛋白的经处理产品-介导的膜运输作用的抑制。
图3显示化合物实施例2抑制淀粉样前体蛋白的经处理产品的记忆丧失作用。
图4显示化合物实施例2抑制分离自AD患者的Abeta组装的膜运输作用。
具体实施方式
认知衰退，例如记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失，在许多人群中随着他们年龄的增长而以不同程度发生。认识衰退的最常见、严重且不可逆的形式是阿尔兹海默氏疾病，其在目前常常是致命的。
认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的症状被认为是起源于淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结的形成，淀粉样蛋白斑块和神经元纤维缠结被认为会促成大脑中神经元(神经细胞)的退化，以及随后症状的发作。淀粉样蛋白是身体正常产生的蛋白片段的一般术语。β-淀粉样蛋白是从另一种称作淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白质剪切(snipped)的蛋白质片段。健康大脑中，β-淀粉样蛋白片段被分解并消除。在有阿尔兹海默氏疾病和其他形式的认识衰退的个体中，所述片段积聚以形成硬的不溶性斑块。神经元纤维缠结是在大脑的细胞内部发现的不溶性绞合纤维。神经元纤维缠结中含有的蛋白质，即τ蛋白，形成微管，微管帮助将营养物和其他重要物质从神经细胞的一个部分输送到另一部分。在阿尔兹海默氏疾病中，τ蛋白是异常的并且微管结构瓦解。
β-分泌酶是人类大脑中负责β-淀粉样蛋白、病原性物质的产生的酶，β-淀粉样蛋白、病原性物质对患阿尔兹海默氏疾病的大脑中大脑斑块和缠结的形成负责。β-淀粉样蛋白及其寡聚物(β-淀粉样蛋白寡聚物或Abeta寡聚物)也被认为对在患前阿尔兹海默氏疾病的大脑中早期认知衰退负责。β-分泌酶的抑制预计会减轻大脑中的β-淀粉样蛋白负担并由此减缓认知衰退、阻断淀粉样蛋白寡聚物的形成、斑块和缠结的产生，停止神经退化，以及会潜在地治疗轻度认知损伤和更严重形式的认知损伤，如阿尔兹海默氏疾病。
姜醇是分离自姜、生姜(Zingiber officinale)的一系列天然小分子，并且根据它们的烷基链长来归类，如[6]-姜醇、[8]-姜醇。已知姜醇在化学和生物学条件下均相对不稳定，形成无活性物质。例如，姜醇的β-羟基羰基官能团容易氧化或脱水，以形成无活性产物，并且姜醇在酸性条件下尤其易于快速脱水，使得即使是纯的物质也难以长时期储存。因此，由于胃和肠道上部的酸性环境，用于医疗作用的简单口服剂量给药的姜醇也许是不可能的。进一步，化学和生物学的不稳定性也可能是针对静脉内剂量给药的严重问题。因此，强烈需要发现认知衰退的抑制剂，并且尤其是通过诸如抑制淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)产生、淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)聚集和/或淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)沉积(即成斑块)，抑制神经退化和/或恢复长期潜能，和/或抑制Abeta寡聚物在神经元上的活性/作用的方法，在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的治疗和减轻中有用的化合物。还需要在化学上和生物学上稳定的认知衰退的抑制剂。
在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病领域，植物作为针对药物发现的潜在有价值的来源一直相对很少吸引到注意。植物提取物生产有医疗价值的非天然衍生物的化合物的应用一般不被使用。因此，也需要从植物提取物和来自其他生物来源的提取物生产有医疗价值的化合物的方法。尤其是，还需要生产和确认在认知衰退和阿尔兹海默氏疾病的治疗和减轻中有用的衍生自植物提取物的化合物。
本文描述的化合物、组合物和方法针对这些需要和其他用途。
特别地，本发明的实施方案提供式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(A1)和(A2)：
R2、R3、R4、R5和R6是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R8是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R9是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R11是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc和Rd与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc1和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc1和Rd1与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；并且
m是0、1或2。
一些实施方案中，当R1是(A1)部分时，则R2、R3、R4、R5和R6的两个独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
一些实施方案中，当R1是(A1)部分时，则R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的两个独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的剩余的每个是H。
一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)OH、C(O)(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH；并且R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的剩余的每个是H。
一些实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH；并且R2、R3、R4、R5和R6的一个是C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基(一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的剩余的每个是H)。一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH；并且R2、R3、R4、R5和R6的一个是甲氧基或三卤代甲氧基(一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的剩余的每个是H)。还有另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的一个是OH；并且R2、R3、R4、R5和R6的一个是甲氧基(一些另外的实施方案中，R2、R3、R4、R5和R6的剩余的每个是H)。
一些实施方案中，R4是OH；并且R5是甲氧基。一些另外的实施方案中，R4是OH；R5是甲氧基；并且R2、R3和R6每个都是H。
一些实施方案中，R7是H或C1-6烷基。一些另外的实施方案中，R7是H或C1-3烷基。
一些实施方案中，R7是C1-3烷基。一些另外的实施方案中，R7是甲基或乙基。还有另外的实施方案中，R7是甲基。
一些实施方案中，R7是H。
一些实施方案中，R8是C1-6烷基。一些另外的实施方案中，R8是C1-3烷基。还要另外的实施方案中，R8是甲基。
一些实施方案中，R9是H或C1-6烷基。一些另外的实施方案中，R9是H或C1-3烷基。
一些实施方案中，R9是H。
一些实施方案中，R9是C1-3烷基。
一些实施方案中，R10是H或C1-6烷基。一些另外的实施方案中，R10是H或C1-3烷基。还有另外的实施方案中，R10是H。其他实施方案中，R10是C1-3烷基。
一些实施方案中，R11是H或C1-6烷基。一些另外的实施方案中，R11是H或C1-3烷基。还有另外的实施方案中，R11是H。其他实施方案中，R11是C1-3烷基。
一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的至少一个选自卤代基、CN、NO2、C1-6卤代烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的至少一个选自卤代基和C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的至少一个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。再另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个或两个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。还有另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。
一些实施方案中，R14是卤代基或C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14是卤代基或C1-3卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。还有另外的实施方案中，R14是卤代基或C1卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。
一些实施方案中，R14是卤代基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些实施方案中，R14是Cl或F。一些实施方案中，R14是Cl。一些实施方案中，R14是F。
一些实施方案中，R14是C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R14是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R14是CF3。
一些实施方案中，R15是卤代基或C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R14和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R15是卤代基或C1-3卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R14和R16的每个是H)。还有另外的实施方案中，R15是卤代基或C1卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R14和R16的每个是H)。
一些实施方案中，R15是卤代基。一些实施方案中，R15是Cl或F。一些实施方案中，R15是Cl。一些实施方案中，R15是F。
一些实施方案中，R15是C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R15是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R15是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R15是CF3。
一些实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1-3卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1卤代烷基。
一些实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基。
一些实施方案中，式I的化合物是式II的化合物：
一些实施方案中，式II的化合物或其药学上可接受的盐是式IIa或IIb的化合物：
或其药学上可接受的盐。
一些实施方案中，式II的化合物是式IIa的化合物。一些另外的实施方案中，R10和R11是每个独立地选自H和C1-3烷基。再另外的实施方案中，R10和R11是每个独立地选自H和甲基。还有另外的实施方案中，R10和R11的每个是H。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R10和R11的一个选自H和C1-3烷基并且另一个是H。一些另外的实施方案中，R10和R11的一个是C1-3烷基。再另外的实施方案中，R10和R11的一个是甲基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R10和R11两者均选自C1-3烷基。一些另外的实施方案中，R10和R11两者均是甲基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基。一些另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。再另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。一些另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个或两个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。再另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基、CN、NO2、C1-6卤代烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIa的化合物的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-6卤代烷基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-3卤代烷基。一些另外的实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1卤代烷基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基或C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R14是卤代基或C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R14是卤代基或C1卤代烷基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些实施方案中，R14是Cl或F。一些实施方案中，R14是Cl。一些实施方案中，R14是F。
