ES2545795T3 - Inhibidores del deterioro cognitivo - Google Patents

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ES2545795T3 ES10762322.5T ES10762322T ES2545795T3 ES 2545795 T3 ES2545795 T3 ES 2545795T3 ES 10762322 T ES10762322 T ES 10762322T ES 2545795 T3 ES2545795 T3 ES 2545795T3
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arylalkyl
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Gilbert M. Rishton
Susan Catalano
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es (A1): R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)ORa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)ORa, NRcS(O)2Rb, NRcS(O)2NRcRd, S(O)Rb, S(O)2Rb y S(O)2NRcRd; R7 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R8 es alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R9 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R10 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R11 es H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7; R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)2Rb1 y S(O)2NRc1Rd1; cada uno de los Ra se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; cada uno de los Rb se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc y Rd se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc y Rd junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; cada uno de los Ra1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; cada uno de los Rb1 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; Rc1 y Rd2 se seleccionan independientemente entre H, alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo, en donde cada uno de los alquilo C1-10, haloalquilo C1-6, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo, heteroarilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, cicloalquilalquilo y heterocicloalquilalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo; o Rc1 y Rd1 junto con el átomo de N al que están unidos forman un grupo heterocicloalquilo de 4, 5, 6 ó 7 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, amino, halo, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo, con la condición de que (a) dos de R2, R3, R4, R5 y R6 se seleccionen independientemente entre OH, alcoxi C1-6 y haloalcoxi C1-6; y (b) al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 sea distinto de H.

Description

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En algunas realizaciones, R9 es H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R9 es H o alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R9 es H.
En algunas realizaciones, R9 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R10 es H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R10 es H o alquilo C1-3. En todavía otras realizaciones, R10 es H. En otras realizaciones, R10 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, R11 es H o alquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R11 es H o alquilo C1-3. Todavía en otras realizaciones, R11 es H. En otras realizaciones, R11 es alquilo C1-3.
En algunas realizaciones, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 es distinto de H.
En algunas realizaciones, R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona cada uno, independientemente, entre H, OH, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S( alquilo C1-6), C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones, R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona cada uno, independientemente, entre H, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona entre halo, CN, NO2, haloalquilo C16, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona entre halo y haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona entre halo y haloalquilo C16, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H. Todavía en realizaciones adicionales, uno o dos de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona entre halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H. Todavía en realizaciones adicionales, uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona entre halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto es R12, R13, R14, R15 y R16 es H.
En algunas realizaciones, R14 es halo o haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13,
R15
y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1-3 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H). Todavía en realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H).
En algunas realizaciones adicionales, R14 es halo (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H) En algunas realizaciones, R14 es Cl o F. En algunas realizaciones, R14 es Cl. En algunas realizaciones, R14 es F.
En algunas realizaciones, R14 es haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1. Todavía en otras realizaciones, R14 es CF3.
En algunas realizaciones, R15 es halo o haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13,
R14
y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1-3 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R14 y R16 es H). Todavía en realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R14 y R16 es H).
En algunas realizaciones, R15 es halo. En algunas realizaciones, R15 es Cl o F. En algunas realizaciones, R15 es Cl. En algunas realizaciones, R15 es F.
En algunas realizaciones, R15 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es CF3.
En algunas realizaciones, R14 y R15 son cada uno independientemente halo o haloalquilo C1-3 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13 y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R14 y R15 son cada uno independientemente halo o haloalquilo C1.
En algunas realizaciones, R14 y R15 son cada uno independientemente halo.
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I es un compuesto de Fórmula II:
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de fórmula IIa o lIb:
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o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Il es un compuesto de fórmula IIa. En algunas realizaciones adicionales, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y alquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R10 y R11 se seleccionan, cada uno independientemente, entre H y metilo. Todavía en realizaciones
10 adicionales, R10 y R11 son cada uno H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, uno de R10 y R11 se selecciona entre H y alquilo C1-3 y el otro es H. En algunas realizaciones adicionales, uno de R10 y R11 es alquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, uno de R10 y R11 es metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ambos de R10 15 y R11 se seleccionan de alquilo C1-3. En algunas realizaciones adicionales, tanto R10 como R11 son metilo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15
y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, OH , alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2,
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alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15 y R16
se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15
y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y
R13 R14 R15 R16
cicloalquilo C3-7. En algunas realizaciones adicionales, R12, , , y se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. Todavía en realizaciones adicionales, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es
H. En algunas realizaciones adicionales, uno o dos de R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H. Todavía en realizaciones adicionales, uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo, CN , NO2, haloalquilo C1-6, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-3. En algunas realizaciones adicionales, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H.). En algunas realizaciones, R14 es Cl o
F. En algunas realizaciones, R14 es Cl. En algunas realizaciones, R14 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa, R14 es haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H.). En algunas realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es CF3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo o haloalquilo C1-6 y cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es halo o
R13 R14 y R16
haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, , es H). En algunas realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es halo. En algunas realizaciones, R15 es Cl o F. En algunas realizaciones, R15 es Cl. En algunas realizaciones, R15 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es CF3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIa o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 y R15 son, cada uno independientemente, halo o haloalquilo C1-3 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13 y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R14 y R15 son cada uno independientemente halo o haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R14 y R15 son cada uno independientemente halo.