在式IIa的化合物的一些实施方案中，R14是C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R14是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R14是CF3。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基或C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R15和R16的每个是H。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是卤代基或C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R14和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R15是卤代基或C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R15是卤代基或C1卤代烷基。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是卤代基。一些实施方案中，R15是Cl或F。一些实施方案中，R15是Cl。一些实施方案中，R15是F。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R15是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R15是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R15是CF3。
在式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1-3卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基。
一些实施方案中，式II的化合物或其药学上可接受的盐是式IIb的化合物或其药学上可接受的盐。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)OH、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基和C3-7环烷基。一些另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、CN、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。再另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、卤代基、C1-6烷基和C1-6卤代烷基。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。一些另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个或两个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。再另外的实施方案中，R12、R13、R14、R15和R16的一个选自卤代基和C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R14、R15和R16的剩余的每个是H。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基、CN、NO2、C1-6卤代烷基、C(O)O(C1-4烷基)、C(O)(C1-4烷基)和C(O)NH(C1-4烷基)。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-6卤代烷基。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1-3卤代烷基。一些另外的实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16选自卤代基和C1卤代烷基。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基或C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R14是卤代基或C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R14是卤代基或C1卤代烷基。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些实施方案中，R14是Cl或F。一些实施方案中，R14是Cl。一些实施方案中，R14是F。
在式IIb的化合物的一些实施方案中，R14是C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R15和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R14是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R14是CF3。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14是卤代基或C1-6卤代烷基，并且R12、R13、R15和R16的每个是H。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是卤代基或C1-6卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13、R14和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R15是卤代基或C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R15是卤代基或C1卤代烷基。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是卤代基。一些实施方案中，R15是Cl或F。一些实施方案中，R15是Cl。一些实施方案中，R15是F。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R15是C1-6卤代烷基。一些另外的实施方案中，R15是C1-3卤代烷基。还有另外的实施方案中，R15是C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R15是CF3。
在式IIb的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1-3卤代烷基(一些另外的实施方案中，R12、R13和R16的每个是H)。一些另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1卤代烷基。再另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基。
一些实施方案中，式I的化合物是式III的化合物：
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m是1。
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，m是0。
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R2、R3、R4、R5和R6选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少两个R2、R3、R4、R5和R6独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基。
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，至少一个R12、R13、R14、R15和R16是除H以外的其他基团。
式III的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1-3卤代烷基。一些另外的实施方案中，R14和R15的每个独立地是卤代基或C1卤代烷基。
在本说明书的各个地方，本发明的化合物的取代基均公开为组或范围。明确意图的是，本发明的实施方案包括这样的组和范围的成员的每个以及每种各自的子组合。例如，术语“C1-6烷基”明确地意图分别公开甲基(C1烷基)、乙基(C2烷基)、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
对于其中变量出现多于一次的本发明的化合物，每个变量可以是选自限定变量的马库什基团的不同部分。例如，当结构被描述为具有在相同的化合物上同时存在的两个R基团时，则两个R基团可以代表选自针对R所限定的马库什基团的不同部分。
还要理解，本发明的某些特征(其为清楚起见而在分别的实施方案的上下文中描述)也可以组合而在单个实施方案中提供。相反，本发明的各个特征(其为简要起见而在单个实施方案的上下文中描述)也可以被分别提供，或提供为任何合适的子组合形式。
术语“n-元的”，其中n是整数，典型地描述部分中成环原子的数目，在所述部分中成环原子的数目是n。例如，吡啶是6-元杂芳基环的例子，而噻吩是5-元杂芳基环基团的例子。
如本文使用的，术语“烷基”意图指为直链或支链的饱和烃基。示例性的烷基基团包括，但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(如，n-丙基和异丙基)、丁基(如，n-丁基、异丁基、t-丁基)、戊基(如，n-戊基、异戊基、新戊基)等等。烷基基团可以含有从1到约20、从2到约20、从1到约10、从1到约8、从1到约6、从1到约4，或从1到约3个碳原子。术语“亚烷基”指二价的烷基连接基团。亚烷基的例子是亚甲基(CH2)。
如本文使用的，“烯基”指具有一个或更多个双碳-碳键的烷基基团。示例的烯基基团包括，但不限于乙烯基、丙烯基、环己烯基等等。术语“亚烯基”指二价的连接烯基基团。
如本文使用的，“炔基”指具有一个或更多个三碳-碳键的烷基基团。示例的炔基基团包括，但不限于乙炔基、丙炔基等等。术语“亚炔基”指二价的连接炔基基团。
如本文使用的，“卤代烷基”指具有一个或更多个卤素取代基的烷基基团。示例的卤代烷基基团包括，但不限于CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5、CH2CF3等等。
如本文使用的，“芳基”指单环或多环的(如具有2、3或4个稠合的环)芳香烃，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、二氢茚基、茚基等等。一些实施方案中，芳基基团具有从6到约20个碳原子。一些实施方案中，芳基基团具有从6到约10个碳原子。
如本文使用的，“环烷基”指非芳香性环烃，包括成环的烷基、烯基和炔基基团，所述成环的烷基、烯基和炔基基团含有直到20个成环碳原子。环烷基基团可以包括单环或多环的(如，具有2、3或4个稠合的环)环体系以及螺环体系。环烷基基团可以含有从3到约15、从3到约10、从3到约8、从3到约6、从4到约6、从3到约5或从5到约6个成环碳原子。环烷基基团的成环碳原子可以可选地被氧(oxo)或硫桥(sulfido)取代。示例的环烷基基团包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基、降冰片基、降蒎基、降蒈基、金刚烷基等等。环烷基的定义中还包括的是具有一个或更多个稠合(即，具有与环烷基共用的键)到环烷基环的芳香环的部分，例如，戊烷、戊烯、己烷等等的苯并或噻吩基衍生物(如，2,3-二氢-1H-茚-1-基，或1H-茚-2(3H)-酮-1-基)。优选地，“环烷基”指含有直到20个成环碳原子的成环的烷基基团。环烷基的例子优选地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基等等。
如本文使用的，“杂芳基”基团指具有直到20个成环原子并且具有至少一个杂原子环成员(成环原子)(如硫、氧或氮)的芳香性杂环。一些实施方案中，杂芳基基团具有至少一个或更多个杂原子成环原子，其每个独立地选自硫、氧和氮。杂芳基基团包括单环和多环(如，具有2、3或4个稠合的环)体系。杂芳基基团的例子不受限制地包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等等。一些实施方案中，杂芳基基团具有从1到约20个碳原子，并且在另外的实施方案中为从约1到约5，从约1到约4，从约1到约3，从约1到约2个碳原子作为成环原子。一些实施方案中，杂芳基基团含有3到约14，3到约7或5到6个成环原子。一些实施方案中，杂芳基基团具有1到约4，1到约3或1到2个杂原子。
如本文使用的，“杂环烷基”指具有直到20个成环原子的非芳香性杂环，包括成环的烷基、烯基和炔基基团，其中成环碳原子的一个或更多个被诸如O、N或S原子的杂原子代替。杂环烷基基团可以是单环或多环的(如，稠合体系和螺体系两者)。示例的“杂环烷基”基团包括吗啉代、硫代吗啉代、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2,3-二氢苯并呋喃基、1,3-苯并二噁唑、苯并-1,4-二氧六环、哌啶基、吡咯烷基、异噁唑烷基、异噻唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、吡咯烷-2-酮-3-基等等。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以可选地被氧或硫桥取代。例如，成环硫原子可以被1个或2个氧取代[即，形成S(O)或S(O)2]。作为另一个例子，成环碳原子可以被氧取代(即，形成羰基)。还包括在杂环烷基定义中的是具有稠合(即与非芳香性杂环具有共用的键)到非芳香性杂环的一个或更多个芳香环的部分，例如吡啶基、苯硫基、苯邻二酰亚胺基、萘酰亚胺基，以及杂环的苯并衍生物，如二氢吲哚、异吲哚啉、异吲哚啉-1-酮-3-基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶-5-基、5,6-二氢噻吩并[2,3-c]吡啶-7(4H)-酮-5-基，以及3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮-3基基团。杂环烷基基团的成环碳原子和杂原子可以可选地被氧或硫桥取代。一些实施方案中，杂环烷基基团具有从1到约20个碳原子，并且在另外的实施方案中为从约3到约20个碳原子。一些实施方案中，杂环烷基基团含有3到约14，3到约7或5到6个成环原子。一些实施方案中，杂环烷基基团具有1到约4，1到约3或1到2个杂原子。一些实施方案中，杂环烷基基团含有0到3个双键。一些实施方案中，杂环烷基基团含有0到2个三键。
如本文使用的，“卤代基”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。
如本文使用的，“烷氧基”指-O-烷基基团。示例的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(如，n-丙氧基和异丙氧基)、t-丁氧基等等。
如本文使用的，“卤代烷氧基”指–O-卤代烷基基团。示例的卤代烷氧基基团是OCF3。如本文使用的，“三卤代甲氧基”指具有三个卤素取代基的甲氧基基团。三卤代甲氧基基团的例子包括，但不限于-OCF3、-OCClF2、-OCCl3等等。
如本文使用的，“芳基烷基”指被芳基取代的C1-6烷基，并且“环烷基烷基”指被环烷基取代的C1-6烷基。
如本文使用的，“杂芳基烷基”指被杂芳基基团取代的C1-6烷基基团，并且“杂环烷基烷基”指被杂环烷基取代的C1-6烷基。
如本文使用的，“氨基”指NH2。
如本文使用的，“烷基氨基”指被烷基基团取代的氨基基团。
如本文使用的，“二烷基氨基”指被两个烷基基团取代的氨基基团。
如这里使用的，C(O)指C(＝O)。
如这里使用的，C(S)指C(＝S)。
如这里使用的，S(O)指S(＝O)。
如这里使用的，S(O)2指S(＝O)2。
如本文使用的，术语“可选地取代的”意指取代是可选的，并且因此包括未取代的和取代的原子和部分两者。“取代的”原子或部分表明指定的原子或部分上任意的氢可以用来自指定的取代基基团的选择代替，只要不超过指定的原子或部分的正常价态，并且取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基基团(即，CH3)被可选地取代，则碳原子上的3个氢原子可以用取代基基团代替。
如本文使用的，与数值相连的“约”意指所述数值是大致的，并且小的变化不会显著影响所公开的实施方案的实践。当使用数字限制时，除非上下文另外表明，“约”意指所述数值可以变化±10％，并且仍在所公开的实施方案的范围内。
本文的实施方案中描述的化合物可以是不对称的(如具有一个或更多个立体中心)。所有的立体异构体，如对映异构体和非对映异构体，均为预期的，除非另外表明。含有不对称取代的碳原子的本发明的化合物可以以可选地活性或外消旋形式分离。如何从光学活性的起始原料制备光学活性形式的方法在本领域是已知的，例如通过外消旋混合物的拆分，或通过立体选择性合成。烯烃、C＝N双键等等的许多几何异构体也可以存在于本文描述的化合物中，并且所有这些稳定的异构体在本发明中均为预期的。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体被描述，并且可以作为异构体的混合物或作为单独的异构形式被分离。在能够立体异构化或几何异构化的化合物被指定为其结构或名称而不提及具体的R/S或顺式/反式构型时，意图预期所有这样的异构体。
化合物的外消旋混合物的拆分可以通过本领域已知的众多方法中任一种来进行。示例的方法包括使用为光学活性成盐有机酸的手性拆分酸的分级结晶。用于分级结晶方法的合适的拆分试剂为，例如，光学活性的酸，如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、苦杏仁酸、苹果酸、乳酸的D和L形式，或各种光学活性的樟脑磺酸，如β-樟脑磺酸。适合于分级结晶方法的其他拆分试剂包括立体异构纯形式的α-甲基苄基胺(如，S和R形式，或非对映异构纯形式)、2-苯甘胺醇、降麻黄碱、麻黄碱、N-甲基麻黄碱、环己基乙基胺、1,2-二氨基环己烷等等。
外消旋混合物的拆分也可以通过在用光学活性拆分试剂(如，二硝基苯甲酰基苯甘氨酸)装填的柱上的洗脱来进行。合适的洗脱溶剂组成可以由本领域技术人员确定。
本发明实施方案的化合物还包括互变异构形式。互变异构形式由单键与相邻的双键的交换连同伴随的质子的迁移而产生。互变异构形式包括质子移变的互变异构体，其为具有相同经验式和总电荷的同分异构质子化状态。示例的质子移变的互变异构体包括酮-烯醇对、酰胺-亚胺酸对、内酰胺-内酰亚胺对、酰胺-亚胺酸对、烯胺-亚胺对，以及环形式(其中，质子可以占据杂环体系的两个或更多个位置)，例如，1H-和3H-咪唑，1H-、2H-和4H-1,2,4-三唑、1H-和2H-异吲哚，以及1H-和2H-吡唑。互变异构形式可以是平衡的，或者通过适当的取代而立体锁定为一种形式。
本发明实施方案的化合物还包括水合物和溶剂合物，以及无水和非溶剂化的形式。
如本文使用的术语“化合物”，意图包括所描绘结构的所有立体异构体、几何异构体、互变异构体和同位素。
所有的化合物及其药学上可接受的盐可以与诸如水和溶剂的其他物质一起制备或存在(如，水合物和溶剂合物)，或者可以被分离。
本发明实施方案的化合物还可以包括中间体或最终化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
一些实施方案中，本发明的化合物或其盐基本上是分离的。以“基本上分离”意指所述化合物至少部分地或基本上从其形成或检测到的环境分离。部分分离可以包括，例如，富集本发明的化合物的组合物。基本上分离可以包括含有至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％或至少约99％(重量)的本发明的化合物或其盐的组合物。分离化合物以及它们的盐的方法在本领域是常规的。
本发明实施方案的化合物意图包括具有稳定结构的化合物。如本文使用的，“稳定化合物”和“稳定结构“意图表明化合物足够坚固，以经受从反应混合物分离至可用的纯度，并形成为有效的治疗剂。
词语“药学上可接受的”在本文中用来指，在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用，而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的获益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
表达“环境温度”和“室温”，如本文使用的，是本领域所理解的，并且一般指这样的温度，例如反应温度约为反应所进行的房间中温度，例如从约20℃到约30℃的温度。
本发明的实施方案还包括本文所描述的化合物的药学上可接受的盐。如本文使用的，“药学上可接受的盐”指所公开的化合物的这样的衍生物，其中母体化合物通过将所存在的酸或碱部分转变为其盐形式而被改性。药学上可接受的盐的例子包括，但不限于诸如胺的碱性残基的矿物或有机酸盐；诸如羧酸的酸性残基的碱金属或有机盐；等等。本发明的药学上可接受的盐包括所形成的母体化合物的常规非毒性盐，例如来自非毒性无机或有机酸。本发明的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这种盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量的量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中，或在两者的混合物中反应来制备；一般地非水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈(ACN)是优选的。合适的盐的列表可见于1985年，第17版，雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1418页，以及药物科学杂志(Journal of Pharmaceutical Science),66,2(1977)，其每一个均通过引用整体并入本文。
合成
本发明实施方案的化合物，包括其盐，可以使用已知的有机合成技术来制备，并且可以根据众多可能的合成路线的任一种来合成。
用于制备本发明的化合物的反应可以在合适的溶剂中进行，所述溶剂可以由有机合成领域的技术人员容易地选择。合适的溶剂可以基本上不与起始原料(反应物)、中间体或产物在反应进行的温度(如，可以在从溶剂的凝固温度到溶剂的沸腾温度的范围的温度)反应。给定的反应可以在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于具体的反应步骤，针对具体反应步骤的合适溶剂可以由本领域技术人员选择。
本发明的化合物的制备可以涉及各种化学基团的保护和去保护。保护和去保护的需要，以及合适的保护基团的选择，可以由本领域技术人员容易地确定。保护基团的化学性质可见于，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)，第3版，Wiley&Sons,Inc.，纽约(1999)，其通过引用整体并入本文。
反应可以根据本领域已知的任何合适的方法来监控。例如，产物形成可以通过光谱手段，如核磁共振光谱(如1H或13C)、红外光谱、分光光度(如，UV-可见)、质谱，或者通过色谱方法，如高效液相色谱(HPLC)或薄层色谱(TLC)来监控。
本发明的实施方案的化合物可以，例如根据下文描述的反应路径、合成程序和技术来制备。
如图式1中所示，可以使苯甲醛衍生物1-1与乙醛在酸或碱催化剂的存在下反应，以产生肉桂醛1-2。肉桂醛1-2与有机金属化合物(如格氏试剂R8MgX1[其中X1是诸如Cl或Br的卤代基])的反应，接着是中间体醇到酮的氧化，以及在氢化条件下(例如，在Pd/C催化剂存在下)C＝C键到C-C单键的还原，产生酮1-3。酮1-3与胺1-4在还原性胺化条件下(如在硼氢化物还原剂的存在下)的反应产生化合物1-5。
图式1
如图式2总所示，可以使酮2-1与有机金属化合物(如格氏试剂R7MgX2[其中R7可以是C1-6烷基或C3-7环烷基；并且X2可以是诸如Cl或Br的卤代基])反应以产生醇2-2a。酮2-1(如在硼氢化物还原剂的存在下)的还原产生醇2-2b。醇2-2(其中R7可以是H、C1-6烷基或C3-7环烷基)的OH基团可以被转变为较好的离去基团Lg1(如OMs[甲磺酸根或CH3S(O)2O-]或OTf[三氟甲磺酸根或CF3S(O)2O-]，接着与NH3反应以产生胺2-4。酮2-1还可以经历与NH3的还原性胺化，以产生胺2-5。
图式2
如图式3中所示，可以使胺3-1(其中R7可以是，如H、C1-6烷基或C3-7环烷基)与化合物3-2[Lg2可以是诸如三氟磺酸根基团(-OTf)或卤代基(如Cl或Br)的离去基团]反应，以产生化合物3-3。
图式3
如图式4中所示，可以是苯甲醛衍生物4-1与诸如格氏试剂MeMgX1[其中X1是诸如Cl或Br的卤代基]的甲基金属化合物反应，接着是中间体醇到酮的氧化，以产生酮4-2。酯化合物4-3[其中R’可以是烷基(如，甲基或乙基)或芳基烷基；并且Pg1可以是胺保护基团(如，叔丁氧羰基或Boc；苄氧羰基或Cbz；或苄基)]可以被还原成醇(在诸如氢化锂铝或LAH的还原试剂的存在下)，接着是OH基团到更好的离去基团Lg3(如OMs[甲磺酸根或CH3S(O)2O-]或OTf[三氟甲磺酸根或CF3S(O)2O-])的转变，以产生化合物4-4。
化合物4-2与化合物4-4的在强碱(如，二异丙胺锂或LDA)存在下的反应，接着是氢化(如在Pd/C催化剂存在下)，以将C(O)还原到CH2，并通过在合适的条件下移除保护基团Pg1(例如，苄基基团可以在Pd/C存在下，在氢化条件下被移除；或者Boc基团可以在酸性条件下被移除)，产生胺4-5。可以使胺4-5与化合物4-6[其中Lg2可以是诸如三氟甲磺酸根基团(-OTF)或卤代基(如，Cl或Br)的离去基团]反应，以产生化合物4-7。
图式4
本领域技术人员可以认识到，在本文描述的所有图式中，如果在诸如R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16等的取代基基团上存在官能(反应性)基团，则如果合适和/或期望的话，可以进行进一步的修饰。例如，CN基团可以被水解，以产生酰胺基团；羧酸可以被转变为酰胺；羧酸可以被转变为酯，所述酯又可以被还原成醇，所述醇又可以被进一步修饰。作为另一个例子，OH基团可以被转变为诸如甲磺酸根的较好的离去基团，其又适合于如被CN亲核取代。作为另一个例子，-S-可以被氧化成-S(O)-和/或-S(O)2-。作为再另一个例子，诸如C＝C或C≡C的不饱和键可以通过氢化被还原成饱和的键。一些实施方案中，伯胺或仲胺部分(存在于诸如R1–R16等的取代基基团上)可以通过使其与诸如酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或异硫氰酸酯化合物的合适的试剂反应，而被转变为酰胺、磺胺、脲或硫脲部分。由此，具有含有官能基团的取代基的式I的化合物(如，图式3的化合物3-3)可以被转变为具有不同的取代基基团的另一种式I的化合物。
如本文使用的，术语“反应”指使指定的化学反应物集合到一起，以使得发生化学转化，生成与最初引入到体系中任一化合物不同的化合物。反应可以在存在或不存在溶剂下发生。
化学调理
一些实施方案中，提供从诸如姜油的生物提取物制备一系列化合物的方法。
本发明的方法，称作“化学调理”一般可用于所有的生物提取物，尤其是通用的或药用的天然植物提取物。参见，如US20080193574和WO2008042755，其每一个均通过引用整体并入本文。化学调理是从可容易获得的天然材料生产新颖非天然类药化合物的方法。一般地，天然提取物的“化学调理”连同经化学调理的提取物的预分级通过破坏反应性天然化合物，而有助于提取物的成功生物医学筛选，所述反应性天然化合物在生物医学试验中生成假阳性结果。化学调理产生新颖的先导和类药化合物，并且这里描述的还原性胺化规程可以生产尤其为先导和类药的结构多样的含氮产物。