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En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II o sal farmacéuticamente aceptable del mismo es un compuesto de Fórmula IIb o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15
y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, OH , alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, NH2, NH(alquilo C1-4), NH(cicloalquilo C3-7), N(alquilo C1-4)2, NHC(O)(alquilo C1-4), SH, S(alquilo C1-6), C(O)OH, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15 y R16
se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R12, R13, R14,
R15
y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, NO2, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 y
R13 R14 R15 R16
cicloalquilo C3-7. En algunas realizaciones adicionales, R12, , , y se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, CN, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6. Todavía en realizaciones adicionales, R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan, cada uno independientemente, de H, halo, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es
H. En algunas realizaciones adicionales, uno o dos de R12, R13, R14, R15 y R16 se seleccionan de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H. Todavía en realizaciones adicionales, uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6, y cada uno del resto de R12, R13, R14, R15 y R16 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo, CN , NO2, haloalquilo C1-6, C(O)O(alquilo C1-4), C(O)(alquilo C1-4) y C(O)NH(alquilo C1-4).
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-6.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1-3. En algunas realizaciones adicionales, al menos uno de R12, R13, R14, R15 y R16 se selecciona de halo y haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo o haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es halo o haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H.). En algunas realizaciones, R14 es Cl o
F. En algunas realizaciones, R14 es Cl. En algunas realizaciones, R14 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb, R14 es haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R14 es CF3.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R14 es halo o haloalquilo C1-6 y cada uno de R12, R13, R15 y R16 es H.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es halo o
R13 R14
haloalquilo C1-6 (En algunas realizaciones adicionales, cada uno de R12, , y R16 es H). En algunas realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es halo o haloalquilo C1.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es halo. En algunas realizaciones, R15 es Cl o F. En algunas realizaciones, R15 es Cl. En algunas realizaciones, R15 es F.
En algunas realizaciones del compuesto de Fórmula IIb o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, R15 es haloalquilo C1-6. En algunas realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1-3. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es haloalquilo C1. Todavía en realizaciones adicionales, R15 es CF3.
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Los compuestos de realizaciones de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los compuestos intermedios o compuestos finales. Isótopos incluyen los átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se quiere dar a entender que el compuesto está separado al menos parcial o sustancialmente del entorno en el que se forma o se detecta. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en el compuesto de la invención. Una separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80%, al menos aproximadamente 90%, al menos aproximadamente 95%, al menos aproximadamente 97% o al menos aproximadamente 99% en peso del compuesto de la invención, o una sal del mismo. Métodos para aislar los compuestos y sus sales son de rutina en la técnica.
Compuestos de realizaciones de la invención pretenden incluir compuestos con estructuras estables. Tal como se utiliza en esta memoria, "compuesto estable" y "estructura estable" pretenden dar a entender un compuesto que es lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea en esta memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura del recinto" tal como se utilizan en esta memoria, se entiende en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, p. ej., una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura del recinto en el que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo una temperatura de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 30ºC.
Realizaciones de la presente invención también incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en esta memoria. Tal como se utiliza en esta memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos, en donde el compuesto parental se modifica mediante la conversión de un resto ácido o base existente o en su forma de sal. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a sales de ácidos minerales u orgánicas de residuos de carácter básico tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos de carácter ácido tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto parental formado, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene un resto de carácter básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, sales de este tipo se pueden preparar haciendo reaccionar las formas ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos tales como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo (ACN). Listas de sales adecuadas se encuentran en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pág 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Síntesis
Compuestos de realizaciones de la invención, incluyendo sus sales, se pueden preparar utilizando técnicas de síntesis orgánica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquiera de las numerosas rutas de síntesis posibles.