本发明的某些实施方案中，从生物提取物制备化合物的方法例示于下图式5a中。根据所述方法，首先，提供生物提取物，如植物提取物，所述生物提取物具有一种或更多种生物化合物，每种生物化合物具有一个或更多个反应性亲电基团。接下来，使生物提取物中的生物化合物与胺反应，以将胺并入到生物化合物中。接下来，使具有并入的胺的生物化合物与还原剂反应，以还原中间体亚胺和烯胺化合物，并形成一种或更多中含氮化合物。由此，得到的含氮化合物是生物提取物中生物化合物的衍生物。一些实施方案中，生物提取物中的生物化合物是具有与各种胺反应的酮和醛的化合物。该反应随后是中间体亚胺和烯胺的氢化物还原，以提供仲胺和叔胺。酮和醛与胺的反应，接着还原，以形成亚胺和烯胺在本领域是已知的。
图式5a
R′和R″代表构成生物化合物的多种取代基；并且
R*代表多种取代基(一个或多个)，其与氮一起构成胺化合物
本文描述的化学调理方法采用生物提取物，使用许多不同的试剂，来有效地产生一系列含氮化合物。针对用作还原性胺化序列中的输入的许多低分子量胺的商业易获得性，使得能够从相同的天然提取物开发出许多不同的且结构多样的中枢神经系统类药混合物。用于本方法中的合适的胺选自由伯胺、仲胺、环胺、吡咯烷以及氨基酸组成的组。用于本方法中的合适的还原剂选自由氢化物还原剂组成的组，所述氢化物还原剂包括但不限于硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠和氢化锂铝。
所述方法可以还包括用猝灭剂猝灭反应，其中所述猝灭剂选自，但不限于由碳酸氢钠、碳酸钠、硫酸钠、十水硫酸钠组成的组。所述方法可以还包括以纯化的或未纯化的形式，分离含氮化合物的一种或更多种。得到的含氮化合物然后可以针对生物活性被筛选或测试。
通过本文描述的还原性胺化化学调理的过程破坏天然提取物中(如在姜醇中)的反应性亲电试剂，包括酮，并将它们转变为化学稳定的化合物，如胺。得到的经调理的提取物含有天然化合物和新颖的非天然的含氮胺产品(其为潜在的候选药物)两者。在姜醇的提取物的情况中，含氮胺产品是潜在的中枢神经系统药物。
为了本公开的目的，以下术语具有以下意义。
如本文使用的术语“生物化合物”指天然存在的化合物。
如本文使用的术语“生物提取物“指来自生物样品的提取物，如植物提取物，或来自有机物质的其他提取物，含有天然存在的化合物。
如本文使用的术语“反应性亲电基团”指具有与亲核试剂反应的能力的原子或原子的组。
如本文使用的术语“含氮衍生物”代表含有氮原子的那些衍生物，其中氮原子是另一原子的取代，如母体化合物中的氧。
一个实施方案中，化学调理过程的具体例子示于下图式5中。图式5示出根据所述方法的一个实施方案，对姜油和姜油树脂进行的两步还原性胺化化学调理规程，其中包括酮5-1的姜油或姜醇被转变为胺5-4。根据图式5中示出的方法，使姜油(含酮5-1和天然姜中存在的其他分子的姜的提取物)与胺5-2反应，以形成化合物5-3。然后，用诸如硼氢化物的还原剂，将得到的化合物5-3还原，以形成含氮化合物5-4(反应粗产品还包括其他化合物)。
图式5
方法的下一步骤中，将胺5-4从提取物(2-步还原性胺化的粗反应产物)分离/纯化。经调理的提取物可以通过快速色谱来分级。含有胺5-4的级份可以根据本领域人员已知的方法，经历进一步的纯化/分离。可以接着将含有胺5-4的级份进一步分离和表征。将分离的胺5-4针对其生物活性进行测试，如通过本文描述的那些方法。
用于图式5中所示的本发明的化学调理过程的苄基胺5-2的一些例子包括：
通过该化学调理方法生成的新的先导化合物也可以根据本文描述的合成方法来制备。
一些实施方案中，姜油的衍生物，如胺5-4具备β-分泌酶抑制活性，和/或抑制淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚物)结合，或淀粉样蛋白沉积。这些化合物是用于认知衰退、淀粉样蛋白产生、神经退化和阿尔兹海默氏疾病的治疗和预防的有用治疗剂。
方法
一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)结合到神经元(例如大脑中的神经元)，并且对于认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻有用。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白沉积。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用，并且对认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻有用。一些实施方案中，本发明的化合物经由Abeta寡聚物的破坏、Abeta寡聚物结合到神经元的抑制，和/或通过Abeta寡聚物结合引发的行为的信号转导机制的抵抗，而抑制、治疗和减轻(部分抑制)Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用。
一些实施方案中，化合物在β分泌酶试验中显示活性，并可用于认识衰退和阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻。一些实施方案中，姜油的衍生物是纯化的并且分离的形式的化合物(例如，具有大于80％、85％、90％、95％、98％或99％重量的纯度)。本文描述的化合物和方法可以用于治疗认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的一种或更多种症状，如记忆丧失、意识模糊、判断力受损、人格改变、定向障碍和语言技能丧失。另外，本文描述的化合物和方法可以通过修复长期潜能，和/或抑制、治疗或减轻神经退化和一般性淀粉样变性的一种或两种，更具体地，通过抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚物)结合，以及淀粉样蛋白沉积的一种或更多种，而在抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病中有用。
一些实施方案中，本发明的化合物可以抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。一些实施方案中，本发明的化合物可以修复长期潜能，抑制、治疗或减轻神经退化和一般性淀粉样变性的一种或两者。
一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合和淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。一些实施方案中，本发明的化合物抑制(或部分抑制)淀粉样蛋白沉积。一些实施方案中，本发明的化合物抑制、治疗或减轻(部分抑制)淀粉样蛋白(包括Abeta寡聚物)结合到神经元(例如大脑中的神经元)。一些实施方案中，本发明的化合物对于认识衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的抑制、治疗和减轻有用。
一些实施方案中，本发明的化合物可以抑制β-分泌酶的活性。一些实施方案中，本发明的化合物可以用于通过使β-分泌酶与本文描述的一种或更多种化合物或组合物接触，而抑制β-分泌酶的活性的方法。
本发明的另一方面涉及在个体(如，患者)中，通过给予所述患者治疗有效量或剂量的本发明的化合物或其药物组合物，治疗认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法。
本文的疾病/紊乱的治疗包括治疗与所述疾病/紊乱相关联的一种或更多种症状，例如，认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的症状。
如本文使用的，术语“使…接触”指将体外系统或体内系统的指定部分集合到一起。例如，使β-分泌酶或神经元细胞(或在一种或更多种β-淀粉样蛋白寡聚物存在下的神经元细胞)与本发明的化合物“接触”包括将本发明的化合物给予诸如人的具有β-分泌酶或神经元细胞的个体或患者，以及，例如，将本发明的化合物引入到含有细胞的样本或含有β-分泌酶或神经元细胞(或在一种或更多种β-淀粉样蛋白寡聚物存在下的神经元细胞)的纯化的制备物中。
如本文使用的，可交换使用的术语“个体”或“患者”，指任何动物，包括哺乳动物，优选为小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长目动物，并且最优选为人。
如本文使用的，词语“治疗有效量”指引起由研究人员、兽医、医师或其他临床医师在组织、系统、动物、个体或人类中所寻求的生物学或医学响应的活性化合物或药剂的量。
如本文使用的，术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”指以下的一种或更多种：(1)预防所述疾病；例如，在可能易患疾病、病况或紊乱但尚未经历或呈现所述疾病的病理或症状的个体中预防疾病、病况或紊乱；(2)抑制/延迟所述疾病；例如，在正经历或呈现所述疾病、状况或紊乱的病理或症状的个体中抑制/延迟疾病、状况或紊乱；以及(3)缓解所述疾病；例如在正经历或呈现所述疾病、状况或紊乱的病理或症状的个体中缓解疾病、状况或紊乱(即，逆转所述病理和/或症状)，如减小疾病的严重度，或完全消除/治愈所述疾病。如本文使用的，治疗疾病还包括治疗与所述疾病相关联的一种或更多种症状。
组合疗法
某些实施方案中，用于认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的治疗的一种或更多种额外的药剂可以与本发明用于认识衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的治疗的化合物组合使用。所述一种或更多种额外的药剂同时或顺序地给予患者。
药物制剂和剂型
某些实施方案中，本发明的化合物可以以药物组合物的形式被给予。这些组合物可以以制药领域公知的方式来制备，并且可以通过多种途径被给予，取决于期望的是局部治疗还是全身治疗，以及取决于要被治疗的区域。给予可以是表面的(包括透皮、表皮、眼部，以及对黏膜，包括鼻内、阴道和直肠递送)，肺的(如，通过粉末或气雾剂的吸入或吹入，包括通过喷雾器；气管内或鼻内)，口服或肠胃外的。肠胃外的给予包括静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内或注射或输注；或者颅内的，如，鞘内或心室内的给予。肠胃外给予可以是单次丸(bolus)剂量的形式，或者可以是，例如通过持续灌注泵。用于表面给予的药物组合物和制剂可以包括透皮药贴、药膏、洗剂、乳剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉末剂。常规的药物载体、含水的、粉末或油状基础剂、增稠剂等等可以是需要的或合乎期望的。涂药的避孕套、手套等等也可以是有用的。
本发明的实施方案还包括药物组合物，其含有与一种或更多种药学上可接受的载体(赋形剂)组合的本发明以上的一种或更多种化合物作为活性成分。在制作本发明的组合物时，活性成分通常与赋形剂混合，被赋形剂稀释，或包裹在例如为胶囊、小袋、纸或其他容器的形式的这样的载体内。当赋形剂起稀释剂的作用时，其可以是固体、半固体或液体材料，其充当活性成分的运载体(vehicle)、载体(carrier)或媒质(medium)。由此，组合物可以是片剂、丸剂、粉剂、锭剂、袋剂、扁囊剂、酏剂、悬混剂、乳剂、汤剂、糖浆、气雾剂(作为固体或在液体介质中)、含有例如，直到10％重量活性化合物的药膏、软和硬的明胶胶囊、栓剂、无菌注射液，以及无菌包装粉。
制备制剂时，活性化合物可以被碾磨，以在与其他成分合并之前提供合适的颗粒大小。如果活性化合物基本上不溶，则其可以被碾磨至小于200目的颗粒大小。如果活性化合物基本上是水溶性的，则颗粒大小可以通过碾磨来调整，以提供在制剂中基本上均匀的分布，如，约40目。
本发明的化合物可以使用已知的碾磨程序来碾磨，例如湿磨，以得到适合于片剂形成以及用于其他制剂类型的颗粒大小。本发明化合物的精细磨碎的(纳米细粒)制备物可以通过本领域已知的过程来制备，例如参见国际专利申请号WO 2002/000196。
合适的赋形剂的一些例子包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。制剂可以额外地包括：润滑剂，如滑石、硬脂酸镁和矿物油；润湿剂；乳化和悬浮剂；防腐剂，如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。本发明的组合物可以被配制，以致在采用本领域已知的程序给予患者之后，来提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
组合物可以被配制为单位剂型，每一剂含有从约5到约1000mg(1g)，更常用为约100到约500mg的活性成分。术语“单位剂型”指适合作为针对人类受试者和其他哺乳动物的单一剂的物理上离散的单位，每个单位含有与合适的药物赋形剂相关连的经计算以产生期望疗效的预定量的活性材料。
活性化合物可以在宽的剂量范围上有效，并且一般可以以药学有效量被给予。例如，本发明的活性化合物的剂量在用于治疗有需要的患者(如，成年人)时，取决于给予的途径和频率，可以在从0.1到3000mg每天的范围。这样的剂量相当于0.001到50mg/kg每天。一些实施方案中，本发明的活性化合物的剂量在用于治疗有需要的患者(如，成年人)时，可以在从1到2000mg每天、从1到1000mg每天、从10到1000mg每天，或从10到500mg每天的范围。然而，将被理解的是，实际给予的化合物的量将一般由医师根据相关环境来确定，所述相关环境包括要被治疗的状况、所选的给予途径、实际给予的化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重度，等等。
对于制备诸如片剂的固体组合物，可以将主要活性成分与药物赋形剂混合，以形成含有本发明的化合物的均质混合物的固体预制剂组合物。当提到这些呈均质的预制剂组合物时，活性成分典型地全部均匀分散在组合物中，以使组合物可以容易地再分成相等效力的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊剂。该固体预制剂然后被再分成含有例如，从约0.1到约1000mg本发明的活性成分的，上文所述类型的单位剂型。
本发明的片剂和丸剂可以被包覆，或以其他方式复合，以提供给予长效优势的剂型。例如，片剂或丸剂可以包括内部药剂和外部药剂组分，后者为在前者上的包层的形式。两种组分可以被肠溶层分开，肠溶层起抵抗在胃里消化的作用，并允许内部组分完整通过而进入十二指肠或释放被延迟。多种材料可以用于这种肠溶层或包衣，这样的材料包括许多聚合物酸以及聚合物酸与如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素这样的材料的混合物。
用于口服给与或通过注射给予的液体形式(其中可以并入本发明的化合物和组合物)包括含水溶液、适当加味的糖浆、水性或油性悬混液，以及有食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)以及酏剂和类似的药物载体的加味乳液。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的、含水的或有机的溶剂，或其混合物，以及粉末中的溶液和悬混液。液体或固体组合物可以含有上文描述的合适的药学上可接受的赋形剂。一些实施方案中，组合物通过口腔或鼻呼吸路径来给予，用于局部或全身作用。组合物可以通过使用惰性气体而被雾化。经雾化的溶液可以直接从雾化装置呼吸，或该雾化装置可以连接到面罩(face mask tent)，或间歇式正压呼吸机。溶液、悬混液或粉末组合物可以从以适当方式递送制剂的装置经口或鼻给予。
给予患者的化合物或组合物的量将取决于什么正被给予患者、给予的目的(如预防或治疗)、患者的状态、给予的方式等等而变化。在治疗应用中，组合物可以以足以治愈或至少部分控制疾病的症状以及其并发症的量，被给予已经罹患疾病的患者。有效剂量将取决于正被治疗的疾病状况，并由主治临床医师取决于多种因素(如疾病的严重度、患者的年龄、体重和一般情况等等)来判断。
给予患者的组合物可以是上文描述的药物组合物的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术来灭菌，或者可以经无菌过滤。含水溶液可以被包装待用，或者被冻干，冻干的制备物在给予之前与无菌含水载体合并。化合物制备物的pH值将典型地在3和11之间，更优选为从5到9，并且最优选为从7到8。将被理解的是，使用某些前述赋形剂、载体或稳定剂将导致药物盐的形成。
本发明的化合物的治疗剂量可以根据，例如进行治疗的具体应用、化合物的给予方式、患者的健康和状况以及处方医师的判断，而变化。本发明的化合物在药物组合物中的比例和浓度可以取决于多种因素而变化，包括剂量、化学性质(如，疏水性)以及给予途径。例如，本发明的化合物可以在含有约0.1到约10％w/v化合物的含水生理缓冲溶液中被提供，用于肠胃外给予。一些典型的剂量范围是从约1g/kg到约1g/kg体重每天。一些实施方案中，剂量范围是从约0.01mg/kg到约100mg/kg体重每天。这些剂量有可能取决于这些变量，如疾病或紊乱的类型和发展程度，具体患者的整体健康状况，所选化合物的相对生物效力，赋形剂的制剂，以及其给予途径。有效剂量可以从源自体外或动物模型测试系统的剂量-响应曲线外推。
本发明的组合物可以还包括一种或更多种额外的药学试剂，如化疗剂、类固醇、抗炎化合物或免疫抑制剂，它们的例子在上文列出。
标记的化合物与试验方法
本发明的另一方面涉及标记的本发明的化合物(放射标记的、荧光标记的等)，所述标记的化合物将在体外和体内两者中，不仅在放射成像，而且在试验中，对于局部化和定量化组织样品(包括人)中的酶，以及对于通过抑制标记的化合物的结合来识别配体有用。因此，本发明包括含有这样标记的化合物的酶试验。
本发明的实施方案还包括同位素标记的本发明的化合物。“同位素”或“放射标记的”化合物是其中一个或更多个原子被具有与通常自然界发现的(即，天然存在的)原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替或取代的本发明的化合物。可以并入本发明的化合物的合适的放射性核素包括，但不限于2H(也写作D，氘)、3H(也写作T，氚)、11C。13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。并入放射标记的化合物的放射性核素将取决于该放射标记的化合物的具体应用。例如，对于体外受体标记和竞争试验，并入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物一般将最有用。对于放射成像应用，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般将最有用。
众所周知，“放射标记的化合物”是已并入至少一个放射性核素的化合物。一些实施方案中，所述放射性核素选自3H、14C、125I、35S和82Br。
一些实施方案中，被标记的本发明的化合物含有荧光标记。
用于将放射同位素和荧光标记并入有机化合物的合成方法在本领域是已知的。
被标记的(放射标记的、荧光标记的等)本发明的化合物可以用于筛选试验，以确认/评价化合物。例如，被标记的新合成的或确认的化合物(即，测试化合物)可以通过跟踪标记，通过监控其在与β-分泌酶或神经元细胞(或在一种或更多种β-淀粉样蛋白寡聚物存在下的神经元细胞)接触时的浓度变化，针对其结合β-分泌酶或神经元细胞(或在一种或更多种β-淀粉样蛋白寡聚物存在下的神经元细胞)的能力而被评价。作为另一个例子，测试化合物(经标记的)可以针对其减少已知结合β-分泌酶或神经元细胞的另一化合物(即，标准化合物)的结合的能力，而被评价。因此，测试化合物针对对β-分泌酶或神经元细胞的结合，与标准化合物竞争的能力与其结合亲和力直接相关。相反地，一些其他筛选试验中，标准化合物被标记，而测试化合物不被标记。因此，经标记的标准化合物的浓度被监控，以评价标准化合物与测试化合物之间的竞争，并且由此证实测试化合物的相对结合亲和力。
药盒
本发明的实施方案还包括，例如在认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的治疗或预防中有用的药盒，所述药盒包括一个或更多个含有包括治疗有效量的本发明的化合物的药物组合物的容器。期望时，这样的药盒可以还包括各种常规药盒部件的一种或更多种，例如，具一种或更多种药学上可接受的载体的容器、额外的容器等，如对本领域技术人员来说是明显的那些。说明书，作为插页或标签，指示要被给予的组分的量、给予的指导和/或用于混合组分的指导，也可以包括在药盒中。
本发明将以具体实施例的方式更详细地进行描述。以下实施例是为举例说明的目的而提供，而不意图以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易地认识到可以被改变或修改以获得实质上相同结果的多种非关键性参数。根据本文提供的一种或更多种试验，发现实施例的某些化合物可抑制、治疗或减轻淀粉样蛋白产生、淀粉样蛋白组装、Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白寡聚物结合以及淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。一些另外的实施方案中，根据本文提供的一种或更多种试验，发现实施例的某些化合物可抑制、治疗或减轻Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚物)结合以及淀粉样蛋白沉积的一种或更多种。
一些实施方案中，本发明的化合物在Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚物)结合以及淀粉样蛋白沉积的一种或更多种的抑制方面，具有小于100μM、50μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、50nM或10nM的IC50值。一些实施方案中，本发明的化合物在Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用的抑制方面，具有小于100μM、50μM、20μM、15μM、10μM、5μM、1μM、500nM、100nM、50nM或10nM的IC50值。
一些实施方案中，本发明的化合物对Abeta寡聚物在神经元(例如大脑中的神经元)上的活性/作用、淀粉样蛋白聚集、淀粉样蛋白(包括淀粉样蛋白寡聚物)结合以及淀粉样蛋白沉积的一种或更多种的抑制百分率在从10nM到10μM的浓度得以测量。一些实施方案中，所测量的抑制百分率为约1％到约20％、约20％到约50％、约1％到约50％或约1％到约80％。
本发明在某些方面可以参考以下实施例来认识，所述实施例以举例说明的方式，而非限制的方式来提供。除非另外指明，以下实施例中所涉及的原料、试剂等等可从商业来源获得。
实施例
原料和方法
姜油
通过超临界CO2萃取从姜根获得轻质油提取物。
姜油树脂
在姜根的萃取之后通过超临界CO2萃取，获得重质剩余油。
实施例1
A.经调理的姜油的提取：姜油与4-氯苄基胺的反应，接着是在甲醇中以硼氢化钠还原，以及使用柱色谱法分级
将姜油(10g)溶解在甲苯(250mL)中并添加4-氯苄基胺(3.4g)。将混合物保持在氮气氛(nitrogen atmosphere)下，并伴随通过Dean-Stark蒸馏装置移除水在回流状态加热16小时。此时，移去Dean-Stark分水器，并将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。伴随剧烈搅拌，在30分钟内分批添加硼氢化钠(10g)在甲醇(100mL)中的溶液。添加完成时，将混合物在回流状态加热16小时。此时，将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中。得到的混合物通过旋转蒸发被浓缩，并且含水残留物在水和氯仿之间分层。氯仿层用无水硫酸钠干燥，并然后过滤和浓缩。然后使用硅胶柱色谱法，采用从100％氯仿到氯仿:甲醇(5:1)的梯度将产品分级。通过薄层色谱法(TLC)在相对极性的级份中测试产品。将含有产品的级份合并和浓缩，然后在高度真空下干燥过夜，以得到浅棕色油(0.672g)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ：7.30-7.24(m,4H)、6.81(d,J＝7.8Hz,1H)、6.66-6.62(m,2H)、4.25(br s,2H)、3.82(s,3H)、3.82(d,J＝13.2Hz,1H)、3.72(d,J＝13.2Hz,1H)、2.73(m,1H)、2.66-2.51(m,1H)、1.86-1.78(m,1H)、1.72-1.63(m,1H)、1.62-1.51(m,1H)、1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。13C NMR(125MHz,CDCl3)δ：146.6、143.8、133.9132.8、129.9、129.7、128.6、120.8、114.5、110.9、55.8、51.9、50.2、38.5、31.9、31.6、29.7、26.9、22.6、19.9。分析(M+H+)：m/z 320.2。
1H NMR(500MHz,CD3OD)δ：7.10-7.30(m,4H)、6.63(br s,1H)、6.58(m,1H)、6.48(m,1H)、3.68(s,3H)、3.65(m,1H)、3.58(m,1H)、2.57(m,1H)、2.50(m,1H)、2.35(m,1H)、1.73(m,1H)、1.49(m,1H)、1.04(d,3H)。13C NMR(125MHz,CD3OD)δ：147.5、145.3、137.2、133.3132.6、129.9、128.1、120.4、114.7、111.6、54.9、51.3、49.2、37.7、31.5、18.0。
还原性胺化中所用的姜油对4-氯苄基胺的重量比是约3:1(从2.7:1到3.3:1)。通过1H NMR测量的化学位移可以变化，例如直到0.2ppm。通过13H NMR测量的化学位移可以变化，例如直到0.5ppm。分析质谱可以有+/-0.3的实验误差。
纯度确定
产品的纯度通过HPLC来测量。保留时间为2.22分钟的主峰表明大于约80％、85％、90或95％的纯度。所用的HPLC条件如下。
HPLC条件：
流动相A：水中的13.3mM甲酸铵/6.7mM甲酸
流动相B：水/CH3CN(1/9，v/v)中的6mM甲酸铵/3mM甲酸
柱：Synergi Fusion-RP 100A Mercury，2x 20mm，2.5微米
(Phenomenex Part No 00M-4423-B0_CE)
梯度程序：RT＝2.22分钟
时间，分钟 ％相B 流动速率，ml/min
0 100 0.5
1 100 0.5
2.5 40 0.5
3.4 40 0.5
3.5 100 0.5
4.5 100 0.5
产品的纯度也通过1H NMR来测量，表明其是纯度大于90％或95％的单一化合物。
化合物实施例1(或实施例化合物1)的结构经确定为如下。
化合物实施例1
4-(3-(4-氯苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚
B.通过还原性胺化的合成
将姜酮(5.00g，25.7mmol)溶于甲苯(250mL)中，并添加4-氯苄基胺(3.82g，27.0mmol)。将混合物保持在氮气氛下，并伴随通过Dean-Stark蒸馏装置移除水在回流状态加热16小时。此时，移去Dean-Stark分水器，并将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。伴随剧烈搅拌，在30分钟内分批添加硼氢化钠(5g)在甲醇(100mL)中的溶液。添加完成时，将混合物在回流状态加热16小时。此时，将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中。得到的混合物通过旋转蒸发被浓缩，并且含水残留物在水和氯仿之间分层。氯仿层用无水硫酸钠干燥，并然后过滤和浓缩。然后使用硅胶柱色谱法，采用氯仿中5％的氨-甲醇的流动相纯化产品。将含有产品的级份合并和浓缩，然后在高度真空下干燥过夜，以得到浅棕色油(6.16g，75％)。产品的1H NMR、13C NMR和质谱基本上与实施例1，A(通过经调理的提取方法制作的)中的那些相同。
实施例2
A.经调理的姜油的提取：姜油与4-三氟甲基苄基胺的反应，接着是在甲醇中以硼氢化钠还原，以及使用柱色谱法分级