Las reacciones para preparar compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reaccionantes), los compuestos intermedios o productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, p. ej., temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelación del disolvente a la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, disolventes adecuados para una etapa de reacción particular pueden ser seleccionados por el experto en la materia.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados se pueden
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determinar fácilmente por un experto en la técnica. La química de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), que se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden vigilar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la
5 formación de producto puede vigilarse por medios espectroscópicos tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (p. ej., 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (p. ej., UV-visible), espectrometría de masas o por métodos cromatográficos tales como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC).
Los compuestos de realizaciones de la invención se pueden preparar, por ejemplo, de acuerdo con las vías de 10 reacción, los procedimientos sintéticos y técnicas descritos a continuación.
Tal como se muestra en el Esquema 1, un derivado de benzaldehído 1-1 puede hacerse reaccionar con acetaldehído en presencia de un ácido o un catalizador base para proporcionar aldehído cinámico 1-2. La reacción del aldehído cinámico 1-2 con un compuesto organometálico tal como un reactivo de Grignard R8MgX1 [en donde X1 es halo tal como Cl o Br], seguido de oxidación del alcohol intermedio en cetona y mediante reducción del enlace
15 C=C en un enlace sencillo C-C bajo una condición de hidrogenación (por ejemplo, en presencia de catalizador de Pd/C), proporciona la cetona 1-3. La reacción de la cetona 1-3 con la amina 1-4 bajo condiciones de aminación reductora (tal como en presencia de un reactivo reductor de borohidruro) proporciona el compuesto 1-5.
Esquema 1
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Los expertos en la técnica pueden reconocer que en todos los esquemas descritos en esta memoria, si hay grupos funcionales (reactivos) presentes en un grupo sustituyente tal como R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, etc., se puede hacer una modificación adicional si es apropiado y/o deseado. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un ácido carboxílico se puede convertir en una amida; un ácido carboxílico se puede convertir en un éster, el cual, a su vez, se puede reducir en un alcohol, el cual, a su vez, se pueden modificar adicionalmente. Para otro ejemplo, un grupo OH se puede convertir en un grupo lábil mejor tal como mesilato, el cual, a su vez, es adecuado para la sustitución nucleófila tal como mediante CN. Para otro ejemplo, un -S-se puede oxidar en -S(O)-y/o -S(O)2-. Para todavía otro ejemplo, un enlace insaturado tal como C=C o C-C se puede reducir en un enlace saturado mediante hidrogenación. En algunas realizaciones, un resto de amina primaria o un resto de amina secundaria (presente en un grupo sustituyente tal como R1-R16, etc.) se pueden convertir en un resto amida, sulfonamida, urea o tiourea haciéndolo reaccionar con un reactivo apropiado tal como un cloruro de ácido, un cloruro de sulfonilo, un compuesto isocianato o tioisocianato. Por lo tanto, un compuesto de Fórmula I (tal como el compuesto 3-3 del Esquema 3) que tiene un sustituyente que contiene un grupo funcional se puede convertir en otro compuesto de Fórmula I que tiene un grupo sustituyente diferente.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "hacer reaccionar" se refiere a la unión de los reaccionantes químicos designados de modo que tiene lugar una transformación química que genera un compuesto diferente de cualquier otro introducido inicialmente en el sistema. La reacción puede tener lugar en presencia o ausencia de disolvente.
Acondicionamiento Químico
En algunas realizaciones, se proporciona un método de preparación de un conjunto de compuestos químicos de un extracto biológico tal como aceite de jengibre.
El método de la invención, denominado "acondicionamiento químico" es aplicable en general a todos los extractos biológicos, en particular extractos vegetales naturales, común o medicinal. Véanse, p. ej., los documentos US20080193574 y WO2008042755, que describen derivados de bencilamina de gingerol que comparten efectos anti-deterioro cognitivo. El acondicionamiento químico es un método que produce nuevos compuestos similares a fármacos no naturales a partir de materiales naturales fácilmente disponibles. En general, el "acondicionamiento químico" de extractos naturales junto con el pre-fraccionamiento de los extractos químicamente acondicionados facilita el rastreo bioquímico con éxito de extractos mediante la destrucción de compuestos naturales reactivos que generan resultados falsos positivos en ensayos bioquímicos. El acondicionamiento químico produce nuevos compuestos de tipo plomo y de tipo fármaco y, el protocolo de aminación reductiva descrito aquí puede producir
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