将姜油(10g)溶解在甲苯(250mL)中并添加4-三氟甲基苄基胺(3.5g)。将混合物保持在氮气氛下，并伴随通过Dean-Stark蒸馏装置移除水在回流状态加热16小时。此时，移去Dean-Stark分水器，并将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。伴随剧烈搅拌，在30分钟内分批添加硼氢化钠(10g)在甲醇(100mL)中的溶液。添加完成时，将混合物在回流状态加热16小时。此时，将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中。得到的混合物通过旋转蒸发被浓缩，并且含水残留物在水和氯仿之间分层。氯仿层用无水硫酸钠干燥，并然后过滤和浓缩。然后使用硅胶柱色谱法，采用从100％氯仿到氯仿:甲醇(5:1)的梯度将产品分级。通过薄层色谱法(TLC)在相对极性的级份中测试产品。将含有产品的级份合并和浓缩，然后在高度真空下干燥过夜，以得到浅棕色油(0.761g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.57(d,J＝7.8Hz,2H)、7.43(d,J＝7.9Hz,2H)、6.82(d,J＝7.3Hz,1H)、6.65(m,2H)、5.16-4.42(br s,2H)、3.90(d,J＝13.7Hz,1H)、3.84(s,3H)、3.80(d,J＝13.7Hz,1H)、2.76-2.70(m,1H)、2.67-2.55(m,2H)、1.84-1.77(m,1H)、1.69-1.63(m,1H)、1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。13CNMR(125MHz,CDCl3)δ：146.7、144.6、143.9、134.0、129.1、128.4、127.5、125.4、125.3、123.2、120.8、114.6、111.0、55.7、52.1、50.6、38.8、32.0、20.1。MS(CI)m/z 353(M+)。
还原性胺化中所用的姜油对4-三氟甲基苄基胺的重量比是约3:1(从2.7:1到3.3:1)。通过1H NMR测量的化学位移可以变化，例如直到0.2ppm。通过13H NMR测量的化学位移可以变化，例如直到0.5ppm。分析质谱可以有+/-0.3的实验误差。
纯度确定
产品的纯度通过HPLC来测量。保留时间为2.22分钟的主峰表明大于约80％、85％、90或95％的纯度。所用的HPLC条件如下。
HPLC条件：
流动相A：水中的13.3mM甲酸铵/6.7mM甲酸
流动相B：水/CH3CN(1/9，v/v)中的6mM甲酸铵/3mM甲酸
柱：Synergi Fusion-RP 100A Mercury，2x 20mm，2.5微米
(Phenomenex Part No 00M-4423-B0_CE)
梯度程序：RT＝2.22分钟
时间，分钟 ％相B 流动速率，ml/min
0 100 0.5
1 100 0.5
2.5 40 0.5
3.4 40 0.5
3.5 100 0.5
4.5 100 0.5
产品的纯度也通过1H NMR来测量，表明其是纯度大于90％或95％的单一化合物。
化合物实施例2(或实施例化合物2)的结构经确定为如下。
化合物实施例2
4-(3-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚
B.通过还原性胺化的合成
将姜酮(5.00g，25.7mmol)溶于甲苯(250mL)中，并添加4-三氟甲基苄基胺(4.73g，27.0mmol)。将混合物保持在氮气氛下，并伴随通过Dean-Stark蒸馏装置移除水在回流状态加热16小时。此时，移去Dean-Stark分水器，并将反应混合物在冰浴上冷却至0℃。伴随剧烈搅拌，在30分钟内分批添加硼氢化钠(5g)在甲醇(100mL)中的溶液。添加完成时，将混合物在回流状态加热16小时。此时，将反应混合物冷却至室温，并倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300mL)中。得到的混合物通过旋转蒸发被浓缩，并且含水残留物在水和氯仿之间分层。氯仿层用无水硫酸钠干燥，并然后过滤和浓缩。然后使用硅胶柱色谱法，采用氯仿中5％的氨-甲醇的流动相纯化产品。将含有产品的级份合并和浓缩，然后在高度真空下干燥过夜，以得到浅棕色油(6.72g，74％)。产品的1H NMR、13C NMR和质谱基本上与实施例2，A(通过经调理的提取方法制作的)中的那些相同。
实施例AA：胞吐试验/MTT试验
将来自E18Sprague-Dawley大鼠胚胎的初级神经元以优化浓度种入NB培养基(Invitrogen)中的384孔板。保持神经元培养3周，每周两次对NB培养基供给N2补充物(Invitrogen)。将测试化合物添加到细胞，接着添加运载体或Abeta寡聚物制备物(1.5μM)，并于37℃在5％CO2中孵化1到24小时。在磷酸盐缓冲的盐水中重建MTT试剂(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5二苯基四氮唑溴盐)(Roche Molecular Biochemicals)至5mg/mL。将10μL的MTT标记试剂添加到每个孔中，并于37℃孵化1h，然后显像。
为每个试验板编排格式，从而在化合物在每个板上均得以使用和不使用Abeta来测试。该设计在筛选级联(以初级筛选的水平)早期即排除了毒性或代谢活性的化合物。对筛选板布局的统计学性能进行评估，如果当前性能得以维持，则将启动筛选。
针对胞吐试验/MTT试验的类似程序可以在文献中找到。参见，如，Liu Y等，Detecting bioactive amyloid beta peptide species in Alzheimer’s disease(检测在阿尔兹海默氏疾病中生物活性的β淀粉样蛋白肽种类).J Neurochem.2004Nov；91(3):648-56；Liu Y和Schubert D.“Cytotoxic amyloid peptides inhibit cellular 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)reduction byenhancing MTT formazan exocytosis.”(细胞毒素的淀粉样蛋白肽通过增加MTT甲瓒胞吐抑制细胞的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5二苯基四氮唑溴盐(MTT)还原)JNeurochem.1997Dec；69(6):2285-93；以及Liu Y和Schubert D.“Treating Alzheimer’sdisease by inactivating bioactive amyloid beta peptide”(通过抑制生物活性的β淀粉样蛋白肽的活性治疗阿尔兹海默氏疾病)Curr.Alzheimer Res.2006Apr；3(2):129-35。
对照实验：
根据公开的方法制作的Abeta1-42寡聚物[参见，如Dahlgren等，“Oligomeric andfibrillar species of amyloid-beta peptides differentially affect neuronalviability”(β淀粉样蛋白肽的低聚物的和纤维状的种类对神经元生存能力的不同影响)JBiol Chem.2002Aug 30；277(35):32046-53.Epub 2002 Jun 10.；LeVine H 3rd.“Alzheimer's beta-peptide oligomer formation at physiologic concentrations”(处于生理浓缩的阿尔兹海默氏β-肽寡聚物的形成)Anal Biochem.2004 Dec 1；335(1):81-90；Shrestha等，”Amyloid beta peptide adversely affects spine number andmotility in hippocampal neurons”(β淀粉样蛋白肽不利影响海马体神经元的脊数和能动性)Mol Cell Neurosci.2006 Nov；33(3):274-82.Epub 2006 Sep 8；Puzzo等，“Amyloid-beta peptide inhibits activation of the nitric oxide/cGMP/cAMP-responsive element-binding protein pathway during hippocampal synapticplasticity”(β淀粉样蛋白肽抑制在海马体突触可塑期间氮氧化物/cGMP/cAMP-响应元素-结合蛋白路径的活性)J Neurosci.2005 Jul 20；25(29):6887-97；Barghorn等，“Globularamyloid beta-peptide oligomer-a homogenous and stable neuropathologicalprotein in Alzheimer’s disease”(球状β淀粉样蛋白肽寡聚物-在阿尔兹海默氏疾病中的同质以及稳定的神经病理蛋白)J Neurochem.2005 Nov；95(3):834-47.Epub 2005 Aug31；Johansson等，Physiochemical characterization of the Alzheimer’s disease-related peptides A beta 1-42 Arctic and A beta 1-42wt(阿尔兹海默氏疾病相关肽Abeta1-42Arctic和Abeta1-42wt的生理化学表征).FEBS J.2006 Jun；273(12):2618-30]以及源自于大脑的Abeta寡聚物(参见如，Walsh等，Naturally secreted oligomers ofamyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation invivo(自然分泌的β淀粉样蛋白寡聚物强力地抑制体内海马体长期潜能).Nature(2002).416,535-539；Lesne等，A specific amyloid-beta protein assembly in the brainimpairs memory(在脑中特定的β淀粉样蛋白蛋白质组损害记忆).Nature.2006 Mar 16；440(7082):352-7；Shankar等，Amyloid-beta protein dimers isolated directly fromAlzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory(由阿尔兹海默氏脑直接分离的β淀粉样蛋白蛋白质二聚物损害突触可塑性和记忆).Nat Med.2008 Aug；14(8):837-42.Epub 2008 Jun 22)构成阳性对照。阴性对照包括运载体处理的神经元以及用28μM浓度的美金胺(memantine)处理的神经元。美金胺在该剂量产生50％的寡聚物抑制作用。每个板上的这些对照起归一化工具的作用，以逐板地校准试验性能。
初级神经元培养
最佳细胞浓度基于使用胞吐试验作为示值读数，对Abeta寡聚物的细胞响应，以及培养物中神经胶质对神经元的相对比例的免疫组织化学分析来确定。培养物以每周为基础，用免疫组织化学以及基于图像处理的量化来监控，以监控培养物中神经元对神经胶质(胶质细胞)的百分数。在体外21天(21DIV)的筛选期含有大于20％的神经胶质(对GFAP为阳性)对神经元(用直接针对MAP2的抗体阳性染色)的培养物将不被接受。
Abeta寡聚物制备
人淀粉样肽1-42获得自California Peptide，在质量控制分析上具有批次选择偶然性。寡聚物制备的质量控制由以下组成：Westerns，以确定寡聚物尺寸范围和相对浓度，以及MTT试验，以证实没有毒性的胞吐加速。在每个基于图像的试验中，通过用DNA结合染料DAPI(Invitrogen)显影的细胞核形态的量化，来监控毒性。碎裂的细胞核被认为是晚期细胞凋亡(Majno和Joris‘95)。产生异常的肽尺寸范围，或以标准1.5uM的浓度在神经元上产生显著毒性的肽的批次不被接受。当重定格式的板常规地达到运载体与经Abeta寡聚物处理的神经元之间最小的统计学上显著的双重分离(p<0.01，Student’s t检验，不等方差)时，基于板的控制–试验优化将完成，板之间没有大于10％的CV，等于其当前性能。
统计软件与分析：
数据处理与分析通过Cellomics VTI图像分析软件和STORE自动数据库软件来实现。由于低的动态范围以及培养三周后神经元的孔间变异性(well-to-wellvariability)，通过配对Tukey-Kramer分析来进行统计比较，以确定化合物+Abeta寡聚物与单独的Abeta之间，以及单独的化合物与运载体之间分离的显著性。这些统计结果相比过去二十年一直被用于高通量筛选中的z统计量来讲，更像是在动物行为测试中所见到的。成熟的初级神经元更密切近似成年人大脑的电生理介导的信号传导网络的能力，为该筛选策略提供了合理解释。功效分析将针对多种平行测定的筛选孔来设定，其将使假阴性最小化(如，N＝4)，并将区别假阳性的负担从实际采样数转移到剂量响应确认筛选。化合物的排序基于行为的二次试验机制和化合物结构的物理化学性质来进行。某些测试化合物显著逆转Abeta寡聚物的作用，而不影响神经元代谢。
化合物实施例1在MTT试验中被定量给予，并显示为以10μM的EC50阻断Abeta寡聚物诱导的胞吐加速，表明化合物实施例1阻断/减轻Abeta寡聚物在神经元细胞上的活性/作用。
实施例BB：结合试验
将每种测试化合物添加到板上，接着添加一种或更多种Abeta1-42寡聚物。将板用磷酸盐缓冲的盐水(PBS)中3.7％多聚甲醛固定15分钟。然后用PBS冲洗板3次，每次5分钟。将板于室温在5％的羊血清和0.5％的曲拉通X-100(CAS编号：9002-93-1)中封闭1小时。用PBS将初级抗体(抗-MAP 2多克隆，Millipore#AB5622和抗-β淀粉样6E10单克隆，Convance#SIG-39300)在5％的羊血清中稀释1:1000。将初级抗体或者在4℃孵化过夜，或者在室温孵化1小时。然后用PBS冲洗板3次，每次5分钟。用PBS将二级抗体(Alex Flor 488多克隆，Invitrogen#A11008和Alexa Flor 647单克隆，Invitrogen#A21235)在5％羊血清中稀释1:1000。将二级抗体于室温孵化1小时。用PBS冲洗板一次。然后，以0.03μg/μL施加DAPI(4',6-二脒基-2-苯基吲哚，Invitrogen)，并于室温孵化5分钟，然后用PBS冲洗。进行图像处理用于分析。
针对结合试验的类似程序可以在文献中找到。参见如，Look GC等，Discovery ofADDL--targeting small molecule drugs for Alzheimer’s disease(用于阿尔兹海默氏疾病的ADDL-靶向小分子药物的发现).Curr Alzheimer Res.2007Dec；4(5):562-7.综述。
Abeta寡聚物制备：
人淀粉样肽1-42获得自California Peptide，在质量控制分析上具有批次选择偶然性。根据公开的方法制作的Abeta1-42寡聚物[参见，如Dahlgren等，“Oligomeric andfibrillar species of amyloid-beta peptides differentially affect neuronalviability”(β淀粉样蛋白肽的低聚物的和纤维状的种类对神经元生存能力的不同影响)JBiol Chem.2002 Aug 30；277(35):32046-53.Epub 2002 Jun 10.；LeVine H 3rd.“Alzheimer's beta-peptide oligomer formation at physiologic concentrations”(处于生理浓缩的阿尔兹海默氏β-肽寡聚物的形成)Anal Biochem.2004 Dec 1；335(1):81-90；Shrestha等，”Amyloid beta peptide adversely affects spine number andmotility in hippocampal neurons”(β淀粉样蛋白肽不利影响海马体神经元的脊数和能动性)Mol Cell Neurosci.2006 Nov；33(3):274-82.Epub 2006 Sep 8；Puzzo等，“Amyloid-beta peptide inhibits activation of the nitric oxide/cGMP/cAMP-responsive element-binding protein pathway during hippocampal synapticplasticity”(β淀粉样蛋白肽抑制在海马体突触可塑期间氮氧化物/cGMP/cAMP-响应元素-结合蛋白路径的活性)J Neurosci.2005 Jul 20；25(29):6887-97；Barghorn等，“Globularamyloid beta-peptide oligomer-a homogenous and stable neuropathologicalprotein in Alzheimer’s disease”(球状β淀粉样蛋白肽寡聚物-在阿尔兹海默氏疾病中的同质以及稳定的神经病理蛋白)J Neurochem.2005 Nov；95(3):834-47.Epub 2005 Aug31；Johansson等，Physiochemical characterization of the Alzheimer’s disease-related peptides A beta 1-42Arctic and A beta 1-42wt(阿尔兹海默氏疾病相关肽Abeta1-42 Arctic和Abeta1-42wt的生理化学表征).FEBS J.2006 Jun；2 73(12):2618-30]以及源自于大脑的Abeta寡聚物(参见如，Walsh等，Naturally secreted oligomers ofamyloid beta protein potently inhibit hippocampal long-term potentiation invivo(自然分泌的β淀粉样蛋白寡聚物强力地抑制体内海马体长期潜能).Nature(2002).416,535-539；Lesne等，A specific amyloid-beta protein assembly in the brainimpairs memory(在脑中特定的β淀粉样蛋白蛋白质组损害记忆).Nature.2006 Mar 16；440(7082):352-7；Shankar等，Amyloid-beta protein dimers isolated directly fromAlzheimer's brains impair synaptic plasticity and memory(由阿尔兹海默氏脑直接分离的β淀粉样蛋白蛋白质二聚物损害突触可塑性和记忆).Nat Med.2008 Aug；14(8):837-42.Epub 2008 Jun 22)构成阳性对照。寡聚物制备的质量控制由以下组成：Westerns，以确定寡聚物尺寸范围和相对浓度，以及MTT试验，以证实没有毒性的胞吐加速。在每个基于图像的试验中，通过用DNA结合染料DAPI(Invitrogen)显影的细胞核形态的量化，来监控毒性。碎裂的细胞核被认为是晚期细胞凋亡(Majno和Joris Apoptosis,oncosis,andnecrosis(细胞凋亡、肿瘤病和坏死).An overview of cell death(细胞死亡的综述).AmJ Pathol 1995；146:3–16)。产生异常的肽尺寸范围，或以标准的浓度在神经元上产生显著毒性的肽的批次不被接受。
图像处理
以Cellomics VTI自动显微镜平台，使用神经元压型算法捕获并分析图像。针对统计分析，使用具有不等变异的Tukey-Kramer配对比较。
蛋白质印迹
将含有Abeta1-42的样品在非还原蛋白质示踪上样缓冲液(Pierce#1859594)中稀释(1:5)。将30微升(μL)样品上样到十八孔预制4-15％Tris-HCl凝胶(BIORAD#345-0028)上。电泳使用Tris-甘氨酸缓冲液于125伏特(V)在BIO-RAD标准预制凝胶体系中进行90分钟。于30V在Tris-甘氨酸/10％甲醇缓冲液中，将凝胶印迹到0.2μM硝化纤维膜上120分钟。将膜在PBS溶液中煮沸5分钟，并与4℃用TBS/5％奶溶液封闭过夜。将膜用在TBS/1％奶溶液中稀释到10μg/mL的6E10-HRP(Covance#SIG-39345)于室温探测一小时。将膜用TBS/0.05％吐温-20的溶液冲洗三次，每次40分钟，并用ECL试剂(BIO-RAD#162-0112)显影5分钟。图像采集在Alpha Innotech FluorChem Q定量成像系统上进行，并用AlphaView Q软件进行分析。
PK研究：
PK研究在Redmond WA的CEREP Inc进行，根据他们的标准程序：血浆样品使用乙腈沉淀来处理，并通过HPLC-MS或HPLC-MS/MS来分析。记录峰面积，并且使用各自的校准曲线来确定未知血浆样品中测试化合物的浓度。确定试验的可报告线性范围，以及定量下限(LLQ)。
NMR波谱和质谱：
通过1H NMR(Varian 500MHz NMR波谱仪)分析活性级份，并且使用结合1D和2D 1HNMR实验以及13C NMR实验表征纯化的化合物。使用这些NMR技术结合低分辨质谱来获得结构证明，以确定分子量，并且结合高分辨质谱(Thermo Finnigan LCQ离子阱)以确定物质的构成。
根据结合试验(使用成像处理算法)，化合物实施例1显示部分阻断Abeta寡聚物对神经元的结合达24％。
实施例CC：药代动力学研究
药代动力学研究根据以下程序进行：血浆样品使用乙腈沉淀来处理，并通过HPLC-MS或HPLC-MS/MS来分析。记录峰面积，并且使用各自的校准曲线来确定未知血浆样品中测试化合物的浓度。确定试验的可报告线性范围，以及定量下限(LLQ)。例如，化合物实施例1经确定为当以1mg/Kg静脉内注射时，在大鼠的血浆中具有46分钟的半衰期。
实施例DD：基于初级神经元的功能筛选试验，以检测小分子Abeta寡聚物阻滞剂。
体外生长至少3周的初级大鼠神经元被选为该筛选试验的底物。这些神经元在成熟大脑中表达神经元的一整套突触蛋白特征，并且呈现活性相关电信号的复杂网络。这样的培养物中的神经元和神经胶质具有呈现与完整脑神经元回路有优异重合度(registration)的分子信号网络，并且由于该原因而在超过二十年的时间一直被用作针对学习和记忆的模型系统(参见，如Kaech S,Banker G.Culturing hippocampal neurons(培养海马体神经元).Nat Protoc.2006；1(5):2406-15.Epub 2007 Jan 11；也参见Craig AM,Graf ER,Linhoff MW.How to build a central synapse:clues from cell culture(如何建立中心突触：来自细胞培养的线索).Trends Neurosci.2006 Jan；29(1):8-20.Epub2005 Dec 7.Review)。更复杂的系统，如急性或器官型脑切片非常有用，但不适合高通量筛选。无限增殖化或转化神经元细胞系适合于高通量筛选，但不会复制初级神经元培养物的电生理学状态相关信号传导，并且不太可能充分模拟在疾病状态的最早表现期间该信号传导中由寡聚物造成的微小变化(参见，如P,Fleischer W,Rosenbaum C,Otto F,Siebler M.Neuronal network properties of human teratocarcinoma cell line-derived neurons(源自人类畸形恶瘤细胞系的神经元的神经元网络性质).BrainRes.2004 Aug 20；1018(1):18-25)。由于该原因，初级神经元培养物由于它们用在高通量筛选中的能力以及对活体内所发生事件的保真度，而被选中。
减少的甲瓒是细胞内囊泡中首先可见的(图1A)。在染料的胞吞和还原为不溶性紫色产物之后，以标记的囊泡填充的神经元的实施例。(图1A中比例尺＝20微米)。体外成熟海马神经元中，最终的甲瓒胞吐通过Abeta寡聚物而加速(图1B)。覆盖以已通过胞吐而被挤出的不溶性紫色染料的神经元的示例性显微照片。染料在培养物的含水环境中沉淀，且在神经元的表面上形成为针形晶体。(图1B)。胞吞速率在Abeta寡聚物的存在下改变。(图1C)胞吐速率在Abeta寡聚物的存在下改变(图1D)。
由于突触和记忆障碍，以及非广泛细胞死亡，在阿尔兹海默氏疾病的最早期的主导，测量这些改变的试验可以用来发现寡聚物活性的小分子抑制剂。MTT试验可以用作培养物中毒性的测量。黄四唑盐被细胞胞吞，并在胞内体途径中被还原为不溶性紫色甲瓒。紫色甲瓒的水平是培养物中活性代谢细胞数目的反映，并且还原的甲瓒的量被用作培养物中细胞死亡或代谢毒性的测量。当通过显微镜观察时，紫色甲瓒是在填充细胞的细胞内囊泡中首先可见的(图1A)。随着时间，囊泡被胞吐，并且由于不溶性甲瓒被暴露于含水介质环境，甲瓒在质膜的外表面上沉淀为针形晶体(图1B)。细胞通过选择性加速还原的甲瓒的胞吐速率而响应于Abeta寡聚物的亚致死水平，同时使胞吐速率不受影响，其在体外成熟初级神经元中可见，并且可通过自动化的显微镜检查和图像处理量化这些形态学的变化。在追随四唑盐添加到培养物孔的时间中的给定点，经运载体处理的细胞具有图1A中的那些外观，而经Abeta寡聚物处理的细胞具有图1B中的那些外观。这些环境下，还原的甲瓒的总量上没有总体改变，仅是在其形态上有变化。该试验对不引起细胞死亡的寡聚物的低水平敏感。
证据表明，在由膜运输介导的神经元表面受体表达中Abeta寡聚物介导的还原是针对突触可塑性(LTP)的电生理学测量的寡聚物抑制的基础，并由此是学习和记忆的基础(参见Kamenetz F,Tomita T,Hsieh H,Seabrook G,Borchelt D,Iwatsubo T,Sisodia S,Malinow R.APP processing and synaptic function(APP处理和突触功能).Neuron.2003Mar 27；37(6):925-37；以及Hsieh H,Boehm J,Sato C,Iwatsubo T,Tomita T,Sisodia S,Malinow R.AMPAR removal underlies Abeta-induced synaptic depression anddendritic spine loss(在Abeta引导的突触衰退和树突棘损失之下的AMPER移除).Neuron.2006 Dec 7；52(5):831-43)。通过甲瓒形态学的变化来测量由寡聚物诱导的膜运输速率的改变已被用于细胞系中，来发现Abeta寡聚物－阻断药物[Maezawa I、Hong HS、WuHC、Battina SK、Rana S、Iwamoto T、Radke GA、Pettersson E、Martin GM、Hua DH、Jin LW，A novel tricyclic pyrone compound ameliorates cell death associated withintracellular amyloid-beta oligomeric complexes(新颖的三环吡喃酮化合物改善与细胞内β淀粉样蛋白寡聚物复合物有关的细胞死亡)，J Neurochem.2006 Jul；98(1):57-67；Liu Y、Schubert D.，Cytotoxic amyloid peptides inhibit cellular 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT)reduction byenhancing MTT formazan exocytosis(细胞毒素的淀粉样蛋白肽通过增加MTT甲瓒胞吐抑制细胞的3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5二苯基四氮唑溴盐(MTT)还原).J Neurochem.1997Dec；69(6):2285-93；Liu Y,Dargusch R,Banh C,Miller CA,Schubert D.Detectingbioactive amyloid beta peptide species in Alzheimer’s disease(检测在阿尔兹海默氏疾病中生物活性的β淀粉样蛋白肽种类).J Neurochem.2004 Nov；91(3):648-56；LiuY,Schubert D.Treating Alzheimer’s disease by inactivating bioactive amyloidbeta peptide(通过抑制生物活性的β淀粉样蛋白肽的活性治疗阿尔兹海默氏疾病).CurrAlzheimer Res.2006 Apr；3(2):129-35；Rana S,Hong HS,Barrigan L,Jin LW,HuaDH.Syntheses of tricyclic pyrones and pyridinones and protection of Abeta-peptide induced MC65 neuronal cell death(三环吡喃酮和吡啶酮的合成以及Abeta-肽引导的MC65神经元细胞死亡的保护).Bioorg Med Chem Lett.2009 Feb 1；19(3):670-4.Epub 2008 Dec 24；以及Hong HS,Maezawa I,Budamagunta M,Rana S,Shi A,Vassar R,Liu R,Lam KS,Cheng RH,Hua DH,Voss JC,Jin LW.Candidate anti-Abeta fluorenecompounds selected from analogs of amyloid imaging agents(选自淀粉样蛋白成像助剂的类似物的候选抗-Abeta芴化合物).Neurobiol Aging.2008 Nov 18.(Epub aheadof print)]在啮齿动物体内降低Abeta脑水平[Hong HS,Rana S,Barrigan L,Shi A,ZhangY,Zhou F,Jin LW,Hua DH.Inhibition of Alzheimer's amyloid toxicity with atricyclic pyrone molecule in vitro and in vivo(体外和体内用三环吡喃酮分子对阿尔兹海默氏淀粉样蛋白毒性的抑制).J Neurochem.2009 Feb；108(4):1097-1108]。
使胞吐试验适用于与体外生长3周的成熟初级神经元培养物。Abeta寡聚物引起填充以还原的紫色甲瓒的细胞内囊泡的量上，剂量相关的减少(色斑)(图2A，方块；对应于图2C中图像的3μM剂量)，如通过使用Cellomics VTI自动化的显微镜检查系统的图像处理所测量的。增加Abeta寡聚物的量最终导致明显毒性。由此，神经活性Abeta寡聚物的浓度比引起细胞死亡的浓度低得多。该减少可以通过在寡聚物添加之前，添加化学计量量的抗-Abeta单克隆抗体6E10(IgG)到培养物，而被阻断(图2A，圆形；圆形对应于图2D中的图像；单独的抗体[倒三角]对神经元没有作用)。测试了已被报道阻断Abeta寡聚物的作用的若干化合物，包括糖醇鲨肌醇(AZD-103)，nAChR拮抗剂六甲溴铵，以及NMDAR拮抗剂MK-801，并且没有一个为活性(Fenili等，’07、Calabrese等，’06、LeCor等，‘07)。
用自动液体处理机器人针对化合物配制和试验板冲压，针对在384-孔微量滴定板中的性能对试验进行优化，惯例达到运载体与经Abeta寡聚物处理的神经元之间统计学上显著的二重分离(Student’s t-检验，不等变异)。将化合物首先添加到神经元，然后添加寡聚物。当以此方式配置时，试验能够检测通过寡聚物的破坏、对寡聚物结合到神经元的抑制，或由寡聚物结合引发的行为的信号转导机制的抵抗，起作用的化合物。
当将化合物自己剂量给药时，如果它们显著阻断膜运输中Abeta介导的改变，而不显著影响膜运输，则认为化合物为活性的。实施例示于图2B中；化合物实施例2以7μM的EC50抑制寡聚物在膜运输上的作用。
图2A示出由胞吐Abeta42寡聚物处理加速引起的，细胞内甲瓒填充的囊泡(点)的剂量相关的减少(方块)。寡聚物作用被抗AbetaIgG(圆形和正三角形；圆形指计量量的IgG，即3μM的Aβ和1.5μM的IgG；正三角形指亚计量IgG，即3μM的Aβ和0.5μM的IgG)阻断。IgG自身(倒三角)没有影响。图2B示出实施例化合物2，其抑制寡聚物在膜运输上的作用。图2C示出活体外21DIV海马神经元的代表性显微图像，显示寡聚物影响膜运输(对应于图2A中数据点3μM)；并且图2D示出由抗-Abeta抗体的阻断(对应于图2A中的圆形)。数据是3个实验的平均。图2D中的比例尺＝20微米。
实施例EE：恐惧条件化试验
在被称作恐惧条件化的记忆依赖性行为任务的动物模型中测试化合物实施例2。研究程序基于已公开的程序(参见，如Puzzo D,Privitera L,Leznik E,FàM,StaniszewskiA,Palmeri A,Arancio O.Picomolar amyloid-beta positively modulates synapticplasticity and memory in hippocampus(β淀粉样蛋白的物质的量的浓度向性调节海马体中突触可塑性和记忆).J Neurosci.2008 Dec 31；28(53):14537-45.)来设计。情境记忆的形成依赖于内侧颞叶结构(如海马体)的完整性。该试验中，训练小鼠记住，具体的显著情境(条件刺激；CS)与厌恶的事件相关联，在该情况为轻微足部电击(非条件刺激，US)。显示良好学习的动物在被放回到相同情境中时，将展示僵直行为(freezing behavior)的增加。该僵直在新的情境中不存在。情境中增加的僵直表明动物中强的海马相关性记忆形成。恐惧条件化中测试的记忆对可溶性Aβ的升高敏感。图3示出，与运载体给予(以“b”标记的柱)相比，在训练期间给予Abeta寡聚物(以“a”标记的柱)导致当动物在24小时后测试时的记忆障碍的结果。实施例化合物2在停止膜运输上Abeta寡聚物介导的作用方面有效(图3)。当在Abeta寡聚物给予之前被给予动物时，实施例化合物2以剂量相关的方式阻断寡聚物对记忆的影响。化合物在2pmol剂量时完全阻断寡聚物介导的记忆障碍(图3，以“d”标记的柱)。该行为效力证实，膜运输试验能够预测哪些化合物将在治疗有寡聚物引起的行为性记忆丧失中有效。针对记忆的恐惧条件模型如本文所述来进行。
图3示出，在情境恐惧条件记忆任务中，Abeta相对于运载体(p<0.05)产生记忆形成中的显著障碍。图3示出，2pmol剂量的化合物实施例2+Abeta(200nM)完全阻断Abeta对记忆的作用(p<0.05，一元方差分析，有Bonferroni修正的事后比较)。单独的化合物没有观察到作用(数据未示出)。在任何剂量均未观察到不良行为改变。
实施例FF：膜运输试验：
将Abeta组从患有阿尔兹海默氏疾病(AD)的患者或从一般患者分离。将Abeta组针对它们调节膜运输的能力进行测试。分离自AD患者的HMW(>100KDa)Abeta组不影响膜运输(未示出)。分离自AD患者的IMW(10-100KDa)Abeta组显著影响膜运输。(图4)。分离自年龄匹配的一般个体的IMW Abeta组不影响膜运输(图4)。化合物实施例2对分离自年龄匹配的一般个体的Abeta组没有影响。(图4)。化合物实施例2显著阻断源自AD-脑的Abeta组的运输作用。(图4)。
尽管已参考本发明的某些优选变体对本发明做了相当详细的描述，其他变体也是可能的。因此，本发明的精神和范围不应限于本文所描述的优选变体的说明。
说明书(包括摘要和附图)中公开的全部特征，以及所公开的任何方法或过程中的全部步骤可以以任意组合来组合，除了其中这些特征和/或步骤的至少一些互相排斥的组合。说明书(包括摘要和附图)中所公开的每个特征，均可以由服务于相同、对等或相似的目的的可替换特征来代替，除非明确地另外说明。由此，除非明确地另外说明，所公开的每个特征仅是通用系列的对等或相似特征的一个实施例。根据前文的描述，除本文描述的那些以外，本发明的各种更改对本领域技术人员将是明显的。这种更改也意图落入所附权利要求书的范围。
本申请中引用的每个参考文件通过引用整体并入本文。

Claims (8)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自(A1)和(A2)：
R2、R3、R4、R5和R6是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rb、NRcC(O)ORa、NRcS(O)2Rb、NRcS(O)2NRcRd、S(O)Rb、S(O)2Rb和S(O)2NRcRd；
R7是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R8是C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R9是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R11是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc和Rd独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc和Rd与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基，其中每个所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc1和Rd2独立地选自H、C1-10烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-10烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc1和Rd1与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；并且
m是0、1或2，
附带条件是
(a)当R1是(A1)部分时，则R2、R3、R4、R5和R6的两个独立地选自OH、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基；并且
(b)当R1是(A1)部分时，则R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
2.一种化合物，所述化合物是4-(3-(4-氯苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚或4-(3-(4-(三氟甲基)苄基氨基)丁基)-2-甲氧基苯酚，或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，包括权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
4.一种制备组合物的方法，所述组合物包括式IIa的化合物：
或其药学上可接受的盐，所述方法包括
(a)使姜油与式XI的胺在反应性胺化条件下反应：
以产生式IIa的化合物；以及
(b)分离包括式IIa的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，其中所述组合物包括至少80％、85％、90％或95％重量的所述式IIa的化合物或其药学上可接受的盐，
其中：
R10是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R11是H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；
R12、R13、R14、R15和R16是每个独立地选自H、OH、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤代基、CN、NO2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-7环烷基、NH2、NH(C1-4烷基)、NH(C3-7环烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)(C1-4烷基)、SH、S(C1-6烷基)、C(O)ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)2Rb1和S(O)2NRc1Rd1；
每个Ra1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基、其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、CN、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
每个Rb1独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
Rc1和Rd2独立地选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基，其中所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基和杂环烷基烷基的每个可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；
或者Rc1和Rd1与它们连接到的氮原子一起形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基基团，所述杂环烷基基团可选地被取代以1、2、3、4或5个取代基，所述取代基独立地选自OH、氨基、卤代基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基和杂环烷基；并且
M是0、1或2，
附带条件是R12、R13、R14、R15和R16的至少一个是除H以外的其他基团。
5.一种通过以下方法形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述方法包括：
(a)使姜油与4-氯苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对4-氯苄基胺的比率是以重量计约3:1；以及
(b)分离包括至少80％、85％、90％或95％重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
其中：
所述化合物具有在约320.2的[M+H+]的分析质谱峰。
6.一种通过以下过程形成的化合物或其药学上可接受的盐，所述过程包括：
(a)使姜油与4-三氟甲基苄基胺在反应性胺化条件下反应，以产生粗产品，其中所述姜油对4-三氟甲基苄基胺的比率是以重量计约3:1；以及
(b)分离包括至少80％、85％、90％或95％重量的化合物或其药学上可接受的盐的组合物，
其中：
所述化合物具有在约353的[M+H+]的分析质谱峰。
7.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐。
8.一种在患者中抑制、治疗和/或减轻认知衰退和/或阿尔兹海默氏疾病的方法，包括给予所述患者权利要求5或6的化合物或其药学上可接受的盐。
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